Der striatale Spagat in der Drogenabhängigkeit: unterschiedliche Rollen von direkten und indirekten medianen stacheligen Neuronen (2011)

Einführung

Missbrauchsdrogen üben starke molekulare und zelluläre Veränderungen sowohl im dorsalen Striatum (dStr) als auch im ventralen Striatum (Nucleus accumbens, NAc) aus, und viele dieser Veränderungen treten in mittleren stacheligen Neuronen (MSNs) auf, den hauptsächlichen Projektionsneuronen in dStr und NAc Konto für 90 - 95% aller Neuronen in diesen Regionen. Bislang waren die Forscher jedoch nicht in der Lage, die unterschiedliche Rolle der beiden MSN-Subtypen bei suchtbezogenen Phänomenen klar zu definieren. Die beiden MSN - Subtypen unterscheiden sich durch ihre Anreicherung des Dopaminrezeptors 1 (D₁) oder Dopaminrezeptor 2 (D₂) sowie einige andere Gene (Gerfen und Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) und durch ihre unterschiedlichen Projektionen durch den kortiko-basalen Ganglienweg (die direkten gegenüber den indirekten Wegen; Gerfen, 1984, 1992). Frühe Arbeiten deuteten darauf hin, dass Missbrauchsdrogen den größten Einfluss auf das D haben₁+ MSNs, mit der Verwendung zahlreicher Dopaminrezeptor-Agonisten und -Antagonisten, die einen wichtigen Einblick in die funktionelle und molekulare Rolle jeder MSN im Belohnungsverhalten von Drogen geben (Selbst, 2010). Gegenwärtige zelltypspezifische Methoden, einschließlich fluoreszierender Reportermäuse, die GFP unter D exprimieren, sind jedoch z₁ oder D₂ bakterielle künstliche Chromosomen (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), konditionale Mausmodelle wie die Verwendung Tetracyclin-regulierter induzierbarer transgener Mäuse (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999) und transgene Mäuse, die Cre-Rekombinase unter Verwendung von D exprimieren₁ oder D₂ BACs, künstliche Hefechromosomen (YACs) oder Knock-in-Mäuse (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitnaet al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) sowie zelltypspezifischer viral vermittelter Gentransfer (Cardinet al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), haben einen tiefgründigen neuen Einblick in die genauen molekularen Grundlagen jedes MSN - Subtyps und ihre Regulation durch Missbrauchsdrogen gegeben (Tabelle 1) 1).

Tabelle 1. Effekte der zelltypspezifischen genetischen Manipulation in D₁+ und D₂+ MSNs in Drogensuchtmodellen.

Jüngste Ergebnisse unterstützen den Schluss einer dominierenden Rolle von D₁+ MSNs bei der Herstellung der verstärkenden und sensibilisierenden Wirkung von Missbrauchsdrogen, wobei die meisten robusten molekularen Veränderungen in diesen MSNs auftreten. Zum Beispiel induziert eine akute Exposition gegenüber Psychostimulantien zahlreiche Signalmoleküle einschließlich FosB, ERK, c-Fos und Zif268 in der D₁+ MSNs, während wiederholtes Kokain bei diesem Zelltyp bevorzugt FosB induziert und den GABA-Rezeptor und andere Ionenkanal-Untereinheiten verändert (Robertsonet al., 1991; Young ua, 1991; Berrettaet al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Außerdem werden spezifische Moleküle, wie & Dgr; FosB, DARPP-32 oder Nr3c1 (der Glucocorticoid-Rezeptor) in D zerstört oder überexprimiert₁+ MSNs ahmt typischerweise die arzneimittelbezogenen Verhaltensweisen nach, die beobachtet werden, wenn diese Veränderungen in einer nicht zelltypspezifischen Weise durchgeführt werden, während solche Gene in D gestört werden₂+ MSNs verursacht oft eine entgegengesetzte Antwort (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariouet al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Dennoch können wir einen wichtigen Beitrag des D nicht ausschließen₂+ MSNs in der Anpassung an Missbrauchsdrogen, da Kokainexposition die Genexpression in beiden MSN-Subtypen verändert (Heiman et al., 2008) und D₂-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten üben in Verhaltenstests (Selbst, 2010). Tatsächlich zeigen jüngste Ergebnisse, dass molekulare Signalanpassungen in D₂+ MSNs modifizieren die Verhaltensreaktion eines Tieres auf Missbrauchsdrogen (Lobo et al., 2010). Die letzteren Ergebnisse zeigten, dass der Verlust von TrkB (der Rezeptor für BDNF) in D₂+ MSNs führen zu ähnlichen Verhaltensreaktionen auf Kokain wie der gesamte TrkB-Knockout aus dem NAc, was zum ersten Mal eine selektive dominante Rolle für einen molekularen Stoffwechselweg in D zeigt₂+ MSN bei der Vermittlung von Missbrauchsdrogen.

Schließlich zeigt die neuere Literatur, dass die beiden MSNs antagonistische Wirkungen in drogenbezogenen Verhaltensweisen ausüben, wobei die Aktivierung von D₁+ MSNs oder Hemmung von D₂+ MSNs erhöht die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber Missbrauchsdrogen (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Diese Befunde stimmen mit den gegensätzlichen Rollen der beiden MSNs und ihren direkten und indirekten Signalwegen in den Basalganglien im motorischen Verhalten überein (Alexander ua, 1986; Albinet al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Diese neuere Literatur stimmt mit der allgemeinen Idee überein, dass die dopaminerge Neurotransmission, die durch alle Drogen des Missbrauchs aktiviert wird, die glutamaterge Aktivierung von D erleichtert₁+ MSNs bei gleichzeitiger Hemmung der glutamatergen Aktivierung von D₂+ MSNs durch seine Aktionen auf D₁ gegen D₂ Dopaminrezeptoren (Abb 1). In dieser Übersicht behandeln wir den aktuellen Kenntnisstand der verschiedenen molekularen Signalwege, die diese beiden MSN-Subtypen in Bezug auf ihre funktionellen Rollen und Reaktionen auf Missbrauchsdrogen aufweisen.

Abbildung 1. Alle Missbrauchsdrogen erhöhen die Dopamin-Signalisierung im Striatum, was die glutamaterge Aktivität in den beiden MSN-Subtypen differentiell modulieren kann. Insbesondere bindet Kokain an den Dopamintransporter, wodurch eine Wiederaufnahme von Dopamin in die Enden von VTA-Dopaminneuronen verhindert wird. Aktivierung von G_s/_Olf gekoppelt D₁ Rezeptoren erhöhen die PKA-Aktivität und verändern Ca²⁺ und K⁺ Leitfähigkeiten zur Verbesserung des durch Glutamat vermittelten „Up-State“ in diesen MSNs. Im Gegensatz dazu ist die Aktivierung von G._i/G_o D₂-Rezeptoren verringern die PKA-Aktivität und verändern Ca²⁺Na⁺und K⁺ Leitfähigkeiten, um den Glutamat-vermittelten "up-state" zu verringern. Dies verschiebt diese MSNs zurück in ihren Ruhe- "down-state".

Dopaminrezeptor Signalisierung in D₁ gegen D₂ MSNs

Wie bereits erwähnt, aktivieren alle Missbrauchsdrogen den dopaminergen Input in die NAc und verwandte limbische Hirnregionen (Volkow et al., 2004; Weise, 2004; Nestler, 2005). Zum Beispiel wirken Psychostimulanzien wie Kokain oder Amphetamin direkt auf den dopaminergen Belohnungsweg, indem sie den Dopamintransporter stören: Kokain blockiert den Transporter und Amphetamin kehrt den Transporter um, beides führt zu einem Aufbau von Dopamin in der Synapse, der stromabwärts Dopamin aktivieren kann Rezeptoren an Zielneuronen (Abb 1). Die beiden MSNs unterscheiden sich vor allem durch ihre Bereicherung von D₁ gegen D₂-Rezeptoren, obwohl Einzelzell-RT-PCR-Studien zeigen, dass D₁+ MSNs drücken niedrige Pegel des D aus₂ähnlicher Rezeptor, D₃ und D₂+ MSNs drücken niedrige Pegel des D aus₁ähnlicher Rezeptor, D₅ (Surmeier et al., 1996). Die beiden MSNs erfordern eine glutamaterge Innervation, um die neurale Aktivität zu steuern; Dopamin moduliert diese funktionellen Reaktionen entgegengesetzt durch Stimulierung verschiedener Dopamin-Rezeptor-Subtypen: durch positive Modulation der exzitatorischen Glutamat-Zufuhr über D₁ Rezeptorsignalisierung über G_s oder G_Olf, die Adenylylcyclase stimuliert, was zu erhöhter PKA-Aktivität führt, während Dopamin diesen Input durch D negativ moduliert₂-Rezeptorsignalisierung über G_i und G_o die Adenylylcyclase hemmen, was zu einer verminderten PKA-Aktivität führt (Surmeier et al., 2007; Gerfen und Surmeier, 2011). In Wirklichkeit hat jeder Rezeptor komplexe Wirkungen auf viele zusätzliche Downstream-Signalwege. In Ruhe sind die beiden MSN-Subtypen generell gehemmt, sie befinden sich in dem, was die Forscher als "down-state" bezeichnet haben. Exzitatorische glutamaterge synaptische Aktivität kann die MSNs aus diesem Abwärtszustand lösen und sie in einen depolarisierten Zustand (den Aufwärtszustand) versetzen. Dopamin moduliert die exzitatorische glutamaterge Verschiebung zum Hochzustand entgegengesetzt. D₁ Aktivierung von PKA verbessert Cav1 L-Typ Ca²⁺ Kanalaktivität, verringert somatische K⁺ Kanalaktivität und herunterreguliert Cav2 Ca²⁺ Kanäle, die die Aktivierung von Ca steuern²⁺ abhängig, kleine Leitfähigkeit K⁺ (SK) Kanäle, was zu erhöhten Spikes in diesen MSNs führt (Surmeier et al., 2007; Gerfen und Surmeier, 2011). Im Gegensatz dazu D₂ Signalisierung hemmt den Hochzustandsübergang, wodurch ein erhöhtes Spiking durch Reduktion von Cav1 L-Typ Ca verhindert wird²⁺ Kanalaktivität und Nav1 Na⁺ Kanalaktivität, während K erhöht wird⁺ Kanalströme (Surmeier et al., 2007; Gerfen und Surmeier, 2011; Zahl 1). Solche gegensätzlichen Veränderungen in den beiden MSNs legen nahe, dass eine erhöhte Dopamin-Signalgebung, die durch Missbrauchsdrogen hervorgerufen wird, die glutamaterge Aktivierung von D verstärken sollte₁+ MSNs und reduzieren die glutamaterge Aktivierung von D₂+ MSNs. In der Realität sind solche Antworten viel vielfältiger und komplexer aus Gründen, die schlecht verstanden werden. Dieses Thema wird weiter unten behandelt.

Die Rolle von Dopaminrezeptoren bei Drogenmissbrauch ist komplex und oft schwer fassbar (Selbst, 2010). Es gibt eine Fülle von Literatur über die Rolle von D₁ und D₂-Rezeptoragonisten und -antagonisten bei der Modulation der Belohnungseigenschaften und der Selbstverabreichung von Missbrauchsdrogen, die Ergebnisse unterscheiden sich jedoch in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Agonisten / Antagonisten, der Art der Abgabe (systemisch vs. Gehirnregion-spezifisch) und dem Timing der Behandlung (Selbst, 2010). Solche Ergebnisse werden ferner durch nicht-striatale spezifische Effekte, wie den Beitrag von präsynaptischem D, verwechselt₂-Rezeptoren von der VTA oder Anwesenheit von D₁ Rezeptoren in vielen anderen limbischen Regionen und der Mangel an Spezifität der verwendeten Agonisten / Antagonisten sowie die Expression von D₁ähnlich und D₂ähnliche Rezeptoren in beiden MSN-Subtypen, wie bereits erwähnt. Im Allgemeinen wird angenommen, dass D₁ Rezeptoren spielen eine vorherrschende Rolle bei den primären Belohnungseigenschaften von Missbrauchsdrogen, während D₂-Rezeptoren spielen eine Rolle bei Drogensuchmechanismen (Self et al., 1996; Selbst, 2010). Studien mit D₁ Rezeptor und D₂-Rezeptor-Knockout-Mäuse geben einen Einblick in die Rolle dieser Rezeptoren in den beiden MSNs. D₁ Knockout-Mäuse zeigen eine stumpfe Induktion von Immediate Early Genen (IEGs) c-Fos und Zif268 als Antwort auf Kokain, eine verminderte Reaktion auf durch Psychostimulanzien induzierte lokomotorische Aktivität, aber ohne Veränderungen der Kokain-bedingten Ortspräferenz (CPP) - ein indirektes Maß von Drogenbelohnung und verminderter Selbstverabreichung von Kokain und Ethanolverbrauch (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D₂ Knockout-Mäuse zeigen verminderte lohnende Wirkungen auf Opiate und Kokain sowie verminderten Ethanolkonsum, aber keine Reduktion der Kokainaufnahme (Maldonadoet al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmeret al., 2002; Welter et al., 2007). Solche Daten unterstützen wichtige Rollen für D₁ und D₂-Rezeptoren in den beiden MSNs in mehreren Aspekten des Drogenmissbrauchs, jedoch die Knockouts striatal Spezifität fehlt und früh in der Entwicklung auftreten, so kann nicht ausgeschlossen werden, andere Gehirnregionen und Zelltypen und Entwicklungsfaktoren bei der Vermittlung dieser Verhaltensweisen. Schließlich, verringerte Niveaus von D₂/D₃ Rezeptoren im Striatum, wie sie durch die Bildgebung im Gehirn sichtbar gemacht werden, sind zu einem häufigen Marker der Sucht bei menschlichen Patienten geworden, insbesondere während der Entzugsphasen (Volkow et al., 2009). Nagetiere, die einen viral vermittelten Gentransfer von D erhalten₂-Rezeptoren zur NAc zeigen abgeschwächte Kokain-Selbstverabreichung und Ethanolverbrauch (Thanos et al., 2004, 2008). Diese Studien wurden nicht zelltypspezifisch durchgeführt, sodass eine mögliche Wirkung von D nicht ausgeschlossen werden kann₂-Rezeptor-Überexpression, die D beeinflusst₁+ MSNs. Diese Datensammlung unterstreicht die Notwendigkeit, zu selektiveren Ansätzen überzugehen, einschließlich zelltypspezifischer, regionsspezifischer und sogar zeitlich spezifischer Manipulationen der Dopaminrezeptoren, um ihre funktionelle Rolle in den beiden MSN-Subtypen bei der Drogenabhängigkeit besser aufzuklären.

Schließlich wurde kürzlich berichtet, dass D₂-GFP-homozygote BAC-transgene Mäuse zeigen erhöhte Expressionsniveaus des D₂-Rezeptor im Striatum und erhöhte Verhaltensempfindlichkeit und Dopamin-Signalübertragung zu D₂ Agonisten. Darüber hinaus zeigen sowohl Homozygoten als auch Hemizygoten stumpfe Verhaltensreaktionen auf Kokain (Kramer et al. 2011). Diese Studie unterstreicht die Notwendigkeit einer gründlichen Charakterisierung von D₁ und D₂ fluoreszierende Reporter und Cre-Treiberlinien. Der Großteil der in dieser Studie gesammelten Daten verwendete jedoch Homozygoten, was nicht der ideale experimentelle Genotyp ist, da 5-10% der Transgenintegrationen Insertionsmutationen zur Folge haben (Meisler, 1992); Daher ist der Hemizygoten-Genotyp der zuverlässigere experimentelle Genotyp. Außerdem wurden in dieser Studie keine Wildtyp-Kontrollen von Wurftieren verwendet, sondern Kontrollen auf einem ähnlichen Hintergrund (Swiss Webster) von Taconic verwendet, während ihre transgenen Linien von GENSAT und MMRRC erhalten wurden. Schließlich hat eine andere Gruppe normale Kokain-Bewegungsverhaltensreaktionen in D gezeigt₂-GFP Hemizygoten (Kim et al., 2011). Daher müssen zukünftige Studien unter Verwendung geeigneter Kontrollen und geeigneter Genotypen durchgeführt werden, um die verschiedenen verfügbaren zelltypspezifischen transgenen Linien vollständig zu charakterisieren.

Glutamat und GABA Signalisierung in D₁ gegen D₂ MSNs

Mittlere stachelige Neuronen erhalten glutamatergen Input von mehreren Hirnregionen, einschließlich präfrontalem Kortex, Amygdala und Hippocampus, und GABAergen Input von lokalen Interneuronen und möglicherweise kollateralen Inputs von anderen MSNs. Die exzitatorische und inhibitorische Regulierung von MSNs ist ohne Zweifel entscheidend für die Regulierung des drogenabhängigen Zustands, und es gibt inzwischen eine wachsende Literatur über die komplexen Formen, in denen Missbrauchsdrogen die glutamaterge Neurotransmission insbesondere im NAc verändern (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier und Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell und Selbst, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Obwohl angenommen wird, dass MSNs hauptsächlich in einem inhibierten Abwärtszustand unter basalen Bedingungen mit Glutamat-treibender Aktivität beider Zelltypen existieren, bleibt eine begrenzte Information in Bezug auf die in D auftretende distinkte Regulation₁ gegen D₂ MSNs.

ΔFosB-Überexpression in D₁+ MSNs (siehe unten für weitere Details) verbessert die belohnende Wirkung von Kokain und erhöht das Niveau der Ca²⁺-impermeable Glutamat-Rezeptor-Untereinheit, GluR2, in NAc. Darüber hinaus verstärkt viral vermittelter Gentransfer von GluR2 in die NAc in ähnlicher Weise die Belohnungswirkung von Kokain (Kelz et al., 1999). Es ist jedoch nicht bekannt, ob die Induktion von GluR2 als Antwort auf die ΔFosB-Überexpression in D beobachtet wird₁+ MSNs ist auch spezifisch für diese Neuronen, und die virale Überexpression von GluR2 ist nicht zelltypspezifisch, daher können wir keine direkten Rückschlüsse auf die GluR2-Funktion in diesen beiden MSNs bei der Belohnung von Medikamenten ziehen. Heusner und Palmiter (2005) untersuchten die Rolle der glutamatergen NMDA-Leitfähigkeit bei Kokainverhalten durch Expression einer NR1-Untereinheit, die selektiv in D eine Mutation in der Pore enthält, die den Calciumfluss reduziert₁+ MSNs. Diese Gruppe zeigte, dass ein Mangel an NMDA-Leitfähigkeit in D₁+ MSNs beugt Kokain-induzierter CPP und Kokain lokomotorischen Sensibilisierung vor und unterstreicht die Notwendigkeit für NMDA-Signal in D₁+ MSNs für die belohnende und sensibilisierende Wirkung von Kokain (Heusner und Palmiter, 2005). Außerdem wurde kürzlich gefunden, dass die NR1-Untereinheit in D₁+ MSNs schwächen die Amphetaminsensibilisierung ab, und dieser Phänotyp wurde durch erneutes Zuführen der NR1-Untereinheit zu D gerettet₁+ MSNs speziell im NAc (Beutler et al., 2011). Schließlich, knockdown der mGluR5-Untereinheit, mit RNA-Interferenz, in D₁+ MSNs hat keinen Einfluss auf die anfängliche Belohnungseigenschaften von Kokain, sondern verringert die durch Stichwort induzierte Wiedereinführung von Kokainsucht (Novak et al., 2010). Während diese Daten überzeugende Rollen für die glutamaterge Signalübertragung in D₁+ MSNs, zukünftige Arbeit wird benötigt, um glutamaterge Systeme in D zu studieren₂+ MSNs. Zukünftige Forschung sollte auch untersuchen, wie die Modulation dieser Glutamat-Rezeptor-Untereinheiten in den beiden MSN-Subtypen die strukturellen synaptischen Veränderungen beeinflusst, die in NAc nach Missbrauchsdrogen beobachtet werden (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010), insbesondere die dendritischen Veränderungen, die nach Kokainexposition selektiv im D beobachtet wurden₁+ MSNs (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011), die mit der Zunahme der exzitatorischen postsynaptischen Miniaturströme verbunden sein können, die in D beobachtet werden₁+ MSNs (Kim et al., 2011). Interessanterweise ist die ΔFosB-Induktion in D₁+ MSNs wurde direkt mit solchen dendritischen Anpassungen nach chronischem Kokain in Verbindung gebracht (Maze et al., 2010).

Im Gegensatz zu Glutamat mangelt es in den beiden MSNs in Abhängigkeitsmodellen an GABA-Funktion, was überraschend ist, wenn man bedenkt, dass sowohl Ethanol als auch Benzodiazepine die Wirkung von GABA verstärken und die beiden MSNs, wie oben erwähnt, dichte GABAerge Inputs erhalten. Es gibt auch erhebliche Hinweise auf eine verstärkte Hemmung der NAc zumindest nach chronischer Kokainexposition (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al. 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier und Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...2/index.html Die beiden MSNs führten nach chronischer Kokainexposition und, interessanterweise, dem am stärksten veränderten biologischen Prozess in der D - Studie ein Hochdurchsatz - Screening durch₁+ MSNs war GABA-Signalisierung. Insbesondere gab es eine starke Hochregulation von GABA_A Rezeptoruntereinheiten Gabra1 und Gabra4 sowie die GABA_B Rezeptor-Untereinheit Gabrb3, und diese Gruppe festgestellt, dass chronisches Kokain erhöht die Häufigkeit von kleinen Amplitude GABAergen Mini-inhibitorischen postsynaptischen Ströme (MIPSCs) in D₁+ MSNs (Heiman et al., 2008). Auf der anderen Seite hat eine andere Gruppe kürzlich gezeigt, dass chronisches Kokain zu einer entgegengesetzten Reaktion mit verringerter Frequenz und Amplitude von mIPSCs in den D1 + MSNs führt (Kim et al., 2011). Die letztere Gruppe zeigte jedoch eine verminderte Membranerregbarkeit im D₁+ MSNs nach chronischem Kokain, was ein Hinweis auf einen erhöhten GABA-Ton sein könnte, und stimmt mit der Einschätzung der verstärkten Hemmung in der NAc nach Exposition gegenüber chronischem Kokain überein. Darüber hinaus könnten solche Unterschiede zwischen den beiden Gruppen einfach auf den Zeitpunkt der Kokain-Exposition und des Kokain-Entzugs zurückzuführen sein. Im Allgemeinen ist es notwendig, die glutamaterge und GABAerge Funktion in den beiden MSNs als Reaktion auf Missbrauchsdrogen zu untersuchen, und das Feld ist nun mit den Ressourcen ausgestattet, die eine solche zelltyp- und regionenspezifische Studie ermöglichen.

Andere Rezeptoren, die in D signalisieren₁ gegen D₂ MSN-Untertypen

Die beiden MSNs sind zusätzlich zu Dopaminrezeptoren in anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren differentiell angereichert. D₁+ MSN exprimieren höhere Spiegel des Acetylcholin Muscarinrezeptors 4 (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) und D₂+ MSNs sind angereichert in beiden Adenosinrezeptor 2A (A_2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann und Vanderhaeghen, 1993) und G-Protein-gekoppelter Rezeptor 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M₄ ist an G gekoppelt_{I / O}, die eine entgegengesetzte Antwort im Vergleich zu D erzeugen würde₁ Rezeptoren, in D₁+ MSNs durch Blockieren der cAMP / PKA-Aktivität. In der Tat, ein D₁+ MSN selektiv M₄ Knockout zeigte eine verstärkte Verhaltenssensibilisierung gegenüber Kokain und Amphetamin (Jeon et al., 2010). Darüber hinaus zeigten kürzlich durchgeführte Studien mit einem Designer-Rezeptor, der ausschließlich durch ein synthetisches Medikament (DREADDs) aktiviert wurde, dass die Aktivierung des DREADD Gi / o-gekoppelten menschlichen M₄ Rezeptor (hM₄D) in D₁+ MSNs verringerten die Sensibilisierung für das Verhalten gegenüber Amphetamin, wobei die entgegengesetzte Reaktion in D beobachtet wurde₂+ MSNs (Ferguson et al., 2011). Solche Daten zeigen die antagonistische Rolle von M₄ Rezeptoren in D₁+ MSNs bei Drogenmissbrauch. Sowie seit der HM₄D-Rezeptor hemmt wirksam diese MSNs, die Daten geben Einblick in den Effekt der veränderten Aktivität dieser beiden MSNs bei Drogenmissbrauch, was weiter unten diskutiert wird.

Beide A_2A und Gpr6 sind positiv mit G gekoppelt_s/G_Olf Proteine, die ihre Rolle bei der Antagonisierung des D implizieren₂-Rezeptor in D₂+ MSNs. In der Tat, Stimulation von A_2A Es wurde gezeigt, dass Rezeptoren sowohl die Entwicklung als auch die Expression von Kokainsensibilisierung reduzieren (Filipet al., 2006), beeinträchtigen die Initiierung der Selbstverabreichung von Kokain (Knapp et al., 2001) und der Wiedereinführung von Kokainsucht, die durch Kokain ausgelöst wurde, entgegenwirken, D₂-Rezeptorstimulation oder kokainbedingte Hinweise (Bachtell und Selbst, 2009). Da Gpr6 auch in D angereichert ist₂+ MSNs (Lobo et al., 2007) sollte seine Rolle in Verhaltensfunktionen des Striatums evaluiert werden. Bisher hat sich gezeigt, dass es instrumentelles Lernen beeinflusst (Lobo et al., 2007) aber seine Rolle in Drogenabususmodellen ist noch unbekannt.

Der Cannabinoidrezeptor 1 (CB1) wird ubiquitär im gesamten Zentralnervensystem exprimiert (Mackie, 2008), daher ist es schwierig, die genaue Rolle spezifischer Hirnregionen und Zelltypen bei der Vermittlung der Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) -Sucht zu analysieren. Vor kurzem wurde die Deletion von CB1 von D₁Es wurde festgestellt, dass MSNs verhaltensmäßige Reaktionen auf THC mäßig beeinflussen, einschließlich abgestumpfter Effekte bei THC-induzierter Hypolokomotion, Hypothermie und Analgesie (Monory et al., 2007). Es wäre interessant, die Cannabinoidrezeptorfunktion in D zu bewerten₂+ MSNs, da diese MSNs Endocannabinoid-vermittelte Langzeitdepression (eCB-LTD) exprimieren, die Dopamin D erfordert₂-Rezeptoraktivierung (Kreitzer und Malenka, 2007).

Der Glucocorticoid-Rezeptor, Nr3c1, wird ebenfalls im ZNS und in der Peripherie breit exprimiert. Stressinduzierte Glucocorticoidsekretion kann maladaptive Verhaltensweisen einschließlich Drogensucht potenzieren (Frank ua, 2011). Insbesondere die Unterbrechung der Glukokortikoid-Signalgebung in D₁+ MSNs durch das Löschen von Nr3c1 verringerten die Motivation, die diese Mäuse zur Selbstverabreichung von Kokain zeigen, und dies steht im Einklang mit früheren Daten, bei denen Nr3c1 aus dem gesamten Gehirn gelöscht wurde (Ambroggi et al., 2009). Diese Daten stimmen mit anderen in dieser Übersicht beschriebenen Befunden überein und zeigen eine vorherrschende Rolle für D₁+ MSN bei der Vermittlung vieler der Auswirkungen von Drogenmissbrauch.

Schließlich haben wir kürzlich die BDNF-Signalisierung in den beiden MSNs unterbrochen, indem wir ihren TrkB-Rezeptor selektiv von jedem MSN-Subtyp löschten. Wir beobachteten gegenteilige Effekte auf Kokain-ausgelöstes Verhalten: Kokain-induzierte lokomotorische Aktivität und die Induktion von Kokain-CPP wurden nach TrkB-Deletion aus D erhöht₁+ MSNs, aber abgeschwächt nach dem Löschen von D₂+ MSNs (Lobo et al., 2010). Interessanterweise ist die Deletion von TrkB aus D₂+ MSNs imitiert die Auswirkungen der vollständigen Deletion von TrkB aus der NAc sowie die Störung der BDNF-Signalisierung durch die VTA (Horgeret al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Diese Befunde zeigen somit zum ersten Mal eine dominierende Rolle einer Signalkaskade in D₂+ MSN bei der Vermittlung der Auswirkungen eines Missbrauchsdrogens. Die vorherrschende Rolle von D₂+ MSNs bei der Vermittlung von BDNFs Wirkungen auf Kokain-ausgelöstes Verhalten ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass sowohl TrkB-mRNA als auch Protein in D angereichert sind₂+ MSNs (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). Die Verhaltensänderungen, die bei diesen Mäusen beobachtet wurden, wurden von einer verstärkten neuronalen Aktivität in der D begleitet₂+ MSNs bei einem selektiven Knockout von TrkB. Diese Ergebnisse veranlassten uns, optogenetische Technologie zu verwenden, um die MSN-Aktivität bei der Kokainbelohnung selektiv zu manipulieren (siehe unten).

Transkriptionsfaktoren in D₁ gegen D₂ MSNs

Der überzeugendste Beweis für die robustere Rolle von D₁+ MSNs bei Drogenmissbrauch stammen aus Literatur, die die Induktion intrazellulärer Signalmoleküle bewertet. Wie oben erwähnt, induzieren akute Dosen von Psychostimulanzien IEG-Expression, einschließlich c-Fos, Zif268 (Egr1) und FosB hauptsächlich in D₁+ MSNs in NAc und dStr (Robertsonet al., 1991; Young ua, 1991; Berrettaet al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Diese Induktion erfordert die Aktivierung von D₁ Rezeptoren, und die Zelltyp-Spezifität der IEG-Induktion als Antwort auf akutes Kokain wurde kürzlich unter Verwendung von D bestätigt₁-GFP und D₂-GFP-Reportermäuse (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Interessanterweise bestätigt die Bestätigung der Induktion von c-Fos durch Kokain hauptsächlich in D₁-GFP im gesamten Striatum mit einer kleinen Induktion in D₂-GFP MSNs nur in dStr wurde unter Verwendung eines kontextabhängigen Paradigmas bestätigt (Mäuse wurden in eine neue Umgebung außerhalb ihres Heimkäfigs injiziert). Darüber hinaus eine frühere Studie mit in situ Hybridisierung in Mäusen zeigte auch die Induktion von c-Fos in D₁+ und D₂+ MSNs in dStr, obwohl in dieser Studie repräsentative Balkendiagramme eine größere Anzahl von D zeigen₁+ c-Fos positive Neuronen (Ferguson et al., 2006). Interessanterweise zeigt diese Studie eine signifikant erhöhte c-Fos-Induktion in D₂+ MSNs in der dStr nach Verlust von ERK1, was mit unseren Ergebnissen der verbesserten c-Fos-Induktion in D übereinstimmt₂+ MSNs speziell in der NAc-Shell nach Unterbrechung der BDNF-Signalisierung, von der bekannt ist, dass sie die ERK-Aktivität verstärkt (Lobo et al., 2010). In jeder Studie wurden jedoch entgegengesetzte Verhaltensreaktionen auf Kokain beobachtet, was die Induktion von c-Fos in D widerspiegeln könnte₂+ MSNs in dStr vs NAc-Shell. Schließlich, vorherige Literatur mit in situ Hybridisierung / Immunhistochemie bei Ratten hat gezeigt, dass akute Psychostimulanzien c-Fos in beiden MSNs gleichermaßen induzieren können, wenn das Arzneimittel in einer neuen Umgebung verabreicht wird (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson und Robinson, 2004) und chronische Verabreichung von Amphetamin soll C-Fos in D selektiv induzieren₂+ MSNs (Mattson et al., 2007). Diese unterschiedlichen Ergebnisse könnten eine Widerspiegelung der verwendeten experimentellen Verfahren sein (in situ Hybridisierung gegen GFP-Reporter-Mäuse) oder sogar aufgrund der Tierspezies, die bei den zuletzt genannten Experimenten eingesetzt wurden, Ratten eingesetzt werden.

Vor kurzem haben Forscher genetisch die cokainkontextabhängigen, c-Fos-aktivierten Neuronen in Ratten unter Verwendung von immunmarkierter Fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung (FACS) profiliert und gezeigt, dass die c-Fos + -Neuronen in einem D angereichert sind₁+ MSN-Gen, Prodynorphin (Pdyn), aber niedrigere D-Konzentrationen₂ und A_2A, beide D₂+ MSN-Gene (Guez-Barber et al., 2011), was darauf hindeutet, dass die c-Fos + -aktivierten Neuronen hauptsächlich aus D bestehen₁+ MSNs. Darüber hinaus zeigte diese Gruppe zuvor, dass c-Fos exprimierende MSNs für diese kontextabhängige Sensibilisierung wichtig sind, da die Ablation dieser Neuronen diesen Verhaltensphänotyp aufhebt (Koya et al., 2009). Obwohl frühere Daten zeigten, dass die Kokain-kontextabhängige Induktion von c-Fos in beiden D auftritt₁+ und D₂+ MSNs bei Ratten entsprechen die neueren Ergebnisse Befunden, bei denen die Deletion von c-Fos selektiv aus D₁+ MSNs kokaininduzierte lokomotorische Sensibilisierung bei Mäusen (Zhang et al. 2006). Außerdem fand diese Gruppe die Deletion von c-Fos in D₁+ MSNs dämpfen die Veränderungen der dendritischen Wirbelsäule, die normalerweise durch Kokain im NAc induziert werden, was auf eine Rolle von c-Fos bei der Vermittlung dieser Veränderungen der synaptischen Plastizität hinweist. Schließlich beobachtete die Gruppe keine Änderung in der Induktion von Kokain-CPP, sondern fand den Verlust von c-Fos in D₁+ MSNs verhinderten das Aussterben von Kokain CPP. Solche Daten veranschaulichen eine dynamische Rolle für die c-Fos-Induktion in D₁+ MSNs kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die differentiellen Effekte auf der Verhaltensebene durch irgendeine von mehreren anderen limbischen Gehirnregionen vermittelt werden, die das D exprimieren₁ Rezeptor.

Ein anderes IEG, das in den beiden MSN-Subtypen ausführlich untersucht wurde, ist FosB. Eine akute Kokainexposition induziert FosB in D₁+ MSNs (Berrettaet al., 1992), während chronische Exposition ΔFosB induziert, ein stabiles Produkt des FosB-Gens, das durch alternatives Spleißen entsteht (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), in D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Ähnliche Befunde werden mit vielen anderen Missbrauchsdrogen sowie mit natürlichen Belohnungen wie Essen, Sex und Radlaufen beobachtet. Zum Beispiel, chronisches Laufrad, das ist eine natürliche Belohnung (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000) induziert ΔFosB in D₁+ MSNs, aber nicht D₂+ MSNs (Werme et al., 2002). Um funktionelle Einblicke in die Rolle von ΔFosB in den beiden MSNs zu erhalten, erzeugte unsere Gruppe NSE-tTa-Linien, die als 11A und 11B bezeichnet werden und die Transgenexpression entweder auf D lenken₁+ oder D₂+ MSNs (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Linien-11A-Mäuse, die mit einer Tet-Op-ΔFosB-Linie gekreuzt wurden, zeigen erhöhte Reaktionen auf die lohnenden und lokomotorischen Effekte von Kokain (Kelz et al., 1999), was mit der Induktion von ΔFosB in D übereinstimmt₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Darüber hinaus zeigen diese Mäuse eine erhöhte Morphinbelohnung (bewertet durch CPP) sowie verminderte Morphinanalgesie und erhöhte Morphintoleranz, während die 11B Tet-Op & Dgr; FosB-Mäuse keine Veränderung der Morphinbelohnung zeigen. Die Überexpression eines dominanten negativen Antagonisten von ΔFosB übt Effekte aus, die denen von ΔFosB entgegengesetzt sind, obwohl dieses Mausmodell D nicht unterscheidet₁ gegen D₂ MSNs (Peakman et al., 2003). Zusammengenommen unterstützen diese Daten die Rolle der ΔFosB-Induktion in D₁+ MSNs als wichtiger molekularer Akteur in den lohnenden Eigenschaften von Missbrauchsdrogen (Zachariouet al., 2006). Dieses Phänomen wird auch bei anderen Belohnungsverhalten beobachtet, insbesondere bei Laufrädern: 11A-Tet-Op-ΔFosB-Mäuse zeigen ein erhöhtes Laufverhalten, während 11B-Tet-Op-ΔFosB-Mäuse vermindertes Laufradverhalten zeigen (Werme et al., 2002). Die Feststellung, dass die ΔFosB-Induktion in D₁ MSNs fördert die Belohnung ist konsistent mit den jüngsten Erkenntnissen, dass eine solche zelltyp-selektive Induktion auch Resilienzreaktionen auf chronischen Stress fördert (Vialou et al., 2010). Schließlich, chronische Kokaininduktion von ΔFosB in D₁Es wurde gezeigt, dass MSNs von robusten, lang anhaltenden Erhöhungen der dendritischen Wirbelsäulendichten begleitet sind (Lee et al., 2006) und kürzlich wurde gezeigt, dass ΔFosB in der NAc sowohl notwendig als auch ausreichend ist, um die erhöhte Dichte von dendritischen Stacheln in dieser Hirnregion zu vermitteln (Maze et al., 2010). Solche Daten unterstützen eine Rolle für ΔFosB in D₁+ MSN bei der Vermittlung der belohnenden Aspekte von Missbrauchsdrogen und natürlichen Belohnungen sowie der damit einhergehenden strukturellen Plastizität. Die Daten deuten auch auf die Induktion von ΔFosB in D hin₂+ MSNs überträgt negative Auswirkungen auf lohnende Reize. Seit ΔFosB Induktion in D₂+ MSN wird als Reaktion auf chronischen Stress und antipsychotischeHiroi und Graybiel, 1996; Perrottiet al., 2004), sind weitere Studien der letztgenannten Maßnahmen erforderlich.

Andere intrazelluläre Signalmoleküle in D₁ gegen D₂ MSNs

Ein Signalmolekül, das in den beiden MSNs im Zusammenhang mit Drogenmissbrauch gut untersucht wurde, ist die Proteinkinase, ERK (extrazelluläre Signal-verwandte Kinase). Akute oder chronische Exposition gegenüber Kokain induziert phosphorylierte ERK (pERK), die aktivierte Form des Proteins, in der NAc und dStr in D₁+ MSNs mit D₁-GFP und D₂-GFP BAC transgene Reportermäuse (Bertran-Gonzalez et al., 2008) und diese Antwort wird durch D vermittelt₁ Rezeptoren (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Diese Gruppe zeigte auch, dass pMSK-1 (Phospho-MAP und stressaktivierte Kinase-1) und Histon H3, beide Ziele der pERK-Signalgebung, in pERK, das D enthält, stark induziert werden₁+ MSN nach akuter Kokain-Exposition und mäßig erhöht nach chronischem Kokain (Bertran-Gonzalez et al., 2008). pERK wird auch als Antwort auf chronisches Morphin induziert, insbesondere wird pERK in D robust induziert₁+ MSNs und bescheiden in D induziert₂+ MSNs in der NAc-Shell nach Entzug als Reaktion auf die kontextspezifische Assoziation mit Morphin (Borgkvist et al., 2008). Die genaue funktionelle Rolle von pERK in der Drogenabhängigkeit bleibt noch zu klären. Es wurde gezeigt, dass eine pharmakologische Behandlung mit ERK-Inhibitoren die Kokain-Belohnung verringert, jedoch verstärkt ein Knockout von ERK1 die Kokain-Belohnung, was darauf hindeutet, dass ERK-Inhibitoren vorzugsweise ERK2 beeinflussen. Vor kurzem haben wir gezeigt, dass die optogenetische Aktivierung von D₁+ MSNs im NAc, die die belohnenden Reaktionen eines Tieres auf Kokain erhöhen, verringern pERK1 und pERK2. Zukünftige Studien, die die ERK-Expression in einer zelltypspezifischen Weise manipulieren, sind notwendig, um die funktionelle Rolle der ERK-Signalgebung in den beiden MSNs bei Drogenmissbrauch vollständig zu adressieren.

DARPP-32 ist ein weiteres Signalmolekül, das als Reaktion auf Missbrauchsdrogen ausführlich untersucht wurde. Es ist bekannt, dass akute Psychostimulanzien zu einer PKA-Phosphorylierung von DARPP-32 an Threonin 34 (T34) führen, wodurch es zu einem potenten Inhibitor der Proteinphosphatase 1 (PP-1) wird, der den Phosphorylierungszustand vieler Effektorproteine ​​reguliert Transkriptionsfaktoren, ionotrope Rezeptoren und Ionenkanäle (Greengard et al., 1999). Bis vor kurzem war jedoch unklar, welcher MSN-Subtyp diese biochemische Veränderung vermittelt. Greengardet al. (1999) generierte BAC-transgene Mausmodelle, die die DARPP-32-Phosphorylierung in D ermöglichen₁+ oder D₂+ MSNs, indem markierte Versionen von DARPP-32 mit D ausgedrückt werden₁ oder D₂ BACs ermöglichen die Immunpräzipitation von DARPP-32 von jedem MSN-Subtyp. Diese Studien zeigten, dass eine akute Kokainbehandlung die T34-Phosphorylierung in D erhöht₁+ MSNs und induziert die Phosphorylierung von Threonin 75 (T75) durch Cdk5, das die PKA-Signalgebung selektiv in D inhibiert₂+ MSNs (Bateup et al., 2008). Schließlich zeigte diese Gruppe die Deletion von DARPP-32 von jedem MSN-Subtyp unter Verwendung von D₁-Cre und D₂-Cre BAC transgene Mäuse führen zu einer entgegengesetzten Regulation der kokaininduzierten lokomotorischen Aktivität (Bateup et al., 2010). Verlust von DARPP-32 von D₁+ MSNs verringerten die lokomotorischen Effekte von Kokain, das frühere Daten nachahmen, die einen Gesamt-DARPP-32-Knockout bewerten (Fienberg et al., 1998), während der Verlust von DARPP-32 von D₂+ MSNs verbesserten die lokomotorischen Reaktionen des Kokains. Solche Daten liefern einen konkreten Beweis für die unterschiedliche Rolle von DARPP-32 in den beiden MSNs als Reaktion auf Missbrauchsdrogen und veranschaulichen die Bedeutung zelltypspezifischer Methoden, um den Beitrag dieser beiden neuronalen Typen bei der Drogenabhängigkeit vollständig zu verstehen.

Modulierende Aktivität von D₁ oder D₂ MSNs

Die direkte Modulation der Aktivität der beiden MSN-Subtypen hat kürzlich einen neuen Einblick in die molekulare und funktionelle Rolle von D ermöglicht₁ und D₂ MSNs in Abhängigkeit. Wir verwendeten optogenetische Werkzeuge in Kombination mit einem konditionellen (dh Cre-abhängigen) Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektor, der den Blaulicht-aktivierten Kationenkanal, Channelrhodopsin-2 (ChR2) exprimiert. Wir injizierten den Vektor oder eine Kontrolle in die NAc von D₁-Cre oder D₂-Cre BAC transgene Mäuse und stimulierte dann die injizierte Region mit blauem Licht, um D selektiv zu aktivieren₁+ gegen D₂+ MSNs im Zusammenhang mit Kokain CPP. Wir fanden diese Aktivierung von D₁+ MSNs potenzieren die Induktion von Kokain CPP, während die Aktivierung von D₂+ MSNs hemmt diese Induktion (Lobo et al., 2010). Wie bereits erwähnt, beobachteten wir die gleichen Auswirkungen auf das Verhalten, wenn TrkB selektiv aus diesen MSN-Subtypen deletiert wurde: verstärktes Kokain-CPP und lokomotorische Aktivität nach TrkB-Deletion aus D₁+ MSNs, reduzierte Kokain-CPP und lokomotorische Aktivität nach TrkB-Deletion aus D₂+ MSNs. Die wahrscheinlich gemeinsame Wirkung von TrkB-Knockout und optogenetischer Stimulation in D₂+ MSNs ist ihre erhöhte Aktivität, da die Deletion von TrkB aus diesen Zellen ihre elektrische Erregbarkeit erhöht. Wie bereits erwähnt, fanden wir auch eine starke Reduktion von pERK nach TrkB-Deletion von D₁+ MSNs. pERK ist ein bekanntes Downstream-Ziel der BDNF-Signalisierung, daher werden die gemeinsamen Verhaltenseffekte nach TrkB-Deletion von D beobachtet₁+ MSNs und von der optogenetischen Aktivierung dieser Zellen könnten auf konvergierende Effekte auf die pERK-Aktivität zurückzuführen sein. Zukünftige Arbeiten werden jedoch benötigt, um die genauen, gemeinsamen molekularen Grundlagen zu bestimmen, die die Auswirkungen auf das Verhalten nach Unterbrechung der BDNF-Signalisierung und optogenetischer Kontrolle dieser beiden neuronalen Subtypen bestimmen.

Andere Gruppen haben verschiedene Werkzeuge verwendet, um die Aktivität der beiden MSNs in Drogenmissbrauchsmodellen zu modulieren. Hikidaet al. (2010) verwendeten AAV-Vektoren zur Expression des Tetracyclin-reprimierenden Transkriptionsfaktors (tTa) unter Verwendung der Substanz P (a D₁+ MSN - Gen) oder Enkephalin (ein D₂+ MSN-Gen-Promotoren. Diese Vektoren wurden in die NAc von Mäusen injiziert, in denen die Tetanustoxin-Leichtkette (TN) - ein bakterielles Toxin, das das synaptische Vesikel-assoziierte Protein VAMP2 spaltet - durch das Tetracyclin-responsive Element kontrolliert wurde, um selektiv die synaptische Transmission in jedem abzuschaffen MSN-Untertyp In Übereinstimmung mit unserem optogenetischen Ansatz zeigten diese Daten eine Rolle von D₁+ MSN-Aktivität bei der Verbesserung der Kokain-CPP sowie der Kokain-induzierten lokomotorischen Aktivität, da die synaptische Übertragung in D abgeschafft wurde₁+ MSNs verminderten beide Verhaltenseffekte. Im Gegensatz zu den optogenetischen Studien fanden die Autoren keine Veränderungen des Kokain-CPP nach Abschaffung der synaptischen Übertragung in D₂+ MSNs, beobachteten jedoch eine verminderte kokaininduzierte lokomotorische Aktivität als Reaktion auf die ersten beiden Kokain-Expositionen. Interessanterweise zeigte diese Gruppe, dass die Inaktivierung des D₂+ MSNs spielten eine tiefere Rolle bei der Vermittlung von aversiven Verhaltensweisen.

Wie bereits gesagt, Fergusonet al. (2011) verwendeten Herpes Simplex Virus (HSV) Vektoren, um einen konstruierten GPCR (ein G_{I / O}gekoppeltes humanes Muscarin M₄ Designerrezeptor, der ausschließlich von einer Designerdroge aktiviert wurde, hM₄D) das durch einen ansonsten pharmakologisch inerten Liganden unter Verwendung von Enkephalin- und Dynorphin-Promotoren aktiviert wird, um D selektiv zu dämpfen₁+ oder D₂+ MSNs in der dStr. Die Autoren zeigten, dass D vorübergehend gestört wird₂+ MSN-Aktivität in dStr erleichterte die Amphetaminsensibilisierung, während die Erregbarkeit von D₁+ MSNs beeinträchtigten die Persistenz von Amphetamin-induzierter Sensibilisierung. Schließlich, Abschaffung D₂+ MSN im NAc im Alter von Erwachsenen mit Diphtherie-Toxin-Rezeptor verstärkt die Belohnung Wirkung von Amphetamin (Durieux et al., 2009). Solche Daten stimmen mit unseren optogenetischen Befunden überein und bringen zusammen entgegengesetzte Rollen von D mit sich₁+ gegen D₂+ MSNs in Drogenabhängigkeit, mit D₁+ MSNs, die sowohl belohnende als auch sensibilisierende Reaktionen auf Psychostimulanzien und D₂+ MSNs dämpfen diese Verhaltensweisen.

Zukünftige Richtungen

Das Feld hat gewaltige Fortschritte gemacht, um die selektive Rolle des D zu verstehen₁+ und D₂+ MSN Subtypen in NAc und dStr bei der Vermittlung der Auswirkungen von Drogen des Missbrauchs. Insbesondere kürzlich entwickelte Werkzeuge, die die selektive Manipulation dieser Zelltypen ermöglichen, spielten eine vorherrschende Rolle beim Erhalten des Großteils dieser Information. Was sind die nächsten Schritte? Da die zugrunde liegenden molekularen Anpassungen in Drogenabhängigkeitsmodellen nicht statisch, sondern sehr dynamisch sind, ist es entscheidend, die Fähigkeit zu entwickeln, Signalmoleküle von Interesse in D selektiv zu manipulieren₁+ gegen D₂+ MSNs zeitlich präzise. DREADDs und optogenetische Werkzeuge können bei dieser Manipulation der Zeitskala helfen. DREADD-Liganden können zu verschiedenen Zeitverläufen über Arzneimittel-Paradigmen hinweg verabreicht werden, um die selektive Rolle von Signalrezeptoren in den beiden MSNs in Arzneimittelmodellen auszugleichen. Insbesondere die optogenetischen Werkzeuge bieten ein äußerst wirksames Mittel, um nicht nur die neuronale Aktivität, sondern auch die G-Protein-gekoppelte Rezeptorsignalisierung mit OptoXRs zeitlich zu regulieren (Airanet al., 2009), glutamaterge Signalgebung (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), GABAerge Signalisierung und sogar bestimmte intrazelluläre Signalmoleküle (Wuet al., 2009; Hahn und Kuhlman, 2010). Letztlich könnte es möglich sein, diese Fähigkeiten auf die optogenetische Regulation der Transkriptionsaktivität auszudehnen. Ebenso ermöglichen es optogenetische Werkzeuge, erstmals den Einfluss bestimmter Inputs auf Striatum zu untersuchen und zu bestimmen, ob solche Inputs selektiv auf D einwirken₁+ gegen D₂+ MSNs (Higley und Sabatini, 2010). Die Fähigkeit, solche Signal- und molekularen Eigenschaften mit großer zeitlicher Auflösung zu kontrollieren, wird wesentliche Schritte in Richtung eines umfassenderen Verständnisses der zwei MSN-Subtypen und anderer Zellsubtypen in NAc und dStr bei der Vermittlung des Zeitverlaufs und der verschiedenen Phasen des Arzneimittels ermöglichen Sucht.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Referenzen