Transkriptionsmechanismen der Drogenabhängigkeit (2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Dez; 10 (3): 136-43. doi: 10.9758 / cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Dec 20.

Quelle

Fishberg Department of Neuroscience und Friedman Brain Institute, Medizinische Fakultät Mount Sinai, New York, USA.

Abstract

Die Regulation der Genexpression wird als plausibler Mechanismus der Drogenabhängigkeit angesehen, da Verhaltensstörungen, die einen Suchtzustand definieren, stabil sind. Zahlreiche Transkriptionsfaktoren, Proteine, die an regulatorische Regionen spezifischer Gene binden und dadurch den Grad ihrer Expression steuern, wurden in den letzten ein oder zwei Jahrzehnten in den Suchtprozess einbezogen. Hier überprüfen wir die wachsenden Belege für die Rolle, die mehrere prominente Transkriptionsfaktoren bei der Drogenabhängigkeit spielen, darunter ein Protein der Fos-Familie (ΔFosB), ein cAMP-Response-Element-Bindungsprotein (CREB) und der Kernfaktor Kappa B (NFκB) . Wie zu sehen sein wird, zeigt jeder Faktor eine sehr unterschiedliche Regulation durch Drogenmissbrauch innerhalb der Belohnungsschaltung des Gehirns und vermittelt wiederum unterschiedliche Aspekte des Suchtphänotyps. Die gegenwärtigen Bemühungen zielen darauf ab, die Bandbreite der Zielgene zu verstehen, durch die diese Transkriptionsfaktoren ihre funktionellen Wirkungen hervorrufen, sowie die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen. Diese Arbeit verspricht grundlegend neue Einblicke in die molekularen Grundlagen der Sucht, die zu verbesserten diagnostischen Tests und Therapien für Suchtstörungen beitragen werden.

Stichwort: Transkriptionsfaktoren, Nucleus accumbens, ventraler tegmentaler Bereich, orbitofrontaler Kortex, Chromatin-Remodelling, Epigenetik

EINFÜHRUNG

Die Untersuchung der Suchttranskriptionsmechanismen basiert auf der Hypothese, dass die Regulation der Genexpression ein wichtiger Mechanismus ist, durch den die chronische Exposition gegenüber einer Droge des Missbrauchs dauerhafte Veränderungen im Gehirn hervorruft, die den Verhaltensstörungen zugrunde liegen, die einen Suchtzustand definieren.1,2) Eine Konsequenz dieser Hypothese ist, dass Änderungen, die durch chronische Arzneimittelverabreichung in der Funktion mehrerer Neurotransmittersysteme und in der Morphologie bestimmter neuronaler Zelltypen im Gehirn hervorgerufen werden, teilweise über Änderungen der Genexpression vermittelt werden.

Natürlich wird nicht jede arzneimittelinduzierte neuronale Plastizität und Verhaltensplastizität auf der Ebene der Genexpression vermittelt, da wir die entscheidenden Beiträge translationaler und posttranslationaler Modifikationen und des Proteinhandels zu suchtbezogenen Phänomenen kennen. Andererseits ist die Regulation der Genexpression ein zentraler Mechanismus, der für die lebenslangen Anomalien, die die Sucht charakterisieren, von besonderer Bedeutung sein dürfte. In der Tat liefert die Transkriptionsregulierung eine Vorlage, über der diese anderen Mechanismen arbeiten.

Die Arbeit der letzten 15 Jahre hat zunehmend Hinweise auf eine Rolle der Genexpression bei der Drogenabhängigkeit geliefert, da verschiedene Transkriptionsfaktoren - Proteine, die an spezifische Antwortelemente in den Promotorregionen von Zielgenen binden und die Expression dieser Gene regulieren - eine Rolle spielen in der Drogenwirkung. Nach diesem Schema, gezeigt in Abb. 1Missbrauchsdrogen erzeugen über ihre anfänglichen Wirkungen an der Synapse Veränderungen in Neuronen, die dem Kern signalisieren und die Aktivität zahlreicher Transkriptionsfaktoren und vieler anderer Arten von Transkriptionsregulationsproteinen regulieren.3) A Diese nuklearen Veränderungen bauen sich allmählich und progressiv bei wiederholter Arzneimittelexposition auf und unterliegen stabilen Veränderungen in der Expression spezifischer Zielgene, die wiederum zu dauerhaften Veränderungen der neuronalen Funktion beitragen, die einen Suchtzustand aufrechterhalten.1,4)

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Transkription von Drogenmissbrauch. Obwohl Missbrauchsdrogen zunächst auf ihre unmittelbaren Proteinziele an der Synapse einwirken, werden ihre langfristigen funktionellen Wirkungen teilweise über die Regulation von nachgeschalteten Signalwegen vermittelt, die sich auf den Zellkern umwandeln. Die Arzneimittelregulation von Transfaktoren führt hier zu einer stabilen Regulation spezifischer Zielgene und zu dauerhaften Verhaltensstörungen, die für Sucht charakteristisch sind.

Diese Übersicht konzentriert sich auf mehrere Transkriptionsfaktoren, von denen gezeigt wurde, dass sie eine wichtige Rolle bei der Sucht spielen. Wir konzentrieren uns weiter auf medikamentenregulierte Transkriptionsfaktoren innerhalb der Belohnungsschaltung des Gehirns, Bereiche des Gehirns, die normalerweise die Reaktionen eines Individuums auf natürliche Belohnungen regulieren (z. B. Nahrung, Geschlecht, soziale Interaktion), aber durch chronische Drogenexposition korrumpiert werden, um Sucht zu verursachen. Diese Gehirnbelohnungsschaltung umfasst dopaminerge Neuronen im ventralen tegmentalen Bereich des Mittelhirns und die verschiedenen Regionen des limbischen Vorderhirns, die sie innervieren, einschließlich Nucleus accumbens (ventrales Striatum), präfrontaler Cortex, Amygdala und Hippocampus. Wie zu sehen sein wird, hat sich die überwiegende Mehrheit der bisherigen Forschung zu Transkriptionsmechanismen der Sucht auf den Nucleus accumbens konzentriert.

ΔFosB

ΔFosB wird von der FosB Gen und Homologie mit anderen Transkriptionsfaktoren der Fos-Familie, einschließlich c-Fos, FosB, Fra1 und Fra2.5) Diese Proteine der Fos-Familie heterodimerisieren mit Proteinen der Jun-Familie (c-Jun, JunB oder JunD), um aktive Transkriptionsfaktoren des Aktivatorproteins 1 (AP1) zu bilden, die an AP1-Stellen binden, die in den Promotoren bestimmter Gene vorhanden sind, um ihre Transkription zu regulieren. Diese Proteine der Fos-Familie werden nach akuter Verabreichung vieler Drogen des Missbrauchs schnell und vorübergehend in bestimmten Hirnregionen induziert (Abb. 2).2) Diese Reaktionen treten am häufigsten im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum, aber auch in mehreren anderen Hirnregionen auf.6) Alle diese Proteine der Fos-Familie sind jedoch sehr instabil und kehren innerhalb von Stunden nach der Arzneimittelverabreichung zu den Basalspiegeln zurück.

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Deutliche zeitliche Eigenschaften der Arzneimittelregulation von ΔFosB gegenüber CREB. (A) ΔFosB. Das obere Diagramm zeigt mehrere Wellen von Proteinen der Fos-Familie (bestehend aus c-Fos, FosB, ΔFosB [33 kD Isoform], Fra1, Fra2), die im Nucleus accumbens durch akute Verabreichung eines Drogenmissbrauchs induziert wurden. Ebenfalls induziert werden biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (35-37 kD); Sie werden in geringen Mengen durch akute Arzneimittelverabreichung induziert, bleiben jedoch aufgrund ihrer Stabilität über lange Zeiträume im Gehirn bestehen. Das untere Diagramm zeigt, dass bei wiederholter (z. B. zweimal täglicher) Arzneimittelverabreichung jeder akute Stimulus ein niedriges Niveau der stabilen ΔFosB-Isoformen induziert. Dies wird durch den unteren Satz überlappender Linien angezeigt, die ΔFosB anzeigen, das durch jeden akuten Stimulus induziert wird. Das Ergebnis ist ein allmählicher Anstieg der Gesamtspiegel von ΔFosB mit wiederholten Stimuli während einer chronischen Behandlung. Dies wird durch die zunehmende gestufte Linie in der Grafik angezeigt. (B) CREB. Die Aktivierung der CRE-Transkriptionsaktivität, die über die Phosphorylierung und Aktivierung von CREB und möglicherweise über die Induktion bestimmter ATFs vermittelt wird, erfolgt schnell und vorübergehend im Nucleus accumbens als Reaktion auf eine akute Arzneimittelverabreichung. Dieses Aktivierungs- und Tiefstwertmuster bleibt bei chronischer Arzneimittelexposition bestehen, wobei die CRE-Transkriptionsniveaus innerhalb von 1-2 Tagen nach dem Arzneimittelentzug wieder normal werden.

Nach chronischer Verabreichung von Missbrauchsdrogen werden sehr unterschiedliche Reaktionen beobachtet (Abb. 2). Biochemisch modifizierte Isoformen von ΔFosB (M_r 35-37 kD) reichern sich nach wiederholter Arzneimittelexposition in denselben Hirnregionen an, wohingegen alle Mitglieder der Fos-Familie eine Toleranz aufweisen (dh eine verringerte Induktion im Vergleich zu anfänglichen Arzneimittelexpositionen).7-9) Eine solche Akkumulation von & Dgr; FosB wurde für praktisch alle Drogen des Missbrauchs beobachtet, obwohl sich verschiedene Drogen in dem relativen Grad der Induktion, der im Kern von Nucleus accumbens gegenüber der Schale, dem dorsalen Striatum und anderen Hirnregionen beobachtet wird, etwas unterscheiden.2,6) Zumindest für einige Drogen des Missbrauchs scheint die Induktion von ΔFosB selektiv für die Dynorphin-haltige Untergruppe von mittelstacheligen Neuronen - jene, die überwiegend D1-Dopaminrezeptoren exprimieren - innerhalb von Striatalregionen. Die 35-37 kD-Isoformen von ΔFosB dimerisieren überwiegend mit JunD, um einen aktiven und lang anhaltenden AP-1-Komplex innerhalb dieser Hirnregionen zu bilden.7,10) obwohl es einige Beweise dafür gibt in vitro Studien, dass & Dgr; FosB Homodimere bilden kann.11) Die Arzneimittelinduktion von ΔFosB im Nucleus accumbens scheint eine Reaktion auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zu sein an sich und nicht im Zusammenhang mit der gewollten Einnahme von Medikamenten, da Tiere, die sich Kokain selbst verabreichen oder Joch-Medikamenteninjektionen erhalten, eine gleichwertige Induktion dieses Transkriptionsfaktors in dieser Hirnregion zeigen.6) Im Gegensatz dazu erfordert die & Dgr; FosB-Induktion in bestimmten anderen Regionen, zum Beispiel im Orbitofrontalkortex, eine willkürliche Arzneimittelverabreichung.12)

Die 35-37-kD-ΔFosB-Isoformen reichern sich aufgrund ihrer außerordentlich langen Halbwertszeit bei chronischer Arzneimittelexposition an.7-13) Aufgrund seiner Stabilität bleibt das & Dgr; FosB-Protein für mindestens einige Wochen nach Beendigung der Arzneimittelexposition in Neuronen bestehen. Wir wissen jetzt, dass diese Stabilität auf zwei Faktoren zurückzuführen ist: 1) die Abwesenheit von zwei Degrondomänen in & Dgr; FosB, die am C-Terminus von FosB voller Länge und allen anderen Proteinen der Fos-Familie vorhanden sind und diese Proteine auf einen raschen Abbau ausrichten, und 2) die Phosphorylierung von & Dgr; FosB an seinem N-Terminus durch Caseinkinase 2 und möglicherweise andere Proteinkinasen.14-16) Die Stabilität der ΔFosB-Isoformen liefert einen neuen molekularen Mechanismus, durch den arzneimittelinduzierte Veränderungen der Genexpression trotz relativ langer Perioden des Arzneimittelentzugs bestehen bleiben können. Wir haben daher vorgeschlagen, dass ΔFosB als anhaltender „molekularer Schalter“ fungiert, der dabei hilft, einen süchtigen Zustand zu initiieren und dann aufrechtzuerhalten.1,2)

Rolle in der Sucht

Ein Einblick in die Rolle von ΔFosB bei der Drogenabhängigkeit wurde größtenteils durch Untersuchungen an bitransgenen Mäusen gewonnen, bei denen ΔFosB selektiv im Nucleus accumbens und im Striatum dorsale adulter Tiere induziert werden kann.17) Es ist wichtig, dass diese Mäuse & Dgr; FosB selektiv in den Dynorphin enthaltenden mittleren stacheligen Neuronen überexprimieren, wobei angenommen wird, dass die Arzneimittel das Protein induzieren. ΔFosB-überexprimierende Mäuse zeigen nach akuter und chronischer Verabreichung verstärkte lokomotorische Reaktionen auf Kokain.17) Sie zeigen auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den belohnenden Wirkungen von Kokain und Morphin an Ort und Stelle Konditionierungsassays,17-19) und selbst niedrigere Dosen von Kokain verabreichen und für Kokain härter arbeiten als Wurfgeschwister, die ΔFosB nicht überexprimieren.20) Darüber hinaus übertreibt die & Dgr; FosB-Überexpression in Nucleus accumbens die Entwicklung einer physischen Abhängigkeit von Opiaten und fördert die analgetische Opiat-Toleranz.19) Im Gegensatz dazu sind & Dgr; FosB exprimierende Mäuse in verschiedenen anderen Verhaltensbereichen normal, einschließlich räumlichem Lernen, wie im Morris-Wasserlabyrinth bewertet.17) Ein spezifisches Targeting der & Dgr; FosB-Überexpression auf den Nucleus accumbens unter Verwendung eines viral vermittelten Gentransfers ergab äquivalente Daten.19)

Im Gegensatz dazu zeigt eine gezielte ΔFosB-Expression auf die Enkepahlin-haltigen mittleren stacheligen Neuronen in Nucleus accumbens und Dorsal Striatum (jene, die vorwiegend D2-Dopaminrezeptoren exprimieren) in verschiedenen Linien von bitransgenen Mäusen die meisten dieser Verhaltensphänotypen nicht.19) Im Gegensatz zur Überexpression von ΔFosB führt die Überexpression eines mutierten Jun-Proteins (ΔcJun oder ΔJunD) - das als dominanter negativer Antagonist der AP1-vermittelten Transkription fungiert - durch Verwendung von bitransgenen Mäusen oder viral vermitteltem Gentransfer zu entgegengesetzten Verhaltenseffekten.18,19,21) Diese Daten zeigen, dass die Induktion von & Dgr; FosB in Dynorphin enthaltenden mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber Kokain und anderen Drogen des Missbrauchs erhöht und einen Mechanismus für eine relativ lange Sensibilisierung gegenüber den Arzneimitteln darstellen kann.

Die Rolle der ΔFosB-Induktion in anderen Hirnregionen ist weniger bekannt. Jüngste Studien haben gezeigt, dass die ΔFosB-Induktion im orbitofrontalen Kortex die Toleranz gegenüber einigen der kognitiv störenden Wirkungen einer akuten Kokainexposition vermittelt, die zur weiteren Förderung der Arzneimittelaufnahme beitragen könnten.12,22)

ΔFosB-Zielgene

Da ΔFosB ein Transkriptionsfaktor ist, erzeugt es vermutlich diesen interessanten Verhaltensphänotyp im Nucleus accumbens, indem es die Expression anderer Gene verstärkt oder unterdrückt. Mit unseren induzierbaren, bitransgenen Mäusen, die ΔFosB oder sein dominantes negatives ΔcJun überexprimieren, und der Analyse der Genexpression auf Affymetrix-Chips haben wir gezeigt, dass - im Nucleus accumbens in vivo -ΔFosB fungiert hauptsächlich als Transkriptionsaktivator, während es als Repressor für eine kleinere Untergruppe von Genen dient.18) Diese Studie zeigte auch die dominante Rolle von ΔFosB bei der Vermittlung der genomischen Wirkungen von Kokain: ΔFosB ist an nahezu einem Viertel aller Gene beteiligt, die durch chronisches Kokain im Nucleus accumbens beeinflusst werden.

Dieser genomweite Ansatz hat zusammen mit Studien mehrerer Kandidatengene gleichzeitig mehrere Zielgene von & Dgr; FosB etabliert, die zu seinem Verhaltensphänotyp beitragen. Ein Kandidatengen ist GluA2, eine AMPA-Glutamatrezeptor-Untereinheit, die durch ΔFosB im Nucleus accumbens induziert wird.17) Da GluA2-haltige AMPA-Kanäle im Vergleich zu AMPA-Kanälen, die diese Untereinheit nicht enthalten, eine geringere Gesamtleitfähigkeit aufweisen, könnte die durch Kokain und ΔFosB vermittelte Hochregulierung von GluA2 in Nucleus accumbens zumindest teilweise für die verringerten glutamatergen Reaktionen verantwortlich sein, die in beobachtet werden diese Neuronen nach chronischer Drogenexposition.23)

Ein weiteres mögliches Zielgen für ΔFosB im Nucleus accumbens ist das Opioidpeptid Dynorphin. Erinnern wir uns, dass ΔFosB durch Drogenmissbrauch speziell in Dynorphin-produzierenden Zellen in dieser Gehirnregion induziert zu werden scheint. Missbrauchsdrogen haben komplexe Auswirkungen auf die Dynorphinexpression, wobei eine Zunahme oder Abnahme in Abhängigkeit von den angewendeten Behandlungsbedingungen zu beobachten ist. Wir haben gezeigt, dass die Induktion von & Dgr; FosB die Dynorphin-Genexpression im Nucleus accumbens unterdrückt.19) Es wird angenommen, dass Dynorphin κ-Opioidrezeptoren an VTA-Dopamin-Neuronen aktiviert, die dopaminerge Übertragung hemmt und dadurch die Belohnungsmechanismen herunterreguliert.24,25) Daher könnte die ΔFosB-Repression der Dynorphin-Expression zur Verbesserung der durch diesen Transkriptionsfaktor vermittelten Belohnungsmechanismen beitragen. Es gibt jetzt direkte Belege für die Beteiligung der Dynorphin-Genrepression am Verhaltensphänotyp von ΔFosB.19)

Es wurden noch weitere Zielgene identifiziert. ΔFosB unterdrückt die c-Fos Gen, das zur Schaffung des molekularen Schalters beiträgt - von der Induktion mehrerer kurzlebiger Proteine der Fos-Familie nach akuter Arzneimittelexposition bis zur vorherrschenden Akkumulation von ΔFosB nach chronischer Arzneimittelexposition - bereits erwähnt.9) Im Gegensatz dazu wird Cyclin-abhängige Kinase-5 (Cdk5) im Nucleus accumbens durch chronisches Kokain induziert. Ein Effekt, den wir gezeigt haben, wird über ΔFosB vermittelt.18,21,26) Cdk5 ist ein wichtiges Ziel von & Dgr; FosB, da seine Expression direkt mit einer Zunahme der Dichte der dendritischen Wirbelsäule von mittelgroßen stacheligen Neuronen des Nucleus accumbens zusammenhängt.27,28) in den Nucleus accumbens, die mit chronischer Kokainverabreichung assoziiert sind.29,30) In der Tat hat sich in jüngerer Zeit gezeigt, dass die ΔFosB-Induktion sowohl für das Kokain-induzierte Wachstum der dendritischen Wirbelsäule notwendig als auch ausreichend ist.31)

In jüngerer Zeit haben wir eine Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) gefolgt von einem Promotor-Chip (ChIP-Chip) oder einer tiefen Sequenzierung (ChIP-SEQ) verwendet, um ΔFosB-Zielgene weiter zu identifizieren.32) Diese Studien liefern zusammen mit den zuvor zitierten DNA-Expressionsarrays eine reichhaltige Liste vieler zusätzlicher Gene, auf die ΔFosB direkt oder indirekt abzielen kann. Zu diesen Genen gehören zusätzliche Neurotransmitterrezeptoren, Proteine, die an der prä- und postsynaptischen Funktion beteiligt sind, viele Arten von Ionenkanälen und intrazellulären Signalproteinen, Proteine, die das neuronale Zytoskelett und das Zellwachstum regulieren, sowie zahlreiche Proteine, die die Chromatinstruktur regulieren.18,32) Weitere Arbeiten sind erforderlich, um jedes dieser zahlreichen Proteine als zu bestätigen Bona Fide Ziele von Kokain, die durch AFosB wirken und um die genaue Rolle zu bestimmen, die jedes Protein bei der Vermittlung der komplexen neuronalen und Verhaltensaspekte der Kokainwirkung spielt.

CREB

Das Cyclic AMP Response Element Binding Protein (CREB) ist einer der am besten untersuchten Transkriptionsfaktoren in den Neurowissenschaften und wurde in verschiedene Aspekte der neuralen Plastizität einbezogen.33) Es bildet Homodimere, die an Gene an zyklischen AMP-Antwortelementen (CREs) binden können, aber primär die Transkription aktivieren, nachdem es an Ser133 (durch eine von mehreren Proteinkinasen) phosphoryliert wurde, was dann die Rekrutierung von CREB-bindendem Protein (CBP) ermöglicht fördert die Transkription. Der Mechanismus, durch den die CREB-Aktivierung die Expression bestimmter Gene unterdrückt, ist weniger bekannt.

Sowohl Psychostimulanzien (Kokain und Amphetamin) als auch Opiate erhöhen die CREB-Aktivität akut und chronisch - gemessen an der erhöhten Phospho-CREB- (pCREB) oder Reportergenaktivität in transgenen CRE-LacZ-Mäusen - in mehreren Hirnregionen, einschließlich des Nucleus accumbens und des dorsalen Striatum .34-36) Der zeitliche Verlauf dieser Aktivierung unterscheidet sich stark von dem von ΔFosB. Wie abgebildet in Abb. 2Die Aktivierung von CREB ist als Reaktion auf eine akute Arzneimittelverabreichung sehr vorübergehend und kehrt innerhalb von ein oder zwei Tagen nach dem Absetzen zu normalen Werten zurück. Darüber hinaus tritt die CREB-Aktivierung sowohl in den Dynorphin- als auch in den Enkephalin-Subtypen mittlerer stacheliger Neuronen auf.34) Im Gegensatz zu Kokain und Opiaten reagiert CREB komplizierter und vielfältiger auf andere Drogen.4)

Experimente mit der induzierbaren Überexpression von CREB oder einer dominanten negativen Mutante in bitransgenen Mäusen oder mit viralen Vektoren haben gezeigt, dass die Aktivierung von CREB - im auffälligen Gegensatz zu ΔFosB - im Nucleus accumbens die belohnenden Wirkungen von Kokain und Opiaten verringert, wie bei der Ortskonditionierung bewertet Assays.37,38) Trotzdem fördert die Aktivierung von CREB wie die Induktion von ΔFosB die Selbstverabreichung des Arzneimittels.39) Wichtig ist, dass Effekte mit dominant negativem CREB durch induzierbare Beeinträchtigung der endogenen CREB-Aktivität bestätigt wurden.39-41) Es ist interessant, dass beide Transkriptionsfaktoren die gewollte Einnahme von Medikamenten beeinflussen. vermutlich bewirkt ΔFosB dies durch positive Verstärkung, während CREB diesen Phänotyp durch negative Verstärkung induziert. Die letztere Möglichkeit steht im Einklang mit erheblichen Hinweisen, dass die CREB-Aktivität in dieser Gehirnregion einen negativen emotionalen Zustand verursacht.34,42)

Die CREB-Aktivität wurde direkt mit der funktionellen Aktivität der mittleren stacheligen Neuronen des Nucleus accumbens in Verbindung gebracht. Die Überexpression von CREB nimmt zu, während dominant-negatives CREB die elektrische Erregbarkeit von Neuronen mit mittlerer Stacheligkeit verringert.43) Mögliche Unterschiede zwischen Dynorphin- und Enkephalin-Neuronen wurden noch nicht untersucht. Die Beobachtung, dass viral vermittelte Überexpression eines K⁺ Die Kanaluntereinheit im Nucleus accumbens, die die Erregbarkeit mittelschwerer stacheliger Neuronen verringert und die motorischen Reaktionen auf Kokain verstärkt, lässt vermuten, dass CREB die Verhaltenssensibilisierung für Kokain durch Hochregulierung der Erregbarkeit von Neuronen unterbricht.43)

Drogenmissbrauch aktivieren CREB in mehreren Hirnregionen jenseits des Nucleus accumbens. Ein Beispiel ist der ventrale tegmentale Bereich, in dem die chronische Verabreichung von Kokain oder Opiaten das CREB in dopaminergen und nicht-dopaminergen Neuronen aktiviert. Dieser Effekt scheint die lohnenden Reaktionen von Drogen abhängig von der betroffenen Subregion des ventralen Tegmentbereichs zu fördern oder abzuschwächen.

Zahlreiche Zielgene für CREB wurden sowohl durch offene als auch durch Kandidatengen-Ansätze identifiziert, die diese und andere Effekte auf mittelgroße stachelige Neuronen des Nucleus accumbens und den daraus resultierenden Phänotyp des CREB-Verhaltens vermitteln.18,32,36) Prominente Beispiele umfassen das Opioidpeptid Dynorphin,37) das dopaminerge Signale an den Nucleus accumbens zurückkoppelt und unterdrückt, wie bereits erwähnt.24,25) Ebenfalls beteiligt sind bestimmte Glutamatrezeptoruntereinheiten, wie die GluA1 AMPA-Untereinheit und die GluN2B NMDA-Untereinheit sowie K⁺ und Na⁺ Ionenkanaluntereinheiten, die zusammen die Erregbarkeit von Nucleus accumbens-Zellen steuern sollen.43,44) BDNF ist noch ein weiteres Zielgen für CREB im Nucleus accumbens und auch an der Vermittlung des Verhaltensphänotyps von CREB beteiligt.35) Es wurde auch gezeigt, dass die CREB-Induktion zur Induktion dendritischer Stacheln auf mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens durch Kokain beiträgt.45)

CREB ist nur eines von mehreren verwandten Proteinen, die CREs binden und die Transkription von Zielgenen regulieren. Mehrere Produkte des CREM-Gens (Cyclic AMP Response Element Modulator) regulieren die CRE-vermittelte Transkription. Einige der Produkte (z. B. CREM) sind Transkriptionsaktivatoren, während andere (z. B. ICER oder induzierbarer cyclischer AMP-Repressor) als endogen dominante negative Antagonisten fungieren. Zusätzlich können mehrere aktivierende Transkriptionsfaktoren (ATFs) die Genexpression teilweise durch Bindung an CRE-Stellen beeinflussen. Jüngste Studien haben diese verschiedenen Transkriptionsfaktoren in Arzneimittelreaktionen einbezogen. Amphetamin induziert die ICER-Expression im Nucleus accumbens, und die Überexpression von ICER in dieser Region durch Verwendung eines viral vermittelten Gentransfers erhöht die Empfindlichkeit eines Tieres gegenüber den Verhaltenseffekten des Arzneimittels.46) Dies steht im Einklang mit den oben zitierten Erkenntnissen, dass eine lokale Überexpression von dominant negativen CREB-Mutanten oder ein lokaler Abbau von CREB ähnliche Effekte ausübt. Amphetamin induziert auch ATF2, ATF3 und ATF4 in Nucleus accumbens, während für ATF1 oder CREM keine Wirkung beobachtet wird.47) Die Überexpression von ATF2 in dieser Region erhöht wie die von ICER die Verhaltensreaktionen auf Amphetamin, während die Überexpression von ATF3 oder ATF4 den gegenteiligen Effekt hat. Über die Zielgene dieser verschiedenen Proteine der CREB-Familie ist nur sehr wenig bekannt, was eine wichtige Richtung für die zukünftige Forschung darstellt.

NFκB

Der Kernfaktor κB (NFκB), ein Transkriptionsfaktor, der durch verschiedene Reize schnell aktiviert wird, wird am besten auf seine Rolle bei Entzündungen und Immunantworten untersucht. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass es für die synaptische Plastizität und das Gedächtnis wichtig ist.48) NFκB wird durch wiederholte Kokainverabreichung im Nucleus accumbens induziert.49,50) wo es für die Induktion von dendritischen Stacheln von mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens durch Kokain erforderlich ist. Eine solche Induktion von NF & kgr; B trägt zur Sensibilisierung für die belohnenden Wirkungen des Arzneimittels bei.50) Ein Hauptziel der aktuellen Forschung ist es, die Zielgene zu identifizieren, durch die NFκB diese zelluläre und Verhaltensplastizität verursacht.

Interessanterweise wird die Kokaininduktion von NF & kgr; B über & Dgr; FosB vermittelt: & Dgr; FosB-Überexpression in Nucleus accumbens induziert NF & kgr; B, während eine Überexpression des & Dgr; cJun-dominanten Negativs die Kokaininduktion des Transkriptionsfaktors blockiert.21,49) Die Regulation von NF & kgr; B durch & Dgr; FosB veranschaulicht die komplexen Transkriptionskaskaden, die an der Arzneimittelwirkung beteiligt sind. NFκB ist auch an einigen der neurotoxischen Wirkungen von Methamphetamin in striatalen Regionen beteiligt.51) Die Rolle von NFκB bei der Spinogenese mittelschwerer Stachelneuronen wurde kürzlich auf Stress- und Depressionsmodelle ausgeweitet.52) Ein Befund von besonderer Bedeutung unter Berücksichtigung der Komorbidität von Depression und Sucht sowie des gut untersuchten Phänomens des stressbedingten Rückfalls in den Drogenmissbrauch.

MEF2

Der myozytenverstärkende Faktor 2 (MEF2) wurde für seine Rolle bei der Steuerung der Herzmyogenese entdeckt. MEF2 wurde in letzter Zeit in die Gehirnfunktion einbezogen.53) Mehrere MEF2-Isoformen werden im Gehirn exprimiert, einschließlich in mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens, wo sie Homo- und Heterodimere bilden, die die Gentranskription in Abhängigkeit von der Art der Proteine, die sie rekrutieren, aktivieren oder unterdrücken können. Jüngste Arbeiten beschreiben einen möglichen Mechanismus, durch den chronisches Kokain die MEF2-Aktivität im Nucleus accumbens teilweise durch eine D1-Rezeptor-cAMP-abhängige Hemmung von Calcineurin, einem Ca2, unterdrückt⁺-abhängige Proteinphosphatase.28) Die Kokainregulation von Cdk5, das, wie bereits erwähnt, auch ein Ziel für Kokain und ΔFosB ist, kann ebenfalls beteiligt sein. Diese Verringerung der MEF2-Aktivität ist für die Kokaininduktion von dendritischen Stacheln auf mittelschweren stacheligen Neuronen erforderlich. Ein wichtiger Schwerpunkt der aktuellen Arbeit ist es, die Zielgene zu identifizieren, durch die MEF2 diesen Effekt erzeugt.

ZUKÜNFTIGE RICHTUNGEN

Die oben diskutierten Transkriptionsfaktoren sind nur einige von vielen, die im Laufe der Jahre in Suchtmodellen untersucht wurden. Andere, die von Sucht betroffen sind, umfassen den Glucocorticoidrezeptor, den Nucleus Accumbens 1-Transkriptionsfaktor (NAC1), frühe Wachstumsantwortfaktoren (EGRs) sowie Signaltransducer und Aktivatoren der Transkription (STATs).1,2) Als nur ein Beispiel wird der Glucocorticoidrezeptor in dopaminozeptiven Neuronen für die Suche nach Kokain benötigt.54) Das Ziel zukünftiger Forschungen ist es, einen umfassenderen Überblick über die Transkriptionsfaktoren zu erhalten, die in Nucleus accumbens und anderen Belohnungsregionen des Gehirns als Reaktion auf chronische Exposition gegenüber Drogenmissbrauch induziert werden, und den Bereich der Zielgene zu definieren, auf die sie Einfluss haben, um zum Verhaltensphänotyp beizutragen der Sucht.

Das andere wichtige Ziel der zukünftigen Forschung ist es, die genauen molekularen Schritte zu bestimmen, mit denen diese verschiedenen Transkriptionsfaktoren ihre Zielgene regulieren. Somit wissen wir jetzt, dass Transkriptionsfaktoren die Genexpression steuern, indem sie eine Reihe von Co-Aktivator- oder Co-Repressor-Proteinen auf ihre Zielgene rekrutieren, die zusammen die Struktur des Chromatins um die Gene regulieren und die anschließende Rekrutierung des RNA-Polymerase-II-Komplexes, der katalysiert Transkription.4) Beispielsweise haben neuere Untersuchungen gezeigt, dass die Fähigkeit von & Dgr; FosB, das cdk5-Gen zu induzieren, zusammen mit der Rekrutierung einer Histon-Acetyltransferase und verwandter Chromatin-Remodelling-Proteine für das Gen auftritt.55) Im Gegensatz dazu tritt die Fähigkeit von & Dgr; FosB, das c-Fos-Gen zu unterdrücken, zusammen mit der Rekrutierung einer Histondeacetylase und vermutlich mehrerer anderer repressiver Proteine wie einer repressiven Histonmethyltransferase auf (Abb. 3).2,9,31) Angesichts der Tatsache, dass wahrscheinlich Hunderte von Chromatin-regulatorischen Proteinen gleichzeitig mit ihrer Aktivierung oder Unterdrückung für ein Gen rekrutiert werden, ist diese Arbeit nur die Spitze des Eisbergs mit riesigen Informationsmengen, die in den kommenden Jahren entdeckt werden müssen.

Epigenetische Mechanismen der ΔFosB-Wirkung. Die Abbildung zeigt die sehr unterschiedlichen Konsequenzen, wenn ΔFosB an ein Gen bindet, das es aktiviert (z. B. Cdk5) gegen Repressionen (zB c-Fos). Bei der Cdk5 Promotor (A), ΔFosB rekrutiert Histon ...

Mit den Fortschritten bei der Identifizierung von Zielgenen für arzneimittelregulierte Transkriptionsfaktoren wird diese Information eine zunehmend vollständige Vorlage liefern, die als Leitfaden für die Bemühungen zur Wirkstoffforschung dienen kann. Es besteht die Hoffnung, dass auf der Grundlage dieser dramatischen Fortschritte in unserem Verständnis der der Sucht zugrunde liegenden Transkriptionsmechanismen neue medikamentöse Behandlungen entwickelt werden.

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