Neurobiologische Mechanismen der sozialen Angststörung (2001)

Modell der Unterordnung von Stress

Wie der Mensch sind auch Primaten besonders von sozialen Beziehungen abhängig. Laborbezogene Verhaltensbeobachtungen können leicht durchgeführt werden. Schüchtern (2) führten informative nicht-menschliche Primatenstudien in Bezug auf soziale Unterordnung und Dominanz bei weiblichen Cynomolgus-Affen durch. Verhaltensbeobachtungen zeigten, dass Untergebene mehr Zeit alleine verbrachten und ihr soziales Umfeld ängstlich absuchten als Dominanten. Biologische Studien dieser Untergebenen zeigten Hinweise auf hyperaktive Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achsenaktivität (HPA), beeinträchtigte serotonerge Funktionen und beeinträchtigte dopaminerge Neurotransmission. In einer Challenge-Studie mit ACTH hielten soziale Untergebene das Cortisol hoch, was die Aktivierung der HPA-Achse widerspiegelte. Bei der Durchführung des Fenfluramin-Challenge-Tests (der zur Freisetzung von Serotonin führt) zeigten Cynomolgus-Makaken aus dem Labor eine abgestumpfte Prolaktinreaktion, was auf eine verminderte zentrale serotonerge Aktivität schließen lässt. Diese Affen waren sozial zurückgezogen und verbrachten weniger Zeit mit passivem Körperkontakt als diejenigen, die eine hohe Prolaktinreaktion zeigten (3). Als die Forscher einen Haloperidol-Challenge-Test mit einem Dopamin-Antagonisten durchführten, der die Prolaktinsekretion durch tubero-infundibuläre Dopamin-Stoffwechselwege fördert, wurden in den untergeordneten Gruppen verminderte Prolaktinreaktionen beobachtet (2). Dieses Ergebnis deutete auf eine Verringerung der Empfindlichkeit der postsynaptischen Dopaminrezeptoren in diesem Weg in den Untergebenen hin. In Übereinstimmung mit den neuroendokrinen Daten eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Studie (4) der Untergebenen zeigte einen verminderten Dopamin-Dopamin im Striatalbereich₂ Rezeptorbindung, was auf eine abnorme zentrale dopaminerge Neurotransmission hindeutet, ein Befund, der die Ergebnisse einer computergesteuerten Single-Photon-Emissions-Tomographie (SPECT) -Studie nachahmt (5) bei Menschen mit sozialer Angststörung.

Studien über sozial untergeordnete Paviane in freier Wildbahn haben andere neuroendokrine Anomalien gezeigt, die Befunde bei bestimmten ängstlichen und depressiven Menschen nachahmen. Über Hypercortisolämie sowie Resistenz gegen Rückkopplungshemmung durch Dexamethason wurde von Sapolsky et al. Berichtet. (6) in Pavianen. Ein weiterer interessanter Befund ist, dass untergeordnete männliche Paviane einen niedrigeren Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-I-Spiegel als Dominanten aufweisen (7). Dieser Befund könnte den beobachteten Zusammenhang zwischen Minderwuchs und sozialer Angststörung erklären, der in einer Studie gefunden wurde (8).

Es gibt mehrere wichtige Einschränkungen dieses Modells, da es für Patienten mit sozialer Angststörung gilt. Erstens gibt es keinen Hinweis auf eine HPA-Achsenstörung bei sozialer Angststörung, gemessen am Ausmaß der Dexamethason-Nicht-Suppression (9). Zweitens unterscheidet sich die Prolactin-Reaktion auf Fenfluramin in untergeordneten Modellen von Patienten mit sozialer Angststörung (10). Eine weitere wichtige Einschränkung dieses und der anderen Tiermodelle besteht darin, dass Menschen mit sozialer Angststörung dazu neigen, in sozialen Umgebungen vermeidend, unterwürfig und ängstlich zu handeln, während nichtmenschliche Primaten aufgrund von Umweltmanipulationen in Bezug auf Dominanz und Unterwerfung auftreten eine gewisse Plastizität als Reaktion auf Umweltbelastungen. Zum Beispiel haben dominante Eisenkrautaffen höhere Serotoninspiegel im Blut als Untergebene, aber ihre Serotoninspiegel nehmen signifikant ab, wenn sie aus der Gruppe entfernt werden (11). Es scheint also, dass der hauptsächliche korrelative Befund im Stressmodell der Primaten mit sozialer Angststörung eine striatale dopaminerge Dysfunktion ist. Ob diese Dysfunktion ein Nebenprodukt sozialer Belastung oder ein Merkmal sozialer Unterordnung ist, ist nicht klar.

Variables Foraging-Demand-Modell

Ein weiteres Modell der potenziellen Verwendung ist das variable Foraging-Demand-Modell bei nicht-menschlichen Primaten. Rosenblum und Paully (12) entwickelten dieses Modell für soziale Ängstlichkeit und Nichtbestimmtheit, indem stillende Mütter unvorhersehbaren Bedingungen für die Nahrungssuche ausgesetzt wurden und experimentell instabile Bindungsmuster an ihre Kinder induziert wurden. Im Vergleich zu vorhersehbar aufgezogenen Vergleichspersonen gezüchtete Tiere, die unter Bedingungen mit veränderlicher Nahrungssuche gezüchtet wurden, zeigten einen stabilen Anstieg der sozialen Ängstlichkeit - z. B. soziale Unterordnung, Vermeidung antagonistischer Begegnungen - und verringerte artentypische Herde im Vergleich zu vorhersehbar gezüchteten Tieren Vergleichsthemen (13). Unter biologischen Gesichtspunkten zeigten Probanden, die unter dem Variable-Foraging-Demand-Modell aufgezogen wurden, einen langanhaltenden Anstieg des Liquor-Corticotropin-Releasing-Faktors (CRF). (14), der Dopaminmetabolit Homovanillinsäure (HVA) und der Serotoninmetabolit 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA). Nur bei Probanden, die unter dem Variable-Foraging-Demand-Modell aufgezogen wurden, korrelierten die CRF-Spiegel positiv mit den HVA- und 5-HIAA-Spiegeln, was auf eine funktionale Verbindung zwischen dem CRF-Spiegel und sowohl den dopaminergen als auch den serotonergen Systemen schließen lässt (15). Darüber hinaus korrelierten innerhalb der Gruppe mit variabler Nahrungssuche die relativen Erhöhungen der CRF-Spiegel mit den relativen Verminderungen der Wachstumshormon- (GH) -Antwort auf α₂ adrenerger Agonist Clonidin (16)sowie übertriebene Angstreaktionen auf Yohimbin ein α₂ Antagonist (17).

Neurochemisch gesehen schien das relevanteste für soziale Angststörung das Auffinden veränderter dopaminerger Metaboliten in Liquor bei Primaten zu sein, die unter den Bedingungen des veränderlichen Nahrungsbedarfs gezüchtet wurden, was parallel zu den zahlreichen dopaminergen Anomalien verläuft, die bei Patienten mit sozialer Angststörung beobachtet werden. Die Primaten, die unter den Bedingungen der Suche nach variabler Nahrungssuche aufgezogen wurden, ähnelten dem Verhalten von Kagan et al. (18) beschrieben in einer Gruppe von kleinen Kindern, die Merkmale der „Verhaltenshemmung für Unbekannte“ zeigten. Diese Kinder zeigten eine übertriebene Beschleunigung der Herzfrequenz auf Stress, hohe Cortisolspiegel im Speichel am frühen Morgen und ein Maß an Verhaltenshemmung, das mit einer hohen Gesamtaktivität von Noradrenalin korrelierte. Das Modell der variablen Nahrungsnachfrage ist daher nützlich für den Vorschlag, dass frühzeitiger Umweltstress, insbesondere affektiver Natur, Verhalten und Neurobiologie in Richtung eines charakteristischen sozial ängstlichen Profils verschieben kann. Klinisch ähnelten die neuroendokrinen Befunde der Dissoziation zwischen erhöhten CNI-Spiegeln und verringerten Cortisolspiegeln jedoch am ehesten dem Profil von Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS). (19, 20).

Tierbefestigungsmodelle

In der Vergangenheit waren Defizite im Bindungsverhalten konzeptionell am engsten mit autistischen Störungen und schizoiden Persönlichkeitsstörungen verbunden. In der Tat besteht eine oft erwähnte klinische Unterscheidung zwischen Patienten mit sozialer Angststörung und Patienten mit Autismus und schizoider Persönlichkeitsstörung in dem Grad des Wunsches nach Verwandtschaft und Bindung an andere. Weil Patienten mit sozialer Angststörung (und ihre eng verwandte Achse-II-Variante der Vermeidung einer Persönlichkeitsstörung) im Allgemeinen als Personen betrachtet wurden, die Beziehungen und Bindungen mit anderen wünschen, aber Angst vor den negativen Folgen solcher Interaktionen haben, während autistische und schizoide Personen dies nicht tun Verlangen diese Bindungen und es fehlt ihnen an Bindungsverhalten, wurden Bindungsmodelle für das Verständnis der sozialen Angststörung nicht als wichtig angesehen. Aufkommende genetische Verbindungen zwischen Autismus und sozialer Angststörung legen jedoch eine Neubewertung der Bindungsneurobiologie nahe. Zum Beispiel haben Smalley et al. (21) fanden heraus, dass Verwandte ersten Grades autistischer Probanden einen Anstieg der sozialen Angststörung im Vergleich zu Vergleichsthemen aufwiesen. Eine aktuelle Studie (22) zeigten, dass die Eltern von autistischen Probanden signifikant höhere Raten von sozialer Phobie aufwiesen als die Eltern von Down - Syndrom - Probanden. Es gab jedoch keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Individuen zwischen sozialer Angststörung und dem Phänotyp des breiten Autismus (definiert als mildere Aspekte von Autismus, einschließlich Sozial- und Kommunikationsdefizite und stereotypes repetitives Verhalten). Diese Studien weisen auf eine gemeinsame Bindungsbiologie hin, die die Neurobiologie der Tierbindung potenziell relevanter für die soziale Angststörung macht als bisher angenommen.

Zahlreiche Neurotransmittersysteme wurden klinisch bei Patienten mit Autismus und präklinisch in Primatenmodellen der Bindung und Zugehörigkeit untersucht. Raleigh und Kollegen (23) zeigten, dass die Steigerung der serotonergen Funktion zu einer verbesserten sozialen Affiliativität bei Primaten führte, während niedrige Serotoninspiegel die Vermeidung begünstigten. In getrennter, aber verwandter Arbeit zeigten frei lebende Primaten mit niedrigem Liquoranteil 5-HIAA weniger soziale Kompetenz und neigten eher dazu, in einem jüngeren Alter aus ihren sozialen Gruppen auszuwandern als Primaten mit höheren Liquorwerten 5-HIAA (24).

Das Gehirnopioidsystem war das erste neurochemische System, das als Regulator des Bindungsverhaltens bei Primaten und anderen Spezies beteiligt war. In einer Studie von nicht-menschlichen Primaten (25)10-Jungmakaken, die in einer stabilen sozialen Gruppe mit ihren Müttern und anderen Begleitpersonen lebten, erhielten Naloxon, einen Opiatantagonisten. Die Primaten, die Naloxon erhielten, machten mehr Pflegeaufforderungen, erhielten mehr Pflegemittel und vergrößerten ihre Nähe zu ihren Müttern. Kalin et al. (26) untersuchten Wiedervereinigungen von Säuglingen mit nichtmenschlichen Primaten nach der Trennung von ihren Müttern und zeigten, dass sowohl Säuglinge als auch Mütter, denen Morphin verabreicht wurde, eine signifikante Verringerung des Anhafteverhaltens zeigten, wohingegen diejenigen, denen Naltrexon verabreicht wurde, ihre Anhaftung verstärkten. Schließlich zeigten sich komplexe Zusammenhänge zwischen endogener Opioidaktivität und anderen zugehörigen Neurotransmittersystemen, da vermutet wurde, dass die Opiataktivität durch Oxytocin-Injektionen bei der Ratte erhöht wurde (27). Klinisch gibt es einige Anzeichen dafür, dass Opioid-Täter ein hohes Maß an sozialer Vermeidung und Ängstlichkeit aufweisen (28).

Das Neurohormon Oxytocin ist in der Initiationsphase gut etabliert, nicht jedoch in der Aufrechterhaltung des Verhaltens der Mutter und der Paarbindung (29)sowie in sozialen Interaktionen bei nichtmenschlichen Primaten (30). Aktuelle Daten von Insel und Winslow (29) zeigten, dass eine gentechnisch veränderte Maus, der Oxytocin fehlt, nur wenige Isolationsanrufe abgibt und weniger soziale Interaktionen aufweist. Sie stellten die Hypothese auf, dass die neuronalen Bindungssubstrate „jene Wege sind, die soziale Anerkennung (olfaktorische, auditive und visuelle Reize) mit den neuronalen Wegen zur Verstärkung koppeln, wie die [dopaminergen] mesolimbischen Projektionen vom ventralen tegmentalen Bereich zum Nucleus accumbens und präfrontaler Kortex “(S. 888). Es ist bekannt, dass die dopaminerge Neurotransmission an Projektionen des Belohnungswegs des Gehirns beteiligt ist. Soziale Angststörung, wie Stein (31) Es könnte daher vermutet werden, dass es sich um eine Krankheit handelt, die „durch Funktionsstörungen innerhalb der Systeme gekennzeichnet ist, die die Risiken und Vorteile der sozialen Zugehörigkeit bewerten“ (S. 1280), indem Gehirnbelohnungswege eingesetzt werden. Anatomisch gesehen durchqueren viele dieser unterschiedlichen Bindungswege das vordere Cingulat, eine Region, die kürzlich durch funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) in einen Aspekt der menschlichen Mutter-Kind-Bindung einbezogen wurde: die Reaktion auf Säuglingsschreie (32). Zusammenfassend beziehen sich die Anhaftungsmodelle von Tieren nicht nur auf Oxytocin, sondern auch auf verschiedene serotonerge, opioide und dopaminerge Wege.

Obwohl sie unvollständig bei der Erklärung der unterschiedlichen kognitiven Fehlinterpretationen sind, die bei Patienten mit sozialer Angststörung beobachtet werden, stellen präklinische Bindungsmodelle ein nützliches Konstrukt zum Verständnis der abweichenden sozialen Zugehörigkeit bei Probanden mit sozialer Angststörung dar und geben Hinweise für zukünftige Untersuchungen der klinischen Neurobiologie des Patienten Störung. Leider ist die Menge an replizierten Daten in der Primatenbindungsneurobiologie äußerst spärlich, insbesondere bei der Bildgebung. Daher ist die direkte Anwendbarkeit dieser Tiermodelle auf soziale Angststörung zu diesem Zeitpunkt notwendigerweise begrenzt. (Sehen t1 für eine Zusammenfassung präklinischer Modelle sozialer Angststörung.)

Neuroplastizität, Neurogenese und soziale Dominanz

Die Explosion der Forschung im Bereich der Entwicklung des Nervensystems hat die Gelegenheit geboten, ein spezifisches Tiermodell der Angst, wie etwa eines mit Dominanz- oder Unterordnungsstress betroffenen, zu nehmen und seine neurobiologischen Korrelate mittels In-vivo-Neuroimaging oder Postmortem-Gewebeproben zu untersuchen. Eine der wichtigsten Erkenntnisse in der Neurobiologie des Menschen im letzten Jahrzehnt ist die Anhäufung von Beweisen für die bemerkenswerte Plastizität des Gehirns und die Entwicklung der Neurogenese in verschiedenen Hirnregionen wie Kortex, Hippocampus, Kleinhirn und Riechkolben (33). Gould et al. (34) zeigten eine veränderte Neuroplastizität bei Baumspitzmäusen in einer dauerhaften dominanten-untergeordneten Beziehung, die aus einem Paradigma der sozialen Dominanz abgeleitet wurde (35). Insbesondere zeigte ihre Gruppe eine schnelle Abnahme der Anzahl der neuen Zellen, die im Gyrus dentatus von untergeordneten Baumspitzmäusen produziert wurden, im Vergleich zu denen, die keinen belastenden Erfahrungen ausgesetzt waren (34). Dieser Befund wurde vor kurzem in Marmoset-Affen unter Verwendung eines Resident-Intruder-Paradigmas repliziert, einem psychosozialen Belastungsmodell, das dem des dominanten-untergeordneten Modells für Baum-Spitzmäuse ähnelt (36). Zu diesem Zeitpunkt wissen wir nicht, wie sich neuroplastische Veränderungen im Gehirn menschlicher Säuglinge mit frühen Anzeichen und Symptomen sozialer Angst entwickeln; Daher sind die translatorischen Implikationen der durch Stress induzierten Abnahme der Granulazellenproduktion in Tiermodellen unbekannt. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat jedoch gezeigt, dass Granula-Neuronen potenziell an Hippocampus-abhängigen Lernaufgaben beteiligt sind (37) und die daraus folgenden Abnahmen in der Anzahl der Granula-Neuronen verändern wahrscheinlich die Bildung von Erwachsenen im Hippocampus (37). Anstrengende Erlebnisse, die die Glukokortikoide im Blutkreislauf erhöhen und die Glutamatausschüttung im Hippocampus stimulieren (38), könnte somit die Neurogenese der Granula-Zellen hemmen. In der sozialen Angst von Erwachsenen stellen wir die Hypothese auf, dass eine übermäßige glutamatergische Übertragung in hippocampalen und kortikalen Regionen eine Schlüsselkomponente der dysfunktionellen Schaltkreise sein kann. Erfolgreiche Behandlungen könnten dazu beitragen, die Hemmung der Neurogenese zu verhindern und gleichzeitig die glutamatergische Neurotransmission zu modifizieren.

Obwohl sich die meisten Tierstudien auf die Bildung von Hippoampus konzentrierten, gibt es Hinweise darauf, dass Stressoren auch kortikale Neuronen beeinflussen (39). Neuroplastische Veränderungen hängen auch von Neurotrophinspiegeln ab, wie dem Nervenwachstumsfaktor, von dem bekannt ist, dass er durch Erfahrung differenziell moduliert wird (40). Tatsächlich ist bekannt, dass Arzneimittel, wie die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), die zur Behandlung sozialer Angstzustände nützlich sind, die Expression von aus dem Gehirn stammendem neurotrophen Faktor im Hippocampus erhöhen (41, 42).

Kurs und neuronale Schaltung von Vorläufern

Angesichts der bemerkenswerten Entwicklungsplastizität der wichtigsten neuronalen Strukturen besteht ein erhebliches Interesse daran, die Angst- und Angstschaltungen über die Entwicklungsstufen hinweg abzugrenzen (43, 44). In jüngster Zeit haben jüngste Arbeiten bestätigt, dass eine signifikante Anzahl von Kindern, die als „gehemmt“ eingestuft werden, im jungen Erwachsenenalter eine allgemeine soziale Angst entwickeln wird (45, 46). Kagan (47) stellte fest, dass Säuglinge mit 4-Monat, die eine niedrige Schwelle hatten, um gestresst und motorisch auf ungewohnte Reize zu reagieren, in der frühen Kindheit wahrscheinlich ängstlich und gedämpft wurden. In ähnlicher Weise zeigten Kinder, die in den 21-Monaten als verhaltensabhängig identifiziert wurden und bei nachfolgenden Nachsorgeuntersuchungen im Alter von 4, 5.5 und 7.5 gehemmt blieben, eine höhere Rate an Angststörungen als Kinder, die nicht verhaltensabhängig waren (48), obwohl die Ergebnisse nicht spezifisch für soziale Angst waren. Eine neuere prospektive Studie von Pine et al. (43) hat eine spezifischere Verbindung zwischen der sozialen Phobie von Kindern und Erwachsenen vorgeschlagen, ein Befund, der mit dem von Familienstudien bei Erwachsenen übereinstimmt (49).

Die Identifizierung neurobiologischer Korrelationen mit der sozialen Angststörung bei Erwachsenen bei Kindern hilft dabei, klinische und epidemiologische Beobachtungen zu validieren, die verhaltensabhängige Kinder mit erwachsenen Patienten verbinden (50). Die bemerkenswertesten neurobiologischen Korrelate klinischer Beobachtungen waren die Lateralitätsstudien des Gehirns, die bei hochreaktiven und gehemmten Kindern durchgeführt wurden (51, 52) und bei Tieren (53). Davidson (52, 54) Bei Säuglingen und Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass Entzugsgefühle wie Angstzustände mit der Aktivierung der rechten Frontalregion assoziiert waren, wohingegen die Aktivierung des linken präfrontalen Kortex mit Annäherungsreaktionen zusammenhängt. Erwachsene Patienten mit sozialer Angststörung zeigten einen starken Anstieg der Aktivierungen in den rechten, vorderen und lateralen präfrontalen Kopfhautbereichen, wenn sie eine Rede in Bezug auf Vergleichsthemen vorwegnahmen (52, 55). In verwandten präklinischen Arbeiten zeigten EEG-Aufnahmen in ängstlichen Rhesus-Makaken eine relativ höhere Aktivität des rechten Frontallappens, erhöhte Cortisol- und Liquor-CRF-Konzentrationen sowie intensivere Abwehrreaktionen (53, 56). Obwohl diese Befunde interessant sind, könnten sie relativ unspezifisch sein. Rauch et al. (57) zeigten eine erhöhte Aktivierung im rechten unteren Frontcortex unter anderem bei drei Angstdiagnosen (Zwangsstörung [OCD], PTSD und einfache Phobie) in einem PET-Symptom-Provokations-Paradigma. Obwohl die epidemiologischen Zusammenhänge zwischen Verhaltensinhibition und sozialer Angststörung bei Erwachsenen durch häufige regionale Veränderungen der Gehirnaktivität bestätigt zu werden scheinen, könnten die biologischen Assoziationen möglicherweise nicht-spezifische Störungen sein.

Die niedrigen genetischen Übereinstimmungsraten für soziale Angststörung bei monozygoten Zwillingen (62) haben angedeutet, dass die Genetik bei ihrer Entwicklung eine begrenzte Rolle spielt. Da wir für Panikstörung vorgeschlagen haben (1)Was vererbt zu sein scheint, ist eine Anfälligkeit für soziale Angst, nicht die Störung selbst. Obwohl bisher keine systematischen genetischen Verknüpfungsstudien durchgeführt wurden, bei denen ein genomischer Scan oder eine Suche nach Kandidatengenen für soziale Angststörung durchgeführt wurde, sind solche Studien für Panikstörung im Gange (63) und OCD (64). Ebenso haben molekulargenetische Untersuchungen von Kandidatengenen für die verschiedenen Neurotransmitter-Systeme, die an sozialer Angst beteiligt sind, insbesondere der Serotonin-Transporter und der Dopamin-Rezeptor und ihre verschiedenen Subtypen, Assoziationen zwischen bestimmten Genen und Verhaltensmerkmalen, wie etwa der Vermeidung von Schäden und der Suche nach Neuheiten, ermöglicht (65, 66)- für den Phänotyp der sozialen Angststörung relevante Merkmale. So stecken die genetischen und familiären Studien zur sozialen Angststörung noch in den Kinderschuhen, unterstützen jedoch klinische Langzeitdaten, die auf Verbindungen zwischen Kindheits- und Erwachsenenvarianten der Erkrankung hindeuten.

Pharmakologische Sonden

Challenge-Studien haben Anomalien bei der Neurotransmission von Monoamin (Dopamin, Noradrenalin) und Indoleamin (Serotonin) gezeigt. Von den serotonergen Studien haben Tancer et al. (10) berichteten über eine erhöhte Cortisol-Reaktion auf Fenfluramin bei Patienten mit sozialer Angst im Vergleich zu Vergleichspersonen, ein ähnlicher Befund wie bei Probanden mit Panikstörung. Hollander et al. (67) berichteten über erhöhte Angstreaktionen auf die serotonerge Sonde m-CPP, aber es gab keine nennenswerten neuroendokrinen Veränderungen. Beim Studium der Dopaminfunktion, Tancers Gruppe (10) konnte bei der Anwendung keine Abnormalität der dopaminergen Funktion feststellen l-dopa als pharmakologische Sonde (vgl F1 für eine Zusammenfassung der bei sozialer Angststörung beobachteten dopaminergen Anomalien [68-72]). Andere Sonden, die üblicherweise bei Untersuchungen der Panikstörung verwendet werden, wie z. B. CO₂Laktat, Pentagastrin und Epinephrin haben im Allgemeinen eine mittlere Reaktion zwischen Patienten mit Panikstörung und Vergleichspersonen bei Patienten mit sozialer Angststörung hervorgerufen (73, 74). Ein aktueller Bericht von Pine et al. (75) ergab einen Mangel an Assoziation zwischen CO₂ Sensitivität und soziale Phobie im Kindesalter, was mit Studien übereinstimmt, die keinen Zusammenhang zwischen sozialer Phobie im Kindesalter und Panikstörung bei Erwachsenen feststellen (76). Wir schließen aus diesen begrenzten Studien, dass es eine überlappende, aber unterschiedliche Neurobiologie der sozialen Angststörung und Panikstörung gibt.  

Norepinephrin in der Sozialphobie

Da autonome Übererregungen (manifestiert durch Flushing, Tachykardie und Tremulousness) ein häufiges Symptom von Patienten mit Panikangst und sozialer Angst in Leistungssituationen sind, kann das Verständnis der Funktion des autonomen Nervensystems bei diesen Patienten Aufschluss über die Funktionsstörung der sozialen Angststörung geben. Stein et al. (77) führte einen orthostatischen Provokationstest bei Patienten mit sozialer Angststörung, Panikstörung und gesunden Vergleichspersonen durch und stellte fest, dass die erste Gruppe vor und nach der Provokation höhere Noradrenalin-Plasmaspiegel hatte. Dieser Befund wurde in einer nachfolgenden Studie, in der Probanden mit sozialer Phobie mit normalen Vergleichspersonen verglichen wurden, nicht wiederholt. Tatsächlich gab es einen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der parasympathischen (nicht sympathischen) Aktivität in der Gruppe mit generalisierter sozialer Angststörung im Vergleich zu den Probanden (78).

Begrenzte Daten legen nahe, dass die α₂ Der adrenerge Antagonist Yohimbin erhöht die soziale Angst bei Patienten mit sozialer Angststörung und ist mit erhöhten 3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglykol-Plasmaspiegeln verbunden (79). Im Gegensatz dazu haben Papp et al. (80) infundierte intravenöses Epinephrin bei Patienten mit sozialer Angststörung und beobachtete, dass nur einer von 11-Patienten beobachtbare Angstzustände erlebte, was darauf hindeutet, dass ein Anstieg der Adrenalinwerte im Plasma allein nicht ausreicht, um soziale Angstzustände zu verursachen. Insbesondere Tancer et al. (81) beobachteten eine verminderte GH-Antwort auf intravenöses, jedoch nicht orales, Clonidin, ein α₂ adrenerger Agonist. Die abgestumpfte GH-Reaktion auf Clonidin wird auch bei Patienten mit Panikstörung, schwerer Depression und generalisierter Angststörung beobachtet und spiegelt möglicherweise eine verringerte Funktion des postsynaptischen adrenergen 2-Rezeptors aufgrund von Noradrenalin-Überaktivität wider. Alternativ haben Coplan et al. (16) vermuteten, dass die abgestumpfte GH-Antwort auf Clonidin oder andere GH-Sekretagoga eine erhöhte zentrale Aktivität des angstauslösenden Neuropeptids CRF widerspiegeln könnte. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass, obwohl nur begrenzte Daten zur Rolle einer autonomen Nervensystemstörung bei sozialer Angst vorliegen, die bei einigen Patienten klinisch beobachtete autonome Übererregung eine zugrunde liegende Dysregulation des autonomen Nervensystems zeigt.

Es gibt viele unbeantwortete Fragen bezüglich der Neurobiologie der sozialen Angststörung. In Anbetracht unserer Behauptung, dass die soziale Angststörung als chronische neurologische Entwicklungskrankheit ab dem Kindesalter begriffen werden sollte, müssen einige Fragen eingehender untersucht werden. Erstens haben wir keine Kenntnis von Studien, die die Anwendung der Früherkennung und Behandlung von sozialen Angststörungen und deren Begleiterkrankungen und Vorläufer im Kindesalter untersuchen. Die soziale Angststörung im Kindesalter ist häufig mit einer generalisierten Angststörung oder einer Trennungsangststörung komorbid (91)und diese komorbiden Formen der Krankheit haben einen größeren Zusammenhang mit der Panikstörung (92). Vergleiche von neurobiologischen und Bildgebungsmessungen im Labor von erfolgreich behandelten Patienten mit frühzeitiger Intervention und erfolgreich behandelten Patienten, die nur im Erwachsenenalter behandelt wurden, wären ebenso von Interesse wie Analysen der Behandlungsreaktivität über komorbide Subgruppen hinweg. Solche sekundären Präventionsstudien könnten die natürliche Erweiterung von Längsschnittstudien bei Kindern mit Verhaltensstörungen sein.

Zweitens ist ein besseres Verständnis der Entwicklungsneurobiologie der für soziale Ängste wichtigen Gehirnregionen wie Amygdala und Striatum und ihrer Wechselwirkungen mit dem Kortex, aufsteigenden monoaminergen Systemen und Hippocampus unbedingt erforderlich. Im Zusammenhang mit dieser objektiven neuronalen Entwicklungsgenetik sollten wir versuchen, Suszeptibilitätsgene für den breiten Phänomen der sozialen Angstzustände anzugreifen. Wir haben ein begrenztes Verständnis für die Interaktion zwischen genetischer Anfälligkeit und Belastung durch sozial ängstliche Personen. Übergreifende Paradigmen, bei denen Primaten, die unter den Bedingungen der Suche nach variabler Nahrungssuche gezüchtet werden, zufällig den Nachkommen von entweder sozial zurückgezogenen oder sozial kompetenten Müttern zugeordnet werden, könnten die Frage beantworten, ob Stressbelastung genetisch anfällige Personen schädlicher wirkt.

Drittens kann die MRS-Bildgebung verwendet werden, um Neurotransmittersysteme wie das glutamaterge System zu untersuchen, die bei sozialer Angst keine umfassende Aufmerksamkeit erhalten haben. Präklinische Nagetiermodelle behaupten, dass präfrontale kortikale Efferenzen, entweder direkt oder mittels Thalamuskern-Efferenzen, das glutamaterge System als primäre Quelle für die neuronale Stimulation der „Angst“ -Neurokreisläufe verwenden, die aus dem zentralen Kern der Amygdala und des Bettkerns von stammt die Stria Terminalis (93, 94). Stresssituationen, denen eine Person mit sozialer Angststörung ausgesetzt ist, können die Freisetzung von Glutamat im Hippocampus stimulieren (38) und andere Gehirnregionen. In diesem Licht sollten Wirkstoffe, die die glutamatergische Neurotransmission abschwächen, die Angstzustände sowie die mit Stress einhergehenden biochemischen Veränderungen reduzieren. Klinische Untersuchungen von glutamatergen Antagonisten könnten angebracht sein, da die SSRIs bei der Behandlung dieser Störung nur teilweise erfolgreich waren. MRS ermöglicht Forschern auch die Erforschung von Neurotransmitter-Wechselwirkungen in vivo, beispielsweise die Wechselwirkung zwischen Serotonin und Glutamat, die kürzlich von Rosenberg et al. (95) in der pädiatrischen OCD.

Eine wichtige Einschränkung unseres Verständnisses der Neurobiologie sozialer Angstzustände ist schließlich die Schwierigkeit, zu unterscheiden, welche Ergebnisse als Reaktion auf Angstzustände oder Stress wahrgenommen werden und welche Risikofaktoren für die Entwicklung von Angstzuständen zutreffen. Es ist wichtig, dass die klinische Neuroendokrinologie sozialer Angst im Erwachsenenalter auf einen vollständig kompensierten Zustand hindeutet, da keine periphere (dh HPA-Achsen) Pathologie offensichtlich ist. Vor diesem Hintergrund wäre es von Interesse, Patienten zu untersuchen, bei denen in letzter Zeit eine soziale Angststörung aufgetreten ist, im Vergleich zu Patienten mit entferntem Beginn, um festzustellen, welche neuroendokrinen Befunde bestehen bleiben und welche sich im Verlauf der Erkrankung ändern. Ein weiterer wichtiger Unterschied wäre die Untersuchung von Patienten mit aktiver sozialer Angststörung im Vergleich zu Patienten in Remission. Ein besseres Verständnis dieses kompensatorischen Phänomens könnte wertvolle Einblicke in die soziale Angststörung, aber auch in andere psychiatrische Erkrankungen mit auffälligen neuroendokrinen Anomalien bieten.

Erhielt Juli 13, 2000; Revision erhalten Jan. 10, 2001; akzeptiert Jan. 18, 2001. Aus dem New York State Psychiatric Institute, den Abteilungen für Psychiatrie und klinische Psychobiologie, dem College of Physicians und Surgeons der Columbia University. Bitte wenden Sie sich an Dr. Mathew, Abteilung für Psychiatrie, College of Physicians und Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [E-Mail geschützt] (Email). Teilweise finanziert durch NIH-Stipendium MH-00416 und Zentrum für Neuronale Systeme für Angst und Angst gewährt MH-58911 und MH-00416 (an Dr. Gorman) einen Scientist-Entwicklungspreis für Kliniker gewährt MH-01039 (an Dr. Coplan) und eine Nationale Allianz für Forschung zu Schizophrenie und Depression Young Investigator Award sowie ein Forschungsstipendium des Psychiatric Institute (an Dr. Mathew). Die Autoren danken Marc Laruelle für seine Beiträge.