Die zwei Gesichter der Depression - zwei Studien schalten bei Mäusen die Symptome ab, aber in entgegengesetzter Richtung
In einem Labor an der Stanford University zeigt eine Maus Anzeichen einer Depression. Seit ungefähr 10 Wochen hat es eine Reihe von Irritationen erlebt, von Kämpfen ohne Nahrung oder Wasser, bis hin zu unregelmäßigen Schlafmustern. Jetzt ist seine Motivation gering - wenn sie vom Schwanz aufgenommen wird, macht sie nur wenige Fluchtversuche und versucht nicht, neue Räume zu erkunden. Es ist auch weniger bereit, an einer zuckerhaltigen Flüssigkeit zu nippen - ein Zeichen dafür wird weniger Vergnügen von normalerweise angenehmen Aktivitäten. Es ist nie leicht, die geistige Gesundheit eines Tieres zu beurteilen, aber diese Maus zeigt deutlich einige der klassischen Symptome der Depression.
Aber nicht für lange.
Vorhin, Kay Tye und Julie Mirzabekov änderte die Maus so, dass ein Lichtblitz einen kleinen Teil ihres Gehirns aktivieren kann ventrales Tegmentum (VTA), nahe der Unterseite des Gehirns und nahe der Mittellinie. Ein Lichtblitz, und das Verhalten der Maus ändert sich fast augenblicklich. Es kämpft, wenn es in der Luft gehalten wird, es erkundet offene Bereiche und es gewinnt seine Naschkatzen zurück. Ein Lichtstoß und seine Symptome verschwinden.
Aber auf der anderen Seite des Landes, an der Mount Sinai School of Medicine, Dipesh Chaudhury und Jessica Walsh tun das gleiche, um völlig andere Wirkung. Ihre Mäuse wurden in ähnlicher Weise verändert, so dass Licht auch ihre VTA-Neuronen einschalten kann. Aber diese Nagetiere haben eine kürzere, aber intensivere Form der Stress-10 Tage erlebt, als sie in Käfigen mit dominanten, aggressiven Rivalen platziert wurden. Aufgrund der daraus resultierenden Attacken entwickelten einige von ihnen depressive Symptome. Andere sind widerstandsfähiger. Aber als Chaudhury und Walsh die VTAs von folgende Mäuse, widerstandsfähige Individuen, die in anfällige umgewandelt wurden.
Beide Studien verwendeten die gleichen Methoden, um Neuronen im selben Teil des Gehirns auszulösen ... und hatten völlig unterschiedliche Wirkungen. In Tye und Mirzabekovs Experiment nahmen depressive Mäuse ihr normales Verhalten wieder auf. In Chaudhury und Walshs Studie zeigten die resilienten Mäuse mehr depressive Symptome.
Viele Wege zur Depression
Beide Teams sind der Meinung, dass die scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse auf die verschiedenen Arten von Stress zurückzuführen sind, denen die Nagetiere ausgesetzt sind. Tye's Tiere erlebten chronisch leichten Stress, wie eine menschliche Macht, wenn sie mit der ständigen Unsicherheit konfrontiert ist. Die Mäuse von Chaudury und Walsh sahen sich in kurzer Zeit einer schweren "sozialen Niederlage" ausgesetzt. Diese kontrastierenden Erfahrungen können die gleichen Teile des Gehirns beeinflussen, aber sie tun dies auf unterschiedliche Art und Weise. "Jeder hat seine eigene Lebensgeschichte und erlebt unterschiedliche Belastungen oder Traumata", sagt Ming-Hu Han, der die zweite Studie leitete. "Dies ist der Grund, warum, wenn Sie die Symptome bei zwei Menschen mit Depressionen vergleichen, sie sind anders."
Diese Ergebnisse unterstreichen die komplizierte Natur der Depression. Es hat viele mögliche Ursachen, die auf das Gehirn in entgegengesetzter Weise wirken könnten, selbst wenn sie das gleiche Gebiet beeinflussen und eine ähnliche Konstellation von Symptomen erzeugen.
Dies könnte auch erklären, warum es für Depression keine einheitliche Behandlung gibt. "Sogar die effektivsten Medikamente funktionieren nur für eine Teilmenge, und bestimmte Behandlungen funktionieren für einige Patienten wunderbar, machen es aber für andere schlechter", sagt Tye, die jetzt ihr eigenes Labor am Massachussetts Institute for Technology leitet. Die Forschung zu Antidepressiva war ... naja ... ein bisschen deprimierend. Trotz einer Geschichte von fünf Jahrzehnten wurden in den letzten zehn Jahren nur wenige Fortschritte gemacht. "Im letzten halben Jahrhundert wurde kein wirklich bahnbrechender Fortschritt gemacht", sagt Gal Yadid von der Bar-Ilan Universität in Israel.
Aber diese neuen Studien, obwohl sie in Mäusen gemacht wurden, liefern viele Hinweise, die zu neuen Behandlungen führen könnten. Sie lokalisieren Teile des Gehirns, die an Symptomen beteiligt sind, sie zeigen, dass diese Symptome möglicherweise sehr schnell umgekehrt werden können, und sie sagen uns mehr über die beteiligten Chemikalien.
Die meisten der aktuellen Welle von Antidepressiva, wie Prozac, erhöhen die Spiegel des chemischen Serotonins im Gehirn, auf der Grundlage, dass niedrige Werte zu Depressionen führen. Aber Diese Hypothese kann nicht völlig richtig sein. Zunächst einmal funktionieren diese Medikamente nicht für alle. Und wenn sie es tun, kann es Monate dauern, bis sie eingreifen. Wenn die Medikamente wirken, weil sie den Serotoninspiegel erhöhen, sollten sie innerhalb von Stunden arbeiten. So wie es aussieht, scheinen sie indirekt zu handeln.
Wir können es besser machen. Studien mit Tiefenhirnstimulation, bei denen ein implantiertes Gerät das Gehirn elektrisch stimuliert, haben gezeigt, dass Depressionssymptome sehr schnell umgekehrt werden können. Das gleiche passiert mit einigen Drogen wie Ketamin, wenn auch mit schweren Nebenwirkungen. Es ist also sehr schnell möglich, eine antidepressive Wirkung im Gehirn zu erzielen. es geht nur darum, die richtigen Schaltkreise anzusteuern. Basierend auf den zwei neuen Studien sieht es so aus, als ob diese Schaltkreise in der VTA und insbesondere in ihren Verbindungen zum nahegelegenen Nucleus Accumbens (NA) liegen.
Geben Sie ein: Dopamin
Die VTA ist ein Knotenpunkt für Neuronen, die sekretieren Dopamin, eine andere Gehirnchemikalie, die an Belohnungsgefühlen beteiligt ist. Dopamin ist ein relativ neuer Akteur in der Depressionsforschung. Während des letzten JahrzehntsVerschiedene Gruppen haben die Dopaminneuronen, die VTA und NA verbinden, manipuliert und Symptome von Depression bei Mäusen erzeugt.
Die Gruppen von Tye und Chaudhury haben das gleiche getan, aber mit viel mehr Präzision, als irgendjemand zuvor geschafft hat. Ihre Ass-Karte war eine Technik namens Optogenetik, die Neuronen mit lichtempfindlichen Proteinen implantiert, so dass sie durch optische Fasern kontrolliert werden können. Mit diesen Proteinen können Wissenschaftler Neuronen mit verschiedenen Lichtfarben ein- oder ausschalten. Sie können auf bestimmte Teile des Gehirns oder bestimmte Arten von Zellen abzielen. Sie können das Gehirn wie nie zuvor erforschen (und es ist keine Überraschung, dass einer der Erfinder der Technik - Karl Deisseroth - in beiden Papieren auftaucht).
Tye's Gruppe nutzte die Optogenetik, um zuerst VTA-Neuronen zum Schweigen zu bringen, die normale Mäuse sofort und reversibel so benahmen, als wären sie depressiv. Umgekehrt, wenn sie die gleichen Neuronen in regelmäßigen Ausbrüchen ("phasisch") feuern ließen, spiegelten sie die Symptome bei Mäusen wider, die seit Wochen leicht gestresst waren.
Han's Gruppe nutzte die Optogenetik, um die gegenteiligen Effekte bei Mäusen zu zeigen, die seit Tagen extremen "sozialen Niederlagen" ausgesetzt waren. Wenn sie die VTA-Neuronen phasisch feuern ließen, zeigten resiliente Tiere depressionsähnliche Symptome. Wenn sie dieselben Neuronen zum Schweigen brachten, wurden die empfänglichen Tiere widerstandsfähig.
Die zwei Arten von Stress können gegensätzliche Dinge sein, aber sie wirken beide auf die VTA, und ihre Auswirkungen können beide sofort umgekehrt werden. "Es beweist eindeutig die Bedeutung des Dopamin-Systems für Depressionen", sagt Yadid. Er vermutet, dass unsere Serotonin-steigernden Antidepressiva indirekt den Dopaminspiegel beeinflussen. Und wenn das der Fall ist, sollte das direkte Ansteuern von Dopamin-Schaltkreisen stärkere und schnellere Effekte erzeugen.
"Wir sehen Effekte in der Größenordnung von Sekunden oder Minuten", sagt Tye. "Das zeigt uns, dass wir auf die direkten Schaltkreise abzielen, die unmittelbar depressionsbedingte Symptome steuern." In beiden Fällen spielte nicht nur die VTA eine Rolle, sondern ihre Verbindungen zum Nucleus accumbens (NA). Signale von der VTA steuern die Freisetzung von Dopamin in der NA, was wiederum depressionsähnliches Verhalten beeinflusst.
"Das ist das Ziel genau dort", sagt Tye. Sie hofft, dass die Kontrolle dieses Kreislaufs - entweder mit Medikamenten oder mit elektrischer Stimulation - uns zu besseren Behandlungsmethoden für Depressionen führen könnte, die sehr schnell funktionieren und wenig Nebenwirkungen haben. "Im Moment haben wir keine Medikamente, die auf bestimmte Gehirnregionen abzielen, aber es ist nicht unvorstellbar", sagt sie.
References: Tye, Mirzabekov, Aufseher, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, Kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten und Deisseroth. 2012. Dopamin-Neuronen modulieren die neuronale Kodierung und Expression von depressionsbedingtem Verhalten. Natur. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pommern, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman, Russo, Deisseroth, Nestler und Han. 2012. Schnelle Regulation depressionsbedingter Verhaltensweisen durch Kontrolle von Dopamin-Neuronen im Mittelhirn. Natur http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Dopaminneuronen modulieren die neuronale Kodierung und die Expression von depressionsbezogenem Verhalten
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Wächter, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Natur (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Veröffentlicht online12 Dezember 2012
Major Depression ist durch verschiedene schwächende Symptome, darunter Hoffnungslosigkeit und Anhedonie gekennzeichnet1. Dopamin-Neuronen sind an Belohnung und Motivation beteiligt2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 gehören zu vielen neuronalen Populationen, von denen angenommen wurde, dass sie relevant sind10und bestimmte Antidepressiva, einschließlich Medikamente und Hirnstimulationstherapien, können das komplexe Dopaminsystem beeinflussen. Bisher war es nicht möglich, diese Hypothese auch in Tiermodellen direkt zu testen, da bestehende therapeutische Interventionen nicht in der Lage sind, spezifisch auf Dopamin-Neuronen abzuzielen. Hier untersuchten wir direkt die kausalen Beiträge definierter Dopaminneuronen zu multidimensionalen depressionsähnlichen Phänotypen, die durch chronischen milden Stress induziert werden, indem wir verhaltensmäßige, pharmakologische, optogenetische und elektrophysiologische Methoden in frei bewegliche Nagetiere integrieren. Wir fanden heraus, dass bidirektionale Kontrolle (Hemmung oder Erregung) von spezifizierten Mittelhirn-Dopamin-Neuronen sofort und bidirektional multiple unabhängige Depressionssymptome, die durch chronischen Stress verursacht werden, moduliert (induziert oder lindert). Durch Sondierung der Schaltkreisimplementation dieser Effekte beobachteten wir, dass die optogenetische Rekrutierung dieser Dopaminneuronen die neuronale Kodierung depressionsbezogener Verhaltensweisen im stromabwärts gelegenen Nucleus accumbens frei beweglicher Nagetiere stark verändert, was darauf hindeutet, dass Prozesse, die Depressionssymptome betreffen, Veränderungen im Neuralbereich beinhalten können Kodierung der Aktion in limbischen Schaltungen.
Schnell Regulierung of depressionsbezogen Verhaltensweisen by Smartgeräte App of Mittelhirn Dopamin Neuronen.
Natur. 2012 Dezember 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub vor drucken]
Quelle
1] Abteilung für Pharmakologie und Systemtherapeutika, Friedman Brain Institute, Medizinische Fakultät Mount Sinai, New York, New York 10029, USA [2].
Abstrakt
Ventrales Tegmentum (VTA) Dopamin Neuronen im Belohnungskreislauf des Gehirns spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung von Stressreaktionen, einschließlich der Bestimmung der Anfälligkeit gegenüber der Belastbarkeit gegenüber durch sozialen Stress verursachten Verhaltensstörungen. VTA Dopamin Neuronen zeigen zwei In-vivo-Brennmuster: niederfrequentes Tonic-Brennen und hochfrequentes phasisches Brennen. Phasische Zündung der Neuronen, die dafür bekannt ist, Belohnungssignale zu kodieren, wird durch wiederholten Stress bei der sozialen Unterdrückung hochreguliert, ein hoch validiertes Mausmodell der Depression. Überraschenderweise wird dieser pathophysiologische Effekt nur bei empfindlichen Mäusen beobachtet, ohne sichtbare Änderung der Feuerrate bei elastischen Individuen. Allerdings direkte Beweise-in Echtzeit-Verknüpfung Dopamin neuron phasic fire bei der Förderung der anfälligen (Depression-like) Phänotyp fehlt. Hier nutzten wir die zeitliche Präzision und die Zelltyp- und Projektions-Pfad-Spezifität der Optogenetik, um zu zeigen, dass diese phasischen Feuern besser standhalten Neuronen vermittelt Anfälligkeit für Stress bei frei lebenden Mäusen. Wir zeigen, dass die optogenetische Induktion von phasischen, aber nicht tonischen, in VTA feuert Dopamin Neuronen Mäuse, die sich einem sozialen Paradigma unterschwellig unterzogen, induzierten schnell einen anfälligen Phänotyp, der durch soziale Vermeidung und verminderte Saccharosepräferenz gemessen wurde. Optogenetische phasische Stimulation von diesen Neuronen induzierten auch rasch einen anfälligen Phänotyp in zuvor belastbaren Mäusen, die wiederholtem Stress durch soziale Niederlage ausgesetzt waren. Darüber hinaus zeigen wir Unterschiede in der Projektions-Pathway-Spezifität bei der Förderung der Stressanfälligkeit: phasische Aktivierung von VTA Neuronen Projektion auf den Nucleus accumbens (NAc), nicht aber auf den medialen präfrontalen Cortex (mPFC), induzierte Anfälligkeit für sozialen Stress. Umgekehrt induzierte die optogenetische Hemmung der VTA-NAc-Projektion die Resilienz, während die Hemmung der VTA-mPFC-Projektion die Suszeptibilität förderte. Insgesamt zeigen diese Studien neue Zündmuster- und neuralkreislaufspezifische Mechanismen der Depression.
;
