Jugendliche und Androgene, Rezeptoren und Belohnungen (2008)

Abstrakt

Übersicht

Die Pubertät weckt das Gehirn zum Vergnügen und Risiko. Bei menschlichen Teenagern geschieht dies häufig in Form von Experimenten mit Drogen und Sex. In den Vereinigten Staaten liegt das Durchschnittsalter für den ersten Geschlechtsverkehr bei Männern bei 16.4, und 65% hatte Geschlechtsverkehr nach 12th-Klasse (Kaiser Familienstiftung, 2005). Ebenso hat diese Bevölkerung die höchsten Raten des Konsums illegaler Drogen in den Vereinigten Staaten. Laut der nationalen Umfrage von 2004 zu Drogenkonsum und Gesundheit hat 38 in% der Männer im Alter von 18 – 25 im vergangenen Jahr eine illegale Droge verwendet (SAMHSA / OAS, 2005). Darüber hinaus nahmen 31% der Teenager-Jungen während ihrer letzten sexuellen Begegnung Drogen oder Alkohol zu sich (Kaiser Familienstiftung, 2005). Darüber hinaus ist die Adoleszenz eine entscheidende Zeit in der Ätiologie bestimmter Psychopathologien wie Depressionen, Angstzuständen, Essstörungen und Verhaltensstörungen. Wir behaupten, dass die pubertäre Sekretion von Gonadenhormonen, ihre Aktivierung von Steroidrezeptoren im Gehirn und die Interaktion zwischen Hormon und Erfahrung bei der Entwicklung des Gehirns bei Jugendlichen zu den Verhaltensänderungen während der Pubertät beitragen.

Unser Ziel hier ist es, die Beweise zu überprüfen, dass gonadale Androgene die Reifung des Jugendlichen und die Leistung motivierter Verhaltensweisen bei Erwachsenen sowie die lohnenden Eigenschaften dieser Verhaltensweisen vermitteln. Wir legen auch Beweise dafür vor, dass Testosteron selbst lohnend ist, was wahrscheinlich zu Reifungsänderungen im motivierten Verhalten während der Pubertät beiträgt, wenn der Testosteronspiegel ansteigt. Der Schwerpunkt dieses Beitrags liegt auf unseren Studien zu neuronalen Schaltkreisen, die männlichem Sexualverhalten zugrunde liegen, insbesondere im syrischen Hamster, mit besonderem Schwerpunkt auf der Wechselwirkung zwischen Testosteron und Dopamin (DA). Wir schlagen vor, dass pubertäre Androgene sowohl vorübergehende als auch langfristige Auswirkungen auf Belohnungskreisläufe und motiviertes Verhalten haben. Wir stellen ferner die Hypothese auf, dass die Supplementierung mit exogenen Androgenen in Form von anabol-androgenen Steroiden (AAS) die normalen Einflüsse von pubertären Androgenen verstärkt und dadurch die Entwicklung des Gehirns und das Verhalten von Jugendlichen beeinträchtigt.

Adoleszenz als sensible Periode für die Gehirnentwicklung

Letztendlich ist das Gehirn sowohl Auslöser als auch Ziel der Androgenwirkung während der Pubertät. Bei Jungen (<12 Jahre) und jungen Hamstern (<28 Tage) sind zirkulierende Androgene und Gonadotropine auf einem Grundniveau. Wenn die Sekretion von luteinisierendem Hormon aus der vorderen Hypophyse als Reaktion auf das hypothalamische Gonadotropin freisetzende Hormon ansteigt, steigen die zirkulierenden Testosteronkonzentrationen signifikant an. Dies tritt im Tanner-Stadium II / III (14 Jahre) bei Jungen und im Alter von 28 Tagen bei Hamstern auf. Wenn Jungen das Tanner-Stadium IV / V (ca. 16 Jahre) erreichen oder wenn Hamster 50 bis 60 Tage alt sind, liegt das endogene Testosteron im Bereich der erwachsenen Männer. Die Pubertätshormonsekretion fällt mit der Adoleszenz zusammen, die beim Menschen im Alter von etwa 12 bis 20 Jahren stattfindet. Pubertätshormone wirken nicht nur auf periphere Gewebe, um das Auftreten von sekundären Geschlechtsmerkmalen zu verursachen, die die offensichtlichen Anzeichen der Pubertät sind, sondern sie wirken auch zentral, um sowohl den Umbau des jugendlichen Gehirns als auch die Reifung des Verhaltens zu beeinflussen. Darüber hinaus führen die physiologischen und neurologischen Veränderungen, die durch Pubertätshormone hervorgerufen werden, zu signifikanten Veränderungen in der Erfahrung eines Individuums, die selbst den Verlauf der Gehirnentwicklung tiefgreifend verändern können. Der pubertäre Anstieg der Sexualsteroidhormone, der durch die zeitlich festgelegte Reifung der neuroendokrinen Fortpflanzungsachse ausgelöst wird, beeinflusst wiederum die Verhaltensentwicklung von Jugendlichen über direkte und indirekte Einflüsse auf das Nervensystem.

Die Adoleszenz des Menschen wird heute als eine bedeutende und dynamische Phase der neuronalen Entwicklung erkannt, in der Verhaltenskreise umgestaltet und verfeinert werden. Obwohl das Gehirn eines 5-jährigen Kindes bereits 90% seiner Erwachsenengröße beträgt (Dekaban, 1978), ein bedeutender Umbau steht noch aus. Dieses Konzept wurde durch Forschungen bei Mensch und Tier ausgelöst, die dokumentieren, dass viele der grundlegenden Entwicklungsprozesse, die während der perinatalen Gehirnentwicklung stattfinden, während der Pubertät rekapituliert werden. Diese Prozesse umfassen die Neurogenese (Eckenhoff und Rakic, 1988; Er und Crews, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia und Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles und Fisher, 2003), programmierter Zelltod (Nunez, Lauschke und Juraska, 2001; Nunez, Sodhi und Juraska, 2002), Ausarbeitung und Beschneidung dendritischer Arbitrationen und Synapsen (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter und Teicher, 1997; Huttenlocher und Dabholkar, 1997; Lenroot und Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan und Toga, 2004), Myelinisierung (Benes, Turtle, Khan und Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike und Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner und Toga, 2001) und sexuelle Differenzierung (Chung, De Vries und Swaab, 2002; Davis, Shryne und Gorski, 1996; Nunez et al., 2001). Daher ist die Entwicklungsbahn des postnatalen Gehirns nicht linear, sondern ist durch einen jugendlichen Ausbruch rascher Veränderung gekennzeichnet und beinhaltet sowohl progressive als auch regressive Ereignisse. Wie jeder Entwicklungsbiologe weiß, verstärkten Zeiten schneller Entwicklungsveränderungen die Empfindlichkeit und Verletzbarkeit sowohl für erfahrungsabhängige Veränderungen als auch für die nachteiligen Folgen von Störung und Beleidigung, und es besteht kein Grund zu der Annahme, dass die Entwicklung des menschlichen Jugendalters eine Ausnahme darstellt (Andersen, 2003; Speer, 2000). Es wird vorausgesagt, dass Störungen im zeitlichen Ablauf des pubertären Hormoneinflusses auf das jugendliche Gehirn langfristige Auswirkungen auf das Verhalten von Erwachsenen haben werden.

Androgene und neuronale Schaltkreise für motiviertes Verhalten

Da die Pubertät eine vorübergehende und dynamische Entwicklungsphase ist, wäre es schwierig, das jugendliche Gehirn und das Verhalten isoliert zu bewerten. Um den einzigartigen Charakter der Adoleszenz zu würdigen, ist es hilfreich, ihn mit dem Gehirn und dem Verhalten reifer Erwachsener zu vergleichen. Mit dem Fokus auf das sexuelle Verhalten und die Belohnung von Männern ist es daher wichtig, hier die neuronalen Schaltkreise für die Kopulation und sexuelle Motivation bei erwachsenen Männern einzuführen, einschließlich der Rolle von Gonadensteroidhormonen bei der Verhaltensaktivierung und der Verteilung von Androgenen (AR) und Östrogene (ER).

AR ist in Zellgruppen vorhanden, die neuronale Schaltkreise bilden, die soziales Verhalten belohnen, z. B. Sex. Darüber hinaus wird die AR des Gehirns vor der Pubertät in Hamstern exprimiert und wird bei Jungen und Erwachsenen durch Androgene hochreguliert (Kashon, Hayes, Shek und Sisk, 1995; Meek, Romeo, Novak und Sisk, 1997). Im Gehirn von Nagetieren gibt es erhebliche Überschneidungen in der Verteilung von AR und ER (Holz und Newman, 1995) und Aromatase (Celotti, Negri-Cesi und Poletti, 1997), einschließlich der α- und β-Formen des Östrogenrezeptors (Shughrue, Lane und Merchenthaler, 1997). Nach der Bindung an den Liganden fungieren "klassische" AR und ER als Transkriptionsfaktoren, um die Transkription und Synthese neuer Proteine ​​zu induzieren. Es ist nicht überraschend, dass diese Effekte mit einem verzögerten Wirkungseintritt relativ langsam verlaufen. Steroid-Stimulation des sexuellen Verhaltens männlicher HamsterNoble und Alsum, 1975) steht im Einklang mit Aktionen durch klassische genomische Aktionen. Zum Beispiel ist eine 2-Wochen Steroid-Exposition erforderlich, um die Paarung in Langzeitkastraten wiederherzustellen. Neuere Studien an Ratten haben auch schnelle zelluläre Wirkungen von Androgenen in Gehirnregionen gezeigt, die nur wenige klassische Rezeptoren besitzen (Mermelstein, Becker und Surmeier, 1996). Es wird angenommen, dass diese Steroidwirkungen durch nicht-genomische Rezeptoren vermittelt werden. Während die Verteilung der klassischen AR und ER im Hamstergehirn relativ begrenzt ist (Wood und Swann, 1999) sind die potenziellen Hirnziele für nicht genomische Androgenwirkung viel breiter.

Das mediale preoptische Gebiet (MPOA) spielt eine zentrale Rolle bei der Kopulation von Männern vom Goldfisch bis zum Menschen Rumpf, Holz und McKenna, 2006). Darüber hinaus transduziert der Hamster MPOA Gonadensteroidhormone über reichlich vorhandenes AR und ER, und Testosteronimplantate in MPOA reichen aus, um die sexuelle Aktivität bei Langzeitkastraten wiederherzustellen (Wood und Swann, 1999). Bei männlichen Ratten wirken Gonadensteroide im MPOA, um die basale DA-Freisetzung zu regulieren (Putnam, Sato und Rumpf, 2003) und stimulieren die Paarung (Rumpf, Du, Lorrain und Matuszewich, 1995). Anfänglich steigt die DA, wenn eine Frau hinter einem Bildschirm dargestellt wird. Während der Kopulation steigt MPOA DA weiter an (+ 50% der Basislinie) und dieser Effekt erfordert Androgene (Hull et al., 1995; Putnam et al., 2003). Es überrascht nicht, dass MPOA DA bei kastrierten Männern, die sich nicht paaren, nicht steigt (Hull et al., 1995). Es ist etwas schwierig, dieses Ergebnis zu interpretieren, da der Mangel an DA-Freisetzung durch das Fehlen sexueller Aktivitäten beeinträchtigt wird. Die DA-Freisetzung in MPOA korreliert jedoch mit dem Paarungsverlust bei kurzfristigen Kastraten (Hull et al., 1995) und mit Testosteron-induzierter Wiederherstellung der sexuellen Aktivität in Langzeitkastraten (Du, Lorrain und Hull, 1998; Putnam, Du, Sato und Hull, 2001).

Innerhalb des MPOA der Nagetiere spielen die androgenen und estrogenen Metaboliten von Testosteron eine spezifische Rolle bei der Regulierung der Paarung (Putnam et al., 2003; Putnam, Sato, Riolo und Hull, 2005). Die Latenzzeit zum Einleiten der Kopulation (Mount oder Intromit) ist ein Maß für die sexuelle Motivation. Die Latenzzeit für sexuelle Aktivitäten ist empfindlich gegenüber Östrogenen, da die MPOA-Stickoxidsynthase erhalten bleibt, die wiederum die basalen DA-Spiegel aufrechterhält. Mit Östrogen behandelte Kastraten zeigen hohe basale DA-Spiegel, die stark mit der Fähigkeit der Kopulation korrelieren. Sie zeigen jedoch keine durch Frauen und Kopulation induzierten Anstiege der DA-Freisetzung, die stark mit der sexuellen Leistungsfähigkeit korrelieren. Folglich liegt ihre sexuelle Leistung unter dem intakten Niveau. Auf der anderen Seite zeigen Kastraten, die mit nichtaromatisierbarem Androgen allein behandelt werden, keine erhöhten Basal-DA-Spiegel, und sie initiieren keine Kopulation. Für eine normale sexuelle Leistungsfähigkeit sind daher sowohl Östrogene als auch Androgene erforderlich. Die sexuelle Leistung wird normalerweise als Frequenzmaß von Reittieren, Intromissionen und Ejakulationen ausgedrückt. Nur wenn sowohl Östrogene als auch Androgene ersetzt werden, zeigen kastrierte Männer erhöhte DA-Werte (und kürzere Latenzzeiten) und durch Frauen und Kopulation induzierte DA-Anstiege (und erhöhte Frequenzmessungen). Auf diese Weise tragen Östrogene in MPOA zur sexuellen Motivation und sowohl Östrogene als auch Androgene zur sexuellen Leistungsfähigkeit bei.

Obwohl Testosteron für die MPOA-DA-Freisetzung während des männlichen Kopulationsverhaltens und für die Paarung selbst erforderlich ist, können weder Testosteron noch die Paarung allein eine DA in MPOA auslösen. Stattdessen werden für die DA-Freisetzung in MPOA auch chemosensorische Hinweise von artspezifischen Frauen benötigt. Bei Nagetieren sind chemosensorische Stimuli die primäre sensorische Modalität, um männliches Sexualverhalten zu initiieren (Abb.. 1). Chemosensorische Signale werden von den Riechkolben über den medialen Amygdaloidkern und den Bettkern der Stria terminalis an MPOA übertragen. Strukturen mit reichlich vorhandenem AR und ER (Wood und Swann, 1999). Um die Rolle chemosensorischer Signale bei der Paarungsinduzierten DA zu bestimmen, haben wir die MPOA-DA während der Paarung bei Gonaden-intakten männlichen Hamstern mit unilateraler olfaktorischer Bulbektomie (UBx, Triemstra, Nagatani und Wood, 2005). Obwohl die beidseitige Entfernung der Riechkolben die sexuelle Aktivität und die MPOA-DA-Freisetzung unterbindet, stört die einseitige Bulbektomie die Paarung nicht. In dieser Studie induzierte die Kopulation die Freisetzung von MPOA DA, wenn dies kontralateral zum verletzten Riechkolben gemessen wurde, jedoch nicht in der ipsilateralen Hemisphäre (Abb.. 2). Ähnliche Ergebnisse wurden bei männlichen Ratten mit Läsionen der medialen Amygdala beobachtet (Dominguez, Riolo, Xu und Hull, 2001). In einer verwandten Studie induzierte die chemische Stimulation der medialen Amygdala bei Ratten die MPOA-DA-Freisetzung, die derjenigen während der Kopulation entsprach (Dominguez und Hull, 2001). Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass Testosteron eine permissive Umgebung schafft, in der externe sensorische Stimuli MPOA erreichen und während der Kopulation eine DA-Freisetzung induzieren können.

   

Abb.. 2

DA, gemessen aus Dialysaten von MPOA während und nach der Paarung bei männlichen Hamstern, ausgedrückt als Prozentsatz der Basislinienfreisetzung. TOP: Mittlere ± SEM-DA-Freisetzung in der Kontrolle (schwarz, n = 11) und bilaterale DA, gemessen von Dialysaten von MPOA während und nach der Paarung bei männlichen Hamstern, ausgedrückt als Prozentsatz der Basislinienfreisetzung. TOP: Mittelwert ± SEM-DA-Freisetzung bei Kontrollmännern (schwarz, n = 11) und bilateral Bullektomierte (weiß, n = 6). UNTEN: Mittlere ± SEM-DA-Freisetzung bei Männern mit einseitiger olfaktorischer Bulbektomie kontralateraler (schwarz, n = 8) oder ipsilateraler (weiß, n = 9) zur Dialysesonde. Die Schattierung stellt die während der Paarung gesammelten Proben dar. Das Sternchen weist auf einen signifikanten Unterschied zur Basislinie hin. (Von Triemstra, JL, Nagatani, S. und Wood, RI, 2005).

Letztendlich aktivieren Sexualverhalten und andere natürliche Belohnungen neuronale Belohnungspfade. Der mesocorticolimbische DA-Kreis besteht aus dem ventralen tegmentalen Bereich (VTA), dem Nucleus accumbens (Acb) und dem präfrontalen Kortex (Pfc). Dopamin-Zellkörper, die sich im VTA-Projekt auf rostfreier Weise zu Acb und Pfc befinden (Koob und Nestler, 1997). Bei Ratten wird DA beim Sex in Acb freigesetzt (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips und Fibiger, 1990). Viele Missbrauchsdrogen wirken auch im mesolimbischen DA-System, um die Freisetzung von DA (Amphetaminen) zu steigern oder die Wiederaufnahme von DA (Kokain, Di Chiara und Imperato, 1988), wodurch ihre süchtig machenden Eigenschaften verstärkt werden. Auf diese Weise kann Testosteron die Freisetzung von DA in Acb sowohl durch die Verbesserung des Sexualverhaltens als auch durch die Anwendung als Missbrauchsmittel beeinflussen (siehe unten).

Aktuelle Beweise deuten darauf hin, dass das mesocorticolimbische DA-System im Jugendalter reift. Acb-DA-Faserdichten steigen während der Pubertät in Rennmäusen dramatisch an, was darauf hindeutet, dass eine signifikante Reifung der VTA-dopaminergen Projektionen auf den Acb während der Pubertätsperiode auftritt (Lesting, Neddens und Teuchert-Noodt, 2005). Darüber hinaus wird der dopaminerge Input für GABA (γ-Aminobuttersäure) -ergische Zellen im medialen präfrontalen Kortex der Ratte während der Pubertätsentwicklung durch serotonerge Systeme angereichert und moduliert (Benes, Taylor und Cunningham, 2000) und die Manipulation von Androgenen bei erwachsenen Ratten führt zu Veränderungen der Dichte des dopaminergen Axons im präfrontalen Kortex (Kritzer, 2003). Pfc, Acb und VTA haben wenig AR oder ER, obwohl ERβ im VTA vorhanden ist (Shughrue et al., 1997). Es ist daher wahrscheinlich, dass Androgene das mesocorticolimbische DA-System durch androgensensitive Afferenzen oder durch ERβ in der VTA wie im Hypothalamus beeinflussen (Handa et al., Dieses Problem). Unsere Daten zeigen, dass androgenempfindliche Zellen bei männlichen Hamstern aus Strukturen, die mit steroidempfindlichen Verhaltensweisen assoziiert sind, auf den VTA projizieren. Zum Beispiel enthalten sowohl das MPOA als auch der Bettkern von Stria terminalis (BST) eine große Anzahl von AR-positiven Zellen, die auf den VTA projizieren (Sato und Wood, 2006). Das ventrale Pallidum, das wichtigste Ziel von Acb (Zahm und Heimer, 1990), enthält auch viele AR-positive Zellen, die auf den VTA projizieren. Diese Projektionen bieten Androgenen die Möglichkeit, die Aktivität des mesocorticolimbischen DA-Systems zu verändern.

Steroidabhängige Verhaltensorganisation während der Adoleszenz

Die traditionelle Ansicht der Hormonwirkung auf das Verhalten von Jugendlichen beruht auf aktivierenden Wirkungen von Steroidhormonen, die sich auf die Fähigkeit von Steroiden beziehen, Verhalten in bestimmten sozialen Kontexten durch Maßnahmen in Zielzellen in den dem Verhalten zugrunde liegenden Nervenkreisläufen zu erleichtern. Aktivierungseffekte sind vorübergehend in dem Sinne, dass sie mit der Anwesenheit und Abwesenheit von Hormon kommen und gehen, und sie sind typischerweise mit dem Ausdruck des Verhaltens von Erwachsenen verbunden. Organisatorische Effekte beziehen sich dagegen auf die Fähigkeit von Steroiden, die Struktur des Nervensystems während der Entwicklung zu formen. Die strukturelle Organisation ist dauerhaft, bleibt über den Zeitraum der Hormonbelastung hinaus bestehen und bestimmt die neuronalen und Verhaltensreaktionen auf Steroide im Erwachsenenalter. Unser Verständnis der Entwicklungsbeziehung zwischen organisatorischen und aktivierenden Wirkungen von Steroidhormonen hat sich in den letzten 50-Jahren weiterentwickelt. Phoenix und Kollegen schlugen zunächst vor, dass Verhaltensreaktionen (Aktivierungsreaktionen) von Erwachsenen auf Steroidhormone während einer maximal empfindlichen Periode der perinatalen Entwicklung durch Steroidhormone programmiert (organisiert) werden (Phoenix, Goy, Gerall und Young, 1959). Später legten Scott und seine Kollegen die theoretischen Grundlagen für das Bestehen mehrerer empfindlicher Perioden für die fortschreitende Organisation des Nervensystems fest und stellten fest, dass empfindliche Perioden am wahrscheinlichsten während Perioden schneller Entwicklungsveränderungen auftreten (1974). Arnold und Breedlove wiesen darauf hin, dass die Steroid-abhängige Organisation des Gehirns auch außerhalb empfindlicher Entwicklungsphasen auftreten kann (Arnold und Breedlove, 1985). In den vergangenen 15 - Jahren haben Untersuchungen mit einer Vielzahl von Tiermodellen und Verhaltenssystemen deutlich gemacht, dass das Gehirn der Heranwachsenden sowohl auf die Aktivierungs - als auch auf die Organisationseffekte von Gonadensteroiden anspricht (Überblick in Sisk und Zehr, 2005). Und wie andere Phasen schneller Entwicklungsveränderungen stellt die Pubertät ein definiertes Zeitfenster für die Steroid-abhängige Gehirnerneuerung dar.

Unsere Arbeit mit dem Hamster als Tiermodell belegt, dass männliche soziale Verhaltensweisen während der Pubertät durch Steroide verändert werden (Schulz, Menard, Smith, Albers und Sisk, 2006; Schulz und Sisk, 2006). Vor der Pubertät kann die Testosteronbehandlung das sexuelle Verhalten bei Hamstern nicht aktivieren. Dies legt den Schluss nahe, dass Reifungsprozesse, die neuronale Schaltkreise anfällig für Aktivierung oder Organisation durch Steroidhormone machen, noch nicht stattgefunden haben (Meek et al., 1997; Romeo, Richardson und Sisk, 2002a). Umgekehrt erfordert die offensichtliche Ausprägung des männlichen Fortpflanzungsverhaltens im Erwachsenenalter nicht unbedingt die Anwesenheit von Gonadensteroiden während der Adoleszenz, die maximale Ausprägung des Verhaltens hingegen schon. Beim Vergleich des männlichen Fortpflanzungsverhaltens bei Männern, die entweder präpubertär (NoT@P) oder postpubertär (T@P) kastriert und dann im Erwachsenenalter mit Testosteron behandelt wurden, weisen präpubertäre NoT@P-Kastrierte im Vergleich zu Männern, die nach der Adoleszenz kastriert wurden, ein Defizit von mindestens 50 % im männlichen Verhalten auf (Abb.. 3, Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard und Sisk, 2004). Defizite im Fortpflanzungsverhalten sind zudem langanhaltend und können weder durch eine längere Testosteronbehandlung noch durch sexuelle Erfahrungen im Erwachsenenalter (Schulz et al., 2004). In ähnlicher Weise zeigen NoT@P-Männchen nach der Behandlung mit Östrogen und Progesteron kürzere Lordoselatenzen und längere Lordosedauern als als Erwachsene kastrierte Männer (Schulz et al., 2004), was darauf hindeutet, dass präpubertäre Kastraten weniger definiert sind als die mit pubertärem Testosteron behandelten Männer.

   

Abb.. 3

Anzahl der Intromissionen bei männlichen Hamstern, die vor der Pubertät (NoT@P) oder nach der Pubertät (T@P) gonadektomiert wurden. Alle Männer wurden im Erwachsenenalter sieben Wochen nach der Gonadektomie und eine Woche vor dem ersten Verhaltenstest mit Testosteron geimpft. Selbst nach drei sexuellen Erfahrungen mit einer empfänglichen Frau zeigten T@P-Männchen signifikant mehr Intromissionen als NoT@P-Männchen. (Unveröffentlichte Daten von Tierversuchspersonen in Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA und Sisk, CL, 2004)

Es kann sein, dass NoT@P-Männer unter einer verminderten sexuellen Motivation leiden. Eine Möglichkeit, diese Frage zu beantworten, besteht darin, die Latenzzeiten für die Durchführung einer anogenitalen Untersuchung (AGI) und der Zunahme zwischen Männern zu vergleichen, denen die Gonadektomie vor (NoT@P) und nach der Pubertät (T@P) unterzogen wurde. Wenn die sexuelle Motivation von der Exposition gegenüber Gonadenhormonen während der Adoleszenz abhängt, würden wir bei NoT@P-Männern längere Latenzzeiten für sexuelles Verhalten vorhersagen. Tatsächlich dauert es bei NoT@P-Männchen bei wiederholter Exposition gegenüber Brunstweibchen länger, bis die AGI und das Aufsteigen beginnen als bei T@P-Männchen (Abb.. 4). Es scheint also, dass Pubertätshormone zusätzlich zur Organisation der Aspekte der sexuellen Leistungsfähigkeit auch die lohnenden Aspekte des Sexualverhaltens organisieren. Um diese Möglichkeit zu untermauern, stellt die zentrale Verabreichung des DA-Agonisten Apomorphin im Erwachsenenalter das zunehmende Verhalten von NoT@P-Männern auf das für Erwachsene typische Niveau wieder her, was darauf hindeutet, dass Testosteron während der Adoleszenz normalerweise dopaminerge neuronale Schaltkreise organisiert (Salas-Ramirez, Montalto und Sisk, 2006). ). Dennoch bleiben viele interessante Fragen offen. Würde ein NoT@P-Männchen auf ein brünstiges Weibchen drängen oder eine konditionierte Ortspräferenz für einen Paarungsort entwickeln? Zukünftige Forschungen werden die Rolle von Pubertätshormonen bei der Organisation sexueller Motivation und sexueller Leistungsfähigkeit untersuchen.

   

Abb.. 4

Latenzen und Dauer der anogenitalen Untersuchung (AGI) bei männlichen Hamstern, denen vor der Pubertät (NoT@P) oder nach der Pubertät (T@P) eine Gonadektomie unterzogen wurde. Alle Männer wurden im Erwachsenenalter 7 Wochen nach der Gonadektomie und eine Woche vor dem ersten Verhaltenstest mit Testosteron geimpft. A. T@P-Männchen zeigten in den drei Tests mit einem Weibchen im Östrus ähnliche AGI-Latenzen, wohingegen NoT@P-Männchen beim dritten Test mit einem Weibchen im Östrus erhöhte AGI-Latenzen aufwiesen. B. T@P-Männchen verringerten die Reitlatenz während der drei Verhaltenstests mit einem Weibchen im Östrus, wohingegen noT@P-Männchen bei den drei Verhaltenstests keine Veränderung der Reitlatenz zeigten. Diese Daten deuten darauf hin, dass pubertäre Gonadenhormone dauerhafte, fördernde Auswirkungen auf die Motivation erwachsener Männer haben, sich auf sexuelles Verhalten mit einer Frau einzulassen. (Unveröffentlichte Daten von Tierversuchspersonen in Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA und Sisk, CL, 2004).

Präpubertäre Verhaltensreaktionen auf Steroide

Eines der beständigen Rätsel der Verhaltensentwicklung bei Jugendlichen ist, warum die Aktivierung des reproduktiven Verhaltens als Reaktion auf Steroid-Exposition bei präpubertären männlichen Hamstern abgeschwächt wird. Wenn niedrige Androgenwerte vor der Pubertät die Expression des männlichen Sexualverhaltens bei präpubertären Männern einschränken, sollte die Ergänzung endogener Androgene bei präpubertären Männern eine Paarung hervorrufen. Es stellt sich heraus, dass dies nicht der Fall ist (Meek et al., 1997; Romeo, Cook-Wiens, Richardson und Sisk, 2001; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich und Sisk, 2002b), obwohl die Anzahl und Verteilung von AR und ER im Paarungskreislauf bei hormonbehandelten präpubertären und erwachsenen Kastraten ähnlich sind (Meek et al., 1997; Romeo, Diedrich und Sisk, 1999; Romeo et al., 2002a). Es scheint daher, dass Androgene und AR für das männliche Sexualverhalten notwendig, aber nicht ausreichend sind.

Das Bestreben, Faktoren zu identifizieren, die die sexuelle Aktivität vor der Pubertät einschränken, wurde bisher gemischt. Die Antworten von Fos auf chemosensorische Hinweise von weiblichen Frauen sind bei präpubertären und erwachsenen männlichen Hamstern ähnlich (Romeo, Parfitt, Richardson und Sisk, 1998). Diese Daten zeigen, dass sensorische Transduktionsmechanismen vor der Pubertät ausgereift sind. So können juvenile Männchen chemosensorische Hinweise von Frauen nachweisen. Sie unterscheiden sich von Erwachsenen darin, wie sie auf diese Hinweise reagieren. Eine mögliche Erklärung ist, dass präpubertäre Männer nicht motiviert sind, sich sexuell zu verhalten. Wir haben herausgefunden, dass präpubertäre männliche Hamster in der MPOA als Reaktion auf weibliche Pheromone keine erhöhten dopaminergen Reaktionen zeigen, wohingegen sexuell nicht vorkommende erwachsene Männer robuste dopaminerge MPOA-Reaktionen auf dieselben Stimuli zeigen (Abb.. 5, Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland und Sisk, 2003). In ähnlicher Weise zeigen präpubertäre Männer keinen Erwachsenen-typischen Anstieg des Testosteronspiegels nach Exposition gegenüber weiblichen Pheromonen (Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo und Sisk, 1999). Weibliche Pheromone scheinen somit ein unkonditionierter Stimulus für neurochemische und neuroendokrine Reaktionen bei erwachsenen, aber nicht präpubertären Männern zu sein, was darauf hindeutet, dass sich die Bedeutung dieser sozial relevanten sensorischen Stimuli über die Pubertätsentwicklung ändert, was möglicherweise mit dem Erwerb belohnender Eigenschaften und sexueller Motivation zusammenhängt. Obwohl Testosteron bei präpubertären Männern die AGI einer Frau erleichtert, hängt dieser Effekt davon ab, ob der Mann zuvor einer weiblichen Frau ausgesetzt war oder nicht. Überraschenderweise verringert die Testosteronbehandlung die Latenzzeit und verlängert die Dauer der AGI nur bei sexuell naiven präpubertären Männern (Abb.. 6). Außerdem zeigen präpubertäre Männer, die bereits Erfahrung mit einer Frau hatten, wesentlich längere AGI-Latenzen und kürzere AGI-Dauern als Männer, die zum ersten Mal mit aufnahmefähigen Frauen interagieren (Abb.. 6). Diese Daten deuten darauf hin, dass Wechselwirkungen mit einer estrous Frau vor der Pubertät eher aversiv als belohnend sind, wodurch jegliche Erleichterungseffekte von Testosteron auf AGI während nachfolgender Interaktionen mit einer Frau beseitigt werden. Es wäre interessant zu wissen, ob die negativen Verhaltensfolgen einer frühen Exposition gegenüber einer östlichen Frau sich in der Adoleszenz und im Erwachsenenalter fortsetzen, insbesondere angesichts der wiederholten Exposition bei weiblichen Frauen im Die Pubertät erleichtert im Allgemeinen den Ausdruck des männlichen Fortpflanzungsverhaltens (Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto und Sisk, 2007).

   

Abb.. 5

Dopaminerge Reaktionen von präubertalen und erwachsenen männlichen medialen präoperativen Bereichen (MPOA) auf weibliche Pheromone, die in vaginalen Sekreten enthalten sind. Erwachsene Männer zeigen eine erhöhte dopaminerge MPOA-Aktivität bei Exposition gegenüber weiblichen Vaginalsekreten, wohingegen präpubertäre Männer keine erhöhten MPOA-dopaminergen Reaktionen auf weibliche Pheromone zeigen. (Neu gezeichnet aus Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ, und Sisk, CL, 2003).

 

   

Abb.. 6

Latenz präpubertärer männlicher Hamster zur Durchführung einer anogenitalen Untersuchung (AGI) einer estustrischen Frau und Gesamtdauer der Untersuchung der Frau während einer 15-Minuten-Interaktion. A. Sexuell naive, mit Testosteron behandelte präpubertäre Männer zeigen kürzere AGI-Latenzen als unbehandelte präpubertäre Männer, aber die sexuelle Erfahrung eliminiert die erleichterenden Wirkungen von Testosteron auf die AGI-Latenz. B. Bei sexuell naiven Testosteron-behandelten Männern war die AGI-Dauer länger als bei den mit Blindheit behandelten Männern, jedoch hatte Testosteron bei sexuell erfahrenen Männern nur eine geringe Wirkung auf die AGI-Dauer. Diese Daten deuten darauf hin, dass vorherige sexuelle Erfahrungen die Motivation für die Untersuchung der Frau verringern. (Unveröffentlichte Daten von Tiersubjekten in Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA und Sisk, CL, 2004)

 

Obwohl die präpubertäre Androgenbehandlung keine Kopulation auslösen kann, deuten jüngste Arbeiten unseres Labors darauf hin, dass das Hamster-Nervensystem empfindlich auf die organisatorischen Wirkungen von Testosteron auf das Fortpflanzungsverhalten vor der Pubertät ist (Schulz, Zehr, Salas-Ramirez und Sisk, 2007). Die Kastration plus 19-Tage der Testosteron-Exposition vor oder während, aber nicht nach der Pubertät erleichterte das Anbauparameter, wenn Testosteron im Erwachsenenalter ersetzt wurde. Männer, die präpubertal mit Testosteron behandelt wurden, zeigten im Erwachsenenalter mehr Intromissionen als Männer, die während oder nach der Pubertät Testosteron ausgesetzt waren (Schulz et al., 2007). Diese Daten legen nahe, dass die Fähigkeit von Testosteron, neuronale Verhaltensreaktionen zu organisieren, mit dem Alter abnimmt, und dass die Pubertät das Ende einer langanhaltenden postnatalen sensiblen Periode für die Testosteron-Exposition markiert.

Pharmakologische Androgene

Die vorhergehenden Daten legen nahe, dass endogene Gonadensteroide motiviertes Verhalten während der Pubertät verbessern. Was passiert nun, wenn man selbst Androgene bis zu einer normalen physiologischen 100x-Konzentration verabreicht? Dies ist das Problem des Missbrauchs von anabolen androgenen Steroiden (AAS) Brower, 2002; Clark und Henderson, 2003). Hier ist ein kurzer Exkurs angebracht: Alle AAS sind Derivate des Testosterons, alle AAS haben ein Kohlenstoffgerüst mit 4-kondensierten Ringen, die meisten haben 19-Kohlenstoffe. AAS werden hauptsächlich wegen ihrer anabolen (muskelaufbauenden) Wirkungen verwendet. Wie der Name schon sagt, haben AAS auch androgene Eigenschaften. Testosteron ist eine logische Wahl in Tierversuchen zur Erforschung grundlegender Mechanismen der Androgenbelohnung. Es bleibt eine beliebte Wahl für menschliche Anwender, meistens in Form von lang wirkenden Testosteronestern wie Testosteronpropionat. In 2006 war Testosteron die häufigste verbotene Substanz, die in Urintests in WADA-akkreditierten Laboratorien nachgewiesen wurde (WADA, 2006). Testosteron machte den größten Anteil (34%) von AAS-positiven Urintests bei den Olympischen Spielen von 2000 in Sydney aus (Van Eenoo und Delbeke, 2003). In Urintests von AAS-Anwendern zeigte 41% einen positiven Testosteron-Test (Brower, Catlin, Schlag, Eliopulos, Beresford, 1991). Bei hohen Dosen bewirken AAS signifikante Verhaltensänderungen. Insbesondere aufgrund ihrer engen Beziehung zu Testosteron scheint die Verwendung von AAS in den Teenagerjahren das normale Steroid-Milieu des sich entwickelnden menschlichen Nervensystem für Jugendliche zu stören, einschließlich Menge, Zeitpunkt und Art der Steroidbelastung.

Wie bei anderen illegalen Drogen ist der Missbrauch von AAS beim Menschen ein Problem der Adoleszenz. Laut der nationalen Haushaltsumfrage von 1994 zum Drogenkonsum (SAMHSA / OAS, 1996), Steroide verwenden Peaks in der späten Adoleszenz im Alter von 18. Darüber hinaus wurde in der Umfrage "Monitoring the Future" (Johnston, O'Malley und Bachman, 2003), war die Inzidenz des Steroidkonsums bei älteren Schulkindern (2.7%) mit der für Crack-Kokain (3.5%) oder Heroin (1.4%) vergleichbar. Die Verwendung von Steroiden ist auch in jüngeren Jahren immer häufiger anzutreffen: 2.5% der Schüler der Klasse 8 (13 – 14-Jahre) haben Steroide verwendet, ähnlich der Häufigkeit von Rissen (2.5%) und Heroinkonsum (1.6%). Dieser Trend zum Einsatz von AAS im frühen Teenageralter ist besonders besorgniserregend angesichts der Bedenken 1), dass Jugendliche besonders anfällig für Missbrauchs-AAS sind, und 2), dass die AAS-Exposition von Jugendlichen auf pharmakologischem Niveau die normale Reife des Gehirns und die normale Reife erheblich verändern kann Verhalten, um übertriebene morphologische und Verhaltensreaktionen akut und chronisch zu erzeugen.

Unangemessene Aggression ist die Verhaltensreaktion, die am häufigsten mit menschlichem AAS-Missbrauch verbunden ist. In veröffentlichten Fallberichten wurde die Verwendung von Steroiden bei mehreren gewalttätigen MordenConacher und Workman, 1989; Papst und Katz, 1990; Papst, Kouri, Powell, Campbell und Katz, 1996; Schulte, Hall und Boyer, 1993). In Umfragen zu aktuellen AAS-Anwendern waren erhöhte Aggressivität und Reizbarkeit die häufigsten verhaltensbedingten Nebenwirkungen der AAS-Anwendung (Bond, Choi und Papst, 1995; Galligani, Renck und Hansen, 1996; Midgley, Heather und Davies, 2001; Parrott, Choi und Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman und Demers, 2003). Angesichts der Bandbreite der Androgenexpositionen, der Vielfalt der psychiatrischen Symptome und des Potenzials für vorbestehende psychiatrische Dysfunktion ist es jedoch schwierig, die genaue Rolle der AAS in diesen Fällen der menschlichen Aggression zu bestimmen. Die Ergebnisse prospektiver Studien mit Freiwilligen, die AAS-Injektionen erhielten, wurden gemischt: Tricker ua (1996) und O'Connor ua (2004) keine Zunahme des verärgerten Verhaltens berichtet, während andere Studien eine erhöhte Aggression beobachtet haben (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy und Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler und Plymate, 1991; Kouri, Lukas, Papst und Oliva, 1995; Papst und Katz, 1994; So, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz und Rubinow, 1993). Es ist jedoch wichtig zu wissen, dass die Dosen, die Freiwilligen verabreicht werden, viel niedriger sind als die auf Bodybuilding-Websites empfohlenen Dosen, und dass die Behandlungsdauer im Allgemeinen kurz ist. Alles in allem scheint es daher gerechtfertigt zu sein, dass AAS das Potenzial hat, agonistisches Verhalten zu verbessern, zumindest bei anfälligen Personen. Pope et al. (1994) fand heraus, dass AAS bei schutzbedürftigen Personen psychiatrische Symptome auslöst.

Tierstudien haben auch überzeugende Beweise für eine durch AAS induzierte Aggression geliefert. Heranwachsende männliche Hamster, die chronisch mit hochdosierten Steroiden behandelt werden, haben kürzere Anfallslatenzen und eine größere Anzahl von Angriffen und Stichen gegen einen männlichen Eindringling im Vergleich zu unbehandelten Männern (Harrison, Connor, Nowak, Nash und Melloni, 2000; Melloni, Connor, Hang, Harrison und Ferris, 1997). In ähnlicher Weise führt eine milde Provokation (Tail-Pinch) zu einer anhaltenden Zunahme der Aggression bei männlichen Ratten im Jugendalter, einschließlich einer Aggression gegenüber Frauen (Cunningham und McGinnis, 2006). Noch besorgniserregender ist, dass die AAS-Exposition von Jugendlichen bei Hamstern zu einem anhaltenden Anstieg des agonistischen Verhaltens führt, das nach Absetzen der Steroidverwendung fortbesteht (Grimes und Melloni, 2006). Diese Verhaltensänderungen werden begleitet von einem dauerhaften Umbau der Nervenschaltungen im vorderen Hypothalamus. Insbesondere erhöht die AAS-Exposition bei Jugendlichen in Hamstern Arginin-Vasopressin (AVP, Grimes und Melloni, 2006) und reguliert Serotonin und die serotonergen Rezeptoren 5HT1A und 5HT1B (Ricci, Rasakham, Grimes und Melloni, 2006). Es sollte nicht überraschen, dass die AAS auch die AR-Gehalte im Gehirn verändert. Chronische Exposition gegenüber Testosteron oder Nandrolon reguliert die Zellkern-AR bei männlichen Ratten (Menard und Harlan, 1993; Wesson und McGinnis, 2006). Somit besteht für AAS das Potenzial, das Androgen-abhängige Verhalten zu verbessern, sowohl durch Ergänzung endogener Androgene als auch durch Erhöhung der androgenen Reaktionsfähigkeit durch erhöhte AR-Expression.

Verglichen mit dem agonistischen Verhalten hat AAS einen weniger ausgeprägten Effekt auf das Paarungsverhalten bei männlichen Nagetieren, und die Reaktion hängt von dem jeweiligen verwendeten Steroid ab (Überblick in Clark und Henderson, 2003). Bei männlichen Hamstern, die Testosteron in oralen Lösungen konsumierten, nahmen die Ejakulationen dosisabhängig zu (Wood, 2002). Weder Testosteron noch Nandrolon verstärkten jedoch die Paarung bei heranwachsenden männlichen Ratten. Stanozolol, ein relativ weniger potenter AAS mit minimaler androgener Aktivität, inhibierte tatsächlich die Paarung und Aggression (Farrell und McGinnis, 2003), vermutlich durch Verringerung der endogenen Androgenspiegel.

Es ist besonders wichtig zu beachten, dass jugendliche und erwachsene Hamster unterschiedliche Verhaltensreaktionen auf die AAS-Exposition zeigen können. Während AAS das agonistische Verhalten bei heranwachsenden Männern deutlich verbesserte, führte die gleiche Behandlung im Erwachsenenalter nur zu einem geringen Anstieg des aggressiven Verhaltens und verringerte das Sexualverhalten signifikant (Salas-Ramirez, Montaldo und Sisk, 2008). Dies steht im Einklang mit dem Konzept der Adoleszenz als empfindlicher Zeitraum für die Androgenwirkung. Ebenso wie erwachsene männliche Hamster Toleranz gegenüber exogenem Testosteron (Peters und Holz, 2005), glauben wir, dass sich entwickelnde Männer mit zunehmendem Alter Toleranz gegenüber Testosteron erhalten. Daher ändern sich die Auswirkungen der AAS im Verlauf der Entwicklung der Jugendlichen, und die AAS-Exposition bei Jugendlichen kann übermäßige aggressive und sexuelle Verhaltensmuster verursachen, die bis ins Erwachsenenalter andauern können.

Verstärkende Wirkung von Androgenen

Paarung und Kampf sind lohnend (zumindest wenn Sie den Kampf gewinnen). Männliche Ratten drücken wiederholt auf einen Hebel, um mit einer Frau (Everitt und Stacey, 1987). In ähnlicher Weise bilden männliche Mäuse und weibliche Hamster eine konditionierte Ortspräferenz (CPP) für Orte, an denen sie zuvor Kämpfe gewonnen haben (Martinez, Guillen-Salazar, Salvador und Simon 1995; Meisel und Joppa, 1994). Wenn AAS das Belohnen von sozialem Verhalten über das Niveau hinaus steigern kann, das normalerweise bei Männern mit Gonadenintaktität beobachtet wird, ist es logisch zu erwarten, dass Testosteron selbst eine Belohnung sein kann. Dies wurde mit zwei etablierten Tiermodellen zur Belohnung und Verstärkung getestet: CPP und Selbstverwaltung. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Testosteron in einem experimentellen Kontext verstärkt wird, in dem anabole Wirkungen und sportliche Leistungsfähigkeit nicht relevant sind. Bei CPP wird die Testsubstanz wiederholt mit einer einzigartigen Umgebung (beispielsweise einer bestimmten Kammer in der Testvorrichtung) gepaart. Sobald das Tier die verstärkende Testsubstanz mit dieser Umgebung assoziiert, sucht es die Umgebung auch ohne Belohnung aus. Die ersten Berichte über Androgenbelohnung bei Labortieren verwendeten systemische Testosteroninjektionen, um CPP in männlichen Mäusen zu induzieren (Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis und Gonzalez-Bono, 2000; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis und Pellicer, 2002) und Ratten (Alexander, Packard und Hines, 1994; de Beun, Jansen, Slangen und Van de Poll, 1992). Anschließend verwendete unser Labor die Selbstverabreichung von Testosteron, um die Verstärkung von Androgenen zu demonstrieren (Johnson und Wood, 2001). Wir fanden heraus, dass männliche Hamster freiwillig orale Testosteronlösungen konsumieren, sowohl mit 2-Flaschenauswahl-Tests als auch durch Lebensmittel verursachtes Trinken. In späteren Studien haben wir die iv-Verabreichung von männlichen Ratten und Hamstern demonstriert (Wood, Johnson, Chu, Schad und Self, 2004). Die intravenöse Zufuhr beseitigt mögliche verfälschende Auswirkungen des Geschmacks oder der Darmfüllung auf die Androgenaufnahme.

Im Zusammenhang mit dem Missbrauch von AAS ist es wichtig, zwischen zentralen und peripheren Wirkungen von Androgenen zu unterscheiden. Da Testosteron im gesamten Körper weitreichende Auswirkungen hat, könnte argumentiert werden, dass Belohnung und Verstärkung mit systemischen Testosteron-Injektionen sekundär zu den systemischen anabolen und androgenen Wirkungen von Testosteron sind. Mit anderen Worten, vielleicht reduziert Testosteron die Ermüdung der Muskeln und verbessert die Gelenkfunktion, so dass die Tiere eben so sind fühlen besser. Tatsächlich wurde diese Erklärung in der klinischen Literatur (wenn auch ohne experimentelle Beweise) verwendet, um gegen das Potenzial für Abhängigkeit und Abhängigkeit von AAS zu argumentieren (DiPasquale, 1998). Packard et al. (Packard, Cornell und Alexander, 1997) zeigte, dass Injektionen von Testosteron direkt in das Rattengehirn CPP induzieren können. Ebenso hat unser Labor die Selbstverabreichung von intracerebroventrikulären (icv) Testosteron bei männlichen Hamstern gezeigt (Wood et al., 2004). Intrazerebrale CPP- und icv-Selbstverabreichung mit Testosteron sprechen für zentrale Ziele, die die Androgenverstärkung vermitteln.

Es ist bemerkenswert, dass die Testosteronverstärkung nicht notwendigerweise denselben Mechanismen folgt, die zuvor für Steroideffekte auf das Sexualverhalten festgelegt wurden. Wie bereits erwähnt, ist die MPOA eine Schlüsselstelle für die Organisation des männlichen sexuellen Verhaltens von Nagetieren (Rumpf, Meisel und Sachs, 2002). Bei Hamstern hat die MPOA reichlich Steroidrezeptoren, und Testosteronimplantate in MPOA stellen die sexuelle Aktivität bei Langzeitkastraten wieder her (Wood und Swann, 1999). Der zeitliche Verlauf dieser Steroideffekte ist langsam: Das Anbauverhalten bleibt wochenlang nach der Orchidektomie bestehen, und es ist eine längere Steroidexposition erforderlich, um die Paarung bei Langzeitkastraten wiederherzustellen (Noble und Alsum, 1975). Testosteroninjektionen in MPOA männlicher Ratten induzieren jedoch kein CPP (König, Packard und Alexander, 1999). Dies legt nahe, dass andere Hirnregionen für die Androgenverstärkung wichtig sind.

Im Gegensatz dazu bilden männliche Ratten ein CPP für Testosteron-Injektionen in Acb (Packard et al., 1997). Wie bei anderen Missbrauchsdrogen ist DA wahrscheinlich ein wichtiger Neurotransmitter für die Testosteronverstärkung: Durch systemische Testosteroninjektion induziertes CPP wird durch D1- und D2-Dopaminrezeptorantagonisten blockiert (Schröder und Packard, 2000). Im Gegensatz zu anderen Missbrauchsdrogen legen unsere Studien bei Hamstern jedoch nahe, dass Testosteron keine Acb-DA-Freisetzung induziert (Triemstra, Sato und Wood, in der Presse). Studien an männlichen Ratten zeigen ebenfalls, dass Androgene keinen Einfluss auf die Basis-DA-Spiegel oder die Amphetamin-stimulierte DA-Freisetzung haben (Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg und Bergstrom, 2006; aber auch sehen Clark, Lindenfeld und Gibbons, 1996). Darüber hinaus übt Testosteron einen relativ geringen Einfluss auf die Acb-DA-Gewebespiegel aus (Thiblin, Finn, Ross und Stenfors, 1999). Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass, obwohl die Verstärkung von Testosteron die DA-Aktivität in Acb letztendlich verändern kann, sich die Mechanismen von denen von Kokain oder anderen Stimulanzien unterscheiden können. In diesem Zusammenhang legen die jüngsten Daten nahe, dass eine chronische AAS-Exposition die Empfindlichkeit gegenüber DA durch Veränderung des DA-Metabolismus beeinflussen kann (Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila und Seppala, 2005), Spiegel der DA-Rezeptoren (Kindlundh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg und Nyberg, 2001; Kindlundh, Lindblom und Nyberg, 2003) oder der DA-Transporter (Kindlundh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom und Nyberg, 2002).

Gegenwärtig sind die spezifischen Steroidsignale, Rezeptoren und Hirnwirkungsorte für die Testosteronverstärkung unbekannt. Basierend auf einer kürzlich durchgeführten Studie von Hamstern aus unserem Labor scheinen die verstärkenden Wirkungen von Testosteron sowohl durch Androgene als auch durch Östrogene (DiMeo und Holz, 2006). Häufig missbrauchte AAS umfassen sowohl aromatisierbare als auch nichtaromatisierbare Androgene (Gallaway, 1997; WADA, 2006). Dies impliziert, dass sowohl AR als auch ER steroidale Stimuli zur Belohnung transduzieren können. Es besteht die zusätzliche Möglichkeit, dass Testosteronverstärkung durch eine Kombination aus klassischen und nicht-genomischen Rezeptoren vermittelt wird.

Mehrere Hinweise deuten auf die Wirkung nicht-genomischer Rezeptoren auf die verstärkenden Wirkungen von AAS hin. Zusätzlich zur geringen Verteilung von AR in Acb und VTA ist der zeitliche Verlauf der Androgenverstärkung schnell (<30 min), und die Signalverarbeitung durch klassisches AR ist möglicherweise nicht schnell genug für die Verstärkung. Um die Rolle der nicht-genomischen AR bei der AAS-Verstärkung zu testen, verwendeten wir zwei komplementäre Techniken (Abb.. 7). In einem Versuch (Sato, Johansen, Jordan und Wood, 2006) erlaubten wir Ratten mit der testikulären Feminisierungsmutation (Tfm, siehe dieses Problem), Dihydrotestosteron (DHT), ein nicht-aromatisierbares Androgen, selbst zu verabreichen. Die Tfm-Mutation verringert die Ligandenbindung bei AR stark. Trotzdem verabreichten Tfm-Ratten und ihre männlichen Geschwister vom Wildtyp in etwa die gleiche Menge DHT. Dies spricht für nicht genomische Wirkungen von DHT. In einer anschließenden Studie haben wir festgestellt, ob männliche Hamster DHT, konjugiert an Rinderserumalbumin (BSA, Abb.. 8, Sato und Wood, 2007). DHT-BSA-Konjugate sind membranundurchlässig; daher sind ihre Wirkungen auf die Zelloberfläche beschränkt. Hamster selbst verabreichtes DHT, wie zuvor gezeigt (DiMeo und Holz, 2006). Sie zeigten eine ähnliche Präferenz für DHT-BSA-Konjugate, konnten die BSA jedoch nicht alleine verabreichen.

    

Abb.. 7

Durchschnittliche Nasenausbrüche während der Selbstverabreichung von Dihydrotestosteron (DHT) bei Wildtyp- (WT, links, n = 17) und Testikular-Feminisierungsratten (Tfm) (rechts, n = 13). Die Nasenöffnungen für das aktive Loch (in Verbindung mit der DHT-Infusion) werden als schwarze Balken angezeigt, während die Nasenöffnungen (Mehr …)

    

Abb.. 8

Mittleres und individuelles Verhältnis von aktivem / inaktivem Nasenepoke bei syrischen Hamstern, die DHT, BSA, DHT über Linkermoleküle [DHT-3-Carboxymethyloxim-BSA (DCB), DHT-17-Hemisuccinat-BSA (DHB)] selbst verabreichen als DHT mit Linkermolekülen alleine (Mehr …)

Diese Daten weisen auf eine zentrale Rolle für Zelloberflächen-ARs bei der Androgenverstärkung hin. Derzeit ist die genaue Natur solcher Rezeptoren nicht bekannt. Es wurde vermutet, dass Androgene an der Zelloberfläche durch Bindung an dedizierte Membran-AR wirken können (Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff und Doughty, 2006siehe auch diese Ausgabe). Dies kann in Form von extranuklearer klassischer AR sein, wie im Hippocampus berichtet (Sarkey et al. In dieser Ausgabe). Alternativ haben frühere Studien auch Steroidbindungsstellen an anderen Neurotransmittersystemen beschrieben. Insbesondere kann eine Vielzahl von Steroidhormonen einschließlich AAS den GABA-A-Rezeptor allosterisch modulieren (Henderson, 2007; Lambert, Belelli, Peden, Vardy und Peters, 2003). Ebenso können sulfatierte Neurosteroide die Aktivität von modifizieren N-Methyl-D-aspartatrezeptoruntertypen (Malayev, Gibbs und Farb, 2002) Rezeptoren. Dies ist ein wichtiger Bereich für die zukünftige Forschung.

Warum sollte es eine Membran AR geben? Wie bereits erwähnt, besteht ein enger Zusammenhang zwischen Androgensekretion und belohnendem sozialem Verhalten. Wir können spekulieren, dass die Erhöhung der Testosteronausschüttung, die auf die Paarung oder den Kampf folgt, das Verhalten verstärkt. Wenn ja, ist eine schnelle Kopplung von Reiz (Verhalten) und Belohnung (Testosteron) erforderlich. Dies kann am besten durch Bindung an die Membran AR erreicht werden. In dieser Hinsicht wäre es interessant zu bestimmen, ob das Andocken von Androgenen während der Paarung die lohnenden Wirkungen des Sexualverhaltens reduziert.

Zusammenfassung

Hier überprüfen wir die Beweise, dass Androgene starke Vermittler von motivierten Verhaltensweisen bei Erwachsenen sind, und weiter, dass der Zeitpunkt der Androgenexposition während der Entwicklungsprogramme androgenabhängiges motiviertes Verhalten im Erwachsenenalter ist. Anabole Steroide entwickeln sich in den USA zu einer bevorzugten Droge des Missbrauchs durch Jugendliche. Während AAS nicht die Suchtpotenz von Kokain oder Heroin haben kann, beginnen wir gerade erst, das Potenzial für die Verstärkung von Androgenen und die Sucht zu verstehen. Im Zuge der zunehmenden Wettbewerbsfähigkeit des Jugendsports besteht ein zunehmender Druck darauf, dass Athleten ab dem jüngeren Alter Steroide verwenden. Dieser Trend ist besorgniserregend angesichts neuer Beweise für die steroidempfindliche neurale Reifung bei Jugendlichen.

Trotz des zunehmenden Bewusstseins sowohl der Öffentlichkeit als auch der Wissenschaft über die tiefgreifenden neuronalen Veränderungen, die die Adoleszenz begleiten, waren experimentelle Studien zur Entwicklungsneurobiologie der Pubertät begrenzt. Tiermodelle für die Entwicklung von Jugendlichen werden benötigt, um zu untersuchen, wie der Zeitpunkt der Hormonbelastung während der Entwicklung das Risiko einer Person für Psychopathologie und Drogenkonsum erhöht und welche Arten von Erfahrungen die Verhaltensweisen von Abweichungen beim pubertären Zeitpunkt abschwächen oder verstärken. Zum Beispiel verstärken soziale Faktoren wie der Einfluss von Gleichaltrigen die Auswirkungen des pubertären Zeitpunkts auf Substanz- und Alkoholkonsum (Biehl, Natsuaki und Ge, 2007; Patton, Novy, Lee und Hickok, 2004; Simons-Morton und Haynie, 2003; Wichstrom und Pedersen, 2001). Tiermodelle des pubertären Timings werden auch die Forschung der Menschen beeinflussen und möglicherweise zu effektiveren therapeutischen Interventionen während der Adoleszenz führen.

Anerkennungen

Fußnoten

Referenzen