Sex, Drogen und Völlerei: Wie das Gehirn motivierte Verhaltensweisen steuert (2011)

2.1. 5-HT-Effekte im anterioren LH

Mein ehemaliger Student Dan Lorrain hat mittels Mikrodialyse gezeigt, dass 5-HT zum Zeitpunkt der Ejakulation im anterioren LH freigesetzt wird [8] (sehen Abb.. 1), so wie Bart Hoebel 5-HT dort mit Fütterung [9]. Darüber hinaus hemmte die Mikroinjektion eines selektiven 5-HT-Wiederaufnahmehemmers (SSRI) in die LH die Kopulation, ähnlich der post-ejakulatorischen Ruhe und ähnlich den inhibitorischen sexuellen Nebenwirkungen von SSRI zur Behandlung von Depressionen. So zeigte das Hoebel-Labor, dass systemische Erhöhungen von 5-HT das weibliche Sexualverhalten beeinträchtigten [10], und das Hull-Labor befindet sich in mindestens einem Gehirnbereich, dem vorderen LH, wo lokales 5-HT das männliche Sexualverhalten hemmt [8]. In einem späteren Artikel berichteten wir, dass Reverse-Dialyse von 5-HT in die anteriore (perifornische) LH verringerte DA-Freisetzung in der NAc [11]. Daher kann die 5-HT-Freisetzung in der LH zum Zeitpunkt der Ejakulation zumindest teilweise zu einer post-ejaculatorischen Ruhe beitragen, indem der mesocorticelimbische DA-Weg inhibiert wird.

     

Abb.. 1

 

Zeitliche Veränderungen im extrazellulären Serotonin (5-HT), die vor und während der Kopulation vom lateralen Hypothalamus männlicher Ratten gesammelt wurden. Jeder Datenpunkt ist der Mittelwert (± SEM) für 6-min-Dialysatproben, die während der Baseline (B) gesammelt wurden, in Anwesenheit einer Östrusfrau (F) während der Kopulation (C). während des post-ejakulatorischen Intervalls (P), und nachdem das Weibchen entfernt wurde (ausgedrückt als% der mittleren Grundlinienwerte). Die 5-HT-Spiegel stiegen während der zweiten (P2) und dritten (P3) postjaculatorischen Intervalle im Vergleich bis zur endgültigen Grundlinie. 5-HT war während P3 ebenfalls höher als im vierten Kopulationsintervall. Proben, die während der zweiten und dritten Kopulationsserie gesammelt wurden, wurden nicht analysiert, da die meisten Männchen ejakulierten, bevor eine vollständige 6-min-Probe gesammelt werden konnte. Die zusammenfassende Grafik (Einfügung) zeigt den Mittelwert (± SEM) für Daten für die 15-Probenzeiträume, die in fünf Gruppen zusammengefaßt sind, basierend auf der Verhaltensbedingung. Proben, die während der post-ejakulatorischen Intervalle gesammelt wurden, zeigten höhere 5-HT-Spiegel als alle anderen Zustände. (Abbildung aus [8] mit Erlaubnis.)

 

2.2. OX / HCRT im anterioren (perifornischen) Hypothalamus

Wir haben kürzlich eine Fortsetzung der Lateralen Hypothalamus 5-HT-Geschichte zur Verfügung gestellt. Eine Gruppe von Neuronen in der LH produziert das Peptid Orexin (OX, auch bekannt als Hypocretin, HCRT). Darüber hinaus wurde zuvor berichtet, dass 5-HT diese Neuronen hemmt (12). OX / HCRT ist vor allem für die Stimulation des Fressverhaltens bekannt [13,14] und Kontrolle der Schlaf-Wach-Zyklen [15, 16]. Es wurde bereits berichtet, dass OX / HCRT-haltige Neuronen in den ventralen Tegmentalbereich (VTA) projizieren17], die Quelle des mesocorticolimibc DA-Traktes. Außerdem wurde berichtet, dass die intra-VTA-Verabreichung von OX / HCRT die DA-Freisetzung im NAc erhöht [18]. Mein ehemaliger Student John Muschamp stellte die Hypothese auf, dass die lateralen hypothalamischen Neuronen, die durch post-ejakulatorische 5-HT inhibiert wurden, jene OX / HCRT-haltigen Zellen sein könnten. Wir zeigten, dass die Paarung erhöhte c-Fos-Immunoreaktivität in OX / HCRT-enthaltenden Zellen [19]. Zusätzlich verringerte die Kastration die Anzahl der OX / HCRT-immunoreaktiven Neuronen, die größtenteils durch systemische Injektionen von Östradiol wiederhergestellt wurden. OX / HCRT ist verhaltensrelevant, da die systemische Gabe eines OX / HCRT-Antagonisten die Kopulation beeinträchtigt [19]. Zusätzlich führte die Mikroinjektion von OX / HCRT in die VTA zu dosisabhängigen Effekten auf den dopaminergen Zellbrand. Die beiden niedrigeren Dosierungen erhöhten die Zellfeuerung und die Populationsreaktionen, obwohl die höchste Dosis offensichtlich zu einer Depolarisationsblockade von dopaminergen VTA-Neuronen führte, die durch Stimulation von DA-Autorezeptoren mit dem DA-Agonisten Apomorphin umgekehrt wurde. Schließlich zeigte die Dreifachmarkierungs-Immunhistochemie, dass die Paarung erhöhte c-Fosimmunoreaktivität in dopaminergen Neuronen in der VTA, die OX / HCRT-Fasern ausgesetzt waren, ergab. Daher scheinen OX / HCRT-Neuronen in einer steroidabhängigen Weise zu wirken, um den mesokortikolimbischen DA-Weg zu aktivieren, wodurch das Sexualverhalten und andere natürliche und medikamenteninduzierte Belohnungen gefördert werden.

2.3. DA-Freisetzung im medialen präoptischen Bereich (MPOA)

Zusätzlich zu dem LH- und mesokortikolimbischen DA-System hat mein Labor die Rolle des MPOA am vorderen Ende des Hypothalamus bei der Kontrolle des männlichen Sexualverhaltens untersucht. MPOA-Läsionen stören das männliche Sexualverhalten bei allen untersuchten Wirbeltierarten (rezensiert in20]). Elektrische oder chemische Stimulation des MPOA verbessert die Kopulation und Ex-Kopula Genitalreflexe. Lokale A14 periventrikuläre DA-Neurone innervieren den MPOA, ebenso wie DA-Neuronen von mehreren anderen Stellen [21].

Es besteht eine enge Korrelation zwischen dem Sexualverhalten männlicher Ratten und dem extrazellulären DA-Spiegel im MPOA. DA wird in der MPOA von männlichen Ratten als Reaktion auf ein Weibchen und während der Kopulation freigesetzt [22] (sehen Abb.. 2). Das jüngste Vorhandensein von Testosteron war sowohl für die DA-Freisetzung als auch für die Kopulation notwendig. Intakte Männchen, Testosteron-behandelte Kastrate und mit Öl behandelte Kastrate, die miteinander kopulierten, zeigten eine vor-kopulatorische DA-Zunahme, die während der Paarung aufrechterhalten oder weiter erhöht wurde [22, 23]. Ölbehandelte Kastrate, die nicht kopulierten, zeigten keinen Anstieg. Es gab sowohl Verhaltens- als auch anatomische Spezifität für die DA-Reaktion. Außerdem deutet die Tatsache, dass DA vor der Paarung anstieg, darauf hin, dass der Anstieg nicht durch Kopulation verursacht wurde, sondern wahrscheinlich mit sexueller Motivation verbunden war. Zwei-, fünf- und zehntägige Regime der Testosteronbehandlung von Kastraten führten zu einer zunehmenden Kopulationsfähigkeit, die eng mit der Wiederherstellung der DA-Freisetzung korrelierte [24]. Eine Testosteronbehandlung für zwei Tage stellte die Paarung oder die DA-Reaktion nicht wieder her. Die meisten der fünftägigen testosteronbehandelten Kastrate konnten kopulieren und zeigten eine DA-Reaktion, wobei die Hälfte von ihnen in der Lage war, zu ejakulieren. Alle mit Testosteron für 10-Tage behandelten Kastrate kopulierten zur Ejakulation, und alle zeigten die DA-Reaktion. Es gab wieder zahlreiche Korrelationen zwischen den Kooperationsmaßnahmen und DA-Spiegeln. Daher sind sowohl der Verlust der Kopulation im Anschluss an die Kastration als auch dessen Wiederherstellung durch Testosteron eng mit der MPOA DA-Reaktion auf eine Östrus-Frau verbunden.

     

Abb.. 2

 

Testosteron-vermittelte Verstärkung der sexuellen Aktivität kann teilweise durch eine erhöhte DA-Freisetzung im MPOA auftreten. Gonadally intact männlichen Ratten zeigten eine Zunahme der extrazellulären DA während der präkopkulatorischen Exposition gegenüber einer unzugänglichen Östrusweibchen, und alle intakten Männchen kopuliert dann, wenn das Weibchen in ihren Käfig gelegt wurde. Männer, die 2 Wochen zuvor kastriert wurden, zeigten keine DA-Freisetzung als Reaktion auf das Weibchen, und keines kopulierte. Zwei Drittel der 1-Wochen-Kastrate kopulierten und zeigten eine Zunahme des DA, während das verbleibende Drittel nicht kopulierte und keinen DA-Anstieg aufwies. * P <05 im Vergleich zum Ausgangswert für mit Testosteron behandelte Kastraten; ** P <01, verglichen mit der endgültigen Basislinie für intakte Männer oder für einwöchige mit Vehikel behandelte Kastraten, die kopuliert wurden; + P <05, verglichen mit der endgültigen Basislinie für mit Vehikel behandelte Kastraten, die nicht kopulieren konnten. (Nachdruck aus Lit. [22] mit Erlaubnis.)

 

Testosteron-Metaboliten waren bei der Wiederherstellung der DA-Freisetzung in Langzeitkastraten differentiell wirksam [25]. Estradiol stellte normale Basalwerte von DA wieder her, aber nicht die Zunahme der Reaktion auf eine Frau. Estradiol-behandelte Kastrate waren intromitiert, aber keines zeigte ein Ejakulationsverhalten. Weder Dihydrotestosteron noch Ölträger behielten die Kopulation oder basale oder durch Frauen stimulierte DA-Freisetzung bei. Wenn Dihydrotestosteron jedoch mit Östradiol verabreicht wurde, stellte die Kombination sowohl die Kopulation als auch die Basal- und die Frau-stimulierte DA-Freisetzung wieder her [5].25].

Obwohl die extrazellulären Konzentrationen von MPOA DA in Kastraten geringer sind als in Gonaden intakt, sind die intrazellulären Spiegel tatsächlich höher als bei intakten Männern [26]. In der Tat gab es eine negative Korrelation zwischen Gewebe (gespeichert) DA Ebenen und die Fähigkeit zu kopulieren27]. Nicht-kopulierende Tiere (mit Dihydrotestosteron und Öl behandelte Kastrate) hatten höhere Gewebs-DA-Werte als die Gruppen, die kopulieren (Estradiol-, Estradiol + Dihydrotestosteron- und Testosteron-behandelte Kastrate). Daher ist die Synthese und Lagerung von DA im MPOA in Kastraten mindestens genauso groß wie in intakten männlichen Tieren; Der Mangel an Kastraten besteht nicht in ihrer Fähigkeit, DA zu synthetisieren und zu lagern, sondern in ihrer Fähigkeit, ihre reichlich vorhandenen Vorräte freizusetzen.

2.4. Die Rolle von NO in der MPOA DA-Freisetzung

Frühere Studien hatten berichtet, dass die DA-Freisetzung im Striatum durch NO erleichtert wurde.28, 29]. Daher haben wir getestet, ob NO ähnliche Auswirkungen in der MPOA haben würde. Tatsächlich erhöhte der Vorläufer von NO, L-Arginin, die basale MPOA DA-Freisetzung, und der NO-Synthase (NOS) -Antagonist L-NMMA verringerte die Freisetzung.30]. Ein anderer NOS-Inhibitor, L-NAME, inhibierte die kopulationsinduzierte DA-Freisetzung [31], ein Effekt, der durch cGMP vermittelt wurde [32]. Darüber hinaus war die neuronale NOS (nNOS) Immunoreaktivität nach der Kastration verringert und wurde durch Testosteronverabreichung wiederhergestellt.33]. Ein Mittel, durch das Testosteron die Kopulation erleichtert, besteht daher darin, nNOS im MPOA zu erhöhen, was wiederum sowohl die basale als auch die Frau-stimulierte DA-Freisetzung bei intakten männlichen und testosteronbehandelten Kastraten erhöht.

2.5. Die Auswirkungen der sexuellen Erfahrung

Unser Labor hat auch die Auswirkungen der sexuellen Erfahrung untersucht. Erfahrene Männchen vermehren sich mit größerer "Effizienz". Sie haben kürzere Latenzzeiten, um einzutreten, zu intromieren und zu ejakulieren und können mit weniger Reittieren und Eingeweiden ejakulieren.20]). Lediglich eine männliche Ratte einem weiblichen Weibchen öfters auszusetzen reicht aus, um seine Kopulationsfähigkeit zu erhöhen und die c-Fos-Immunoreaktivität in der durch eine Ejakulation hervorgerufenen MPOA zu erhöhen [34]. NO kann einige der zellulären Effekte der Erfahrung vermitteln. Der NOS-Hemmer L-NAME, der in die MPOA mikroinjiziert wurde, verhinderte die Kopulation bei sexuell naiven Männern und verringerte die Anzahl der Einweisungen und Ejakulationen bei sexuell erfahrenen Männern [35]. Bei Verabreichung in den MPOA vor jeder der sieben Expositionen gegenüber einem Östrusweibchen blockierte es die Erleichterungseffekte dieser Expositionen. Darüber hinaus ist die nNOS-Immunreaktivität im MPOA durch frühere sexuelle Erfahrung erhöht [36]. Daher können die Erhöhung der NO-Produktion im MPOA und die daraus folgende Erhöhung der DA-Freisetzung einige der positiven Effekte der sexuellen Erfahrung vermitteln.

2.6. Eingabe von der medialen Amygdala zum MPOA

Ein wichtiger Stimulus für die MPOA-DA-Reaktion auf eine Frau ist die Eingabe von der medialen Amygdala (MeA). Juan Dominguez machte große exzitotoxische Läsionen der Amygdala, die die Kopulation bei männlichen Ratten verhinderte [37]. Mikroinjektionen des DA-Agonisten Apomorphin in den MPOA stellten jedoch bei diesen Männchen die Kopulation vollständig wieder her. Kleinere radiofrequente Läsionen des MeA verschlechterten die Kopulation, behob sie jedoch nicht ab. Die basalen MPOA-DA-Werte waren nicht betroffen, aber die DA-Zunahme als Reaktion auf die Frau wurde blockiert [37] (sehen Abb 3). Daher, wie bei der Estradiol-Wiederherstellung der Kopulation in Kastraten [25], waren die basalen MPOA DA-Spiegel für eine ineffiziente Paarung ausreichend, jedoch war eine zusätzliche weiblich stimulierte Zunahme für eine optimale Paarung erforderlich. In anästhesierten Tieren erhöhte die chemische Stimulation des MeA unter Verwendung von Glutamat plus einem Glutamat-Wiederaufnahmehemmer die extrazellulären DA-Spiegel im MPOA und imitierte den Effekt der Kopulation [38] (sehen Abb.. 4). Daher besteht ein Weg, auf dem die MeA die Kopulation fördert, darin, die DA-Freisetzung im MPOA zu erhöhen.

    

Abb.. 3

 

Läsionen der medialen Amygdala hemmen die Freisetzung von DA im MPOA aufgrund der Exposition gegenüber einer Östrusweibchen und Kopulation. Die Werte stellen prozentuale Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (BL) als Reaktion auf die präkopulatorische Exposition gegenüber einer eströsen Frau (PRE) während der Kopulation (C1 - C3) und nach der Kopulation (POST) dar. Die extrazelluläre DA stieg während der prä- und kopulatorischen Testphase für Tiere mit Scheinläsionen signifikant an, nicht jedoch für Tiere mit MeA-Läsionen. Die Werte sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. * P <05; ** P <01. (Nachdruck aus [37] mit Erlaubnis.)

 

    

Abb.. 4

 

Spiegel von DA in Dialysat aus dem MPOA von Tieren, die MeA-Stimulation oder Fahrzeugmikroinjektion erhalten. Die Spiegel stellen die Veränderung in% von der Grundlinie (BL) als Reaktion auf MeA-Stimulation oder Fahrzeugmikroinjektion dar; Proben, die nach Mikroinjektionen in die MeA gesammelt wurden, sind Nachinjektions-Proben 1-6 (P1-P6). Die Mengen an extrazellulärem DA erhöhten sich signifikant nach MeA-Mikroinjektionen für Tiere, die MeA-Stimulation erhielten, jedoch nicht für Tiere, die ein Vehikel erhielten. Die Werte sind als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. (* P <05) (Nachdruck aus [38] mit Erlaubnis.)

 

Die hier berichtete Forschung wurde von NIH Grant MH040826 an EM Hull unterstützt.