Tertia D Purves-Tyson, David J. Handelsman, Kay L Double, Samantha J Owens, Sonia Bustamante und Cynthia Shannon Weickert
BMC Neurowissenschaft 2012, 13: 95: 10.1186 / 1471-2202-13-95
Veröffentlicht: August 6 2012
Abstrakt
Hintergrund
Ein erhöhtes Schizophrenierisiko bei männlichen Jugendlichen zeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Dopamin-bezogener Psychopathologie und Testosteron-getriebenen Gehirnveränderungen bestehen kann. Es gibt jedoch Widersprüche darüber, ob Testosteron die Dopamin-Neurotransmission erhöht oder vermindert, und die meisten Studien befassen sich mit dieser Frage bei erwachsenen Tieren. Testosteronabhängige Wirkungen in Neuronen sind direkt durch Aktivierung von Androgenrezeptoren (AR) oder indirekt durch Umwandlung zu 17beta-Estradiol und Aktivierung von Östrogenrezeptoren (ER). Wie Dopaminneuronen des Mittelhirns auf Sexualsteroide reagieren, hängt von der Anwesenheit von Sexualsteroidrezeptoren und dem Grad der Steroidkonversionsenzyme (Aromatase und 5alpha-Reduktase) ab. Wir untersuchten, ob die Gonadektomie und der Ersatz von Sexualsteroiden die Dopaminspiegel durch Veränderung des Tyrosinhydroxylase (TH) -Proteins und mRNA- und / oder Dopaminabbau-Enzym-mRNA-Niveaus [Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und Monoaminoxygenase (MAO) A und B] beeinflussen können. in der jugendlichen männlichen Ratte Substantia Nigra. Wir stellten die Hypothese auf, dass jugendliches Testosteron die Sexualsteroid-Signalgebung durch Regulation von ER- und AR-mRNAs und durch Modulation von Aromatase- und 5alpha-Reduktase-mRNA-Spiegeln reguliert.
Ergebnisse
Wir finden ERalpha und AR in Dopamin-Neuronen des Mittelhirns bei männlichen Adoleszenten, was darauf hindeutet, dass Dopamin-Neuronen so eingestellt sind, dass sie auf zirkulierende Sexualsteroide reagieren. Wir berichten, dass Androgene TH-Protein erhöhen und COMT, MAOA und MAOB-mRNAs in der männlichen Substantia nigra der männlichen Ratte erhöhen. Wir berichten, dass alle drei Sexualsteroide die AR-mRNA erhöhen. Differentielle Wirkung auf ER-Wege, mit ERalpha-mRNA-Herunterregulierung und ERbeta-mRNA-Hochregulation durch Testosteron wurde gefunden. 5alpha-Reduktase-1-mRNA wurde durch AR-Aktivierung erhöht, und Aromatase-mRNA wurde durch Gonadektomie verringert.
Schlussfolgerungen
Wir schlussfolgern, dass ein erhöhter Testosteronspiegel in der Adoleszenz das Gleichgewicht der Sexualsteroid-Signalübertragung zugunsten androgener Reaktionen verschieben kann, indem die Umwandlung von T in DHT und die Erhöhung von AR-mRNA gefördert wird. Ferner kann Testosteron die lokale Dopaminsynthese und den Metabolismus erhöhen und dadurch die Dopaminregulation in der Substantia nigra verändern. Wir zeigen, dass die Testosteronwirkung durch AR und ERs die Synthese von Sexualsteroidrezeptoren moduliert, indem AR- und ER-mRNA-Spiegel in normaler jugendlicher männlicher Substantia nigra verändert werden. Erhöhte Sexualsteroide im Gehirn in der Adoleszenz können die Dopaminwege der Substantia nigra verändern, was die Anfälligkeit für die Entwicklung der Psychopathologie erhöht.
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