ABDULMAGED M. TRAISH
Von den Abteilungen für Biochemie und Urologie an der Boston University School of Medicine in Boston, Massachusetts.
| Korrespondenz an: Dr. Abdulmaged M. Traish, Professor für Biochemie und Urologie, Direktor, Laboratorien für sexuelle Medizin, Institut für sexuelle Medizin, Boston School of Medicine, Zentrum für fortgeschrittene biomedizinische Forschung, 700 Albany Street, W607, Boston, MA 02118 ( Email: [E-Mail geschützt] ). |
| Zur Veröffentlichung erhalten Juni 13, 2008; zur Veröffentlichung angenommen September 17, 2008. |
Abstrakt
Androgene sind für die Entwicklung, das Wachstum und die Aufrechterhaltung der Penisstruktur essentiell und regulieren die erektile Physiologie durch Multiplikationen. Hier geben wir einen kurzen Überblick über die Ergebnisse der Grundlagenforschung bezüglich der Androgenmodulation von Architektur und Physiologie des Erektionsgewebes. Eine bedeutende Anzahl von Beweisen gibt es für eine entscheidende Rolle von Androgenen in der Erektilephysiologie. Studien an Tiermodellen lieferten grundlegendes Wissen über die Rolle von Androgenen bei der Modulation von Gewebearchitektur und zellulären, molekularen und physiologischen Mechanismen. Basierend auf Daten aus unserem Labor und denen, die von anderen berichtet wurden, glauben wir, dass Androgene eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion des peripheren Penisnervenetzes, der strukturellen Integrität der Corpora cavernosa, des Tunicaalbuginea und des Endothels der kavernösen Räume spielen. Außerdem spielen Androgene eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Differenzierung von Vorläuferzellen in den trabekularen glatten Muskel. In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf die Ergebnisse, die sich auf die Rolle von Androgenen bei der Regulierung der Elemente des Penisgewebes bei der Modulation der Penisfunktion beziehen. Dieses Wissen hat einen tiefgreifenden Einfluss auf die potenzielle Verwendung von Androgenen im klinischen Bereich zur Behandlung von Patienten mit erektiler Dysfunktion.
Schlüsselwörter: Andropause, erektile Dysfunktion, Hormon, Penis, Adipogenese, Androgenmangel, Corpus cavernosum, sexuelle Dysfunktion, glatte Muskulatur
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Die venöse-okklusive Dysfunktion des Körpers ist eine wichtige Ursache für eine erektile Dysfunktion und ist durch die Notwendigkeit erhöhter Flussraten zur Aufrechterhaltung der Erektion während der klinischen Bewertung der Erektion durch intracavernöse Kochsalzinfusion gekennzeichnet (Hatzichristouet al. 1995, 1999; Nehra et al. 1996, 1998; Udelson et al., 1998; Mulhall et al., 2004). Veno-Okklusiv-Dysfunktionalone oder eine Kombination mit einer arteriellen Erkrankung ist die spezifische Hämodynamikabnormalität, die zu keiner Reaktion auf eine intrakavernöse Pharmakotherapie führt (Rajfer et al., 1988; Mulhall et al., 1997; Aversa et al., 2003;Wespes et al., 2005; Hwang et al., 2006). Das Vorhandensein einer begleitenden und glatten Muskulatur der Nebenhöhlenmuskulatur macht es häufig schwierig, eine venöse Okklusivfunktion zu diagnostizieren und zu behandeln.
Obwohl von einer Reihe von Laboratorien Anstrengungen unternommen wurden, um die Rolle von Androgenen bei der Regulierung der zellulären und molekularen Basis der erektilen Funktion zu definieren und zu verstehen, wurden einige Lücken gemacht. Dazu gehören die Rolle von Androgenen bei der strukturellen und funktionellen Integrität der Nerven der N. cavernosus und dorsalis, des Wachstums und der Funktion der glatten Muskulatur sowie der Funktion des Endothels und der Aufrechterhaltung des Bindegewebsstoffwechsels und der Abschwächung der Fibrose. Hier stellen wir ein Arbeitsmodell für die Androgenwirkung in der erektilen Funktion vor (Figure 2). Besprechen Sie mit diesem Rahmen die Rolle von Androgenen an den Strukturkomponenten des Penis, einschließlich 1), peripherer Nerven, 2) trabekulärer glatter Muskulatur, 3) Differenzierung von pluripotenten Vorläuferzellen in den Smoothmuscle, 4) vaskulärem Endothelium und 5) tunica albuginea und verbindendem Gewebe.
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Androgene modulieren die Struktur und Funktion von Beckenganglien (Meusburger und Keast, 2001; Keast et al., 2002). Giuliano et al.2004) schlugen vor, dass Androgene die erektile Funktion modulieren, indem sie auf postganglionäre parasympathische Neuronen wirken. Armaganet al (2007) zeigte, dass Androgenentzug durch Kastration die Struktur des Dorsalnervs beeinflusste. Diese Beobachtung stimmt mit der von Baba et al. (2000a,b), bei denen die Gabe von NADPH in den Kavernosal- und Dorsalnerven reduziert wurde, und die Testosteronbehandlung stellte diese Nervenfasern wieder in den Kontrollbereich zurück. Rogers et al. (2003) zeigte auch, dass die Kastration die Struktur des Dorsalnervs veränderte und zu venösem Ausfluss führte. Die Testosteronbehandlung unmittelbar nach der Kastration verhinderte das Austreten von Venen und stellte den intracavernosalpressure auf ähnliche Werte wie bei intakten Tieren wieder her. Interessanterweise stellte die Behandlung von kastrierten Tieren mit vaskulärem Endothelialwachstumsfaktor (VEGF) die Nervenstruktur und die Venenverschlussfunktion wieder her. Weil Androgene die VEGF-Expression regulieren (Haggestrom et al., 1999) ist es möglich, dass die VEGF-Synthese im Corpus cavernosum bei kastrierten Tieren herunterreguliert wird und die Testosteronbehandlung die VEGF-Synthese induziert, wodurch die androgenabhängigen Wirkungen auf den Corpus cavernosum vermittelt werden.
Die Orchiektomie führte zu einer signifikanten Reduktion des Intracavernosendrucks, der durch die Stimulation des Beckenververs durch ein elektrisches Feld hervorgerufen wurde. Dies wurde durch den Testosteronersatz rückgängig gemacht, was darauf hindeutet, dass Testosteron eine wichtige Rolle im peripheren Nerven-Netzwerk spielt, das die Erektion des Penis reguliert (Simpson und Marshal, 1908; Müller et al., 1988; Heaton und Varrin, 1994; Mills et al., 1994; Bivalacqua et al., 1998; Traish et al., 1999; Palese et al., 2003; Suzuki et al., 2007). Suzuki et al. (2007) zeigten, dass im Gegensatz zu den erektilen Reaktionen, die durch elektrische Stimulation des N. cavernosus ausgelöst wurden, die bei kastrierten Tieren reduziert, aber nicht eliminiert wurden, erektile Reaktionen, die durch elektrische Stimulation des medialen präoperativen Bereichs ausgelöst wurden, nach der Kastration eliminiert wurden und nach einem Testosteronersatz vollständig wiederhergestellt wurden.
Androgene erhalten die Struktur und Funktion des trabekulären glatten Muskels des Penis aufrecht
Es gibt beträchtliche Beweise dafür, dass der trabekuläre glatte Muskel des Penis eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der Erektionsfunktionalität spielt (Saenz de Tejada, 2002). Die genaue Natur der molekularen und strukturellen Veränderungen, die im Glattmuskel nach einem Androgenmangel auftreten, bleibt jedoch unbekannt.
Der Androgenmangel in Tiermodellen durch chirurgische oder medizinische Gabe führte zu einer signifikanten Verringerung des Trabekelglattmuskelgehalts und zu einer erhöhten Ablagerung extrazellulärer Bindegewebsmatrix (Traish et al., 1999). Diese Veränderung der Gewebearchitektur ist mit einer Verringerung des intracavernosalen Drucks als Reaktion auf die Stimulation des Beckennervs verbunden (Simpson und Marshal, 1908; Müller et al., 1988; Takahashi et al., 1991; Heaton und Varrin, 1994; Mills et al., 1994; Bivalacqua et al., 1998; Traish et al.1999, 2003; Palese et al., 2003; Suzuki et al., 2007). Ultrastrukturelle Untersuchungen an kastrierten Tieren belegen, dass die glatte Muskulatur des Trabekulars unorganisiert ist, mit einer großen Anzahl von zytoplasmatischen Vakuolen und einer geringeren Anzahl von zytoplasmatischen Myofilamenten (Persson et al., 1989; Traish und Kim, 2005;Traish und Guay, 2006; Traish et al., 2007). Der durch Androgenmangel bedingte Verlust von Smoothmuscle wird einer Zunahme des programmierten Zelltods, der Ablagerung von Bindegewebe und der Adipozyten-Differenzierung von Vorläuferzellen (Shabsigh et al., 1998; Traish et al., 2005). Einige bemerkenswerte Veränderungen in den Gewebestrukturen des Penis, die bei Patienten mit erektiler Dysfunktion berichtet wurden, waren eine glatte Muskelatrophie und eine Ansammlung von extrazellulärer Matrix, die hauptsächlich aus Kollagenfibrillen bestand.
Der glatte Muskelgehalt der Corpora cavernosa relativ zum Bindegewebe, der histologisch mit spezifischer Färbung bewertet wird, wird als glatte Muskulatur der Bindegewebsatio definiert. Es wird erwartet, dass eine Abnahme des trabekulären glatten Muskelgehalts in Verbindung mit einer erhöhten Ablagerung der Bindegewebsmatrix Gewebefibrose und letztendlich erektile Dysfunktion hervorrufen wird. 1996, 1998; Wespes et al. 1997, 1998). In Geweben von Männern mit ED zeigte die glatte Muskulatur eine veränderte Morphologie, die mit spärlichen Glykogenpartikeln und aggregierten Mitochondrien einherging, die überall in den Zellen gefunden wurden. Die Kerne zeigten eine pleomorphe Form und der Zell-Zell-Kontakt wurde verringert oder beseitigt. Diese Studien deuten darauf hin, dass ein erhöhter Kollagengehalt (z. B. Bindegewebe) mit einer kompensatorischen Abnahme des Gehaltes an glatten Muskeln der trabekulären Muskulatur die fadenroelastischen Eigenschaften des Penis verringert, die Compliance verringert und zu einem verringerten Penisblutfluss führt, der eine erektile Dysfunktion verursachtPersson et al., 1989; Mersdorf et al., 1991).
Androgene regulieren die Differenzierung pluripotenter Vorläuferzellen in den trabekulären glatten Muskel
Androgenmangel im Tiermodell führte zu einer Anhäufung von Adipozyten im Penisgewebe, insbesondere im subtunalen Bereich (Traish et al., 2005). Testosteronersatz stellte das normale histologische Erscheinungsbild der Kavernose wieder her. Die beobachteten Gewebeaealterationen waren mit einem verminderten intracavernosalen Druck infolge der Stimulation des Beckennervs verbunden. Wir und andere haben die Anhäufung von Adipozyten im Penisgewebe von Diabetikern beobachtet (Traish und Kim 2005; Kovanecz et al., 2006). Da Diabetes mit einer verminderten Androgenzirkulation einhergeht, ist es wahrscheinlich, dass eine solche Akkumulation von Adipozyten durch den Verlust der Androgensteuerung der zellulären Differenzierung verursacht wird. In ähnlicher Weise führte die Behandlung von männlichen Tieren mit Bisphenol A, von dem bekannt ist, dass es eine östrogene Aktivität besitzt, zu einer Ansammlung von Adipozyten in der Corpora cavernosa (Moon et al. 2001, 2004Dies legt nahe, dass Östrogene die Wirkung von Androgenen im Corpus cavernosum antagonisieren und zu einer Differenzierung von Vorläuferpluripotenten Zellen in Adipozyten führen können. Goyal et al.2005a,b; 2007a,b) haben elegant gezeigt, dass die Behandlung von 2-Tagen alten Tieren mit Östrogenen zu reduzierten Plasmatestosteronspiegeln und einer Akkumulation von Adipozyten in den Corpora cavernosa des reifen Tieres führte. Bhasin et al.2003) schlugen vor, dass Androgene die Differenzierung pluripotenter Zellen zu glatten Muskeln regulieren und die Differenzierung in Adipozyten hemmen. Diese Hypothese wurde durch die Ergebnisse von Singh et al. (2003, 2006), der zeigte, dass die Differenzierung von Pluripotenzellen in die glatte Muskulatur und die Hemmung der Adipogenese von Arealen und Rogen abhängig ist. Wir postulierten, dass die Anhäufung von Adipozyten in der Grenzfläche zwischen Tunica albuginea und den Kavernosalkörpern zu einer korporookklusiven Dysfunktion beitragen kann.
Androgene erhalten vaskuläre endotheliale Struktur und Funktion
Es ist bekannt, dass das vaskuläre Endothel den glatten Muskeltonus des Korpus cavernosum über die Produktion von NO- und Parakrinfaktoren wie Prostaglandine, Endothelin, Thrombozytenwachstumsfaktor und den transformierenden Wachstumsfaktor β1 [TGF-β1] (Moreland, 2000; Bivalacqua et al. 2003, 2005; Solomon et al., 2003Guay 2005, 2007; Musicki und Burnett, 2007; Watts et al., 2007) .Verschiedene Beleidigungen des Endothels (dh Ischämie, Hypoxie und Arteriosklerose) können zu einem erhöhten oder verringerten Grad an parakrinen Faktoren führen, der die Funktion und das Wachstum glatter Muskelzellen verändert (Moreland, 2000). Eine aktuelle Studie von Lu et al (2007) zeigte, dass Androgenentzug durch Kastration oder 5
-Reduktase-Inhibitor-Behandlung erzeugte eine Schädigung der Endotheliumstruktur, wie durch Elektronenmikroskopie bestimmt. Das Endothel von intakten Tieren zeigte glatte Oberflächen mit regelmäßigen strukturellen Merkmalen. Das Endothel von kastrierten Tieren hatte grobe und hervorstehende Oberflächen und schien unregelmäßig zu sein. Die Zell-Zell-Kontakte wurden verändert und die Anhaftung roter Blutkörperchen an der Oberfläche des Endothels wurde festgestellt. Die Verabreichung von Testosteron an kastrierte Tiere stellte die endotheliale strukturelle Integrität teilweise wieder her, wobei nur wenige Läsionen erkennbar waren. Die Daten dieser Studie legten nahe, dass ein Androgenmangel vaskuläre Endothelschäden hervorruft und dass die endotheliale strukturelle Integrität durch die Verabreichung von Androgen wiederhergestellt wird. Akishitaet al (2007) berichteten, dass bei 187 aufeinanderfolgende männliche ambulante Patienten, denen die Messung der durchflussvermittelten Vasodilatation (FMD) der Brachialarterie mittels Ultraschall durchgeführt wurde, das Gesamt- und das Freetestosteron signifikant mit dem prozentualen Anteil der FMD korrelierten. Diese Korrelation war unabhängig von Alter, Body-Mass-Index, Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen, was auf eine schützende Wirkung von endogenem Testosteron auf das Endothel hinweist.
Die Wiederherstellung oder Remodellierung einer Endothelverletzung hängt zum Teil von einem Pool aus vorzeitig zirkulierenden Vorläuferzellen (PC) und reifen zirkulierenden Endothelialvorläuferzellen (EPCs) ab. Foresta et al. (2006, 2008) untersuchten die Auswirkungen einer verlängerten Testosterontherapie bei Männern mit hypogonadotropen Hypogonadismon-PC und EPCs. Die Autoren schlugen vor, dass hypogonadale Patienten die PC- und EPC-Spiegel gesenkt hatten und dass die Testosteron-Therapie zu einer signifikanten Erhöhung dieser Zellen führte. Die Autoren schlussfolgerten, dass Hypogonadismus mit einer reduzierten Anzahl von PCs und EPCs im Umlauf ist. Die Zunahme der Proliferations-, Migrations- und Koloniebildungsaktivität von EPCs, die durch Androgene induziert werden, ist ein AR-vermittelter Weg (Foresta et al., 2008).
Wir schlagen vor, dass eine durch Androgenmangel induzierte Verletzung der Endothelzellen, die das Gefäßbett des Penis auskleiden, die Synthese und Freisetzung von TGF-β1, Endothelin und kontraktilen Prostanoiden erhöht, die NO-Zahl jedoch verringert. Das Ergebnis solcher biologischen Einwirkungen auf das Endothelium würde zu Veränderungen des Phänotyps glatter Muskeln führen, was zu einer erhöhten extrazellulären Matrixablagerung (Fibrose), Zellatrophie und einer Hemmung des Zellwachstums (Hypoplasie) führt. Die Fibrose kann daher zu einer veränderten Kontraktilität beitragen und die Compliance (wie klinisch bestimmt) herabsetzen, was zu einer vaskulogenen erektilen Dysfunktion führt.
Androgene erhalten die strukturelle Integrität von Tunica Albuginea und die fibroelastischen Eigenschaften der Bindegewebematrix
Shen et al (2003) zeigte bei kastrierten Tieren im Vergleich zu intakten Tieren eine signifikante Reduktion der Dicke der Tunica albuginea. Bei intakten Tieren ist die Tunika reich an elastischen Fasern, und die Architektur solcher Fasern zeigte typische regelmäßige Anordnungen. Im Gegensatz dazu zeigte die Tunica albuginea von kastrierten Tieren eine verringerte Dichte elastischer Fasern und einen Ersatz dieser Fasern durch Kollagen. Die Autoren schlussfolgerten, dass Androgene für die Aufrechterhaltung der normalen Ultrastruktur von Penis tunica albuginea unerlässlich sind.
Die Androgenablation durch Kastration in Tiermodellen führte zu einem Anstieg der extrazellulären Matrix mit gleichzeitiger Reduktion des Verhältnisses der glatten Muskulatur zum Bindegewebe um etwa das 2-fache (Takahashi et al., 1991; Traish et al. 1999, 2003). Diese Verringerung der fibroelastischen Eigenschaften des Gewebes beeinträchtigt die Compliance des Gewebes und die Dämpfung der Hämodynamik des Penis, was zu einer erektilen Dysfunktion führt (Wespes et al. 1990, 1991Jevtich, 1991; Nehra et al., 1996). Mehrere Studien haben gezeigt, dass Androgene die extrazelluläre Matrix durch Expression von Wachstumsfaktoren modulieren (Natoli et al., 2005). Dies muss jedoch im Penisgewebe weiter untersucht werden. Die Abnahme der elastischen Fasern und die Veränderung der mikroskopischen Merkmale können zu einer erektilen Dysfunktion beitragen, indem die venookklusive Funktion der Tunica albuginea beeinträchtigt wird (Gentile et al., 1996; Akkus et al., 1997). Aktuelle Fallstudien haben die Wiederherstellung der Erektionsfunktionsstörung bei Männern mit erektiler Dysfunktion bestätigt, die auf eine Venenleckage nach einer Androgenbehandlung zurückzuführen ist (Yassin et al., 2006; Kurbatov et al. 2008a,b). Diese Beobachtungen legen nahe, dass Androgene eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Architektur von aufrichtbarem Gewebe spielen.
Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass Androgene die Struktur und Funktion von Penisnerven, Vaskularendothelium, trabekulären glatten Muskeln, Bindegewebematrix und Tunica albuginea regulieren. Ferner regulieren Androgene die Differenzierung von Vorläuferzellen in die glatte Muskulatur des Trabekel und hemmen die Differenzierung in Adipozyten. Beim Menschen zeigt sich Androgenmangel bei klinischen Pathologien (wie 1), unzureichende Entwicklung des Penis und 2), Erektionsfunktionsstörungen bei Patienten mit Prostatakrebs oder bei gutartiger Prostatavergrößerung durch medizinische oder chirurgische Kastration oder Antiandrogentherapie. Androgen-Supplementierung bei hypogonadalen Patienten verbessert die sexuelle Funktion. Diese klinischen Beobachtungen deuten zusammen mit den präklinischen Daten darauf hin, dass Testosteron die Gewebestrukturelemente wiederherstellt und die Hämodynamik des Penis verbessert.
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Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Androgene eine entscheidende Rolle für die Aufrechterhaltung der Architektur von Erektionsgewebe (Figure 3) und erektile Physiologie durch Modulation der neuralen Funktion des Penis und der strukturellen Integrität der glatten Muskulatur, des Endothels und der Bindegewebsmatrix sowie der Stoffwechsel- und Signalwege.
Anerkennungen
Fußnote
Dieses Papier basiert auf einer Präsentation auf einem Sondersymposium am 12. April 2008 zum Thema „Therapeutische Strategien für die sexuelle und hormonelle Gesundheit von Männern“ im Zusammenhang mit dem Jahrestreffen der American Society of Andrology, für das der präsentierende Autor ein Honorar erhielt.
Dr. Traish hat beratende und / oder finanzielle Beziehungen zur Bayer AG.
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