Neuropsychopharmakologie (2007) 32, 1678-1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; veröffentlicht im Internet 3 Januar 2007, Martin Zack1,2,3 und Constantine X Poulos4, Korrespondenz: Dr. M Zack, Klinische Neurowissenschaft Abteilung, Zentrum für Sucht und psychische Gesundheit, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.
ABSTRACT
Frühere Forschungsergebnisse zeigten gemeinsame neurochemische Substrate für Glücksspiel und psychostimulierende Belohnung. Dies legt nahe, dass Dopamin-Substrate den Verstärkungsprozess bei pathologischem Glücksspiel direkt steuern können.
Um dieses Problem zu untersuchen, untersuchte die vorliegende Studie die Auswirkungen des relativ selektiven Dopamin-D2-Antagonisten Haloperidol (3 mg, oral) auf die Reaktionen auf das tatsächliche Glücksspiel (15 min auf einem Spielautomaten) bei 20-pathologischen Spielern und 18 non-comorbid. Spielerkontrollen in einem Placebo-kontrollierten, doppelblinden, ausgeglichenen Design.
Bei Spielern erhöhte Haloperidol signifikant die selbstberichteten Belohnungswirkungen des Glücksspiels, des Spiels nach dem Spiel, des Verlangens nach Glücksspiel, der Lesegeschwindigkeit zu Glücksspielen und der Glücksspiel-induzierten Erhöhung des Blutdrucks. In Kontrollen erhöhte Haloperidol die Glücksspiel-induzierte Erhöhung Blutdruck, hatte aber keine Auswirkungen auf andere Indizes. Die Ergebnisse liefern direkte experimentelle Beweise, dass das D2-Substrat die Glücksspielverstärkung bei pathologischen Spielern moduliert.
Stichwort:
Glücksspiel, Dopamin, D2, Haloperidol, Belohnung, Grundierung
EINFÜHRUNG
Pathologisches Glücksspiel ist eine psychiatrische Störung, die oft verheerende Folgen haben kann (Morasco et al., 2006; Scherrer et al., 2005). Beweise für die neurochemischen Mediatoren der lohnenden oder verstärkenden Effekte der Glücksspielaktivität selbst haben gerade erst begonnen aufzutreten. Jüngste fMRI-Untersuchungen ergaben, dass ein spielerisches Ratespiel mit monetären Belohnungen das mesolimbische Belohnungssystem bei pathologischen Spielern und Kontrollpersonen aktiviert (Reuter et al., 2005). Diese Studie ergab, dass die durch das Spiel induzierte mesolimbische Aktivierung bei Spielern geringer war als bei Kontrollpersonen. Je schwerwiegender die Glücksspielpathologie ist, desto schwächer ist die spielinduzierte Aktivierung. Die Forscher interpretierten ihre Ergebnisse als konsistent mit einem "Belohnungsmangelsyndrom" bei pathologischen Spielern.
Andere Arbeiten haben gezeigt, dass sie sich in echten Casinos engagieren Glücksspiel erhöht die Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Achse bei Problem- und Nicht-Problem-SpielernDies spiegelt sich in erhöhten Noradrenalin-, Cortisol-Plasmaspiegeln und einer gleichzeitigen Erhöhung der Herzfrequenz wider (Meyer et al., 2004). Darüber hinaus führte das Kasino-Glücksspiel in beiden Gruppen zu erhöhten Dopamin-Spiegeln, wobei bei den Problemspielern höhere Anteile auftraten.
Eine andere Forschungslinie verwendete eine pharmakologische Cross-Priming-Strategie, um die allgemeinen neurochemischen Mediatoren der Glücksspielverstärkung aufzuklären (Zack und Poulos, 2004). Diese Studie fand heraus, dass der unspezifische Dopamin-Agonist, d-Amphetamin, selektiv die Motivation stimulierte, bei pathologischen Spielern zu spielen. Dieser Befund weist auf gemeinsame neurochemische Substrate für Glücksspiele und psychostimulierende Belohnung hin. Dies legt nahe, dass wie im Fall von Psychostimulanzien die Aktivierung spezifischer Dopaminsubstrate den Verstärkungsprozess beim pathologischen Glücksspiel direkt steuern kann. Der Nachweis dieses Themas ist entscheidend für das Verständnis der süchtig machenden Auswirkungen von Glücksspielen bei schutzbedürftigen Personen.
Ein großer Teil der Forschung hat den D2-Rezeptor als ein kritisches Substrat, das eine psychostimulierende Belohnung moduliert, in Verbindung gebracht (Nader und Czoty, 2005; Self und Stein, 1992; Volkow et al., 1999, 2002). Darüber hinaus hat die Erforschung der Anfälligkeit für pathologisches Glücksspiel die Bedeutung des D2-Rezeptors für das genetische Risiko für diese Störung betont (Comings et al, 1996). Dies steht im Einklang mit anderen Untersuchungen, die eine starke Verbindung zwischen Anomalien in Genen, die für den D2-Rezeptor kodieren, und Risiko für eine Vielzahl von Suchtstörungen (Blum et al, 1995, 1996) anzeigen.
Neuroimaging-Studien haben durchweg Defizite bei der D2-Rezeptorbindung (dh geringe Verfügbarkeit) bei Personen mit Suchtstörungen, einschließlich Kokain- und Methamphetamin-Missbrauch (Volkow et al, 1990, 2001), Heroinsucht (Wang et al., 1997), Alkoholismus festgestellt (Volkow et al, 1996) und Fettleibigkeit (Wang et al., 2001).
Dieses Ergebnismuster hat die Hypothese gefördert, dass zwanghaftes Suchen nach suchterzeugenden Verstärkern eine kompensatorische Antwort auf genetisch vermittelte oder drogeninduzierte Defizite der D2-Rezeptorfunktion darstellen könnte (z. B. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al., 2004).
In Übereinstimmung damit berichten Alkoholiker mit niedrigeren Spiegeln von striatalen D2-Rezeptoren von stärkerem Verlangen und zeigen eine stärkere durch Stichwort induzierte Aktivierung der medialen präfrontalen Kortex- und anterioren cingulären Gehirnregionen, die an Motivation und Aufmerksamkeit beteiligt sind (Heinz et al, 2004). Bei Kokainabhängigen zeigen PET-Studien, dass die Exposition gegenüber Kokain-Stimuli die endogene Dopamin-Aktivität an D2-Rezeptoren im dorsalen Striatum erhöht und das Ausmaß dieses Effekts das Verlangen vorhersagt (Volkow et al., 2006). Diese Befunde legen nahe, dass Individuen mit niedrigen Spiegeln von striatalen D2-Rezeptoren anfälliger für eine süchtinduzierte süchtige Motivation sind und dass akute Erhöhungen der Dopamin-Übertragung an diesen Rezeptoren diesen Prozess direkt vermitteln können.
Angesichts dieser Hinweise auf die Bedeutung des D2-Rezeptors für problematische Spielsucht und andere suchterzeugende Erkrankungen untersuchte die vorliegende Studie die Auswirkungen des relativ selektiven D2-Antagonisten Haloperidol auf die Reaktionen auf eine kurze Episode des Spielautomatenspiels bei pathologischen Spielern und gesunden Kontrollpersonen .
Material und Methoden
Betreff-Eigenschaften
Zwanzig (drei weibliche) nicht behandlungssuchende pathologische Spieler ohne Komorbidität bei Screening-Tests und 18 (vier weibliche) gesunde Kontrollpersonen wurden durch Zeitungsanzeigen rekrutiert und für die Teilnahme bezahlt. Spieler wurden ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Studie nicht dazu gedacht war, ihre Glücksspielprobleme zu behandeln. Alle Probanden wurden vor dem Test einer ärztlichen Untersuchung unterzogen. Das Alter der Stichprobe betrug 21–64 Jahre (M = 38.9, SD = 11.7). Bei demografischen Variablen gab es keine Gruppenunterschiede. Keine der Gruppen zeigte klinisch relevante Erhöhungen bei Angstzuständen, Depressionen; Alkoholkonsum oder Drogenmissbrauch. Die mittleren (SD) Getränke / Woche betrugen 2.8 (2.4) für Spieler und 1.6 (1.9) für Kontrollen. Die Durchschnittswerte (SD) in der Kurzform des Beck Depression Inventory (Beck und Beck, 1972) betrugen 3.6 (3.1) für Spieler und 1.1 (1.9) für Kontrollen.
Alle Spieler bewerteten 5 (M = 11.0, SD = 4.4) für DSM-IV Pathological Gambling (Beaudoin und Cox, 1999). Ihre Spielkosten waren beträchtlich. Die durchschnittlichen (SD) wöchentlichen Ausgaben für Glücksspiele betrugen $ 279 (266), was 20.3% (12.4) ihres Einkommens entspricht, mit einem durchschnittlichen maximalen Verlust bei einmaligem Auftreten von $ 7563 (22 179). Alle Kontrollen erzielten 0 auf dem DSM-IV, gaben $ 1.0 (1.3) pro Woche für Glücksspiele aus und meldeten einen durchschnittlichen maximalen Verlust bei einer einzigen Gelegenheit von $ 7.1 (8.4). Daher waren die Kontrollen im Wesentlichen Nichtspieler. Zu den regelmäßigen Glücksspielen zählen: Casino-Spiele (15 / 20), Slots (12 / 20), Sport (8 / 20), Pferderennen (6 / 20), Lotterie (4 / 20) und Bingo (1 / 20) ).
Waagen und Geräte
Visuelle Analogskalen (VAS; 0-10; Nicht bei All-Extreme) messen wahrgenommene gute Effekte und schlechte Wirkungen der Kapsel. Das Addiction Research Center Inventory (ARCI; Haertzen, 1965) lieferte ein komplementäres standardisiertes Maß für Arzneimittelwirkungen, und die Kurzform des Profils der Stimmungszustände (POMS; Shacham, 1983) maß eine Reihe subjektiver Zustände.
VAS hat auch die angenehmen Effekte (Genuss, Aufregung, Beteiligung) des Spielautomatenspiels sowie Desire to Gamble gemessen.
Eine schnelle Leseaufgabe (Lexical Salience Task) misst die Lese-Reaktionszeit (in ms) gegenüber degradierten Gambling-Wörtern (zB w * a * g * e * r) gegenüber neutralen Wörtern (zB w * i * n * d * o * w) . Die Aufgabe und die Reize sind identisch mit denen, die in einer früheren Studie (Zack und Poulos, 2004) beschrieben wurden. Salience wird operational als der Unterschied in der Lese-Latenz zu Gambling vs Neutrale Wörter definiert.
Ein kommerzieller Spielautomat, der derzeit in Casinos in Ontario verwendet wird ("Cash Crop"; WMS Gaming Inc., Chicago, IL), diente als Motivationsgrundlage. Die Probanden konnten 1–45 Credits / Spin einsetzen und erhielten von jeder Sitzung einen Geldbonus, der proportional zu ihrer endgültigen Kreditbilanz war.
Der Blutdruck wurde mit einer automatisierten Handgelenkmanschette (HEM-601 Omron Inc., Vernon Hills, IL) bewertet.
Auswahl von Haloperidol als Dopamin D2-Sonde
Haloperidol (3 mg, oral) induziert eine D60-Rezeptorbelegung von 70–2% und erreicht 2.75 Stunden nach der Verabreichung maximale Blutspiegel (Nordstrom et al., 1992). Von den in Kanada für den menschlichen Gebrauch verfügbaren Dopaminantagonisten ist Haloperidol (insbesondere in der in dieser Studie verwendeten subklinischen Dosis) am selektivsten für den D2-Rezeptor. In-vitro-Daten von Ratten und klonierten menschlichen Zellen (Arndt und Skarsfeldt, 1998; Schotte et al., 1996) zeigen, dass die Affinität von Haloperidol zu D2 15-mal höher ist als zu D3, dem Dopaminrezeptor, für den es die nächstgrößere Affinität aufweist; 9–13 mal größer als beim -1-Adrenorezeptor; und 18–34-mal höher als für den Serotonin-2A-Rezeptor; ohne nennenswerte Affinität zu anderen Senderbindungsstellen. Studien des menschlichen Gehirns nach dem Tod (Richelson und Souder, 2000) zeigen eine bescheidene Affinität für den -1-Adrenorezeptor (15% der Affinität für D2). Eine bemerkenswerte Ausnahme von diesem bevorzugten Bindungsprofil ist der Sigma-Rezeptor, an den Haloperidol mit ungefähr gleicher Affinität wie für den D2-Rezeptor bindet (Schotte et al., 1996). Dies kann zu seiner Fähigkeit beitragen, Halluzinationen zu unterdrücken (vgl. Keats und Telford, 1964).
Verfahren
Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Standards der Deklaration von Helsinki (1975) durchgeführt. Nach Einholung der Einverständniserklärung nahmen die Probanden an zwei Testsitzungen teil, 1-Woche getrennt (um Auswaschung sicherzustellen), wo sie 3 mg orales Haloperidol oder Placebo in einem doppelblinden, ausgeglichenen Design erhielten.
Bei jeder Testsitzung, 2.75 h nach der Dosierung, spielten die Probanden einen Automaten mit $ 200 in Credits in einem Mock-Bar-Labor. Sie spielten für 15 min oder bis ihre Credits erschöpft waren.
ARCI und POMS wurden in der Vorkapsel verabreicht und wiederum unmittelbar vor dem Spielautomatenspiel bei den erwarteten Höchstblutspiegeln. Desire to Gamble wurde zu diesen zwei Zeiten sowie direkt nach dem Spielautomaten Spiel bewertet. Pleasurable Effects wurden nach dem Spielautomaten Spiel gefolgt von der Lexical Salience Task gemessen. Der Blutdruck wurde während der gesamten Sitzung in 30-min-Intervallen gemessen.
Um mögliche Restgrundierungseffekte des Spielautomaten zu minimieren, blieben die Probanden nach Abschluss des Tests im Labor für 4 h. Sie wurden vor der Entlassung von einer Krankenschwester untersucht und per vorausbezahltem Taxi nach Hause geschickt. Bei Entlassung erhielten die Probanden eine versiegelte 50-mg-Dosis Diphenhydramin (Benadryl), die im Falle einer verzögerten dystonischen Reaktion verwendet werden sollte.
Datenanalytischer Ansatz
Die mittleren Wirkungen wurden mit 2 (Behandlung: Arzneimittel, Placebo) 2 (Gruppe: Spieler, Kontrollen) Varianzanalysen (ANOVA) bewertet. Gegebenenfalls wurden die Variablen innerhalb der Probanden in die ANOVA aufgenommen (z. B. Wortbedingung in der Lexical Salience Task). Für Variablen, bei denen Basiswerte vor der Kapsel verfügbar waren (VAS-Bewertungen von Desire to Gamble), wurden Kovarianzanalysen (ANCOVA) durchgeführt, wobei der Basiswert als Co-Variate verwendet wurde, um die extraexperimentelle Varianz zu kontrollieren und Behandlungseffekte zu isolieren (Wainer) 1991).
ERGEBNISSE
Auswirkungen der Kapsel
Um die Wirksamkeit der Blinden zu beurteilen, wurden die Probanden am Ende der Studie gebeten, anzugeben, an welchem Tag sie glaubten, das Medikament erhalten zu haben. A 2 (Behandlungssequenz: Medikament in Sitzung 1, Medikament in Sitzung 2) 3 (Antwortoption: Glaube Tag 1, Glaube Tag 2, Weiß nicht) 2 der Antworten in der vollständigen Stichprobe waren nicht signifikant, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Insgesamt antworteten 33/38 Probanden mit "Weiß nicht". zwei korrekt und eine falsch gemeldete Sitzung 1; und zwei falsch gemeldete Sitzung 2. Das Muster unterschied sich nicht zwischen Spielern und Kontrollen, 2 <2.3, ps> 0.32, mit einem korrekten Bericht bei Spielern und einem bei Kontrollen. Daher konnten die Probanden das Medikament nicht vom Placebo unterscheiden, so dass Unterschiede in der Reaktion auf den Spielautomaten nicht auf die vermuteten Auswirkungen zurückzuführen waren, unter dem Einfluss eines Medikaments auf die Verstärkung des Glücksspiels zu stehen.
Tabelle 1 zeigt die gemittelten (SD) selbstberichteten Effekte der Kapsel auf ARCI, POMS und VAS bei 2.75 h nach der Dosierung (Spitzenwirkstoffspiegel für Haloperidol) zusammen mit den Werten vor der Kapsel für jede Behandlung bei Spielern und Kontrollen.
Tabelle 1 - Mittlere (SD) subjektive Wirkungen der Kapsel (3 mg Haloperidol; Placebo) bei Spitzenblutspiegeln (2.75 Stunden nach der Verabreichung) auf Subskalen der ARCI-, POMS- (Kurzform) und visuellen Analogskalen (gut) / Bad Effects; 0–10) bei gesunden Kontrollpersonen (n = 18) und pathologischen Spielern (n = 20).
ARCI
Eine 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) 2 (Zeit) 7 (Subskala) ANOVA der ARCI-Bewertungen ergab die folgenden behandlungsbedingten Effekte: Eine signifikante Wechselwirkung mit der Behandlungszeit, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 und a geringfügig signifikante Behandlungszeit Subskalenwechselwirkung, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, ohne weitere signifikante Auswirkungen auf die Behandlung, ps> 0.50. Die Wechselwirkung mit der Behandlungszeit spiegelte einen allgemeinen Rückgang der Scores von vor der Kapsel zu nach der Kapsel unter Haloperidol wider, gegenüber einem allgemeinen Anstieg der Scores von vor bis nach der Kapsel unter Placebo. Wie in Tabelle 1 gezeigt, spiegelte die geringfügig signifikante Drei-Wege-Wechselwirkung eine selektive Umkehrung des Bewertungsmusters auf der MBG-Subskala wider, die unter Placebo tendenziell nur bei Spielern von vor bis nach der Kapsel zunahm, in beiden Fällen jedoch abnahm Gruppen von vor bis nach der Kapsel unter Haloperidol. Die Wirkungsrichtung und die absoluten Effektgrößen für die verschiedenen Subskalen stimmen in hohem Maße mit früheren Untersuchungen überein, bei denen eine akute 3-mg-Dosis Haloperidol bei gesunden Probanden getestet wurde (Enggasser und de Wit, 2001; Wachtel et al., 2002). Ein signifikanter Haupteffekt der Gruppe F (1, 36) = 5.46, p = 0.025 spiegelte etwas höhere Gesamtmittelwerte (SD) wider, aggregiert über Subskalen und Behandlungen, bei Spielern 3.8 (0.8) als bei Kontrollpersonen 3.2 (0.8) ).
POMS
Eine 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) 2 (Zeit) 6 (Subskala) ANOVA der POMS-Bewertungen ergab keine signifikanten Auswirkungen auf die Behandlung, ps> 0.10.
VAS
Eine 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) 2 (Subskala) ANOVA der VAS-Scores ergab eine geringfügig signifikante Wechselwirkung der Behandlungs-Subskala, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, ohne andere signifikante behandlungsbedingte Effekte, ps> 0.56 . Tabelle 1 zeigt, dass dieses Ergebnis einen bescheidenen, aber konsistenten Anstieg der gemeldeten negativen Auswirkungen in jeder Gruppe unter Haloperidol im Vergleich zu Placebo widerspiegelte, während sich die Werte für gute Auswirkungen aufgrund der medikamentösen Behandlung nicht nennenswert änderten.
Auswirkungen des Spielautomatenspiels
Selbst berichtete angenehme Effekte des Spiels
Abbildung 1 zeigt die mittleren (SEM) Bewertungen von durch Glücksspiel induziertem Genuss, Aufregung und Beteiligung und zeigt, dass Haloperidol die Punktzahlen auf jeder Subskala bei Spielern erhöhte, die Punktzahlen bei Kontrollen jedoch nicht nennenswert zu verändern schien. Diese Beobachtungen wurden durch die Analysen bestätigt. Eine 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) 3 (Subskala) ANOVA ergab einen signifikanten Haupteffekt der Gruppe, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, eine Behandlungsgruppeninteraktion, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048 und keine signifikanten Effekte höherer Ordnung, ps> 0.50. Der Gruppeneffekt spiegelt höhere Punktzahlen bei Spielern wider als Kontrollen bei Subskalen und Behandlungen. Die Interaktion spiegelt den signifikanten Anstieg der Subscale-Scores unter Haloperidol bei Spielern wider, nicht jedoch bei Kontrollpersonen. und das Fehlen signifikanter Effekte höherer Ordnung zeigt an, dass Haloperidol über alle drei Subskalen hinweg einen konsistenten Augmentationseffekt ausübte. Die mittlere gemeinsame Varianz für die drei Subskalen betrug für Spieler r2 = 0.66 und für Kontrollen r2 = 0.65. Somit machte ein allgemeiner lustvoller Effekt des Spiels ungefähr zwei Drittel der Varianz in den Subskalenwerten aus, während ungefähr ein Drittel der Varianz für jede Subskala einzigartig war.
Abbildung 1.
Mittlere (SEM) selbstberichtete erfreuliche Wirkungen eines 15-minütigen Spielautomaten-Spiels bei gesunden Kontrollpersonen (n = 18) und pathologischen Spielern (n = 20) unter Haloperidol (3 mg, oral) und Placebo. * Arzneimittelbehandlungseffekt, p <0.001.
Selbst gemeldete Motivation zum Spielen
Abbildung 2 zeigt den Mittelwert (SEM) für das Verlangen nach Glücksspielen vor und nach dem Spiel am Spielautomaten. Die Abbildung zeigt, dass Haloperidol allein in keiner der Gruppen Auswirkungen auf das Desire vor dem Spiel hatte. Die Wunschpunkte stiegen in jeder Gruppe von vor bis nach dem Spiel unter Placebo. und der Grad dieses spielinduzierten Anstiegs schien unter Haloperidol bei Spielern, jedoch nicht bei Kontrollpersonen, größer zu sein. Analysen bestätigten diese Beobachtungen.
Abbildung 2.
Mittlerer (SEM) selbstberichteter Wunsch, vor und nach einem 15-minütigen Spielautomaten-Spiel bei gesunden Kontrollpersonen (n = 18) und pathologischen Spielern (n = 20) unter Haloperidol (3 mg, oral) und Placebo zu spielen. * Arzneimittelbehandlungseffekt, p <0.001.
Eine vorläufige 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) ANOVA der Präkapsel-Wunschbewertungen (nicht gezeigt) ergab einen signifikanten Haupteffekt der Gruppe, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, und keine anderen signifikanten Effekte, ps> 0.26, was einen signifikant höheren Mittelwert (SD) vor der Kapsel widerspiegelt. Wunsch nach Glücksspiel bei Spielern, 3.6 (1.8) als bei Kontrollen, 0.4 (1.8) bei jeder Testsitzung. Um den Behandlungseffekt zu isolieren (Wainer, 1991), wurde eine 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) 2 (Pre-Post-Spiel) ANCOVA der Desire-to-Gamble-Scores durchgeführt, wobei die Desire-Scores vor der Kapsel als Co-Variate verwendet wurden. Die ANCOVA ergab eine signifikante Drei-Wege-Wechselwirkung, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, und einen geringfügigen Haupteffekt der Gruppe, p = 0.056, was höhere Gesamtwerte bei Spielern als bei Kontrollen widerspiegelt.
Einfache Effektanalysen ergaben, dass es weder für Spieler noch für Kontrollpersonen einen signifikanten Effekt der Behandlung auf das Verlangen vor dem Spiel gab, ps> 0.50. Unter Placebo erhöhte das Spiel die Desire-Scores bei Spielern, t (35) = 6.31, p <0.001, und bei Kontrollen, t (35) = 3.90, p <0.001. Unter Haloperidol war der Anstieg von Desire vor und nach dem Spiel bei Spielern signifikant verstärkt, t (35) = 4.13, p <0.001, jedoch nicht bei Kontrollen, p> 0.50. Somit verstärkte Haloperidol selektiv die Priming-Effekte des Spielautomaten-Spiels bei pathologischen Spielern.
Aktivierung semantischer Netzwerke: die lexikalische Salienzaufgabe
Die Tabelle 2 gibt die mittlere (SD) Lese-Antwortzeit (RT; ms) für die Gambling- und Neutral-Kontrollwörter und für die Zusatzwort-Bedingungen der Lexical Salience-Aufgabe für Kontrollen und Spieler unter jeder Behandlung an. Die Tabelle zeigt, dass RT in jeder Gruppe bei neutralen Wörtern erheblich langsamer war als bei allen anderen Arten von Wörtern unter Placebo und Haloperidol. Wie zuvor erwähnt, wurde der Unterschied in RT zu einer Klasse von Zielwörtern relativ zu motivativ irrelevanten neutralen Wörtern Salienz gemessen; Je größer der Unterschied ist (Neutral minus Ziel), desto größer ist die Salienz.
Tabelle 2 - Mittlere (SD) Leseantwortzeit (ms) für Wortstimuli bei lexikalischer Salience-Aufgabe unter Placebo und Haloperidol (3 mg) bei gesunden Kontrollpersonen (n = 18) und pathologischen Spielern (n = 20).
Voller Tisch
Eine 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) 5 (Wortbedingung) ANOVA ergab eine signifikante Drei-Wege-Wechselwirkung, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Einfache Effektanalysen für Kontrollen ergaben, dass sich der RT-Unterschied von Neutral unter Medikament zu Placebo für Glücksspielwörter nicht signifikant änderte, p> 0.06; erhöht für Alkoholwörter, t (144) = 7.50, p <0.001; und verringerte sich sowohl für positive, t (144) = 7.91, p <0.001, als auch für negative Affektwörter, t (144) = 11.08, p <0.001. Daher waren bei Kontrollen die Glücksspielwörter unter Drogen nicht ausgeprägter als unter Placebo; Alkoholwörter waren unter Drogen ausgeprägter, und affektive Wörter waren unabhängig von ihrer Wertigkeit unter Drogen weniger ausgeprägt. Die Überprüfung der Bewertungen für Kontrollen in Tabelle 2 zeigt, dass unter Placebo die RT-zu-Alkohol-Wörter im Vergleich zu den anderen motivationsrelevanten Wörtern ungewöhnlich langsam waren. Daher könnte der relativ größere Unterschied zwischen RT und Alkohol und neutralen Wörtern unter Haloperidol bei diesen Probanden durchaus eine Regression auf den Mittelwert widerspiegeln.
Die Überprüfung der RT-Werte für Spieler unter den verschiedenen nicht neutralen Wortbedingungen unter Placebo zeigt, dass sie im Allgemeinen ziemlich ähnlich waren. Einfache Effektanalysen für Spieler ergaben, dass Haloperidol den RT-Unterschied von Neutral für Glücksspielwörter signifikant erhöhte, t (108) = 2.91, p <0.01; und für positive Affektwörter ist t (108) = 5.26, p <0.001; änderte aber nicht die relative RT zu den anderen Arten von Wörtern, ps> 0.50. Somit zeigen die Ergebnisse für Spieler, dass Glücksspielwörter und Positiv-Affekt-Wörter unter Haloperidol relativ ausgeprägter waren als unter Placebo.
Physiologische Wirkungen: systolischer Blutdruck
Abbildung 3 zeigt die Auswirkungen des Spielautomatenspiels auf den systolischen Blutdruck (mmHg) unter Haloperidol und Placebo in den Kontrollen. Abbildung 4 zeigt die entsprechenden Bewertungen für Spieler. Die Zahlen zeigen, dass der Blutdruck unter Placebo in beiden Gruppen von Vorspiel zu Nachspiel anstieg. Darüber hinaus war der spielinduzierte Anstieg des Blutdrucks in beiden Gruppen unter Haloperidol größer. Diese Beobachtungen wurden durch Analysen bestätigt.
Abbildung 3.
Mittlerer (SEM) systolischer Blutdruck (mm Hg) vor der Kapsel-Baseline und in 30 min-Intervallen vor und nach einem 15-min-Spiel bei gesunden Probanden (n = 18) unter Haloperidol (3 mg, oral) und Placebo .
Vollständige Figur und Legende (15K)
Abbildung 4.
Mittlerer (SEM) systolischer Blutdruck (mm Hg) vor der Kapsel-Grundlinie und in 30 min-Intervallen vor und nach einem 15-min-Spiel bei pathologischen Spielern (n = 20) unter Haloperidol (3 mg, oral) und Placebo.
Eine 2 (Gruppe) 2 (Behandlung) 8 (Testzeit) ANOVA der systolischen Blutdruckwerte ergab eine signifikante Wechselwirkung mit der Behandlungszeit, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, und eine signifikante Drei-Wege-Wechselwirkung, F. (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Die wechselseitige Interaktion spiegelte eine konsistente Steigerung der Auswirkungen der Zeit (nach dem Spiel minus Minimum vor dem Spiel) unter Haloperidol gegenüber Placebo bei den Kontrollen wider, t (252) = 6.15, p <0.001 und bei den Spielern t (252). = 5.16, p <0.001. Die Drei-Wege-Interaktion spiegelte einen Gruppenunterschied in der Zeit wider, zu der das Minimum vor dem Spiel bei jeder Behandlung auftrat. Bei den Kontrollen trat der minimale Blutdruck 30 Minuten vor dem Einsetzen des Spielautomaten unter Placebo und unmittelbar vor dem Spiel unter Haloperidol auf. Bei Spielern war dieses Muster umgekehrt, wobei das Minimum vor dem Spiel kurz vor Spielbeginn unter Placebo, aber 30 Minuten vor Spielbeginn unter Haloperidol auftrat. Bemerkenswerterweise erhöhte Haloperidol den spielbedingten Anstieg des Blutdrucks in beiden Gruppen in vergleichbarem Maße. Wettverhalten im Spielautomaten-Spiel Eine Reihe von 2 2 ANOVAs des Wettverhaltens im Spielautomaten-Spiel (mittlerer Guthabeneinsatz pro Runde, maximaler Guthabeneinsatz pro Runde, verdientes Endguthaben) ergab keine signifikanten Auswirkungen auf die Behandlung, ps> 0.25. Das einzige signifikante Ergebnis war ein Haupteffekt der Gruppe für mittlere (SD) Gesamtspins / Spiel, die bei Spielern mit 89.4 (39.4) zahlreicher waren als bei Kontrollpersonen, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISKUSSION
Haloperidol alleine hatte keine signifikanten differentiellen Wirkungen bei pathologischen Spielern und gesunden Kontrollen auf subjektive Drogen- oder Stimmungseffekte, wie anhand der ARCI-, POMS- und VAS-Effektskalen beurteilt. In beiden Gruppen gab es marginal signifikante Effekte auf die ARCI MBG Subskala (vermindertes Wohlbefinden) und auf die VAS Bad Effects Skala, die mit den typischen Effekten eines Neuroleptikums übereinstimmten. Insgesamt waren das Muster und die Größenordnung der Scores und Effektstärken hoch vergleichbar mit denen, die in früheren Studien mit der gleichen Dosis bei körperlich gesunden Freiwilligen berichtet wurden (Enggasser und de Wit, 2001; Wachtel et al., 2002).
Betrachten wir zuerst die Ergebnisse für Spieler, Haloperidol erweiterte die angenehmen Effekte des Spielautomatenspiels, was sich in den Skalen "Genuss", "Aufregung" und "Beteiligung" widerspiegelt. Die mittlere quadratische Interkorrelation für die drei Subskalen war r2 = 0.66 für Spieler, was darauf hindeutet, dass ein üblicher angenehmer Effekt des Spiels etwa zwei Drittel der Varianz in den Subskala-Scores ausmachte, während etwa ein Drittel der Varianz war einzigartig für jede Subskala.
Haloperidol selbst hatte keine signifikante Auswirkung auf das Spielverhalten bei problematischen Spielern. Unter Placebo erhöhte das Spielautomatenspiel Desire to Gamble, und Haloperidol verstärkte diesen Priming-Effekt bei Spielern erheblich. Somit hatte Haloperidol konsistente Effekte über alle Belohnungs- und Motivationsaspekte des Spielautomatenspiels hinweg, ein Muster, das die beiden Arten von Indizes kreuzvalidiert. Haloperidol hat auch die Bedeutung von Glücksspielen gegenüber neutralen Wörtern erhöhtDies wird durch schnellere automatisch ausgeführte Leseantworten auf der Lexical Salience-Task bestätigt. In Bezug auf die physiologische Aktivierung, Der Slot-Automat führte zu einer signifikanten Erhöhung des Blutdrucks unter Placebo und Haloperidol erhöhte diesen Effekt signifikant. Somit erhöhte Haloperidol die Belohnungs-, Grundierungs- und physiologischen aktivierenden Wirkungen des Glücksspiels bei pathologischen Spielern. Die Effekte waren klar und konvergent über Selbstbericht, automatische Leseantworten und Blutdruckindizes.
Eine Reihe von Ergebnissen für Kontrollen stimmte mit denen für Spieler überein. Erstens hatte Haloperidol allein in den Kontrollen keine signifikante Auswirkung auf das "Desire to Gamble" vor dem Spiel. Zweitens, unter Placebo, das Spielautomat Spiel begierig Desire to Gamble und erhöht den systolischen Blutdruck in den Kontrollen. Dieser letztgenannte Befund steht im Einklang mit den zuvor erwähnten Befunden erhöhter Sympathiko-Nebennieren-Reaktionen bei problematischen und nicht problematischen Spielern während des Kasinospielens (Meyer et al, 2004). Schließlich steigerte Haloperidol die pressor-Effekte des Spiels in Kontrollen und die Größenordnung der Drogenwirkung war ziemlich ähnlich der von Spielern.
Im Gegensatz zu Gamblern verbesserte Haloperidol bei den Kontrollen nicht die lustvollen, lohnenden Effekte des Spiels, den grundierten Wunsch, auf der Lexical Salience Task Glücksspiele zu spielen oder zu reagieren. Bei Kontrollpersonen, die im Wesentlichen keine Glücksspieler waren, scheint die Steigerung der physiologischen Aktivierung von Haloperidol von ihren Wirkungen auf Belohnungs- und Motivationsreaktionen auf die Glücksspielaktivität getrennt zu sein. Die Kontrollpersonen schienen jedoch zu finden, dass sie den Spielautomaten zur Verstärkung spielten, da sie durch selbstberichtete angenehme Effekte des Spiels und durch das spielinduzierte Priming von Desire to Gamble unter Placebo indiziert wurden. Es ist unklar, was für die Dissoziation in den Wirkungen von Haloperidol auf die physiologischen und Belohnungsindizes in den Nicht-Zocker-Kontrollen verantwortlich ist. Dies wirft die Frage auf, wie sich Haloperidol in diesem experimentellen Paradigma auf soziale Spieler auswirken könnte. Es ist möglich, dass eine Vorgeschichte von Glücksspielen und damit einhergehenden konditionierten Reaktionen oder Toleranz zu den Auswirkungen von Haloperidol auf die Verstärkung des Glücksspiels beiträgt. Es gibt einige Beweise in der Forschung mit Tieren, dass das Dopaminsystem und der D2-Rezeptor insbesondere eine unterschiedliche Rolle bei den verstärkenden Eigenschaften von süchtig machenden Stimuli bei süchtigen gegenüber nicht adoptierten Personen spielen (vgl. Dockstader et al., 2001).
Der Befund, dass partielle D2-Blockade die lohnenden-motivierenden Effekte des Glücksspiels bei pathologischen Spielern verstärkt, mag etwas überraschend erscheinen. Angesichts der offensichtlichen neurochemischen Ähnlichkeiten zwischen Glücksspiel und psychostimulierender Verstärkung (Zack und Poulos, 2004) ist die Erforschung der Auswirkungen von Dopamin-Antagonisten auf die Belohnung von Psychostimulanzien relevant.
Umfangreiche Forschung mit Tieren unter Verwendung einer Vielzahl von Paradigmen hat festgestellt, dass Die D2-Blockade verringert die verstärkende Wirksamkeit von Psychostimulanzien konsistent (Amit und Smith, 1992; Bari und Pierce, 2005; Britton et al., 1991; Caine et al., 2002; Fletcher, 1998).
In Studien mit Menschen waren die Wirkungen von D2-Antagonisten auf die psychostimulierende Belohnung inkonsistent. Einige Studien haben keine Wirkung gefunden (zB Brauer und de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); andere haben eine verminderte psychostimulierende Belohnung gefunden (z. B. Gunne et al., 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al., 1989); und eine Studie hat eine erhöhte psychostimulierende Belohnung gefunden (Brauer und de Wit, 1996). In ihrer Übersicht über die psychostimulierende Literatur diskutieren Brauer et al. (1997) den scheinbaren Mangel an Übereinstimmung zwischen der Tier- und der Humanforschung hinsichtlich funktioneller Dosierung und einer Vielzahl von methodischen Unterschieden. Vor diesem Hintergrund wäre eine Dosis-Wirkungs-Bewertung der Auswirkungen von Haloperidol auf die Verstärkung des Glücksspiels eine wertvolle Erweiterung der vorliegenden Untersuchung.
Evidenz aus bildgebenden Untersuchungen scheint jedoch mit den vorliegenden Befunden für Spieler kongruent zu sein. In einer Reihe von Studien fanden Volkow et al. (1999, 2000), dass eine geringere Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren konsistent mit größeren subjektiven Belohnungswirkungen des Psychostimulans korreliert, Methylphenidat bei gesunden Probanden. Mit anderen Worten, Je geringer die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren war, desto größer war der Geschmack des Arzneimittels. Wie bereits erwähnt, entsprechen die vorliegenden Ergebnisse auch einem früheren "paradoxen" Befund, dass die Vorbehandlung mit entweder 1- oder 2 mg des D2-Antagonisten Pimozid die Diskriminierbarkeit und das "Gefallen" einer 20-mg-Dosis von d- erhöhte. Amphetamin bei Freiwilligen (Brauer und de Wit, 1996).
Interessanterweise fanden Volkow et al. (2003) in einer separaten Studie heraus, dass durch Methylphenidat induzierte Blutdruckerhöhungen in hohem Maße mit Plasma-Adrenalin und mit Erhöhungen des striatalen Dopamins korrelierten. Sie schlugen vor, dass die Druckeffekte von Methylphenidat teilweise durch DA-induzierte Erhöhungen des peripheren Adrenalins vermittelt wurden. Dieser Bericht erhöht die Möglichkeit, dass die Erhöhung des durch Glücksspiele induzierten Blutdrucks unter Haloperidol in der vorliegenden Studie Erhöhungen des striatalen Dopamins mit entsprechenden Auswirkungen auf Adrenalin widerspiegelt.
Wie in der Einleitung erwähnt, genetische Studien haben Korrelationsbeweise geliefert, die darauf hinweisen, dass eine niedrige D2-Rezeptorfunktion ein Schlüsselrisikofaktor für die Entwicklung von pathologischem Glücksspiel ist (Comings et al, 1996). Nachfolgende fMRT-Untersuchungen mit gesunden Probanden zeigten, dass diejenigen mit der genetischen Variante (A1-Allel), die mit einer niedrigen D2-Rezeptorfunktion verbunden waren, während einer simulierten Spielaufgabe eine erhöhte Aktivierung zu erwarteten Belohnungen in belohnungsrelevanten Hirnregionen zeigten (Cohen et al., 2005).
Die vorliegenden Ergebnisse erweitern diese Linie der Untersuchung unter Verwendung eines pharmakologischen Ansatzes, um zu demonstrieren, dass eine geringe D2-Rezeptor-Verfügbarkeit, induziert durch ein Arzneimittel, die verstärkenden Effekte des Glücksspiels von Spielautomaten bei pathologischen Spielern verstärkt. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit den oben genannten bildgebenden Ergebnissen und liefern einen experimentellen Beweis für eine neurochemisch-behaviorale Beziehung, die der Assoziation zwischen Anomalien in D2-Rezeptorgenen und dem Risiko für pathologisches Glücksspiel zugrunde liegen kann.
Angesichts der offensichtlichen neurochemischen Ähnlichkeit zwischen Glücksspiel und psychostimulierender Verstärkung (Zack und Poulos, 2004) deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass andere Dopamin-Substrate, die durch D2 moduliert sind und die Verstärkung des Psychostimulans beeinflussen, zum Beispiel D1- und D3-Rezeptoren (Xu, 1998), könnten gut, wichtig für Glücksspielverstärkung. Schließlich legen die vorliegenden Ergebnisse nahe, dass Medikamente, die die Dopaminübertragung am D2-Substrat verstärken, vielversprechende Kandidaten für die Untersuchung von Medikamenten für pathologisches Glücksspiel sein könnten.
Bibliographie
1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxiprid, ein spezifischer D2-Dopamin-Antagonist: eine Untersuchung seiner Selbstverabreichungspflicht und seiner Auswirkungen auf die Selbstverabreichung von D-Amphetamin. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J., Skarsfeldt T. (1998). Haben neuartige Antipsychotika ähnliche pharmakologische Eigenschaften? Eine Überprüfung der Beweise. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). D1-ähnliche und D2-Dopaminrezeptorantagonisten, die in die Hüllsubregion des Rattenkernes accumbens verabreicht werden, verringern die Verstärkung von Kokain, jedoch nicht von Nahrungsmitteln. Neuroscience 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Merkmale von Problemglücksspielen im kanadischen Kontext: eine vorläufige Studie unter Verwendung eines DSM-IV-basierten Fragebogens. Can J Psychiatry 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Screening depressiver Patienten in der Familienpraxis. Eine schnelle Technik. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Dopamin-D2-Rezeptor-Genvarianten: Assoziations- und Verknüpfungsstudien zu impulsiv-süchtig-zwanghaftem Verhalten. Pharmacogenetics 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG et al. (1996). Das D2-Dopamin-Rezeptor-Gen als Determinante des Belohnungsmangelsyndroms. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjektive Reaktionen auf D-Amphetamin allein und nach Pimozid-Vorbehandlung bei normalen, gesunden Probanden. Biol Psychiatry 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Hochdosiertes Pimozid blockiert bei normalen Probanden keine Amphetamin-induzierte Euphorie. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, De Wit H (1997). Dopaminliganden und die stimulierende Wirkung von Amphetamin: Tiermodelle im Vergleich zu menschlichen Labordaten. Psychopharmacology 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Hinweise auf die Beteiligung von D1- und D2-Rezeptoren an der Aufrechterhaltung der Selbstverabreichung von Kokain. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. SB Caine, SS Negus, NK Mello, S. Patel, L. Bristow, J. Kulagowski et al. (2002). Rolle von Dopamin-D2-ähnlichen Rezeptoren bei der Selbstverabreichung von Kokain: Studien mit mutierten D2-Rezeptor-Mäusen und neuen D2-Rezeptor-Antagonisten. J Neurosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Individuelle Unterschiede in der Extraversion und der Dopamin-Genetik sagen neuronale Belohnungsreaktionen voraus. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D., Chiu C. et al. (1996). Eine Studie zum Dopamin-D2-Rezeptor-Gen beim pathologischen Glücksspiel. Pharmacogenetics 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M., Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D. (2001). Der D2-Rezeptor ist nur bei opiatabhängigen und zurückgezogenen Mäusen für die Vermittlung der Opiatmotivation von entscheidender Bedeutung. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol reduziert die stimulierende und verstärkende Wirkung von Ethanol bei sozialen Trinkern. Alcohol Clin Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). Ein Vergleich der Wirkungen von Risperidon, Racloprid und Ritanserin auf die intravenöse Selbstverabreichung von d-Amphetamin. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Das tonische / phasische Modell der Dopaminsystemregulation und seine Implikationen für das Verständnis des Verlangens nach Alkohol und Psychostimulanzien. Addiction 95 (Suppl 2): S119 – S128. | Artikel | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E., Jonsson LE (1972). Klinische Studien mit Amphetamin-Blockern. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Addiction Research Center Inventory (ARCI): Entwicklung einer allgemeinen Skala zur Medikamentenschätzung. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A., Siessmeier T., Wrase J., Hermann D., Klein S., Grusser SM et al. (2004). Korrelation zwischen Dopamin-D (2) -Rezeptoren im ventralen Striatum und der zentralen Verarbeitung von Alkoholreizen und Verlangen. Am J Psychiatry 161: 1783–1789.
22. Jonsson L. (1972). Pharmakologische Blockade der Amphetaminwirkung bei amphetaminabhängigen Probanden. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J. (1964). Narkotische Antagonisten als Analgetika. Klinische Aspekte. In: Gould RF (ed) Molecular Modification in Drug Design, Fortschritte in der Chemie, Serie 45. American Chemical Society: Washington, DC. S. 170–176.
24. Meyer G., Schwertfeger J., Exton MS, Janssen OE, Knapp W., Stadler MA et al. (2004). Neuroendokrine Reaktion auf Casino-Glücksspiele bei Problemspielern. Psychoneuroendocrinology 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Der Schweregrad des Glücksspiels hängt mit der physischen und emotionalen Gesundheit von städtischen Grundversorgungspatienten zusammen. Gen Hosp Psychiatry 28: 94-100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-Bildgebung von Dopamin-D2-Rezeptoren in Affenmodellen des Kokainmissbrauchs: genetische Veranlagung versus Umweltmodulation. Am J Psychiatry 162: 1473–1482.
27. Noble EP (2000). Sucht und ihr Belohnungsprozess durch Polymorphismen des D2-Dopaminrezeptor-Gens: eine Übersicht. Eur Psychiatry 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L., Halldin C. (1992). Zeitverlauf der D2-Dopamin-Rezeptor-Belegung, der durch PET nach einmaliger oraler Gabe von Haloperidol untersucht wurde. Psychopharmacology 106: 433–438.
29. Reuter J., Raedler T., Rose M., Hand I., Glascher J., Buchel C. (2005). Pathologisches Glücksspiel ist mit einer verminderten Aktivierung des mesolimbischen Belohnungssystems verbunden. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E., Souder T. (2000). Die Bindung von Antipsychotika an Rezeptoren des menschlichen Gehirns konzentriert sich auf Verbindungen der neuesten Generation. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H., Shah KR, Volberg R., Slutske W., Eisen SA (2005). Einfluss von Genen, Umwelt und gleichzeitig auftretenden Lebensstörungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Problem- und Krankheitsspielern. Arch Gen Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A., Janssen PF, Gommeren W., Luyten WH, Van Gompel P., Lesage AS et al. (1996). Risperidon im Vergleich zu neuen und Referenz-Antipsychotika: In-vitro- und In-vivo-Rezeptorbindung. Psychopharmacology 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Rezeptorsubtypen in Opioid und Stimulans Belohnung. Pharmacol Toxicol 70: 87 & ndash; 94.
34. Shacham S. (1983). Eine gekürzte Version des Profils der Stimmungszustände. J Pers Assess 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Die Wirkung von intravenösem Kokain wird durch Haloperidol teilweise abgeschwächt. Psychiatry Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L., Wang G. J., Fowler J. S., Ding J. S., Sedler M. et al. (2001). Geringe Gehirndopamin-D2-Rezeptoren bei Methamphetamin-Konsumenten: Assoziation mit dem Metabolismus im orbitofrontalen Kortex. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Das süchtige menschliche Gehirn im Lichte bildgebender Studien: Gehirnschaltungen und Behandlungsstrategien. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D., Shiue CY, Alpert R. et al. (1990). Auswirkungen des chronischen Kokainmissbrauchs auf postsynaptische Dopaminrezeptoren. Am J Psychiatry 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang G. J., Fowler J. S., Logan J., Gatley S. J., Gifford A. et al. (1999). Vorhersage von verstärkenden Reaktionen auf Psychostimulanzien beim Menschen durch Gehirndopamin-D2-Rezeptor-Spiegel. Am J Psychiatry 156: 1440–1443.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al. (1996). Verminderung der Dopaminrezeptoren, jedoch nicht der Dopamintransporter bei Alkoholikern. Alcohol Clin Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ et al. (2003). Kardiovaskuläre Wirkungen von Methylphenidat beim Menschen sind mit einem Anstieg von Dopamin im Gehirn und von Adrenalin im Plasma verbunden. Psychopharmacology 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al. (2002). Hirn-DA-D2-Rezeptoren sagen verstärkende Wirkungen von Stimulanzien beim Menschen voraus: Replikationsstudie. Synapse 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler J. S., Logan J., Childress AR et al. (2006). Kokain-Cues und Dopamin im Striatum dorsalis: Mechanismus des Verlangens nach Kokain. J Neurosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A., de Wit H. (2002). Die Auswirkungen von akutem Haloperidol oder Risperidon auf die subjektive Reaktion auf Methamphetamin bei gesunden Probanden. Alkoholabhängigkeit 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Anpassung an unterschiedliche Basiszinssätze: Wieder das Paradoxon des Herrn. Psychol Bull 109: 147–151.
46. Wang GJ, Volkow ND, Fowler J. S., Logan J., Abumrad N. N., Hitzemann RJ et al. (1997). Verfügbarkeit des Dopamin-D2-Rezeptors bei opiatabhängigen Probanden vor und nach einem durch Naloxon ausgefällten Entzug. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W. et al. (2001). Gehirndopamin und Fettleibigkeit. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Entschlüsselung der Dopamin-D3-Rezeptorfunktion als Reaktion auf Psychostimulanzien mithilfe eines genetischen Ansatzes. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M., Poulos CX (2004). Amphetamin ist die Motivation für Glücksspiele und spielbezogene semantische Netzwerke bei Problemspielern. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.
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