Ein neuer Ansatz zur Bewertung des glücksspielartigen Verhaltens bei Laborratten: intrakranielle Selbststimulation als positiver Verstärker (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Personen^{1,2 †} und T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Abteilung für Pharmakologie, Zentrum für zwanghaftes Verhalten und Sucht, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA
• ²Abteilung für Pharmakologie, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois, USA
• ³Abteilung für Psychiatrie, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA

Pathologisches Spielen ist eine Manifestation von Impulskontrollstörungen. Die biologischen Grundlagen dieser Erkrankungen bleiben schwer fassbar und die Behandlung ist alles andere als ideal. Tiermodelle von Impulskontrollstörungen sind ein kritisches Forschungsinstrument zum Verständnis dieses Zustands und zur Medikamentenentwicklung. Das Modellieren solch komplexer Verhaltensweisen ist entmutigend, aber durch seine Dekonstruktion haben die Wissenschaftler die kritischen Aspekte des Glücksspiels in Tieren rekapituliert. Ein Aspekt des Glücksspiels ist die Kosten / Nutzen-Entscheidung, bei der man die erwarteten Kosten und die erwarteten Vorteile einer Vorgehensweise abwägt. Risiko / Ertrags-, verzögerungs- und aufwandsbasierte Entscheidungsfindung sind Kosten-Nutzen-Entscheidungen. Diese Merkmale werden am Menschen untersucht und in Tierprotokolle übersetzt, um Entscheidungsprozesse zu messen. Traditionell ist der positive Verstärker, der in Tierstudien verwendet wird, Nahrung. Hier beschreiben wir, wie intrakranielle Selbststimulation für Kosten / Nutzen-Entscheidungsfindung Aufgaben verwendet werden können und einen Überblick über unsere jüngsten Studien zeigen, wie pharmakologische Therapien dieses Verhalten bei Laborratten ändern. Wir schlagen vor, dass diese Modelle beim Screening neuer Verbindungen auf die Fähigkeit, Aspekte des Glücksspielverhaltens zu fördern und zu verhindern, von Wert sein könnten.

Einleitung

Problem oder schlechtes Glücksspiel, einschließlich der extremen Bedingung, die als pathologisches Glücksspiel bezeichnet wird, sind durch Verhaltensweisen gekennzeichnet, die oft über längere Zeiträume bestehen. Problemspiele können erhebliche negative Auswirkungen auf das persönliche, berufliche und finanzielle Wohlergehen haben. In den letzten zwei Jahrzehnten haben Glücksspielmöglichkeiten durch Gesetzesänderungen und die Einführung neuer Spielstätten (z. B. Glücksspiele im Internet) zugenommen. Dementsprechend hat die Prävalenz von problematischem Glücksspiel zugenommen. Es gibt keine FDA-zugelassenen Behandlungen für diese Störung, und daher ist es wichtig, diese Verhaltensweisen besser zu verstehen, um wirksame Therapien zu entwickeln.

Problemspielen ist ein komplexes Phänomen, das erhöhte impulsive Entscheidungen beinhaltet (Alessi und Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014), die auf nachteilige Bewertungen von Kosten / Nutzen zurückzuführen sind. Klinische Beurteilungen der Entscheidungsfindung, bei denen häufig Erhebungen und interaktive computergestützte Instrumente zum Einsatz kommen, haben entscheidend dazu beigetragen, suboptimale Entscheidungsprofile bei verschiedenen Pathologien, einschließlich pathologischer Spieler (Ledgerwoodet al., 2009; Madden ua, 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Klinische Bewertungen werden häufig auf der Grundlage von drei unterschiedlichen, wenn auch überlappenden Aspekten der Kosten / Nutzen-Entscheidung getroffen, einschließlich der folgenden: (i) der Höhe des Risikos bei der Erlangung einer Belohnung (Risiko / Belohnung-Entscheidung), (ii) a Verspätung, die vor der Belohnung stattgefunden hat (verzögerungsbasierte Entscheidungsfindung), und (iii) der Aufwand, der erforderlich ist, um eine Belohnung zu erhalten (bemühungsbasierte Entscheidungsfindung). Es wurden mehrere Aufgaben entwickelt, um diese kritischen Merkmale suboptimaler Entscheidungen zu messen, um Prozesse, die problematische Glücksspiele umfassen, besser zu verstehen. Bei diesen Aufgaben wählt das Subjekt zwischen einer kleinen und einer großen Belohnung, die jeweils mit bestimmten Reaktionskontingenten verbunden sind. Bei der Risiko / Rendite-Entscheidungsfindung (dh Wahrscheinlichkeitsabschlag) wählen die Probanden zwischen einer kleinen Belohnung, die konsistent mit hohen Wahrscheinlichkeiten geliefert wird (z. B. 100% Wahrscheinlichkeit, $ 10 zu erhalten) und einer großen Belohnung, die bei unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten abgegeben wird (z. B. 10-80) % Wahrscheinlichkeit, dass $ 100 empfangen wird. In klinischen und präklinischen Studien ist das Fehlen einer erwarteten Belohnung ein aversives Ereignis, das entsprechende physiologische Reaktionen hervorruft (Douglas und Parry, 1994; Papini und Dudley, 1997). Die Bevorzugung der größeren, "riskanten" Option gegenüber der kleinen, bestimmten Option wird als suboptimales Risiko- / Belohnungsentscheidungsverfahren betrachtet und wurde für mehrere menschliche Pathologien mit erhöhter Impulsivität berichtet (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). Bei der verzögerungsbasierten Entscheidungsfindung (dh Delay-Diskontierung, ein Maß für impulsive Wahl) wird die kleine Belohnung kurz nach der Auswahl der Option geliefert, während die große Belohnung nach einer variablen Verzögerung geliefert wird (z. B. $ 10 jetzt oder $ 100 in 2 Wochen). Individuen, die eine hohe Impulsivität aufweisen, zeigen die Präferenz für sofort verfügbare Belohnungen (auch wenn sie kleiner sind), über verzögerte Belohnungen (selbst wenn sie größer sind), obwohl die letztere Option für den Einzelnen vorteilhafter sein kann (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). Bei der bemühungsbasierten Entscheidungsfindung wählt das Subjekt zwischen einer kleinen Belohnung, die nach einer kleinen Anstrengung erbracht wird, oder einer großen Belohnung, die nach einer größeren Anstrengung abgegeben wird. Bei dieser Aufgabe wird die individuelle Präferenz für die Option "Hoher Aufwand / große Belohnung" und der "Punkt", bei dem die Person zu der Option mit geringem Aufwand / geringer Belohnung wechselt, bestimmt. Studien über bemühungsbasierte Entscheidungsfindung bei menschlichen Spielern müssen noch durchgeführt werden, wären aber von erheblichem Interesse, um die kognitive Funktion in dieser Population zu beurteilen.

Entscheidungsprotokolle, die in klinischen Assessments verwendet werden, können modifiziert werden, um die Entscheidungsfindung bei Laborratten zu untersuchen, und diese Modelle sind entscheidend für die Erforschung der verhaltensbezogenen und neuropharmakologischen Aspekte von pathologischem Glücksspiel. Bei Ratten kann die Entscheidungsfindung beurteilt werden, indem das Tier in eine operante Konditionierungskammer gebracht wird und das Tier zwischen zwei Hebeln (oder zwei Nasenstochern) wählen kann, die gleichzeitig zur Verfügung stehen. Die etablierte Belohnungsmodalität für den positiven Verstärker in diesen Nager-Aufgaben ist Nahrung (Stopper und Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Wir diskutieren hier eine neuartige Methode in unserem Labor, die direkte elektrische Stimulation der Belohnungswege des Gehirns (intrakranielle Selbststimulation; ICSS) verwendet, um Kosten-Nutzen-Entscheidungen bei Ratten und den Beitrag von monoaminergen Neurotransmittern bei der Entscheidungsfindung zu bewerten (Rokosik und Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013).

Intrakranielle Selbststimulation

Ein operanter Verstärker ist ein Stimulus, der, wenn er von irgendeiner Aktion abhängig gemacht wird, die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens dieser Aktion erhöht. Intrakranielle Selbststimulation (ICSS) ist ein operantes Verhalten, bei dem sich Tiere elektrische Stimulation an Gehirnregionen selbst verabreichen, von denen bekannt ist, dass sie an positiver Verstärkung beteiligt sind. ICSS wurde zuerst in den 1950s bei James Olds und Peter Milner (Olds und Milner, 1954) stellten fest, dass Ratten wiederholt an einen Ort in einer Box zurückkehrten, wo sie elektrische Stimulation zu belohnungsbezogenen Regionen im Gehirn erhielten. Sie erlaubten Ratten, für diese elektrische Hirnstimulation (EBS) zu arbeiten, indem sie auf einem operanten Manipulandum reagierten (z. B. einen Hebel drückend, ein Rad drehend) (Olds und Milner, 1954). Die Entdeckung dieser Technik war maßgeblich daran beteiligt, Belohnungswege im gesamten Gehirn zu kartieren, und obwohl es viele Regionen des Gehirns gibt, die zur Unterstützung von ICSS verwendet werden können (Olds und Milner, 1954; Wise und Bozarth, 1981; Weise, 1996), ist es gut dokumentiert, dass die Stimulation des medialen Vorderhirnbunds (MFB) profunde und zuverlässige Verhaltensleistungen fördert (Corbett und Weise, 1980; Pirchet al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik und Sommer, 1997). Stimulationsstromparameter können manipuliert werden, um den Verstärkungswert des EBS zu beeinflussen und daher das ICSS-Verhalten zu verändern. Diese Parameter umfassen die Intensität (dh Ampere) des elektrischen Stroms und die aktuelle Frequenz (dh Hertz). Erhöhungen in beiden Parametern führen typischerweise zu einer erhöhten Erregung der belohnungsrelevanten Neuronen, die stimuliert werden, entweder durch Erhöhen der Anzahl von Neuronen, die von der Stimulation betroffen sind (Ampere) (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) oder durch Erhöhung der Häufigkeit, mit der eine Gruppe von Neuronen feuert (Hertz) (Wise und Rompre, 1989; Weise, 2005). Manipulationen der aktuellen Intensität verändern die Anzahl der aktivierten Neuronen, dh größere Stromintensitäten beeinflussen eine größere Population von Neuronen als kleinere Ströme. Wenn dieser Parameter konstant gehalten wird, ist die Population von durch EBS angeregten Neuronen unabhängig von der aktuellen Frequenz relativ ähnlich. Die für diese Protokolle bevorzugte Stimulationsparametervariable ist die aktuelle Frequenz, da diese Auswahl es ermöglicht, die Feuerrate derselben Neuronengruppe mit minimalen Auswirkungen auf die Zeit oder den Raum der Stimulationsintegration zu manipulieren. Durch die Manipulation dieser EBS-Parameter haben wir ausgeklügelte Modelle zur Kosten-Nutzen-Entscheidung entwickelt, die ICSS verwenden (Rokosik und Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013). Diese Anwendung stellt eine radikale Abkehr von dem traditionell verwendeten verstärkenden Stimulus (dh Nahrung) in Aufgaben dar, die die Entscheidungsfindung bei Nagetieren bewerten. ICSS kann gegenüber herkömmlichen Verstärkungsmethoden mehrere experimentelle Vorteile bieten. Um Operanten die Nahrungsaufnahme zu erleichtern, ist die tägliche Aufnahme oft eingeschränkt (Feja und Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Diese Praxis kann Ergebnismessungen verwechseln, da sich die neurobiologischen Systeme, die bei chronischer Nahrungsrestriktion verändert werden, erheblich überschneiden und impulsive Entscheidungen treffen (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Zusätzlich werden Tiere, die mit Nahrung verstärkt werden, während einer Sitzung zunehmend gesättigt, was den Wert der Nahrungsmittelverstärkung verringert (Bizo et al., 1998), obwohl dieser Effekt von der Größe des Verstärkers abhängen kann (Roll et al., 1995). Im Gegensatz zur Nahrungsmittelverstärkung bleibt der Verstärkungswert des EBS während einer gesamten Sitzung stabil, so dass umfassendere und konsistentere Verhaltensbewertungen möglich sind (Trowill et al., 1969). Diese Funktion ermöglicht das wiederholte Testen von Sitzungen über einen Tag hinweg, was bei der Untersuchung der Auswirkungen von pharmakologischen Therapien, insbesondere bei der Behandlung chronischer Arzneimittel, von Vorteil sein kann. Unsere veröffentlichten Wahrscheinlichkeits-Diskontierungsstudien (unten diskutiert) wurden mehrmals täglich bei chronischen Dopaminagonisten (Pramipexol) durchgeführt. Wir schlagen vor, dass dieser prozedurale Nutzen besser auf den menschlichen Zustand anwendbar ist und somit verbesserte translationale Ergebnisse liefert. Bis heute haben ähnliche Studien, die Dopamin-Agonist-Effekte auf impulsive Entscheidungen unter Verwendung von Nahrungsmittelbelohnung bewerten, nur akute medikamentöse Behandlungen beurteilt (St Onge und Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden ua, 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) und es wird von großem Interesse sein, die Verhaltenserfolge nach akuter und chronischer Drogenbehandlung zwischen diesen verschiedenen Verstärkern zu vergleichen. Während ICSS mehrere Vorteile gegenüber der Lebensmittelverstärkung bietet, weist ICSS auch mehrere Nachteile auf. Zum Beispiel erfordert ICSS eine invasive Gehirnchirurgie und -erholung, und schlecht angepasste Kopfstadien können zu einem Verlust von Subjekten im gesamten Verhaltensparadigma führen. Trotz dieser Nachteile sind wir der Ansicht, dass ICSS eine praktikable Alternative zur Nahrungsmittelverstärkung darstellt und der Nahrungsmittelverstärkung bei diesen Verhaltensaufgaben erhebliche Vorteile bietet.

Kosten / Nutzen-Entscheidungsaufgaben erfordern eine Auswahl zwischen Optionen, die mit unterschiedlichen Belohnungsgrößen verbunden sind. Dementsprechend sollten Verstärker, die bei diesen Aufgaben verwendet werden, die Fähigkeit zeigen, solche Änderungen in der Belohnungsgröße zu erzeugen, und anschließend müssen Ratten in der Lage sein, zwischen der kleinen Verstärkeroption (SR) und der großen Verstärkeroption (LR) zu unterscheiden. Bei Verfahren, die eine Nahrungsmittelverstärkung verwenden, wird dies erreicht, indem die Anzahl der nach einer Reaktion erhaltenen Nahrungsmittelpellets verändert wird. In ICSS kann das EBS durch Ändern der Stimulationsstromstärke oder der aktuellen Frequenz variiert werden. Zahl 1 veranschaulicht das Drücken des Hebels, das erhalten wird, wenn die Stromstärke variiert wird (dh die Stromfrequenz wurde konstant gehalten; 1A) oder wenn die aktuelle Frequenz variiert wird (dh die Stromstärke wurde konstant gehalten); 1B). Wenn einer der Parameter geändert wird, zeigen Ratten einen moderaten Hebeldruck für kleine EBS-Werte und zeigen erhöhte Hebelpressungsraten für große EBS-Werte, was nahe legt, dass der Verstärkungswert der größeren Stimulation größer ist (unabhängig davon, ob die Stromstärke oder Frequenz manipuliert wird). EBS kann daher auf die kleinen und großen Verstärker zugeschnitten werden, die für Kosten / Nutzen-Entscheidungsprotokolle erforderlich sind. Diese Verstärkungswerte können bei einzelnen Ratten bestimmt werden, indem für jedes Tier stabile Hebeldruck-Ansprechkurven erzeugt werden (Rokosik und Napier, 2011, 2012). Alternativ kann eine Populationskurve aus einer Gruppe von Ratten erzeugt werden, aus denen ein standardisierter SR- und LR-Wert bestimmt werden kann (Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013). Dieser letztere Ansatz liefert ein zeitsparenderes und doch zuverlässiges Mittel zum Ableiten der SR und LR. In einer zweiten Serie von Studien verwendeten wir entweder Manipulationen der aktuellen Intensität oder Häufigkeit, um SR / LR-Werte in einer Wahrscheinlichkeitsdiskontierungsaufgabe (dh Risiko / Belohnungs-Entscheidungsfindung) zu ermitteln. Änderungen der Stromstärkestärkerwerte (dh die aktuelle Frequenz wurde konstant gehalten) und die aktuellen Frequenzwerte (dh die Stromstärke wurde konstant gehalten) führten beide zu signifikantem Diskontierungsverhalten bei Ratten (Fig 1C, D). Basierend auf der Steilheit der Abzinsungskurve wurde die aktuelle Frequenz als der geeignete Parameter zum Manipulieren der Verstärkungswerte bestimmt. Sobald festgestellt wurde, dass Ratten zwischen den standardisierten aktuellen Frequenzen für SR und LR unterscheiden können, können sie in jedem unserer ICSS-vermittelten Entscheidungsfindungsparadigmen getestet werden: (i) Risiko-Ertrags-Entscheidung (Rokosik und Napier, 2011, 2012), (ii) verzögerungsbasierte Entscheidungsfindung (Tedford et al., 2012) oder (iii) auf Leistung basierende Entscheidungsfindung (Personen et al., 2013).

 

Abbildung 1. Auswirkungen von Hirnstimulationsparametern auf Hebel-Reaktion und Wahrscheinlichkeits-Diskontierung. Die zwei getesteten EBS-Parameter waren die Stromstärke und die Stromfrequenz. Rattenhebel betätigt für EBS (in einem festen Verhältnis-1-Verstärkungsplan) wobei jeder 2 min, ein Parameter von EBS manipuliert wurde und der andere Parameter konstant gehalten wurde. (A) Manipulation der Stromstärke. Aktuelle Intensitäten von 10 bis 350 μA wurden in zufälliger Reihenfolge (n = 6); Die aktuelle Frequenz wurde bei 100 Hz gehalten. (B) Manipulation der aktuellen Frequenz. Aktuelle Frequenzen von 5 bis 140 Hz wurden in zufälliger Reihenfolge (n = 3); Die aktuelle Intensität wurde konstant auf einem Niveau gehalten, das in vorherigen Trainingseinheiten individualisiert und bestimmt wurde. Die Manipulation der Stromstärke oder der aktuellen Frequenz erzeugte ähnliche Muster des Ansprechens auf den Hebel. Daten werden als Mittelwert ± sem für die letzten drei aufeinanderfolgenden Sitzungen gezeigt. Die Ratten wurden anschließend in der Wahrscheinlichkeitsrabattaufgabe trainiert, und die Werte für die kleinen und großen Verstärker wurden individuell für jedes Tier durch Berechnen der effektiven Stimulationsstromintensitäten und der aktuellen Häufigkeiten bestimmt, die von der EBS vs. Hebel-Druck-Antwortkurve erhalten wurden, die 60 und 90% hervorrief. von maximalen Hebeldruck-Ansprechraten jeweils. Variieren der Stärke der Stromstärke (C) oder aktuelle Frequenz (D) führte zu einer Diskontierung des großen Verstärkers (LR), wenn die Wahrscheinlichkeit einer Lieferung verringert wurde (dh eine Verringerung der prozentualen Auswahl des mit dem LR verbundenen Hebels gegenüber der gesamten Auswahl). Die Daten werden als Mittelwert ± Sem für den ersten Tag der Diskontierung unter Verwendung der aktuellen Intensität und 2 Tage der Diskontierung unter Verwendung der aktuellen Häufigkeit gezeigt. Abbildung geändert von Rokosik und Napier (2011) und mit Erlaubnis des Herausgebers nachgedruckt.

Validierung der Verwendung von ICSS zur Bewertung von Impuls- und Entscheidungsgrössen

Die Entwicklung neuer Tiermodelle erfordert eine sorgfältige Überprüfung der Validität. Bei der Entwicklung dieser ICSS-vermittelten Entscheidungsaufgaben waren wir daher bestrebt, die Validität von Gesicht und Konstrukt zu überprüfen und die Wahrscheinlichkeit für eine prädiktive Validität zu ermitteln.

Die Gesichtsgültigkeit bezieht sich auf das Ausmaß, in dem ein Test subjektiv sein beabsichtigtes Phänomen zu messen scheint. Das Design jeder ICSS-vermittelten Entscheidungsaufgabe basierte auf aktuellen Protokollen, die beim Menschen für die Verzögerung und Wahrscheinlichkeitsdiskontierung verwendet wurden (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) und andere bemühungsbasierte Entscheidungsaufgaben (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). Beim Menschen werden Maßnahmen zur Kosten-Nutzen-Entscheidung getroffen, indem Einzelpersonen aufgefordert werden, zwischen mehreren Optionen zu wählen, die mit bestimmten Kontingenzen für jede Auswahl verfügbar sind (dh Risiko, Verzögerung oder Aufwand). Wir emulieren dieses Szenario, indem wir Ratten mit zwei gleichzeitig verlängerten Hebeln präsentieren, wobei eine Auswahl eines Hebels mit kleinen oder größeren Belohnungen verbunden ist, die auch unter bestimmten Parametern der Kontingenz geliefert werden. Somit zeigt jede unserer ICSS-vermittelten Entscheidungsaufgaben die Validität von Gesichtern.

Konstruktvalidität bezieht sich auf die Fähigkeit des Paradigmas, genau zu bewerten, was es zu messen vorschlägt. Bei der Risiko / Ertrags- und verzögerungsbasierten Entscheidungsfindung wird die Präferenz für die große Belohnung verringert, wenn die Wahrscheinlichkeit der Lieferung verringert wird oder die Verzögerung in Bezug auf die Belohnungszustellung erhöht wird. Bei der bemühungsbasierten Entscheidungsfindung zeigen Individuen eine anfängliche Präferenz für die Option mit hohem Aufwand / großer Belohnung, wenn der mit der großen Belohnung verbundene Aufwand als angemessen angesehen wird. Eine Verschiebung der Präferenz gegenüber dem geringen Aufwand / kleinen Gewinn wird beobachtet, wenn der hohe Aufwand den Energieaufwand nicht mehr wert ist. Es ist gut dokumentiert, dass Nagetiere ähnliche Muster von Risiko / Belohnung, verzögerungsbasierter und auf Anstrengung basierender Entscheidungsfindung im Vergleich zu Menschen aufweisen (Rachlinet al., 1991; Buelow und Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), und wir haben diese Profile in jeder unserer Aufgaben beobachtet (Rokosik und Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Personen et al., 2013) (siehe z. B. Abbildung 2).

 

Abbildung 2. Auswirkungen von Pramipexol auf die Risiko-Ertrags-Entscheidung unter Verwendung einer Wahrscheinlichkeitsrabatt-Aufgabe. Chronische (±) PPX verringert Diskontierung in PD-like (A) und Scheinkontrolle (B) Ratten. Die Aufgabe kurz beschreiben, PD-ähnlich (n = 11) und Scheinkontrolle (n = 10) Ratten wurden in der Wahrscheinlichkeitsrabattaufgabe unter Verwendung von ICSS trainiert. Wahrscheinlichkeiten im Zusammenhang mit der Lieferung des großen Verstärkers (LR) wurden in einer pseudo-randomisierten Reihenfolge dargestellt. Sobald stabiles Verhalten beobachtet wurde, wurden Ratten chronisch mit zweimal täglichen Injektionen von 2 mg / kg (±) PPX für 13-Tage behandelt. Die gezeigten Daten wurden von dem Zeitpunkt an gesammelt, an dem die Spitzenwirkung am letzten Behandlungstag (dh 6 h nach der Injektion) beobachtet und mit der Vorbehandlungsbasislinie (BL) verglichen wurde. Gezeigt ist die prozentuale Auswahl des LR (dh des Freiwahlverhältnisses) gegen die Wahrscheinlichkeit, dass die LR abgegeben wurde. Eine Zwei-Wege-RMANOVA mit Post-hoc- Newman-Keuls zeigte signifikante Erhöhungen der prozentualen Selektion der unsicheren LR nach chronischer PPX-Behandlung (*p <0.05) sowohl für PD-ähnliche als auch für Scheinrattengruppen. Obwohl die Gruppenmittelwerte einen PPX-induzierten Anstieg der suboptimalen Risiko- / Ertragsentscheidungen anzeigen, zeigten zwei Ratten in jeder Gruppe bei der niedrigsten getesteten Wahrscheinlichkeit einen Anstieg von weniger als 20% gegenüber dem Ausgangswert. Daher schienen einige Ratten unempfindlich gegenüber der Fähigkeit des Arzneimittels zu sein, die Wahrscheinlichkeitsabzinsung zu modifizieren. Abbildung geändert von Rokosik und Napier (2012) und mit Erlaubnis des Herausgebers nachgedruckt.

Die prädiktive Validität bezieht sich auf die Fähigkeit von Modellen, zukünftige Beziehungen vorauszusehen, und wir gehen davon aus, dass unsere Modelle verwendet werden können, um die Fähigkeit neuartiger pharmakologischer Behandlungen vorherzusagen, Kosten-Nutzen-Entscheidungen zu ändern. Das heißt, indem wir den Proof-of-Concept demonstrieren, indem wir die Auswirkungen pharmakologischer Wirkstoffe auf das bereits beim Menschen festgestellte Entscheidungsverhalten nachbilden, schlagen wir vor, dass unsere Modelle wirksam vorhersagen können, wie andere Medikamente diese Verhaltensweisen in der Klinik vermitteln können . Beispielsweise zeigt eine Untergruppe von Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD), die mit Dopaminagonisten-Therapien behandelt werden, eine erhöhte Prävalenz des Spielverhaltens (Weintraub et al., 2010) und erhöhte Diskontierung bei verzögerten Entscheidungen (Housden et al., 2010; Milenkova et al., 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Daher hat unser Labor damit begonnen, PD an Ratten zu modellieren und die Wirkungen von Pramipexol, einem häufig verwendeten Dopaminagonisten, der mit Glücksspielverhalten assoziiert ist, zu untersuchen (Weintraub et al., 2010), zur Kosten-Nutzen-Entscheidung bei der Ratte mittels der Wahrscheinlichkeitsdiskontierungsaufgabe (Risiko-Ertrags-Entscheidung) (Rokosik und Napier, 2012). Um dies zu tun, wurden Ratten durch selektive Läsion von dopaminergen Enden im dorsolateralen Striatum "PD-artig" gemacht bilaterale Infusionen von 6-OHDA, während Kontrollratten Infusionen des 6-OHDA-Vehikels (Rokosik und Napier, 2012). Neuronen im dorsolateralen Striatum von nur mit 6-OHDA behandelten Ratten zeigen eine Abnahme der Tyrosinhydroxylase (Rokosik und Napier, 2012), ein Marker für Dopamin. PD-ähnliche Ratten weisen motorische Störungen auf, die denen von Menschen mit PD im frühen Stadium ähnlich sind, die mit Pramipexol-Behandlung dosisabhängig umgekehrt werden können. Die Dosis von Pramipexol, die wir verabreicht haben, um die Risiko-Nutzen-Entscheidung zu untersuchen, lindert motorische Defizite und ist somit therapeutisch relevant (Rokosik und Napier, 2012). Während wir keinen Unterschied in der Grundlinie "riskant" Verhalten zwischen Kontrollratten und PD-ähnlichen Ratten finden, erhöht chronische Pramipexol Behandlung Auswahl der riskanten LR in beiden Gruppen von Ratten, wenn die Wahrscheinlichkeiten der Lieferung klein waren (Zahlen 2A, B), was darauf hinweist, dass Pramipexol eine suboptimale Risiko / Belohnungs-Entscheidungsfindung induziert. Diese Daten stimmen mit Studien überein, in denen die Wirkungen von Pramipexol beim Menschen untersucht wurden (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Nichtsdestoweniger folgern wir die prädiktive Validität unserer Nagetiermodelle, indem sie andere pharmakologische Mittel angeben, die die Kosten / Nutzen-Entscheidung beim Menschen vermitteln könnten.

Wir haben auch Mirtazapin, ein atypisches Antidepressivum, bei der bemühungsbasierten Entscheidungsfindung getestet. Verhaltensauffälligkeiten und Drogenmissbrauch haben viele überlappende Eigenschaften, einschließlich suboptimaler Entscheidungsfindung, und neue Studien an Menschen und nichtmenschlichen Tieren zeigen, dass Mirtazapin wirksam ist, um Verhaltensweisen zu reduzieren, die durch missbrauchte Drogen (zB Opiate und Psychostimulantien) ausgelöst werden Rückfall in Zeiten der Abstinenz (zur Überprüfung, siehe Graves et al., 2012). Daten aus unserer ICSS-vermittelten aufwandsbasierten Entscheidungsaufgabe zeigen, dass Mirtazapin die Präferenz für eine hohe Anstrengung / LR effektiv reduziert hat und auf eine geringe Anstrengung / SR umgestellt hat, was darauf hindeutet, dass der Aufwand für die LR nicht mehr "wert war" es, "oder dass der Belohnungswert der LR verringert wurde (Personen et al., 2013). Diese Ergebnisse legen nahe, dass es von Interesse sein könnte, die Auswirkungen von Mirtazapin auf suboptimale Entscheidungen bei Problemspielern in der Klinik zu untersuchen.

Zusammenfassung

Zusammenfassend haben wir ICSS als einen positiven Verstärker in mehreren neuen Aufgaben verwendet, die zur Messung getrennter, aber sich überschneidender Aspekte der Kosten / Nutzen-Entscheidungsfindung in problematischen Glücksspielen entwickelt wurden. Diese Maßnahmen können verwendet werden, um den Beitrag verschiedener neuroanatomischer Substrate und Neurotransmittersysteme beim Problemspiel weiter zu erforschen. ICSS-vermittelte Aufgaben bieten eine brauchbare Alternative zur Nahrungsmittelverstärkung in diesen komplexen operanten Paradigmen. Wir sind der Meinung, dass die Validität dieser Aufgaben darauf hindeutet, dass sie helfen können, Drogen auf ihr Potenzial zur Induktion von Impulskontrollstörungen, wie problematischem Glücksspiel, zu untersuchen und dabei zu helfen, Medikamente zu identifizieren, die diese Störungen reduzieren.

Interessenkonflikt

Dr. Napier erhielt Forschungsunterstützung von den National Institutes of Health, der Michael J. Fox Foundation und dem National Center for Responsible Gaming. Dr. Napier hat eine Entschädigung für folgende Leistungen erhalten: Beratung für ein gemeinnütziges Gesundheitserziehungszentrum und für Anwaltskanzleien zu Fragen im Zusammenhang mit Suchterkrankungen und Impulskontrollstörungen; Sprechen über Süchte bei Gemeindeversammlungen, öffentliche Highschools, gemeinschaftsbasierte gemeinnützige Organisationen und professionelle Treffen von Drogengerichten; Bereitstellung von Zuschuss-Reviews für die National Institutes of Health und andere Agenturen; und akademische Vorträge und große Runden. Dr. Napier ist Mitglied der Illinois Allianz für Problem-Glücksspiel, und sie bietet der Cures Within Research Foundation fachkundigen Rat zur Medikamentenentwicklung. Dr. Holtz, Dr. Persons und Frau Tedford erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde vom National Center for Responsible Gaming, der Michael J. Fox Foundation, der Daniel F. und Ada L. Rice Foundation, sowie USPHSGs NS074014 an T. Celeste Napier und DA033121 an Stephanie E. Tedford und T. Celeste Napier unterstützt .

Bibliographie

Bearbeitet von:

Patrick Anselme, Universität Lüttich, Belgien

Rezensiert von:

Christelle Baunez, Centre National de la Recherche Scientifique, Frankreich
Yueqiang Xue, University of Tennessee Health Science Center, USA