Die chronische Exposition gegenüber einem spielähnlichen Schema von prädiktiven Stimuli kann die Sensibilisierung von Amphetamin bei Ratten fördern (2014)

Martin Zack1*, Robert E. Featherstone2, Sarah Mathewson3 und Paul J. Fletcher3
  • 1Cognitive Psychopharmacology Laboratory, Abteilung für Neurowissenschaften, Zentrum für Sucht und psychische Gesundheit, Toronto, ON, Kanada
  • 2Translational Neuroscience Program, Abteilung für Psychiatrie, School of Medicine, Universität von Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
  • 3Abteilung für Biopsychologie, Abteilung für Neurowissenschaften, Zentrum für Sucht und psychische Gesundheit, Toronto, ON, Kanada

Sucht wird als eine durch chronische Exposition gegenüber Medikamenten verursachte Gehirnerkrankung angesehen. Die Sensibilisierung von Gehirn-Dopamin (DA) -Systemen vermittelt diesen Effekt teilweise. Pathologisches Spielen (PG) gilt als Verhaltenssucht. Daher kann PG durch chronische Exposition gegenüber Glücksspielen verursacht werden. Die Identifizierung einer spielinduzierten Sensibilisierung von DA-Systemen würde diese Möglichkeit unterstützen. Gambling Belohnungen evozieren DA Release. Eine Episode des Spielautomatenspiels verschiebt die DA-Reaktion von der Belohnungsabgabe bis zum Einsetzen von Hinweisen (sich drehenden Rollen) zur Belohnung, in Übereinstimmung mit den zeitlichen Differenzlernprinzipien. Daher spielen konditionierte Stimuli (CS) eine Schlüsselrolle in DA-Antworten auf das Glücksspiel. Bei Primaten ist die DA-Reaktion auf eine CS am stärksten, wenn die Belohnungswahrscheinlichkeit 50% beträgt. Unter diesem Zeitplan ruft die CS eine Erwartung der Belohnung hervor, liefert jedoch keine Information darüber, ob sie bei einer gegebenen Prüfung auftreten wird. Während des Spiels sollte ein 50% -Programm die maximale DA-Freigabe auslösen. Dies entspricht der Belohnungsfrequenz (46%) auf einem kommerziellen Spielautomaten. DA-Freisetzung kann zur Sensibilisierung, insbesondere für Amphetamin, beitragen. Chronische Exposition gegenüber einem CS, der Belohnung 50% der Zeit vorhersagt könnte diesen Effekt nachahmen. Wir haben diese Hypothese in drei Studien an Ratten getestet. Tiere erhielten 15 × 45-min-Expositionen an einen CS, der eine Belohnung mit einer Wahrscheinlichkeit von 0, 25, 50, 75 oder 100% vorhersagte. Der CS war ein Licht; Die Belohnung war eine 10% Sucrose-Lösung. Nach dem Training erhielten Ratten ein sensibilisierendes Regime von fünf separaten Dosen (1 mg / kg) von d-Amphetamin. Schließlich erhielten sie eine 0.5- oder 1-mg / kg-Amphetamin-Provokation vor einem 90-min-Bewegungsaktivitäts-Test. In allen drei Studien zeigte die 50% -Gruppe eine höhere Aktivität als die anderen Gruppen als Reaktion auf beide Expositionsdosen. Die Effektstärken waren bescheiden, aber konsistent, was sich in einer signifikanten Gruppen × Rang-Assoziation widerspiegelt (φ = 0.986, p = 0.025). Eine chronische Exposition gegenüber einem spielähnlichen Schema von belohnungsvoraussagenden Stimuli kann die Sensibilisierung gegenüber Amphetamin ähnlich der Exposition gegenüber Amphetamin selbst fördern.

Einleitung

Sucht wurde als eine Gehirnkrankheit charakterisiert, die durch chronische Exposition gegenüber Drogen verursacht wird (Leshner, 1997). Es wird angenommen, dass Neuroplastizität die Auswirkungen einer solchen Exposition vermittelt (Nestler, 2001). Die Sensibilisierung von Gehirn-Dopamin (DA) -Systemen ist eine Form von Neuroplastizität, die mit Hyperreaktivität auf konditionierte Stimuli (CS) für Drogen und zwanghaftes Drogensuchen (Robinson und Berridge, 2001). Die Sensibilisierung wurde operativ durch eine erhöhte DA-Freisetzung als Reaktion auf eine CS zur Belohnung und durch eine erhöhte lokomotorische Reaktion auf eine pharmakologische DA-Exposition (Robinson und Berridge, 1993; Pierce und Kalivas, 1997; Vanderschuren und Kalivas, 2000). Obwohl Sensibilisierung nur eine von vielen mit Sucht verbundenen Gehirnveränderungen ist (vgl. Robbins und Everitt, 1999; Koob und Le Moal, 2008), es wurde vorgeschlagen, dass Änderungen der präsynaptischen Dopaminfreisetzung gängige Neuroadaptationen darstellen, die an suchtbasiertem Drogensuchen (z. B. Rückfall) beteiligt sind, bei denen Arzneimittel eine lokomotorische Sensibilisierung gegen Opiat- (z. B. Morphin) oder Stimulans-Provokation (z. B. Amphetamin) induzieren. , auch die Wiederherstellung der ausgelöschten operanten Reaktionen auf Heroin oder Kokain-Selbstverabreichung - ein Tiermodell des Rückfalls (Vanderschuren et al., 1999). Der Nachweis, dass eine Anreizsensibilisierung (erhöhter Wert der Arzneimittelbelohnung) nach der ersten Exposition mit Suchtmitteln am stärksten ausgeprägt ist, legt nahe, dass eine Sensibilisierung auch in den frühen Stadien der Abhängigkeit beteiligt sein könnte (Vanderschuren und Pierce, 2010).

Pathologisches Spielen (PG) wurde als Verhaltenssucht beschrieben und vor kurzem in die gleiche Kategorie wie Substanzabhängigkeitsstörungen in der 5th-Ausgabe des Diagnostischen und Statistischen Manuals psychischer Störungen (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Dies bedeutet, dass PG durch chronische Exposition gegenüber spielähnlichen Aktivitäten verursacht werden kann, dass gemeinsame Mechanismen die Auswirkungen von Glücksspiel und Drogenexposition vermitteln können (Zack und Poulos, 2009; Leeman und Potenza, 2012); und dass die Sensibilisierung von Hirn-DA-Pfaden ein wichtiges Element dieses Prozesses sein kann.

Klinische Befunde stützen indirekt diese Möglichkeit: Mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) stellten Boileau und Kollegen fest, dass männliche PG-Probanden eine signifikant höhere striatale DA-Freisetzung als Amphetamin (0.4 mg / kg) zeigten als gesunde männliche Kontrollpersonen (Boileau et al., 2013). Die Gesamtgruppenunterschiede waren signifikant im assoziativen und somatosensorischen Striatum. Im limbischen Striatum, zu dem der Nucleus accumbens gehört, unterschieden sich die Gruppen nicht. Bei PG-Patienten korrelierte die DA-Freisetzung im limbischen Striatum jedoch direkt mit der Schwere der PG-Symptome. Diese Befunde stehen im Einklang mit der Sensibilisierung von Hirn-DA-Signalwegen in PG, weisen jedoch auch auf einige wichtige Unterschiede bei Menschensubstanz-abhängigen Individuen und dem klassischen Tiermodell der Amphetaminsensibilisierung hin. Im Gegensatz zu PG-Tieren und Tieren, die niedrigen Dosen von Amphetamin ausgesetzt waren (vgl. Robinson et al., 1982) zeigen Menschen mit Substanzabhängigkeit konsistent eine verminderte DA-Freisetzung zu einer stimulierenden Herausforderung (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), und Beweise von Tieren deuten darauf hin, dass dies Defizite in der DA-Funktion während der ersten Stadien der Abstinenz nach Binge-Muster von Drogenmissbrauch (Mateoet al., 2005). In Studien, in denen eine stimulierende Sensibilisierung bei Tieren nachgewiesen wurde, wird eine verstärkte DA-Freisetzung normalerweise im limbischen Striatum und nicht im dorsalen (assoziativen, somatosensorischen) Striatum beobachtet (Vezina, 2004). Jedoch wurde die durch das Stichwort induzierte (dh konditionierte) Suche nach Drogen bei Tieren, die wiederholt Kokain ausgesetzt waren, mit einer verstärkten DA-Freisetzung im dorsalen Striatum in Verbindung gebracht, ein Ergebnis, das auf eine gewohntere Form motivierten Verhaltens hinweist (Ito et al., 2002). Somit kann die allgemeine Erhöhung der DA-Freisetzung in dorsalen Regionen bei PG-Probanden mit einer gewohnheitsbezogenen (unflexiblen, routinierten) Belohnungssuche verbunden sein, die "eine Progression von ventralen zu mehr dorsalen Domänen des Striatums" beinhaltet (Everitt und Robbins, 2005, p. 1481), während die Schweregrad-abhängige DA-Freisetzung im limbischen Striatum bei diesen Patienten eher einer Anreizsensibilisierung entsprechen kann, wie sie typischerweise bei Tieren modelliert wird. Die PET-Befunde können nicht zeigen, ob die DA-Hyperreaktivität ein präexistentes Merkmal dieser PG-Probanden war, eine Konsequenz aus der Exposition gegenüber Glücksspielen oder ein Ergebnis eines anderen Prozesses. Um dieser Frage nachzugehen, muss bei Personen, die vor der Exposition normal sind, eine Sensibilisierung durch chronische Glücksspielexposition nachgewiesen werden. Dies wirft Fragen auf, welche Merkmale des Glücksspiels am ehesten eine Sensibilisierung auslösen.

Skinner bemerkte, dass der variable Zeitplan für die Verstärkung von grundlegender Bedeutung für die Anziehungskraft des Glücksspiels (oder zumindest für seine Beständigkeit) war (Skinner, 1953). Das Wettverhalten in einem Spielautomaten passt gut zu den Grundprinzipien der instrumentellen Konditionierung, was sich in einer prospektiven Korrelation zwischen monetärer Auszahlung und Wettgröße bei aufeinanderfolgenden Drehungen widerspiegelt (Tremblay et al., 2011). Somit scheint Operant-Antwort mit variablem Verhältnis ein extern gültiges Modell des Spielautomatenspiels zu liefern.

Neuere Forschungen mit Tieren liefern eine starke anfängliche Unterstützung für einen kausalen Effekt einer Glücksspielexposition auf eine Sensibilisierung. Singer und Kollegen untersuchten die Auswirkungen von 55 1-h täglichen Sitzungen von fixierten (FR20) oder variablen (VR20) Saccharin-Verstärkung in einem operanten Hebel-Presse-Paradigma auf die anschließende lokomotorische Reaktion auf niedrig dosiertes (0.5 mg / kg) Amphetamin bei gesunden Männern ( Sprague Dawley) Ratten (Singer et al., 2012). Sie stellten die Hypothese auf, dass, wenn Glücksspiel zur Sensibilisierung führt, Ratten, die dem variablen Zeitplan ausgesetzt sind, der Glücksspiel nachahmt, eine größere Reaktion auf Amphetamin zeigen sollten als Ratten, die dem festgelegten Zeitplan ausgesetzt waren. Wie vorhergesagt, zeigte die VR20-Gruppe eine um 50 höhere Bewegungsantwort auf Amphetamin als die FR20-Gruppe. Im Gegensatz dazu zeigten die Gruppen nach einer Salzlösungsinjektion eine gleichwertige Fortbewegung. Diese Befunde bestätigen, dass eine chronische Exposition gegenüber einer variablen Verstärkung ausreicht, um bei gesunden Tieren, die für die jeweiligen Zeitpläne randomisiert sind, eine Hyperreaktivität gegen eine DA-Herausforderung zu induzieren.

Aus diesem Ergebnis ergeben sich eine Reihe von Fragen: Erstens, in welchem ​​Ausmaß vermittelt die wahrgenommene Kontingenz - oder ihr Fehlen - zwischen der operanten Antwort und ihrem Ergebnis diese Effekte? Lernt dieser Effekt eine "response resultance expectancy" mit sich, oder kann eine ähnliche Wirkung in Abwesenheit einer operanten Antwort, dh einer Stimulus-Outcome-Erwartung, in einem Pawlowschen Paradigma gesehen werden (vgl. Bolles, 1972) Zweitens, beeinflusst der Grad der Kontingenz zwischen dem vorhergehenden Ereignis (Antwort oder Stimulus) und seinem Ergebnis den Grad der Sensibilisierung?

Die zweite Frage betrifft die Rolle der Unsicherheit bei der Sensibilisierung. Spielen zum Beispiel Spiele, deren Ausgang wirklich zufällig ist - völlig unvorhersehbar -, ein größeres Potential, Sensibilisierung zu induzieren als Spiele, bei denen die Gewinnchancen klar definiert sind, aber nicht zufällig, selbst wenn die absolute Belohnungsrate niedrig ist? Die vorliegende Untersuchung hat diese Fragen behandelt.

Das experimentelle Design wurde durch eine bahnbrechende Studie zur Belohnungserwartung und DA-Neuronenreaktion bei Affen (Fiorillo et al., 2003). Die Tiere in dieser Studie erhielten eine Saftprämie (US) unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Verhältnisraten. Die Zeitpläne wurden von 1 von 4 verschiedenen CS (Icons) bezeichnet. Der 0% Zeitplan lieferte Belohnung so oft wie der 100% Zeitplan, ließ aber den CS aus. Die Zündrate von DA-Neuronen während des Intervalls zwischen CS-Beginn und US-Abgabe oder -Abgabe war die Schlüssel-abhängige Maßnahme. Die Studie fand heraus, dass die DA-Reaktion als eine Funktion der Unsicherheit der Belohnungsabgabe zunahm. Unter dem 100% -Plan verursachte die CS somit wenig Aktivität, während die CS unter den 25- und 75% -Plänen moderate und ähnliche Aktivitätsniveaus hervorrief und unter dem 50% -Plan die CS maximale Aktivität hervorrief. In jedem Fall eskalierte die Feuerrate im Verlauf des CS-US-Intervalls, dh als sich die Erwartung der Erfüllung näherte.

Diese Befunde zeigen, dass die DA-Aktivität nicht nur davon abhängt, ob eine Belohnung sicher ist (feste Ratio) oder unsicher (variables Verhältnis), sondern auch umgekehrt proportional zur Menge an Information über Belohnung, die von der CS übermittelt wird. In der 100% -Bedingung ruft der CS die Belohnungserwartung hervor und sagt auch seine Lieferung perfekt voraus. In den 25- und 75% -Bedingungen erzeugt der CS die Erwartung und prognostiziert die Belohnungsabgabe drei von vier Zeiten. In der 50% -Bedingung ruft der CS die Erwartung hervor, liefert jedoch keine Information über die Belohnung, die über den Zufall hinausreicht. Basierend auf ihren Ergebnissen haben Fiorillo et al. folgerte: "Dieser Unsicherheit-induzierte Anstieg von Dopamin könnte zu den lohnenden Eigenschaften des Glücksspiels beitragen" (S. 1901).

Die Auswirkungen einer variablen Belohnung von 50% in einer einzelnen Sitzung sollten sich im Verlauf mehrerer Sitzungen nicht ändern, da die Wahrscheinlichkeit einer Belohnung bei jedem Versuch völlig unvorhersehbar bleibt. Wenn man also die Bedingungen berücksichtigt, die die chronische Aktivierung von DA-Neuronen über wiederholte Glücksspielepisoden maximieren würden, sollte der 50% -Plan den nachhaltigsten und robustesten Effekt erzielen. Dies ist insofern bemerkenswert, als die langfristige Belohnungsrate (Auszahlung> 0), die über Tausende von Spins an einem kommerziellen Spielautomaten beobachtet wurde, 45.8% betrug (Tremblay et al., 2011). Daher scheint 50% variable Belohnung genau den Auszahlungsplan zu reflektieren, der von tatsächlichen Spielgeräten verwaltet wird.

Die vorliegende Studie verwendete die gleichen Konditionierungspläne wie Fiorillo et al. bei chronischer Exposition das Design zwischen Gruppen mit Ratten. Die Tiere wurden ~ 3 Wochen lang täglich konditioniert, wobei ein CS (Licht) mit einem US (kleine Menge Saccharose) gepaart wurde. Nach der Trainingsphase ruhten sich die Tiere vor der Beurteilung der Sensibilisierung aus, die durch die lokomotorische Reaktion auf Amphetamin indiziert wurde. Basierend auf der Literatur wurde vorausgesagt, dass Ratten, die unterschiedlichen Belohnungsplänen ausgesetzt waren, sich in ihrem arzneimittelfreien Bewegungsverhalten nicht unterscheiden würden, aber nach Amphetamin signifikant unterschiedliche Fortbewegungsniveaus aufweisen würden, wobei die 50% -Gruppe eine stärkere lokomotorische Reaktion auf das Arzneimittel im Vergleich zu zeigte die anderen Gruppen im Verlauf der Dosen, ein Muster, das zu erwarten wäre, wenn die 50% der Tiere zuvor zusätzlichen Dosen Amphetamin selbst ausgesetzt worden wären (dh Kreuzsensibilisierung).

Experiment 1

Materialen und Methoden

Themen

Vier Gruppen (n = 8 / Gruppe) adulter (300-350 g) männlicher Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, St. Constant, Quebec, Kanada) wurden einzeln in durchsichtigen Polycarbonatkästen (20 × 43 × 22 cm) unter einem umgekehrten 12 untergebracht: 12 Hell-Dunkel-Zyklus. Sie erhielten ad libitum Zugang zu Nahrung und Wasser und tägliche Handhabung durch einen Experimentator für 2 Wochen vor der Studie. Jede Gruppe wurde unter einem von vier variablen Belohnungsplänen konditioniert: 0, 25, 50 oder 100%. Die 75% -Gruppe wurde in dieser ersten Studie als weggelassen Fiorilloet al. (2003) unter 25 und 75% Belohnungslisten eine gleichwertige Post-CS-DA-Version gefunden, so dass beide Bedingungen zu einer höheren DA-Freigabe führten als die 100% CS-US-Bedingung, aber weniger als die 50% -Zustandsbedingung.

Apparatur

Der Zugang zu den Saccharosepräsentationen und zum CS wurde einzeln in operanten Konditionierungsbehältern (33 × 31 × 29 cm) bereitgestellt. Jede Box war mit einem Verstärkermagazin an der Vorderwand ausgestattet. Ein Licht in der Spitze des Magazins diente als CS. Ein motorbetriebener, solenoidgesteuerter Flüssigkeitstropfer könnte auf den Boden des Magazins gehoben werden. Die Ereignisse in der Box wurden von Equipment und Software von Med Associates gesteuert, wobei ein internes Programm verwendet wurde, das in MED-PC geschrieben wurde. Lokomotorische Tests wurden einzeln in Plexiglaskäfigen (27 × 48 × 20 cm) durchgeführt. Jeder Käfig war mit einem Überwachungssystem ausgestattet, das aus sechs Fotozellen bestand, um horizontale Bewegungen zu erfassen.

Verfahren

Schulung. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ethischen Richtlinien des Canadian Council on Animal Care durchgeführt. Ratten wurden für die Dauer der Studie auf 90% ihres Körpergewichts beschränkt und einzeln untergebracht. Jede Ratte erhielt 15-Tage mit Saccharose-Belohnungstraining (10% -Wasserlösung bei 0.06 ml pro Belohnung): 5 aufeinanderfolgende Tage × 3-Wochen, mit freien Wochenenden. Die Tiere wurden vor und nach der Trainingsphase auf Standardfutter gehalten; die Saccharoseexposition war auf die fünfzehn ~ 40-min-Trainingseinheiten beschränkt. Jede tägliche Sitzung bestand aus 15 Stimulus-Präsentationen (ein Licht; CS), jeweils getrennt durch ein Intervall von 120 s. Das Licht befand sich im oberen Teil des Magazins und blieb für 25 eingeschaltet, während Saccharose während der letzten 5 s zur Verfügung stand. Im Fall der Gruppe 0 wurde der Saccharoseschöpflöffel alle 140 s (für 5 s) angehoben, aber das Stimuluslicht wurde nicht beleuchtet. Dies entspricht dem Intervall zwischen den Darstellungen des Schöpfers in der Gruppe 0 und den anderen Gruppen (120 + 25 s). Jede Behandlung dauerte ~ 40 min. Im Durchschnitt erhielt die Gruppe 25 einmal pro vier CS-Präsentationen Saccharose; Die Gruppe 50 erhielt einmal für zwei CS-Präsentationen Saccharose und die Gruppe 100 erhielt nach jeder CS-Präsentation Saccharose.

Testen. Zwei Wochen nach der letzten Sucrosezugangs- (oder "konditionierenden") Sitzung wurde die lokomotorische Reaktion auf d-Amphetamin (AMPH; ip) bewertet. Die Ratten erhielten drei 2-h-Sitzungen, um sich an die Bewegungsorgane zu gewöhnen, gefolgt von sechs AMPH-Testsitzungen. AMPH-Testtage traten in 1-wk-Intervallen auf. An Testtagen erhielten die Ratten 30 min, um an Boxen gewöhnt zu werden, erhielten dann eine einzelne 0.5 mg / kg-Dosis AMPH, gefolgt von separaten wöchentlichen Sitzungen mit fünf 1.0 mg / kg-Dosen (eine Dosis pro Tag) an den Testtagen 1 bis 5 . Post-AMPH Fortbewegung wurde für 90 min bei jeder Sitzung bewertet.

Datenanalytischer Ansatz

Statistische Analysen wurden mit SPSS (v. 16 und v. 21; SPSS Inc., Chicago IL) durchgeführt. Die unmittelbare Verhaltensreaktion auf die CS wurde in Form von Nasenwarzen in die Öffnung, in der die Saccharose abgegeben wurde, bewertet. Die mittlere Anzahl von Nasenstöcken während dieses Intervalls (5 pro Versuch) wurde dann mit der mittleren Anzahl von Nasenstöcken für die gleiche Dauer (5 s) gemittelt über die Zeit verglichen, in der der CS abwesend war. Gruppen × Session-ANOVAs von Nasenstöcken mit anwesendem und abwesendem CS verfolgten den Erwerb von diskriminierendem Ansprechen auf die Stichwort- und wahllosen Nasenlochreaktionen unter den verschiedenen Zeitplänen im Verlauf der 15-Sucrose-Trainingseinheiten.

Die Auswirkungen der Behandlung auf lokomotorische Reaktionen wurden mit Group × Session ANOVAs für die drogenfreie Gewöhnungsphase (drei Sitzungen), Vorsensibilisierung 0.5 mg / kg AMPH Herausforderung (eine Sitzung) und während der fünf Sitzung 1 mg / kg AMPH bewertet Sensibilisierung Regime, wenn Gruppen erwartet wurden, als Reaktion auf wiederholte Dosen von AMPH zu unterscheiden. Gruppen × Session-ANOVAs bewerteten auch drogenfreie lokomotorische Reaktionen während der 30-min-Präinjektionsgewöhnungsphase von jeder AMPH-Testsitzung. Geplante Vergleiche beurteilten den Unterschied in der mittleren Leistung für Gruppe 50 vs. Gruppe 0 (keine Erwartungskontrolle) und Gruppe 100 (keine Unsicherheitskontrolle) mittels t-Tests (Howell, 1992) unter Verwendung der MS-Fehler- und df-Fehlerterme für den relevanten Effekt (dh Gruppen- oder Gruppen × Sitzungsinteraktion) aus der ANOVA (Winer, 1971). Polynomische Trendanalysen testeten das Profil der Veränderungen im Laufe der Sitzungen.

Um zu bestimmen, ob Ansatzreaktionen in Gegenwart und Abwesenheit des CS während der 15-Saccharose-Trainingseinheiten zu einer Veränderung der lokomotorischen Reaktion auf AMPH oder vermittelten Gruppenunterschieden in der AMPH-Antwort beitrugen, wurden Follow-up-Analysen der Kovarianz (ANCOVAs) an der AMPH durchgeführt lokomotorische Daten, einschließlich der Gesamtnasenpokes (Summe für 15-Sitzungen), wenn der CS als Kovariate fehlte. Ein signifikanter Effekt der Kovariate würde darauf hinweisen, dass die Reaktionen des drogenfreien Ansatzes die Wirkungen der Gruppe oder Sitzung moderieren (beeinflussen). Eine Abnahme der Signifikanz der Wirkungen von Gruppe oder Sitzung in Anwesenheit einer signifikanten Kovariate würde anzeigen, dass Annäherungsantworten die Effekte der Gruppe oder Sitzung vermitteln (erklären). Ein Rückgang der Signifikanz von Gruppen - oder Sitzungseffekten bei Fehlen eines signifikanten Kovariateffekts würde lediglich einen Verlust an statistischer Aussagekraft aufgrund der Umverteilung von df vom Fehlerausdruck auf die Kovariate widerspiegeln und hätte keinen Einfluss auf die Interpretation der Auswirkungen der Gruppe oder Sitzung.

Die Ergebnisse

Die Nase stochert während der Saccharosekonditionierungssitzungen

CS vorhanden. Zahl 1A zeigt die mittleren Nasenstocher für die Gruppen 25, 50 und 100, während der CS in den 15-Saccharose-Konditionierungssitzungen vorhanden war (Nasenstocher wurden nicht für die Gruppe 0 codiert, die keine CS erhielt). Eine 3 Group 15 Session ANOVA ergab signifikante Haupteffekte der F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 und Sitzung, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, zusammen mit einer signifikanten Interaktion zwischen Gruppe und Sitzung, F(28, 294) = 2.93, p <0.001. Zahl 1A zeigt an, dass der Haupteffekt von Session in allen drei Gruppen einen Anstieg der Nasepokes über die Sitzungen hinweg reflektiert und der Haupteffekt der Gruppe allgemein höhere Gesamtwerte in Gruppe 100 vs. Gruppe 25 mit Zwischenbewertungen in Gruppe 50 widerspiegelt. Eine signifikante Group × Session-Interaktion für den kubischen Trend, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030, zeigte ein schnelles Ansteigen, Abfallen und Abflachen in Nasenstöcken über Sitzungen in Gruppe 100, gegenüber einem linearen Anstieg gegenüber Sitzungen in Gruppe 50 und einem flacheren linearen Anstieg gegenüber Sitzungen in Gruppe 25.

FIGUR 1
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Abbildung 1. Mittlere (SE) Annäherungsreaktionen (Nasepokes) auf 15-Saccharose-Trainingseinheiten in Gruppen von Sprague-Dawley-Ratten (n = 8 / Gruppe), die einer Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt sind, die unter 0-, 25-, 50- oder 100% -Variablen ausgeliefert wird. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen. (A) Scores, wenn CS vorhanden war (5 s × 15-Versuche). (B) Scores, wenn CS abwesend war (Durchschnitt für 5 × 15 s, während das Licht aus war).

CS fehlt. Zahl 1B zeigt die mittleren Nasenpokes für alle vier Gruppen für eine äquivalente Dauer (5 s × 15-Versuche), gemittelt über die Zeit, als der CS abwesend war. Eine 4 Group 15 Session ANOVA ergab signifikante Haupteffekte der F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 und Sitzung F(14, 392) = 2.84, p <0.001, zusammen mit einer signifikanten Interaktion zwischen Gruppe und Sitzung, F(42, 392) = 3.93, p <0.001. Eine signifikante Interaktion zwischen Gruppe und Sitzung für den quadratischen Trend, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, zusammen mit keiner Interaktion für den kubischen Trend, F(3, 28) <0.93, p > 0.44, spiegelte ein "invertiertes U" -Profil von Nasenstichen über Sitzungen in Gruppe 0 wider, im Gegensatz zu einem allgemein stabilen Profil über Sitzungen in den anderen Gruppen.

Gewöhnung an Bewegungsorgane

Eine 4 Group × 3 Session ANOVA ergab einen Haupteffekt von Session, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006, und keine anderen signifikanten Effekte, F(3, 28) <1.60, p > 0.21. Die mittleren (SE) Strahlbrüche pro 2 h in den Bewegungsboxen betrugen 1681 (123) in Sitzung 1, 1525 (140) in Sitzung 2 und 1269 (96) in Sitzung 3. Geplante Vergleiche ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 oder Gruppe 100 bei der ersten oder letzten Gewöhnungssitzung, t(84) <1.69, p > 0.05. In Abwesenheit von AMPH war eine wiederholte Exposition gegenüber den Testboxen mit einem konsistenten Rückgang der spontanen Bewegungsaktivität in den vier Gruppen (dh Sitzungseffekt) und keiner unterschiedlichen Reaktion als Funktion des Saccharosetrainingsplans (keine Interaktion) verbunden. .

Testsitzungen

Auswirkungen der Vorsensibilisierung 0.5 mg / kg AMPH Herausforderung.

Fortbewegung vor der Injektion. Eine einseitige ANOVA der 4-Gruppe der lokomotorischen Reaktion während der 30-min-Präinjektionsphase zeigte keine signifikanten Effekte. F(3, 28) <1.05, p > 0.38. Geplante Vergleiche ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 oder Gruppe 100, t(32) <0.87, p > 0.40. Daher waren die Grundlinienunterschiede bei der Fortbewegung vor der Injektion nicht für Gruppenunterschiede bei der Reaktion des Bewegungsapparates auf AMPH verantwortlich. Die mittleren (SE) Strahlbrüche für die Probe betrugen 559 (77).

Lokalisation nach der Injektion im Vergleich zur abschließenden drogenfreien Gewöhnungssitzung. Eine ANOVA mit 4 Gruppen × 2 Sitzungen verglich die Bewegungsreaktionen der Gruppen in der letzten Gewöhnungssitzung und unmittelbar nach der Vorsensibilisierung mit 0.5 mg / kg AMPH. Die Bewertungen für die Gewöhnungssitzung (120 Minuten) wurden skaliert, um der Dauer der AMPH-Testsitzung (90 Minuten) zu entsprechen (rohe Gewöhnungsbewertung × 90/120). Die Analyse ergab einen signifikanten Haupteffekt der Sitzung. F(1, 28) = 34.16, p <0.001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(3, 28) <2.26, p > 0.10. Der Sitzungseffekt spiegelte einen Anstieg der mittleren (SE) Strahlbrüche als Reaktion auf die Dosis von 952 (72) auf 1859 (151) wider. Geplante Vergleiche ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 oder Gruppe 100 als Reaktion auf die Dosis. t(56) <1.72, p > 0.10. Die Rangfolge der Strahlbruchwerte (M; SE) stimmte jedoch mit der Hypothese überein: Gruppe 50 (2205; 264)> Gruppe 0 (2025; 203)> Gruppe 100 (1909; 407)> Gruppe 25 (1296; 299) .

Wirkungen von 1 mg / kg AMPH.

Fortbewegung vor der Injektion. Eine 4-Gruppe × 5-Sitzungs-ANOVA der lokomotorischen Reaktion während der 30-min-Präinjektionsgewöhnungsphase auf 1 mg / kg AMPH-Testsitzungen ergab einen Haupteffekt von Session, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(3, 28) <0.97, p > 0.42. Geplante Vergleiche ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 oder Gruppe 100 bei der ersten oder letzten Testsitzung. t(140) <0.84, p > 0.30. Daher waren Grundlinienunterschiede in der Fortbewegung nicht für Gruppenunterschiede in der lokomotorischen Reaktion auf AMPH verantwortlich. Die mittleren (SE) Strahlbruchwerte für die Gewöhnungsphase vor der Dosis in den Sitzungen 1–5 waren: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Fortbewegung nach der Injektion. Zahl 2 zeigt die Wirkungen von fünf Injektionen von 1 mg / kg AMPH (eine pro Woche) auf die Werte der lokomotorischen Aktivität in den vier Gruppen. Eine 4 Group × 5 Session ANOVA ergab einen Haupteffekt von Session, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, ein geringfügiger Haupteffekt der Gruppe, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085, und keine signifikante Interaktion, F(12, 122) <0.77, p > 0.68.

FIGUR 2
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Abbildung 2. Mittlere (SE) lokomotorische Reaktion (Anzahl der Strahlbrüche in einem elektronischen Array pro 90 min) zu 1 mg / kg d-Amphetamin (ip) auf 5 wöchentliche Sitzungen in Gruppen von Sprague Dawley Ratten (n = 8 / group), die zuvor 15-Konditionierungssitzungen mit Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt waren, die unter 0-, 25-, 50- oder 100% -Variablen ausgeliefert wurden. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen. *p <0.05 für die mittlere Differenz zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 sowie Gruppe 100, basierend auf geplanten Vergleichen.

Geplante Vergleiche ergaben, dass sich die 50-Werte der Gruppe signifikant von denen der Gruppe 0 unterschieden. t(14) = 2.19, p = 0.037 und Gruppe 100, t(14) = 2.36, p = 0.025 [und unterschied sich marginal von der Gruppe 25, t(14) = 2.03, p = 0.051]. In der Gruppe 50 übertraf die lokomotorische Reaktion auf 1 mg / kg AMPH die der anderen drei Gruppen in allen fünf Testsitzungen zuverlässig. Die polynomiale Trendanalyse hat einen signifikanten quadratischen Trend über die Sitzungen hinweg festgestellt. F(1, 28) = 32.47, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Trends, F(1, 28) <1.78, p > 0.19. Zahl 2 zeigt, dass dieses Ergebnis ein "umgekehrtes U" -Muster zwischen den Sitzungen widerspiegelt.

Kontrolle auf Variation des Nasenlochs während des Saccharosetrainings

Das Follow-up ANCOVA der lokomotorischen Reaktionen auf 1 mg / kg AMPH, mit Nase Stochern (CS vorhanden) als Kovariate, in den drei Gruppen, die die CS erhalten, ergab eine marginale Haupteffekt der Gruppe, F(2, 20) = 3.07, p = 0.069 und keine signifikanten kovariatenbezogenen Effekte, F(4, 80) <0.05, p > 0.85. Das Ansprechen des Cue-Ansatzes während des Trainings erklärte daher keine signifikante Variation der lokomotorischen Reaktion auf 1 mg / kg AMPH in den Gruppen 25, 50 oder 100.

Das Follow-up ANCOVA der lokomotorischen Reaktionen auf 1 mg / kg AMPH, mit Nase Stochern (CS fehlt) als Kovariate, ergab eine signifikante Wirkung der Kovariate, F(1, 27) = 6.17, p = 0.020, ein wesentlicher Haupteffekt der Gruppe, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, eine marginale Sitzung × kovariate Interaktion, p = 0.080, und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 108) <1.48, p > 0.21. Daher erklärte ein nicht markierter (wahlloser) Ansatz, der während des Trainings reagierte, eine signifikante Variation der lokomotorischen Reaktion auf 1 mg / kg AMPH. Diese Variation überlappte sich jedoch nicht mit der gruppenbezogenen Varianz, da die Einbeziehung der Kovariate in die Analyse die Signifikanz des Gruppeneffekts eher erhöhte als verringerte.

Diskussion

Die Nase poke Daten, während die CS vorhanden war zeigen, dass Gruppen die Assoziation zwischen CS und Saccharose Lieferung erworben, wie durch eine Zunahme der stimulierten Antworten über Trainingseinheiten. Das Profil des Reagierens auf Sitzungen, während der CS vorhanden war, legte nahe, dass 100- und 50% CS-US-Zeitpläne beim Ermitteln des Ansatzes gleichermaßen effektiv waren, während der 25% -Plan einen bescheideneren Anstieg des Cue-induzierten Ansatzes hervorrief. Die Nase poke Daten, während der CS abwesend darauf hindeutet, dass Gruppen, die eine der drei CS-Sucrose Trainingspläne erhalten (Gruppe 25, 50, 100) schnell gelernt, ihre Nasen stochern in Abwesenheit der CS zu reduzieren, während Tiere in der Gruppe 0 , die keine CS erhielten, lernten erst nach intensivem Training, ihr Annäherungsverhalten in begrenztem Maße zu verringern.

Die Habituationdaten zeigen, dass die Gruppen vor der AMPH nicht unterschieden wurden und dass wiederholte Exposition gegenüber den Testboxen mit einer verminderten arzneimittelfreien lokomotorischen Reaktion assoziiert war. Daher können Unterschiede zwischen den Gruppen und eine erhöhte Reaktion gegenüber wiederholten AMPH-Dosen nicht auf bereits bestehende Unterschiede im lokomotorischen Verhalten zurückgeführt werden.

Die Ergebnisse der Vorsensibilisierungsherausforderung mit 0.5 mg / kg AMPH bestätigten, dass das Arzneimittel die lokomotorische Aktivität relativ zu dem endgültigen drogenfreien Habituationstag erhöhte. Im Einklang mit der Hypothese war die Gruppe 50 in Bezug auf die mittlere Reaktion auf die Dosis höher als die Gruppen 0 oder 100 (sowie Gruppe 25), obwohl die mittleren Unterschiede zwischen den Gruppen nicht signifikant waren.

Für die Sensibilisierungssitzungen zeigten die geplanten Vergleiche zwischen den Gruppen, dass eine vorherige Exposition gegenüber 50% konditionierter Saccharosebelohnung zu einer signifikanten Erhöhung der lokomotorischen Reaktion auf eine 1.0 mg / kg Amphetamin-Dosis im Vergleich zu den anderen drei Zeitplänen führte. Dieser Effekt war bereits bei der ersten Dosis erkennbar und änderte sich bei wiederholten Dosen nicht nennenswert. Die Trendanalyse zeigte eine zweiphasige Reaktion (für die gesamte Probe) auf wiederholte AMPH-Dosen, die bis zur dritten Dosis anstieg und danach abnahm. Die Ergebnisse der ANCOVA-Nachuntersuchung mit Nasenstichen (ohne CS) als Kovariate bestätigten, dass Unterschiede in den lokomotorischen Reaktionen der vier Gruppen auf 1 mg / kg AMPH nicht durch einen nicht gezielten Ansatz während der Saccharosetrainingseinheiten vermittelt wurden.

Der Gruppeneffekt während der Sensibilisierungssitzungen stimmt mit unserer Hypothese überein. Der biphasische Sitzungseffekt stimmt nicht mit der erwarteten fortgesetzten Eskalation der lokomotorischen Reaktionen mit wiederholten AMPH-Dosen überein. Dies kann mit dem Dosierungsintervall zusammenhängen. Um dieses Problem anzugehen, sollte ein Verfahren (alternative Tagesdosen) angewendet werden, das nachweislich eine kontinuierliche Eskalation der lokomotorischen Reaktion auf 1.0 mg / kg AMPH-Dosen (dh Sensibilisierung des Verhaltens) induziert. Die Auswirkung eines sensibilisierenden AMPH-Regimes auf die nachfolgende Reaktion auf eine zweite 0.5 mg / kg-Herausforderung würde die Allgemeingültigkeit dieses Effekts weiter unterstützen. Der Einschluss einer Kochsalzlösung vor der AMP würde die Rolle von erwartungsbedingten oder injektionsbedingten (z. B. Stress-) Wirkungen auf die motorische Reaktion auf AMPH bestimmen. Die Aufnahme einer 75% -konditionierten Saccharose-Gruppe würde helfen, die Rolle der Belohnungsunsicherheit gegenüber der Belohnungs-Häufigkeit für das Muster der Antworten für die Gruppen 50 und 25 zu klären. Um eine Bewertung des Beitrags von drogenfreien Stimulationsantworten auf die Fortbewegung unter AMPH (unter Verwendung von Nasestochern mit CS, die als Kovariate vorliegen) zu ermöglichen, wurden außerdem Nasestocher für die Gruppe 0 während des Intervalls, in dem die ZS lag, kodiert war in den anderen vier Gruppen vorhanden (dh, so dass Nasenausstöße von allen fünf Gruppen - einschließlich der Gruppe 0, die keine CS erhalten hat - in die Analyse der Kovarianz mit CS, die als Covariate vorliegt, einbezogen werden könnte). Diese Verfeinerungen wurden in Experiment 2 aufgenommen.

Experiment 2

Materialen und Methoden

Die Methodik des Experiments 2 war der des Experiments 1 ähnlich, wurde jedoch überarbeitet, um ein Regime, das die AMPH-Sensibilisierung zuverlässig induziert, besser zu approximieren (Fletcher et al., 2005). Die Änderungen waren wie folgt: (a) Die 75% CS-Saccharosegruppe (n = 8) wurde eingeschlossen; (b) Während des Saccharosetrainings erhielten Ratten (mit Ausnahme der Gruppe 0) 20 CS (leichte) Präsentationen (im Gegensatz zu 15 im Experiment 1); (c) CS-Präsentationen wurden jeweils durch ein durchschnittliches Intervall zwischen den Versuchen von 90 s getrennt; Bereich: 30-180 s (vs. 120 s im Experiment 1), wodurch die Zunahme der Trainingsversuche ausgeglichen wurde, um die Dauer jeder Trainingseinheit mit der des Experiments 1 gleichzusetzen; (d) die Dauer jeder der drei Gewöhnungssitzungen wurde von 120 auf 90min verringert, um der Dauer der Testsitzungen zu entsprechen; (e) Eine Kochsalzlösung (ip, 1 ml / kg) (90 min) wurde zugegeben (post-Saccharose-Trainingstag 8), um die lokomotorischen Wirkungen der Injektion zu beurteilen an sich (zB Erwartung, Stress); (f) Die 1-mg / kg-Sensibilisierungssitzungen wurden an abwechselnden Wochentagen (nach den Trainingstagen 12-21) statt in wöchentlichen Intervallen wie im Experiment 1 durchgeführt; (g) Zusammen mit der Vorsensibilisierungs-0.5 mg / kg AMPH-Herausforderung (Post-Trainingstag 9) wurde eine zweite Postsensibilisierungs-0.5 mg / kg AMPH-Challenge hinzugefügt (Post-Sucrose-Trainingstag 28), um die Allgemeinheit der Sensibilisierungseffekt über Dosen; (h) Nase stochert, während CS vorhanden war, wurden für alle Gruppen (einschließlich Gruppe 0) codiert; (i) Nasenstocher, während CS abwesend war, wurden spezifisch aus dem 5-s-Intervall unmittelbar vor dem Beginn des CS aufgezeichnet, um eine Reaktion auf vorzeitige Annäherung zu indizieren.

Die Ergebnisse

Die Nase stochert während der Saccharosekonditionierungssitzungen

Eine 5-Gruppe × 15-Sitzung × 2-Phase (CS vorhanden, CS abwesend) ANOVA von Nasenstöcken ergab signifikante Haupteffekte der Gruppe, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, Sitzung F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 und Phase, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, sowie eine signifikante Drei-Wege-Interaktion, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. Paneele (A, B) von Abbildung 3 Zeichnen Sie die mittleren Nasenstichwerte der Gruppen für die vorhandene CS- bzw. CS-Abwesenheitsphase auf. Ein Vergleich der beiden Panels zeigt, dass der Haupteffekt der Phase insgesamt mehr Nasenstichreaktionen widerspiegelte, wenn die CS vorhanden war oder nicht. Daher traten Cue-Antworten signifikant häufiger auf als vorzeitige nicht-Cue-Antworten. Die Haupteffekte von Gruppe und Sitzung wurden aufgrund der Interaktion höherer Ordnung nicht ohne weiteres interpretiert. Dieses letztere Ergebnis spiegelte eine Konvergenz der Punktzahlen für die fünf Gruppen auf einem relativ stabilen niedrigen Niveau über die Sitzungen hinweg wider, wenn die CS fehlte (Abbildung) 3B) zusammen mit einer Divergenz der Scores in hohe (Gruppe 75, Gruppe 100), intermediäre (Gruppe 50) und niedrige (Gruppe 0, Gruppe 25) Niveaus des Nasenlochs, die über Sitzungen reagierten, wenn das CS vorhanden war (Fig 3A). Von den polynomischen Trends niedrigerer Ordnung (linear, quadratisch, kubisch) näherte sich nur die Dreiwege-Wechselwirkung für den linearen Trend der Signifikanz, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, was die im allgemeinen monotone Zunahme von Nasenstöcken über Sitzungen in der Gruppe 75 und eine relativ schnellere Stabilisierung bei hohen, mittleren und niedrigen Ansprechraten in den anderen Gruppen widerspiegelt, wenn die CS vorhanden war.

FIGUR 3
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Abbildung 3. Mittlere (SE) Annäherungsreaktionen (Nasepokes) auf 15-Saccharose-Trainingseinheiten in Gruppen von Sprague-Dawley-Ratten (n = 8 / group), die einer Saccharose-Belohnung ausgesetzt wurden (10% -Lösung), die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen ausgeliefert wurde. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen. (A) Scores, wenn CS vorhanden war (5 s × 20-Versuche). (B) Scores, wenn CS abwesend war (Durchschnitt für 5 × 20 s, während das Licht aus war).

Habituation zu Bewegungsboxen

Eine 5-Gruppe × 3-Sitzung ANOVA von drogenfreien lokomotorischen Reaktionen ergab einen signifikanten Haupteffekt von Session, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <0.70, p > 0.60. Geplante Vergleiche von Gruppe 50 mit Gruppe 0 und mit Gruppe 100 bei der ersten und letzten Gewöhnungssitzung ergaben keine signifikanten Auswirkungen. tist <0.84, p > 0.40. Daher unterschied sich die mittlere arzneimittelfreie Bewegungsreaktion in den Schlüsselgruppen vor dem Testen nicht. Die mittlere Anzahl (SE) der Strahlbrüche pro 90 Minuten betrug 2162 (118) in Sitzung 1, 1470 (116) in Sitzung 2 und 1250 (98) in Sitzung 3.

Testsitzungen

Salztonebene. Eine 5-Gruppe × 2-Sitzungs-ANOVA verglich die lokomotorische Reaktion bei der letzten Gewöhnungssitzung und der Kochsalzlösungsherausforderungssitzung. Die ANOVA ergab einen Haupteffekt von Session, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <0.65, p > 0.64. Zahl 4 stellt die Gruppenmittel dar und zeigt, dass der Sitzungseffekt eine allgemeine Abnahme der lokomotorischen Reaktion von der abschließenden drogenfreien Gewöhnungssitzung auf die Kochsalzlösungssitzung widerspiegelte, die sich nicht von Gruppe zu Gruppe unterschied. Somit setzte sich der Rückgang der lokomotorischen Reaktion in den drei Gewöhnungssitzungen bei der vierten drogenfreien Exposition gegenüber den Testkästen fort.

FIGUR 4
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Abbildung 4. Mittlere (SE) lokomotorische Reaktion (Anzahl der Strahlbrüche in einem elektronischen Array pro 90 min) auf der letzten 3-drogenfreien Gewöhnungssitzung und auf einer nachfolgenden Sitzung nach Salzlösungsinjektion (ip, 1 ml / kg) in Sprague-Dawley-Gruppen Ratten (n = 8 / group), die zuvor 15-Konditionierungssitzungen mit Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt waren, die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen erstellt wurden. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen.

Wirkungen von 0.5 mg / kg AMPH.

Fortbewegung vor der Injektion. Eine 5-Gruppe × 2-Sitzungs-ANOVA der Lokomotion vor der Injektion (30-min) an den Prä- und Postsensibilisierungs-0.5 mg / kg AMPH-Testtagen ergab einen signifikanten Haupteffekt von F(1, 35) = 13.39, p = 0.001, und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <1.79, p > 0.15. Geplante Vergleiche ergaben in der ersten Sitzung keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 oder Gruppe 100. t(70) <1.00, p > 0.30. In der zweiten Sitzung (nach der Sensibilisierung) zeigte Gruppe 50 (1203; 121) signifikant mehr Strahlbrüche vor der Injektion (M; SE) als Gruppe 100 (756; 103). t(70) = 5.11, p <0.001, unterschied sich jedoch nicht von Gruppe 0 (1126; 211), t(7) <0.88, p > 0.40. Daher waren Grundlinienunterschiede in der Fortbewegung nicht für Gruppenunterschiede in der Bewegungsreaktion auf die erste 0.5 mg / kg AMPH-Dosis verantwortlich, sondern könnten zu Unterschieden zwischen Gruppe 50 und Gruppe 100 in der Bewegungsreaktion auf die zweite 0.5 mg / kg AMPH-Dosis beigetragen haben . Die mittleren (SE) Strahlbrüche für die Vorinjektionsphase in der ersten und zweiten AMPH-Testsitzung mit 0.5 mg / kg betrugen 757 (41) und 974 (59).

Fortbewegung nach der Injektion. Eine 5-Gruppe × 2-Sitzungs-ANOVA der lokomotorischen Reaktion auf 0.5 mg / kg AMPH vor und nach der 5-Dosissensibilisierungsbehandlung ergab einen Haupteffekt von F(1, 35) = 76.05, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <1.10, p > 0.37. Zahl 5 zeigt die Durchschnittswerte für jede Gruppe und Sitzung an.

FIGUR 5
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Abbildung 5. Mittlere (SE) lokomotorische Reaktion (Anzahl der Strahlbrüche in einem elektronischen Array pro 90 min) zu 0.5 mg / kg d-Amphetamin in getrennten Sitzungen vor und nach einer 5-Sitzung Sensibilisierung Regime von d-Amphetamin (1.0 mg / kg; ip pro Sitzung) in Gruppen von Sprague-Dawley-Ratten (n = 8 / group), die zuvor 15-Konditionierungssitzungen mit Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt waren, die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen erstellt wurden. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen. *p <0.05 für die mittlere Differenz zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 sowie Gruppe 100, basierend auf geplanten Vergleichen.

Die Abbildung zeigt, dass der Session-Effekt einen signifikanten Anstieg der Gesamtmittel (SE) -Strahlbrüche pro 90min von 0.5 mg / kg Dosis 1, 3674 (216) bis 0.5 mg / kg Dosis 2, 6123 (275) beinhaltet. Das Fehlen einer Wechselwirkung oder eines Gruppeneffekts legte nahe, dass die Sensibilisierung für AMPH nicht zuverlässig über die Gruppen hinweg variierte. Trotz des Fehlens signifikanter gruppenbezogener Effekte in der ANOVA zeigt die Untersuchung der Figur, dass die Gruppe 50 die größte Reaktion sowohl auf die erste als auch die zweite 0.5-mg / kg-Dosis zeigte. Geplante Vergleiche der Reaktion auf die erste 0.5 mg / kg-Dosis ergaben keinen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe 50 und der Gruppe 0 oder der Gruppe 100. t's(35) <0.48, p > 0.50. In Reaktion auf die zweite Dosis (nach Sensibilisierung) von 0.5 mg / kg zeigte Gruppe 50 jedoch eine signifikant größere Fortbewegung als Gruppe 0, t(35) = 2.00, p <0.05 sowie Gruppe 100, t(35) = 3.29, p <0.01.

Angesichts des signifikanten Gruppenunterschieds bei der Fortbewegung vor der Injektion auf der zweiten 0.5 mg / kg AMPH-Sitzung, der oben berichtet wurde, wurde eine Follow-up-5-Gruppe × 2-Sitzung ANCOVA der lokomotorischen Reaktion auf 0.5 mg / kg AMPH durchgeführt. Injektion Fortbewegung in der zweiten Sitzung. Diese Analyse ergab einen signifikanten Effekt der Kovariate, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, ein Haupteffekt von Session F(1, 34) = 10.83, p = 0.002, und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 34) <0.85, p > 0.50. Wichtig ist, dass geplante Vergleiche basierend auf dem MS-Fehler und dem df-Fehler der ANCOVA bestätigten, dass die mittlere lokomotorische Reaktion auf die zweite AMPH-Dosis von 0.5 mg / kg in Gruppe 50 signifikant höher blieb als in Gruppe 100, t(34) = 3.09, p <0.01 und Gruppe 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (einseitig), wenn die Variation vor der Injektion von Sitzung 2 kontrolliert wurde. Somit zeigte Gruppe 50 eine signifikant größere lokomotorische Reaktion nach Sensibilisierung auf 0.5 mg / kg AMPH als Gruppe 100 oder Gruppe 0, und diese Gruppenunterschiede wurden an Testtagen nicht durch Fortbewegung vor der Injektion vermittelt.

Wirkungen von 1.0 mg / kg AMPH.

Fortbewegung vor der Injektion. Eine 5-Gruppe × 5-Sitzung ANOVA von 30-min-Präinjektions-Scores für die 1 mg / kg AMPH-Sensibilisierungssitzungen ergab einen Haupteffekt von Session, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <0.94, p > 0.45. Geplante Vergleiche ergaben keinen signifikanten Unterschied in der Fortbewegung vor der Injektion zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 oder Gruppe 100 in der ersten Sitzung. t(175) <1.66, p > 0.10. In der letzten Sitzung zeigte Gruppe 50 (1167; 140) jedoch signifikant mehr Strahlbrüche (M; SE) als Gruppe 100 (1000; 99). t(175) = 2.35, p <0.05, unterschied sich jedoch nicht von Gruppe 0 (1085, 120), t(175) <1.16, p > 0.20. Daher trugen Unterschiede in der Fortbewegung vor der Injektion zu Unterschieden zwischen den Gruppen 50 und 100 in der lokomotorischen Reaktion auf die endgültige AMPH-Dosis von 1 mg / kg bei. Die mittleren (SE) Gesamtstrahlbrüche für die Probe während der Vorinjektionsphase für die Sitzungen 1 bis 5 betrugen: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Fortbewegung nach der Injektion. Eine 5 Group × 5 Session ANOVA von Antworten auf 1 mg / kg AMPH ergab einen signifikanten Haupteffekt von Session, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, eine marginale Gruppe × Sitzungsinteraktion, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, und kein Haupteffekt der Gruppe, F(4, 35) <0.44, p > 0.77. Polynomtrendanalysen ergaben einen signifikanten linearen Trend, F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 und kubischer Trend, F(1, 35) = 21.63, p <0.001 über die Sitzungen 1 bis 5. Abbildung 6 zeigt die mittleren lokomotorischen Werte für jede Gruppe und Sitzung an.

FIGUR 6
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Abbildung 6. Mittlere (SE) lokomotorische Reaktion (Anzahl der Strahlbrüche in einem elektronischen Array pro 90 min) zu 1 mg / kg d-Amphetamin (ip) auf 5 wöchentliche Sitzungen in Gruppen von Sprague Dawley Ratten (n = 8 / group), die zuvor 15-Konditionierungssitzungen mit Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt waren, die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen erstellt wurden. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen.

Die Abbildung zeigt, dass der Session-Effekt eine signifikante Zunahme der gesamten mittleren (SE) Strahlbrüche für die gesamte Probe von Sitzung 1, 4624 (213) bis Sitzung 5, 5736 (272) widerspiegelt, was das Entstehen einer Sensibilisierung für AMPH bestätigt. Der kubische Trend zeigte relative Maxima in den Sessions 1, 3 und 5 an, mit Dips in den Sessions 2 und 4, insbesondere für die Gruppen 0 und 50. Die Abbildung zeigt auch, dass die Gruppe 25 trotz fehlender signifikanter Interaktion eine progressiv größere lokomotorische Reaktion über die Sitzungen aufwies und sich von den anderen Gruppen in den Sitzungen 4 und 5 (9 bzw. 22% größer als die nächst höhere Gruppe) deutlich unterschied. Geplante Vergleiche ergaben, dass sich die Gruppe 50 nicht signifikant von den Gruppen 0 oder 100 unterscheidet. t(175) <0.89, p > 0.40 bei der ersten oder letzten 1 mg / kg AMPH-Testsitzung.

Kontrolle auf Variation des Nasenlochs während des Saccharosetrainings

Zwei 5 Group × 2 Session ANCOVAs der lokomotorischen Reaktion auf 0.5 mg / kg AMPH vor und nach dem Sensibilisierungsplan, einschließlich der Gesamtnasenpokes während des Saccharosetrainings mit vorliegender CS und ohne CS als separate Kovariaten, fanden keine signifikanten Effekte für beide Kovariate, F(1, 18) <1.03, p > 0.31. Daher vermittelte das Ansprechen während des Trainings keine Gruppenunterschiede bei der Reaktion auf 0.5 mg / kg AMPH.

Zwei 5 Group × 5 Session ANCOVAs der lokomotorischen Reaktion auf 1 mg / kg während der Sensibilisierungssitzungen mit totalen Nasenstöcken (CS vorhanden, CS abwesend) als separate Kovariaten ergaben keine signifikanten Effekte der Kovariate, während der CS vorhanden war, F(4, 104) <1.04, p > 0.38 und ein geringfügiger Haupteffekt der Kovariate, während die CS fehlte, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

Diskussion

Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen nicht konsequent die Hypothese, dass die Gruppe 50 im Vergleich zu den anderen Gruppen eine höhere lokomotorische Reaktion über die Sitzungen zeigen würde. Die 1 mg / kg AMPH-Daten bestätigten das Auftreten einer Sensibilisierung mit dem alternativen Tagesdosierungsregime. Das Muster über die Gruppen hinweg zeigte einen Trend für eine stärkere Sensibilisierung während der letzteren Sitzungen in der Gruppe 25, ohne solche Beweise für die Gruppe 50. Im Gegensatz dazu zeigten die 0.5 mg / kg Dosis-Ergebnisse einen Trend für eine stärkere Sensibilisierung in der Gruppe 50, während sie gleichzeitig einen signifikanten Gesamtanstieg der lokomotorischen Reaktion über die Gruppen gegenüber der ersten 0.5 mg / kg AMPH Dosis bestätigten. Der Null-Effekt der Salzlösungsinjektion bestätigte, dass die Erwartung oder der injektionsbedingte Stress nicht zu den AMP-Effekten beitrug.

Die Nasepokedaten enthüllten erneut eine Gesamtzunahme des Annäherungsantworts im Verlauf der Trainingssitzungen, wenn der CS vorhanden war, ohne entsprechenden Anstieg, wenn der CS nicht vorhanden war. Daher schienen die Tiere die Assoziation zwischen der CS und der Aussicht auf Saccharose-Belohnung zu erwerben. Gruppenunterschiede in der Häufigkeit von Nasestochern, wenn die CS vorhanden war, entsprachen ungefähr der Häufigkeit der Belohnungsabgabe unter den jeweiligen Zeitplänen, wobei die Gruppen 75 und 100 die meisten Nasenknüppel aufwiesen, die Gruppe 50 mittlere Nasenknochen und die Gruppen 0 und 25 zeigt die wenigsten Bugs an. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die CS die Steuerung des Ansatzes in einer Weise kontrollierte, die mit der Gesamtwahrscheinlichkeit einer Belohnung übereinstimmt. Obwohl spekulativ, könnte eine mögliche Erklärung für die niedrigeren Nasenlochraten mit CS, das in Gruppe 50 in Experiment 2 vs. Experiment 1 vorhanden ist, die Verkürzung des Intervalls zwischen den Versuchen sein, da längere Intervallintervalle (Experiment 1) impulsiv zu wirken scheinen Tendenzen und dies ist mit einem erhöhten Umsatz von DA in anterioren cingulären, prälimbischen und infralimbischen Kortizes (Dalley et al., 2002). Daher kann die 30% -Reduktion im Intervall zwischen den Versuchen im Experiment 2 (und 3) die kortikalen DA-Spiegel verändert haben und eine selektivere (dh von der relativen Häufigkeit der Belohnung abhängige) vs. impulsive (nicht durch Belohnungsfrequenz gesteuerte) Herangehensweise gefördert haben Reagieren in Gruppe 50 während Trainingsversuchen in Experiment 2 im Vergleich zu Experiment 1.

Das Fehlen signifikanter Kovariaten-bezogener Effekte für Nasenknüpchen in der vorliegenden CS-Bedingung in den ANCOVAs zeigt, dass die Annäherung während des Saccharosetrainings die Wirkungen der verschiedenen CS-Sucrose-Zeitpläne auf Antworten auf AMPH nicht vermittelt hat. Der marginal signifikante Effekt der Kovariate für die CS abwesende Bedingung in der ANCOVA der lokomotorischen Reaktionen auf 1 mg / kg AMPH legt nahe, dass die Tendenz zu einer vorzeitigen wirkstofffreien Reaktion einige der Variabilität der lokomotorischen Wirkungen von AMPH während der Sensibilisierungssitzungen erklärt.

Zusammenfassend legen die Ergebnisse nahe, dass die Auswirkungen der Konditionierungshistorie bei 0.5 AMPH stärker zu erkennen sind als bei 1 mg / kg AMPH, und dass ein Protokoll, das bei keiner anderen Manipulation eine Sensibilisierung hervorruft, die Wirkung eines mutmaßlichen Mittels verschleiern oder überflüssig machen kann Sensibilisierung fördernde Verhaltensmanipulation (dh chronische variable Belohnung).

Verhaltenssensibilisierung gegenüber AMPH ist eine robuste Wirkung im Labor. Außerhalb des Labors eskaliert jedoch nur eine Minderheit von Personen, die chronisch spielen, zu pathologischen Ebenen. Obwohl das Risiko für eine Sensibilisierung mit einem Risiko für Sucht (oder Drogensucht) verbunden ist, insbesondere für Psychostimulanzien (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), können viele Faktoren neben dem Sensibilisierungsrisiko eine Sucht begünstigen (z. B. Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Nichtsdestoweniger können Eigenschaftsfaktoren, die eine Empfindlichkeit gegenüber Sensibilisierung vermitteln, mit der Konditionierungsgeschichte interagieren, um die Auswirkungen einer nicht vorhersehbaren Belohnung (dh 50% CS-US-Plan) auf die DA-Systemreaktivität zu akzentuieren. Um diese Möglichkeit zu untersuchen, verwendete das Experiment 3 das gleiche Verfahren wie das Experiment 2, verwendete jedoch einen Lewis-Stamm anstelle von Sprague-Dawley-Stamm-Ratten.

Sprague-Dawley-Ratten weisen mittlere Konzentrationen an DA-Transportern auf, mit niedrigeren Werten als die Ratten des Wistar-Stammes (Zamudioet al., 2005), aber höhere Konzentrationen als Wistar-Kyoto-Ratten (ein "depressiver" -ähnlicher Stamm) im Nucleus accumbens, Amygdala, ventralem Tegmentum und Substantia nigra (Jiao et al., 2003). Dieses Profil kann Sprague-Dawley-Ratten nur mäßig empfindlich gegenüber Umwelt- oder pharmakologischen Manipulationen der DA-Funktion machen. Im Gegensatz dazu weisen Lewis-Ratten im Nucleus accumbens und im dorsalen Striatum im Vergleich zu anderen Stämmen (z. B. F2) geringe Mengen an DA-Transportern sowie D3- und D344-DA-Rezeptoren auf (Flores et al., 1998). Diese morphologischen Unterschiede können zur unterschiedlichen Reaktion von Lewis-Ratten auf DA-Manipulationen beitragen. Lewis-Ratten zeigen im Vergleich zu anderen Stämmen (z. B. F344) auch eine Reihe von akzentuierten Reaktionen auf experimentelle Arzneimittelmanipulationen. Am wichtigsten ist, dass Lewis-Ratten eine stärkere Sensibilisierung für Methamphetamin zeigen, die durch eine geringe Reaktion auf Anfangsdosen, aber eine höhere Reaktion auf spätere Dosen gekennzeichnet ist (Camp et al., 1994). Lewis-Ratten zeigen auch eine stärkere lokomotorische Sensibilisierung für eine Reihe von Dosen von Kokain (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Basierend auf diesem Wirkungsmuster vermuteten wir, dass Lewis-Ratten es uns ermöglichen würden zu untersuchen, ob die Empfindlichkeit gegenüber einer Sensibilisierung die Auswirkungen des Konditionierungsplans auf die nachfolgende Reaktion auf AMP verstärkt.

Experiment 3

Materialen und Methoden

Die Methodik war die gleiche wie im Experiment 2, abgesehen von der Verwendung von Lewis-Ratten (200-225 g bei der Ankunft, Charles River, Quebec, Kanada).

Die Ergebnisse

Die Nase stochert während der Saccharosekonditionierungssitzungen

Eine 5-Gruppe × 15-Sitzung × 2-Phase (CS vorhanden, CS abwesend) ANOVA von Nasenstöcken ergab signifikante Haupteffekte der Gruppe, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, Sitzung, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 und Phase, F(1, 34) = 20.83, p <0.001 sowie eine signifikante Drei-Wege-Interaktion, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. Paneele (A, B) von Abbildung 7 Zeichnen Sie die mittleren Nasenstichwerte der Gruppen für die vorhandene CS- bzw. CS-Abwesenheitsphase auf. Ein Vergleich der beiden Panels zeigt, dass der Haupteffekt der Phase insgesamt mehr Nasenstichreaktionen widerspiegelte, wenn die CS vorhanden war oder nicht. Daher traten Cue-Antworten signifikant häufiger auf als vorzeitige Antworten. Die Haupteffekte von Gruppe und Sitzung wurden aufgrund der Interaktion höherer Ordnung nicht ohne weiteres interpretiert. Die Drei-Wege-Interaktion spiegelte eine Konvergenz der Punktzahlen für die fünf Gruppen auf einem relativ stabilen niedrigen Niveau über die Sitzungen hinweg wider, wenn die CS nicht vorhanden war [Panel (B)], zusammen mit einer Divergenz der Scores, wenn die CS in relativ diskreten Profilen für jede Gruppe vorhanden war, die parallel zu ihrer Rangordnung der Belohnungsfrequenz war: von der höchsten (Gruppe 100) zum niedrigsten (Gruppe 25) [Panel (A)]. Nur der lineare Trend für die Interaktion war signifikant, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, was den allgemein konsistenten Anstieg der Nasenwarzen während der Sitzungen in der Gruppe 100 widerspiegelt, wenn die CS vorhanden war, im Gegensatz zu dem relativ inkonsistenten Profil der Zunahme der Nasenwarzen während der Sitzungen in den anderen Gruppen während dieser Phase.

FIGUR 7
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Abbildung 7. Mittlere (SE) Annäherungsreaktionen (Nasepokes) bei 15-Saccharose-Trainingseinheiten in Gruppen von Lewis-Ratten (n = 8 / group), die einer Saccharose-Belohnung ausgesetzt wurden (10% -Lösung), die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen ausgeliefert wurde. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen. (A) Scores, wenn CS vorhanden war (5 s × 20-Versuche). (B) Scores, wenn CS abwesend war (Durchschnitt für 5 × 20 s, während das Licht aus war).

Habituation zu Bewegungsboxen

Eine 5 Group × 3 Session ANOVA ergab einen Haupteffekt von Session, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(8, 70) <1.47, p > 0.18. Ein krummliniges Muster der mittleren (SE) Bewegungswerte ergab sich von Sitzung 1, 1076 (74) über Sitzung 2, 644 (48) bis Sitzung 3, 762 (59). Geplante Vergleiche von Gruppe 50 mit Gruppe 0 und mit Gruppe 100 bei der ersten und letzten Gewöhnungssitzung ergaben signifikant weniger Strahlbrüche in Gruppe 50 (M = 911; SE = 109) vs. Gruppe 0 (M = 1103; SE = 176) bei Gewöhnungssitzung 1, t(105) = 2.02, p <0.05, aber kein Unterschied zwischen Gruppe 50 und Gruppe 100 (M = 1066; SE = 150), t(105) <1.20, p > 0.20 in dieser Sitzung. Gruppe 50 unterschied sich in der letzten Gewöhnungssitzung weder von Gruppe 0 noch von Gruppe 100 signifikant. t(105) <0.93, p > 0.30. Daher unterschied sich die mittlere arzneimittelfreie Bewegungsreaktion in den Schlüsselgruppen vor dem Test nicht konsistent.

Testsitzungen

Salztonebene. Eine 5-Gruppe × 2-Sitzungs-ANOVA der lokomotorischen Reaktionen auf die letzte Gewöhnungssitzung und die Kochsalzlösungstestsitzung ergab einen signifikanten Haupteffekt von Session, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Zahl 8 zeigt die Gruppenmittelwerte für die zwei Sitzungen und zeigt an, dass der Sitzungseffekt eine signifikante Abnahme von Gewöhnung zu Kochsalzlösungstest widerspiegelte. Also, Erhalt der Injektion an sich (z. B. Erwartung, Stress) verbesserte die lokomotorische Reaktion nicht.

FIGUR 8
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Abbildung 8. Mittlere (SE) lokomotorische Reaktion (Anzahl der Strahlbrüche in einem elektronischen Array pro 90 min) bei den letzten 3-drogenfreien Gewöhnungssitzungen und bei einer nachfolgenden Sitzung nach Salzlösungsinjektion (ip, 1 ml / kg) in Gruppen von Lewis-Ratten (n = 8 / group), die zuvor 15-Konditionierungssitzungen mit Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt waren, die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen erstellt wurden. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen.

Wirkungen von 0.5 mg / kg AMPH.

Fortbewegung vor der Injektion. Eine 5-Gruppierungs-2-Sitzungs-ANOVA der Lokomotion vor der Injektion ergab einen signifikanten Haupteffekt von Session, F(1, 35) = 15.04, p <0.001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <1.19, p > 0.33. Geplante Vergleiche ergaben in beiden Testsitzungen keinen signifikanten Unterschied zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 oder Gruppe 100. t(70) <0.99, p > 0.30. Daher waren die Grundlinienunterschiede bei der Fortbewegung vor der Injektion nicht für Gruppenunterschiede bei der Reaktion des Bewegungsapparates auf 0.5 mg / kg AMPH verantwortlich. Die mittleren (SE) Strahlbrüche für die Vorinjektionsphase für die erste und zweite (Nachsensibilisierung) Sitzung mit 0.5 mg / kg betrugen 325 (25) und 473 (36).

Fortbewegung nach der Injektion. Eine 5 Group × 2 Session ANOVA der lokomotorischen Reaktion auf 0.5 mg / kg Dosen, die vor und nach chronischer 1 mg / kg AMPH verabreicht wurden, ergab einen Haupteffekt von F(1, 34) = 87.44, p <0.0001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 34) <0.94, p > 0.45. Zahl 9 stellt die mittleren lokomotorischen Werte für jede Gruppe und Sitzung dar und zeigt, dass der Session-Effekt eine erhöhte Gesamtantwort auf die zweite 0.5 mg / kg-Dosis widerspiegelt, was mit der Sensibilisierung übereinstimmt. Die Abbildung zeigt auch, dass die Gruppen in der Sitzung 1 sehr ähnlich abschnitten, aber diese Gruppe 50 zeigte mehr Bewegungsaktivität als die anderen Gruppen in der Sitzung 2. Geplante Vergleiche als Reaktion auf die erste 0.5 mg / kg-Dosis ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe 50 und der Gruppe 0 oder der Gruppe 100. t(35) <1.28, p > 0.20. Gruppe 50 zeigte jedoch eine signifikant größere lokomotorische Reaktion auf die zweite Dosis von 0.5 mg / kg als Gruppe 0, t(35) = 4.32, p <0.001 oder Gruppe 100, t(35) = 2.24, p <0.05.

FIGUR 9
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Abbildung 9. Mittlere (SE) lokomotorische Reaktion (Anzahl der Strahlbrüche in einem elektronischen Array pro 90 min) zu 0.5 mg / kg d-Amphetamin in getrennten Sitzungen vor und nach einer 5-Sitzung Sensibilisierung Regime von d-Amphetamin (1.0 mg / kg; ip pro Sitzung) in Gruppen von Lewis-Ratten (n = 8 / group), die zuvor 15-Konditionierungssitzungen mit Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt waren, die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen erstellt wurden. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen. *p <0.05 für die mittlere Differenz zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 sowie Gruppe 100, basierend auf geplanten Vergleichen.

Wirkungen von 1 mg / kg AMPH.

Fortbewegung vor der Injektion. Eine 5-Gruppe × 5-Sitzungs-ANOVA mit 30-min-Werten vor der Injektion für die Sensibilisierungssitzungen ergab einen Haupteffekt von Sitzung, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004, und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. Geplante Vergleiche ergaben, dass die Strahlbrüche während der Vorinjektionsphase (M; SE) in Gruppe 50 (395; 62) signifikant niedriger waren als in Gruppe 100 (508; 62). t(175) = 2.58, p <0.01, aber nicht Gruppe 0, t(175) <1.83, p > 0.10 bei 1 mg / kg AMPH-Sitzung 1. Bei der letzten 1 mg / kg AMPH-Sitzung ergaben geplante Vergleiche auch, dass die Fortbewegung vor der Injektion in Gruppe 50 (378; 60) signifikant niedriger war als in Gruppe 100 (650; 75) ), t(175) = 6.17, p <0.001, aber nicht in Gruppe 0, t(175) <1.84, p > 0.10. Da die Richtung dieser Gruppenunterschiede (Kontrollgruppe = Gruppe 50) dem hypothetischen Muster entgegengesetzt war, können Gruppenunterschiede in der Fortbewegung nach der Injektion, die mit der Hypothese übereinstimmen, nicht auf Unterschiede vor der Injektion zurückgeführt werden. Die mittleren (SE) Gesamtstrahlbrüche während der Vorinjektionsphase für die Sitzungen 1 bis 5 waren: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Fortbewegung nach der Injektion. Eine 5-Gruppe × 5-Sitzungen ANOVA von Antworten auf die 1 mg / kg-Dosen ergab einen signifikanten Haupteffekt von Session, F(4, 140) = 6.15, p <0.001 und keine anderen signifikanten Effekte, F(4, 35) <0.57, p > 0.68. Polynomtrendanalysen ergaben einen signifikanten linearen Trend, F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 und kubischer Trend, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, wobei letzteres Ergebnis relative Maxima in den Sitzungen 3 und 5 angibt. Zahl 10 stellt diese Werte graphisch dar und zeigt, dass die Gruppe 50 trotz des Fehlens einer signifikanten Wechselwirkung in der ANOVA als Reaktion auf die endgültige Dosis 1 mg / kg eine wesentlich stärkere Fortbewegung zeigte als die anderen vier Gruppen. Dementsprechend zeigten geplante Vergleiche signifikant höhere Durchschnittswerte in der Sitzung 5 in der Gruppe 50 als in allen anderen Gruppen. t(35) > 3.68 XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX, p <0.001.

FIGUR 10
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Abbildung 10. Mittlere (SE) lokomotorische Reaktion (Anzahl der Strahlbrüche in einem elektronischen Array pro 90 min) zu 1 mg / kg d-Amphetamin (ip) auf 5 wöchentlichen Sitzungen in Gruppen von Lewis-Ratten (n = 8 / group), die zuvor 15-Konditionierungssitzungen mit Saccharose-Belohnung (10% -Lösung) ausgesetzt waren, die unter 0-, 25-, 50-, 75- oder 100% -Variablen erstellt wurden. Der konditionierte Stimulus war ein Licht (120 s). Gruppe 0 erhielt die gleiche Anzahl von Belohnungen wie die Gruppe 100 in Abwesenheit von konditionierten Reizen. *p <0.05 für die mittlere Differenz zwischen Gruppe 50 und Gruppe 0 sowie Gruppe 100, basierend auf geplanten Vergleichen.

Kontrolle auf Variation des Nasenlochs während des Saccharosetrainings

Zwei 5 Group × 2 Session ANCOVAs der lokomotorischen Reaktion auf 0.5 mg / kg AMPH vor und nach dem Sensibilisierungsplan, einschließlich der Gesamtnasenpokes während des Saccharosetrainings mit vorliegender CS und ohne CS als separate Kovariaten, fanden keine signifikanten Effekte für beide Kovariate, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. Zwei 5-Gruppen × 5-Sitzungs-ANCOVAs der lokomotorischen Reaktion auf 1 mg / kg AMPH während der Sensibilisierungssitzungen mit Gesamtnasenstichen (CS vorhanden, CS nicht vorhanden) als getrennte Kovariaten ergaben keine signifikanten Auswirkungen der Kovariate, während die CS vorhanden war oder fehlte. F(1, 33) <0.14, p > 0.71. Daher berücksichtigte das Ansprechen auf einen arzneimittelfreien Ansatz keine Gruppenunterschiede bei den lokomotorischen Reaktionen auf eine der beiden AMPH-Dosen.

Diskussion

Es entwickelte sich eine Sensibilisierung für die Wirkungen von wiederholtem 1.0 mg / kg Amphetamin. Die Gewöhnungs- und Kochsalzdaten bestätigen, dass dieser Effekt nicht auf bereits vorhandene Unterschiede, Erwartungen oder stressbedingte Reaktionen auf die Injektion zurückzuführen ist. Die ANCOVAs mit Nasenstichen bestätigen, dass diese Effekte nicht auf ein drogenfreies Annäherungsverhalten zurückzuführen sind. Die Nasenstichdaten selbst zeigten, dass die Gruppen die Assoziation zwischen der CS und der Aussicht auf eine Saccharosebelohnung erwarben. Das Rangniveau der Nasenstocher, die am Ende des Trainings reagierten, stimmte mit der Gesamthäufigkeit der Belohnung unter den verschiedenen Zeitplänen von der höchsten (Gruppe 100) bis zur niedrigsten (Gruppe 0) überein, wie dies in Experiment 2 der Fall war. Der relativ niedrigere Gesamtmittelwert Die Nasenstichwerte in diesem Experiment im Vergleich zu den Experimenten 1 und 2 können einen selektiveren Ansatz widerspiegeln, der auf Hinweise auf Belohnung bei Lewis-Ratten reagiert (Kosten et al., 2007).

Die 0.5 mg / kg Dosisdaten zeigten, dass die initiale lokomotorische Reaktion auf AMPH in Lewis Ratten (Fig 9) wurde im Vergleich zu Sprague - Dawley - Ratten etwas unterdrückt (Experiment 2; 5), aber die Zunahme innerhalb der Gruppe als Reaktion auf die zweite Dosis bei Lewis-Ratten war beträchtlich (fast doppelt so schnell wie die erste Dosis 0.5 mg / kg) nach der AMPH-Behandlung mit 5-Sitzung. Am deutlichsten zeigte die Gruppe 50 eine stärkere lokomotorische Reaktion als alle Gruppen mit Ausnahme der Gruppe 25 zur zweiten (dh nach der Sensibilisierung) 0.5 mg / kg AMPH-Dosis und einer stärkeren lokomotorischen Reaktion als alle anderen Gruppen, einschließlich der Gruppe 25, bis zur endgültigen 1 mg / kg AMPH-Dosis (letzte Sensibilisierungssitzung) .

Zusammenfassende Analyse der Gruppenrangfolgen in allen Experimenten

Um die Zuverlässigkeit von Gruppenunterschieden in der Sensibilisierung zu bestimmen, bewertete eine nicht-parametrische Analyse die Kontingenz zwischen Gruppe und Rang der mittleren lokomotorischen Reaktion auf die zweite (post-chronische AMPH) 0.5 mg / kg Dosis und die endgültige 1.0 mg / kg Dosis AMPH aus den 3-Experimenten. Die Analyse ergab einen signifikanten Effekt, φ = 0.986, p = 0.025, was die Tatsache widerspiegelt, dass die Gruppe 50 bei allen außer einem der Vergleiche an erster Stelle stand. Der höhere Rang der Gruppe 50 im Vergleich zu allen anderen Gruppen als Reaktion auf die zweite (post-chronische AMPH) 0.5 mg / kg Dosis ist in Abbildung dargestellt 5 (Experiment 2) und Figur 9 (Experiment 3). Der höhere Rang der Gruppe 50 im Vergleich zu anderen Gruppen als Reaktion auf die endgültige Dosis 1.0 mg / kg ist in Abbildung dargestellt 2 (Experiment 1) und Figur 10 (Experiment 3). Die einzige Ausnahme von diesem Muster war die Reaktion auf die endgültige 1.0-mg / kg-Dosis bei Sprague-Dawley-Ratten im Experiment 2.

Allgemeine Diskussion

Die vorliegende Reihe von Experimenten testete die Hypothese, dass eine chronische Exposition gegenüber einem glücksspielähnlichen Belohnungsplan Gehirn-DA-Wege ähnlich einer chronischen Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen sensibilisieren kann. Beweise für einen solchen Effekt würden nahelegen, dass eine Neuroplastizität, von der angenommen wird, dass sie zur Drogenabhängigkeit beiträgt, durch chronische Exposition gegenüber unvorhersehbaren Belohnungsplänen ausgelöst werden kann. In Übereinstimmung mit der Literatur zur Drogenabhängigkeit, lokomotorische Reaktion auf 0.5 und 1.0 mg / kg Dosen von AMPH Index DA-System Reaktivität, mit größerer Fortbewegung als Reaktion auf spätere Dosen operative Definition Sensibilisierung (vgl. Robinson und Berridge, 1993; Pierce und Kalivas, 1997; Vanderschuren und Kalivas, 2000).

Insgesamt stimmen die Ergebnisse mit unserer Hypothese überein. Sie weisen jedoch auch auf eine erhebliche Variabilität der experimentellen Effekte aufgrund von Verfahrensfaktoren hin. Die Auswirkungen des Konditionierungsplans waren bescheiden, aber konsistent, wobei die Gruppe 50 im Vergleich zu den anderen vier Gruppen bei beiden Dosierungen nach dem Fünf-Dosis-Schema eine stärkere Reaktion zeigte. Obwohl insgesamt F-Werte für gruppenbezogene Effekte in den Varianzanalysen waren oft nicht signifikant, wichtige Gruppenunterschiede wurden mit paarweise geplanten Vergleichen bestätigt. In diesem Zusammenhang sollte angemerkt werden, dass "das gegenwärtige Denken jedoch ist, dass die Gesamtbedeutung [für F in der ANOVA] ist nicht notwendig. Zunächst einmal sind die Hypothesen, die durch den Gesamttest und einen Mehrfachvergleichstest getestet werden, ziemlich unterschiedlich, mit ziemlich unterschiedlichen Leistungsniveaus. Zum Beispiel der Gesamtwert F verteilt die Unterschiede zwischen Gruppen über die Anzahl der Freiheitsgrade für Gruppen. Dies hat den Effekt, dass das Ganze verdünnt wird F in der Situation, in der mehrere Gruppenmittel einander gleich sind, sich aber von anderen Mittelwerten unterscheiden "(Howell, 1992, p. 338). Dies ist genau die Situation, die in den vorliegenden Experimenten angewendet wurde, wo erwartet wurde, dass sich die Gruppe 50 von der Gruppe 0 und der Gruppe 100-Kontrollen unterscheidet, jedoch kein Unterschied zwischen diesen Kontrollgruppen für Gruppe 25 oder Gruppe 75 vorhergesagt wurde.

Die Nasenlochdaten bestätigten, dass die Tiere in jedem Experiment die Assoziation zwischen der CS und der Aussicht auf Saccharose-Belohnung erhielten. Die Übereinstimmung zwischen der Häufigkeit von Nasenstöcken für die verschiedenen Gruppen und der Gesamthäufigkeit der Belohnung unter ihren jeweiligen Trainingsplänen legt nahe, dass die durchschnittliche Rate der Saccharose-belohnungsgesteuerten drogenfreien Annäherung darauf anspricht. Das Fehlen einer vermittelnden Wirkung von Nasenstöcken auf gruppenbezogene lokomotorische Reaktionen auf AMPH in den ANCOVAs zeigte jedoch, dass separate Prozesse den beiden Verhaltensweisen zugrunde liegen.

In einigen Fällen war der Effekt des Konditionierungsplans als Reaktion auf die erste AMPH-Dosis offensichtlich; in anderen Fällen trat es erst nach wiederholten Dosen auf. Gruppenunterschiede in der lokomotorischen Reaktion auf die erste AMPH-Dosis legen nahe, dass die Exposition gegenüber glücksspielähnlichen Belohnungsplänen alleine ausreicht, um eine Sensibilisierung zu induzieren. Gruppenunterschiede in der Fortbewegung nach multiplen AMPH-Dosen weisen auf einen subtileren Effekt hin, der als "Suszeptibilität" charakterisiert werden kann, der sich nur in Kombination mit einer andauernden Exposition gegenüber dem primären Sensibilisierungsmittel (dh Amphetamin) manifestiert.

Unterschiede in dem Muster der Reaktion über die Experimente hinweg legen nahe, dass ein längeres Intervall zwischen dem Training und der anfänglichen AMPH-Herausforderung die Gelegenheit zum Erkennen der inhärenten sensibilisierenden Wirkung der Konditionierungsbehandlung maximieren kann. Dies deutet wiederum darauf hin, dass die Effekte konditionierter Belohnungsexposition im Laufe der Zeit ausbrechen können, ein Phänomen, das auch bei Stimulanssensibilisierung beobachtet wird (Grimm et al., 2006). Das Muster der Reaktion auf die beiden Dosen von Amphetamin lässt darauf schließen, dass die 0.5 mg / kg-Dosis bei der Aufdeckung der Auswirkungen der Konditionierungsgeschichte wirksamer sein könnte. Dies legt wiederum nahe, dass Konditionierungseffekte unter dem gegenwärtigen Trainingsprotokoll etwas subtil sind und durch Deckeneffekte unter AMPH-Dosen und Bedingungen, die erzeugt werden, getarnt werden können de novo Sensibilisierung.

In Experiment 3 stimmt das biphasische Muster der Reaktion auf die Dosen von 0.5 mg / kg und das fortschreitende Auftreten von Überlegenheit in Gruppe 50 mit dem erwarteten Profil für Lewis-Ratten als Reaktion auf Methamphetamin überein (Camp et al., 1994). Dies unterstützt die Validität der vorliegenden Ergebnisse und legt eine Überlappung zwischen den Faktoren, die die Empfindlichkeit gegenüber einer psychostimulierenden Sensibilisierung moderieren, und den glücksspielartigen Belohnungsplänen nahe.

In allen Experimenten übertraf die postsensibilisierende lokomotorische Reaktion der Gruppe 50 im Allgemeinen die der anderen Gruppen unter verschiedenen Dosen von Amphetamin und in verschiedenen Tierstämmen. Die hohe Variabilität innerhalb der Gruppe und die mäßigen Wirkungsstärken zwischen den Gruppen deuten jedoch auf eine Rolle anderer Faktoren in der DA-Systemreaktivität gegenüber Amphetamin nach der Exposition gegenüber unterschiedlichen Zeitplänen für konditionierte Sucrose-Belohnung hin. Obwohl Reaktionen von DA-Neuronen auf Belohnungssignale ein grobes Modell des Glücksspiels liefern können (Fiorillo et al., 2003) Wie bei allen Modellen gibt es einen Informationsverlust zugunsten der Sparsamkeit, dh um einen Schlüsselprozess zu demonstrieren. Als Ergebnis wurde das Muster von Effekten über CS-US-Bedingungen in der ursprünglichen Fiorillo et al. Studie verallgemeinert die lokomotorische Reaktion auf Amphetamin nicht vollständig. Weitere Verfeinerungen des Modells sind erforderlich, um die Aspekte des Glücksspiels, die sich auf die DA-Systemfunktion auswirken, vollständig zu erfassen.

Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Versuchsreihe eine provisorische Unterstützung für die Hypothese, dass eine chronische Exposition gegenüber glücksspielähnlichen Belohnungsplänen die Reaktivität des DA-Systems des Gehirns auf die psychostimulierende Herausforderung erhöht. Als solche erweitern sie die Ergebnisse von Singer et al. (2012) die zeigten, dass die vorhergehende Exposition gegenüber einem variablen Verstärkungsplan in einem operanten Paradigma im Vergleich zu einem festen Zeitplan die nachfolgende lokomotorische Reaktion auf Amphetamin verstärkt. Genauer gesagt weisen die vorliegenden Ergebnisse auf die Unsicherheit der Belohnung als den kritischen Faktor hin, der den Effekten der variablen Belohnung zugrunde liegt. Die Größenordnung der Effekte im operanten Paradigma war wesentlich größer als die Effekte, die in den vorliegenden Experimenten gefunden wurden. Dies könnte eine größere chronische Exposition gegenüber der glücksspielähnlichen Aktivität widerspiegeln (55 vs. 15 Tage); es kann die Effekte reflektieren, die eine operante Antwort erfordern, um die Belohnung zu erhalten (dh eine Rolle für die Agentur), anstatt eine passive Exposition, wie in der vorliegenden Studie. Eine Erhöhung der Trainingsdauer im gegenwärtigen Paradigma würde helfen, diese Fragen zu lösen.

Die Gültigkeit variabler Belohnungs- und Verstärkungspläne als Modelle des Glücksspiels kann aus diesen Experimenten nicht abgeleitet werden. Zukünftige Forschungen, die den Einfluss der Konditionierungsgeschichte auf das Risikoverhalten bei Nagetier-Glücksspielaufgaben untersuchen, könnten dieses Problem angehen. In ähnlicher Weise muss die Übereinstimmung zwischen der hier gefundenen Verhaltenssensibilisierung und der erhöhten striatalen DA-Reaktion auf Amphetamin, die kürzlich bei pathologischen Spielern gefunden wurde, weitere Untersuchungen erwarten (Boileau et al., 2013). Mikrodialyse könnte diese Frage angehen, und die Vorhersage basierend auf den menschlichen Daten wäre, dass eine größere DA-Freisetzung in der Gruppe 50 "glücklicher Phänotyp" am deutlichsten im dorsalen (sensomotorischen) Striatum und nicht im ventralen (limbischen) Striatum beobachtet werden würde . Die Validierung der 50% variablen CS + Belohnungsbelichtung in diesen anderen Paradigmen würde ihre Nützlichkeit als ein bona fide experimentelles Modell von PG unterstützen.

Während einige Formen des Glücksspiels eindeutig eine instrumentelle Reaktion beinhalten (z. B. Spielautomaten), ist bei anderen Formen des Glücksspiels (z. B. Lotterie) die Verbindung zwischen der Aktion (Kauf des Tickets, dh Platzierung der Wette) und den Hinweisen auf Belohnung (z , Lotterienummern) und die Belohnung selbst (die Gewinnzahl und die Geldauszahlung) ist viel diffuser. Trotzdem kann es durchaus zu einer Aktivierung von DA während des CS-US-Intervalls kommen. Dies kann erklären, warum bei Bekanntgabe der „Gewinnzahl“ die Aufmerksamkeit auf sich gezogen wird, wenn jeder einzelne Lotterieball nacheinander abfällt, um die spezifische Ziffernfolge in der Gewinnzahl zu bilden. Obwohl die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer bestimmten Ziffer mathematisch definiert ist, ist das Ergebnis für jeden einzelnen Lotterieball binär - Treffer (entspricht der Nummer des Spielers) oder Fehlschlag (entspricht nicht der Nummer des Spielers) - und das Ergebnis eines bestimmten Versuchs ist unbekannt. Ein solches Szenario könnte die Erfahrung der Gruppe 50 in den vorliegenden Experimenten besser charakterisieren, in denen die Belohnung nicht zufällig, sondern auch unvorhersehbar bereitgestellt wurde und die CS lediglich das Potenzial für eine Belohnung anzeigte, ohne zu offenbaren, ob es bei einem bestimmten Versuch auftreten würde. Spielautomaten sind stärker mit PG verbunden als Lottoscheine (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), was auf eine wichtige Rolle für instrumentelle Faktoren (und Unmittelbarkeit) in den belohnenden Aspekten des Glücksspiels für diese Bevölkerung hinweist (Loba et al., 2001). Nichtsdestoweniger scheint der Pawlowsche Prozess, der in den vorliegenden Experimenten modelliert wurde (CS + unsichere Belohnung), ein notwendiges, wenn nicht ausreichendes Element der Spielerfahrung zu sein.

Zusammen mit dem Fehlen einer klaren instrumentellen Anforderung könnten eine Reihe anderer Designmerkmale zu dem relativ bescheidenen und variablen Muster experimenteller Effekte beigetragen haben. Die Gruppen unterschieden sich in der Gesamt-Saccharose-Exposition sowie in der Kontingenz zwischen CS- und Saccharose-Belohnung. Obwohl dies zur Variabilität zwischen den Gruppen beigetragen haben mag, kann es nicht ohne weiteres erklären, warum Tiere mit der größten Saccharose-Exposition (Gruppe 100) eine geringere Sensibilisierung zeigten als die Gruppe 50. Darüber hinaus erhielt die Gruppe 0 vor jeder Saccharose-Exposition keinen Stimulus. Obwohl dies eine cue-induzierte Erwartung der Belohnung ausschloss, kontrollierte es nicht die Anwesenheit eines Stimulus vor der Belohnung, der in allen anderen Gruppen existierte. Um dieses Problem anzugehen, sollte die zukünftige Forschung eine Bedingung enthalten, bei der Tiere bei jedem Versuch eine Belohnung erhalten, nachdem sie zufällig einem neutralen Stimulus ausgesetzt wurden (dh deren Anwesenheit nicht das Potential für eine Belohnung anzeigt).

Eine weitere Designbeschränkung ist das mögliche Auftreten von Zusatzverhalten, das die Auswirkungen des Trainingsplans beeinflussen könnte. Angesichts der Ungewissheit können Tiere jedoch abergläubische Verhaltensweisen entwickeln, die die wahrgenommene Kontrolle verbessern und die durch Unsicherheit induzierte DA-Aktivierung reduzieren (vgl. Harris et al., 2013). Es ist daher möglich, dass unkontrollierte Aspekte des Versuchsdesigns es den Tieren ermöglichten, die Auswirkungen des Konditionierungsplans auszugleichen. Solch ein Effekt könnte zu der relativ bescheidenen und variablen Reaktion auf Amphetamin in der Gruppe 50 nach CS + Saccharose Training beitragen. Zukünftige Forschung sollte spontanes Verhalten, abgesehen von Nasenstöcken, während der Trainingseinheiten aufzeichnen, um diese Möglichkeit zu testen, und sie statistisch kontrollieren, sollte sie entstehen. Da ein solches Verhalten den Auswirkungen der terminplanbedingten Unsicherheit entgegenwirken oder diese dämpfen könnte, sollte die lokomotorische Reaktion auf Amphetamin in der Gruppe 50 verstärkt werden, wenn es (prozedural oder statistisch) kontrolliert wird. Daher stellt das vorliegende (unkontrollierte) Design einen konservativen Test der Wirkungen von 50% CS + Belohnung auf die Amphetaminsensibilisierung bereit.

In Bezug auf die externe Validität beschränkt die Verwendung männlicher Ratten auch die Generalisierbarkeit der Ergebnisse. Das Fehlen eines klaren "Bestrafungs" -Zustands unterscheidet sich auch vom Glücksspiel, bei dem große monetäre Verluste üblich sind und wichtige motivationale Auswirkungen haben (Nieuwenhuis et al., 2005; Singh und Khan, 2012). Die Fähigkeit, Belohnung zu akkumulieren, ist auch im gegenwärtigen Paradigma nicht vorhanden und kumulative Gewinne in einem Spielautomatenspiel wurden gefunden, um mit DA-Manipulationen beim Menschen zu interagieren (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). Ähnlich ist die Gelegenheit für einen Jackpot ein wichtiger Unterschied zwischen dem gegenwärtigen Modell und dem tatsächlichen Spielen.

Trotz dieser Einschränkungen deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass die 50% variable CS + Belohnung DA Wege beeinflussen kann, die mit verstärkenden Effekten des Glücksspiels einhergehen (Fiorillo et al., 2003; Anselme, 2013). Die Kreuzsensibilisierung der Reaktion auf AMPH nach diesem spielähnlichen Plan steht im Einklang mit einer Schlüsselrolle für DA bei Glücksspielen und psychostimulierenden Arzneimittelwirkungen (Zack und Poulos, 2009), und erweitert frühere Studien über Cross-Priming der Motivation, durch AMPH bei pathologischen Spielern zu spielen (Zack und Poulos, 2004). Die vorliegenden Ergebnisse legen indirekt auch nahe, dass bescheidene Dosen von AMPH, die keine supraphysiologische DA-Freisetzung verursachen, die Gehirnaktivität als Reaktion auf intermittierende Belohnungssignale (dh während des Glücksspiels) besser modellieren können als eine Exposition zu hoch (dh binge-artig). Dosen stimulierender Drogen (vgl. Vanderschuren und Pierce, 2010). Direkte Unterstützung für diese Korrespondenz könnte abgeleitet werden, indem die DA-Freisetzung in Reaktion auf den 50% -Variablen-CS-US-Plan und unterschiedliche AMPH-Dosen unter Verwendung der Mikrodialyse beurteilt wird.

Aus einem experimentellen Standpunkt scheinen sowohl das vorliegende Pawlowsche Modell als auch das vorhergehende operante Modell der variablen Verstärkung einen Phänotyp zu erzeugen, der dem menschlichen pathologischen Spieler ähnelt. Als solche stellen sie eine wertvolle Ergänzung für Nager-Glücksspielaufgaben dar, die Glücksspielverhalten (als abhängige Maßnahme) modellieren, aber bis jetzt nur gesunde Tiere, das Äquivalent von menschlichen sozialen Spielern, eingesetzt haben. Basierend auf der Literatur können sich die Tiere, die chronisch einer variablen Belohnung ausgesetzt sind, in diesen Aufgaben unterscheiden, insbesondere in Reaktion auf DA-ergische Drogen. Die Kombination des Phänomens der Rattenglücksspiele mit Glücksspielaufgaben kann eine systematische Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von PG ermöglichen, was mit gesunden Tieren allein möglicherweise nicht vollständig erreicht wird. Weitere Verfeinerungen des Versuchsdesigns und des Trainingsplans, wie oben beschrieben, sollten die Übereinstimmung zwischen Tieren, die in diesem Paradigma ausgebildet sind, und tatsächlichen pathologischen Spielern verbessern.

Vom klinisch-soziologischen Standpunkt aus gesehen, dass die Exposition gegenüber 50% variabler CS + Belohnung, die eng mit dem Belohnungsplan auf einem kommerziellen Spielautomaten übereinstimmt (Tremblay et al., 2011), ändert das DA-System des Gehirns in zuverlässiger und dauerhafter Weise schlägt vor, dass in einigen Fällen, Glücksspiel-Aktivität, wie Drogen des Missbrauchs, ein "Krankheitserreger" sein kann, der Sucht verursachen kann. Die bescheidene Effektgröße und die hohe Variabilität als Reaktion auf die Belohnung mit 50% CS + legen jedoch nahe, dass die Tendenz zu spielähnlichen Belohnungsplänen zur Förderung der Abhängigkeit wie bei Missbrauchsdrogen stark von dem vorbestehenden Risikoprofil des Spielers abhängt. Um jedoch Personen mit hohem Risiko einer potenziellen ungünstigen Wirkung im Zusammenhang mit Glücksspielen auszusetzen, erscheint es vernünftig, dass Richtlinien, die angewendet werden, um den Missbrauch von Drogen einzuschränken und zu minimieren, auch auf Glücksspiele ausgeweitet werden könnten.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Forschung wurde von Paul J. Fletcher durch Zuschüsse des Natural Sciences and Engineering Research Council von Kanada finanziert. Wir danken Frau Djurdja Djordjevic herzlich für die Vorbereitung der Zahlen.

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Schlüsselwörter: pathologisches Spielen, Sensibilisierung, Amphetamin, Dopamin, Unsicherheit

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Empfangen: 01 November 2013; Akzeptiert: 23 Januar 2014;
Online veröffentlicht: 11 Februar 2014.

Bearbeitet von:

Bryan F. Sänger, Universität von Michigan, USA

Rezensiert von:

Louk Vanderschuren, Universität Utrecht, Niederlande
Ruud Van Den Bos, Radboud Universität Nijmegen, Niederlande
Patrick Anselme, Universität Lüttich, Belgien

Copyright © 2014 Zack, Featherstone, Mathewson und Fletcher. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen des Creative Commons Attribution-Lizenz (CC BY). Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der / die ursprüngliche (n) Autor (en) oder Lizenzgeber genannt werden und die Originalveröffentlichung in dieser Zeitschrift gemäß der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung ist nicht gestattet, die diesen Bedingungen nicht entspricht.

* Korrespondenz: Martin Zack, Cognitive Psychopharmacology Laboratory, Neuroscience Department, Zentrum für Sucht und psychische Gesundheit, 33 Russell Street, Toronto, ON M5S 2S1, Kanada E-Mail: [E-Mail geschützt]