Dopamin moduliert die Risikoaufnahme als eine Funktion der Grundliniensensations-Sucheigenschaft (2013)

J Neurosci. 2013 August 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Abstrakt

Die Suche nach Merkmalen, definiert als Bedürfnis nach vielfältigen, komplexen und intensiven Empfindungen, ist ein relativ wenig erforschter hedonischer Antrieb in der Verhaltensforschung in den Neurowissenschaften. Dies steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für eine Reihe von Verhaltensweisen, einschließlich Substanzkonsum, Glücksspiel und riskanter sexueller Praxis. Individuelle Unterschiede bei der selbst berichteten Suche nach Empfindungen wurden mit der Dopamin-Funktion des Gehirns in Verbindung gebracht, insbesondere bei D2-ähnlichen Rezeptoren. Bisher gibt es jedoch keine kausalen Beweise für eine Rolle von Dopamin beim Verhalten bei der Suche nach Empfindungen beim Menschen. Hier untersuchten wir die Auswirkungen des selektiven D2 / D3-Agonisten Cabergolin auf die Durchführung einer probabilistischen Risikoentscheidungsaufgabe bei gesunden Menschen unter Verwendung eines sensitiven, placebokontrollierten, subjektinternen Designs.

Cabergoline beeinflusste maßgeblich die Art und Weise, in der die Teilnehmer unterschiedliche explizite Signale in Bezug auf Wahrscheinlichkeit und Verlust kombinierten, wenn sie zwischen Antwortoptionen wählten, die mit unsicheren Ergebnissen verbunden waren. Wichtig ist, dass diese Effekte stark von der Basis-Sensationssuchbewertung abhingen. Insgesamt erhöhte Cabergolin die Empfindlichkeit der Wahl gegenüber Informationen über die Gewinnwahrscheinlichkeit. während die Diskriminierung entsprechend der Größe der potenziellen Verluste, die mit verschiedenen Optionen verbunden sind, abnimmt. TDie größten Wirkungen des Arzneimittels wurden bei Teilnehmern mit niedrigeren Sensationssuchergebnissen beobachtet. Diese Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass das Risikoverhalten beim Menschen direkt durch ein dopaminerges Medikament manipuliert werden kann, dass die Wirksamkeit einer solchen Manipulation jedoch von den Grundlinienunterschieden bei den sensationssuchenden Trai abhängtt. Dies unterstreicht die Bedeutung der Berücksichtigung individueller Unterschiede bei der Untersuchung der Manipulation von riskanten Entscheidungen und kann für die Entwicklung von Pharmakotherapien bei Erkrankungen mit übermäßigem Risiko beim Menschen, wie beispielsweise bei pathologischem Glücksspiel, von Bedeutung sein.

Einleitung

Interessante Lücken bestehen zwischen normativen Darstellungen der Entscheidungsfindung und dem alltäglichen menschlichen Verhalten (Kahneman und Tversky, 1984). Was zum Beispiel motiviert die Leute zum Fallschirmspringen, zu scharfem Essen oder zum stundenlangen Anstehen für eine minutenlange Achterbahnfahrt? Ein Schlüsselbegriff bei der Untersuchung der Persönlichkeit war die Existenz eines Merkmals, das sich mit dem hedonistischen Antrieb befasst, nach intensiven „Empfindungen“ zu suchen und die Möglichkeit aversiver Ergebnisse (Risiken) für solche Sinneserfahrungen zu tolerieren (Zuckerman, 1974).

Die Beobachtung der Kovarianz von Zigaretten-, Alkohol- und Koffeinkonsum stützt die Idee eines einzigen Merkmals in Bezug auf die Motivation zur Intensität des Erlebens über sensorische Modalitäten hinweg. Drogengebrauch; und riskantes Sexualverhalten bei Erwachsenen und Jugendlichen (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Hinweise auf eine gleichzeitige Veränderung der Risikotoleranz ergeben sich aus einem Zusammenhang zwischen einem hohen Selbstwertgefühl (SS) und erhöhten Raten des potenziell schädlichen Substanzkonsums, übermäßigem Glücksspiel und anderen Fehlverhaltens (Coventry und Brown, 1993; Roberti, 2004; Folge et al., 2010).

Individuelle Unterschiede bei der Suche nach Empfindungen wurden mit der Funktion von Hirn-Dopamin (DA) in Verbindung gebracht, insbesondere mit D2-ähnlichen (D2 / D3 / D4) Rezeptoren. Beim Menschen ist das Merkmal SS mit genetischen Variationen an den D2- und D4-Rezeptororten assoziiert (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010) und "Verfügbarkeit" des striatalen D2 / 3-Rezeptors, wie über geschätzt 11C-Racloprid-PET (Gjedde et al., 2010). Bei Nagetieren wurde gezeigt, dass robuste Operanten, die auf unkonditionierte sensorische Belohnungen ansprechen, sowohl auf das Antipsychotikum Flupenthixol (ein D1-D5-Rezeptor-Antagonist) als auch auf Amphetamin (Olsen und Winder, 2009; Shinet al., 2010). Es gibt jedoch derzeit keine kausalen Hinweise für eine Rolle von DA bei der Modulation des Verhaltens als Funktion des SS-Merkmals beim Menschen.

In dieser Studie verwendeten wir Cabergolin - ein Medikament, das sowohl eine höhere Affinität als auch eine höhere relative Spezifität für D2-ähnliche Rezeptoren aufweist als die in früheren Studien verwendeten Wirkstoffe (Kvernmo et al., 2006) - Ausweitung bisher nicht schlüssiger Ergebnisse zur pharmakologischen Manipulation des Risikoverhaltens durch D2-Agonisten (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). Wichtig ist, dass wir auch die Möglichkeit der Variation der Arzneimittelwirkungen mit selbst berichteten SS-Merkmalen in Betracht gezogen haben.

Basierend auf funktionellen bildgebenden Befunden von Patientenpopulationen, die sich einer chronischen Behandlung mit Dopaminagonisten unterziehen (Abler et al., 2009), haben wir vorausgesagt, dass Cabergolin den Einfluss von Informationen über die Wahrscheinlichkeit von Belohnungen erhöhen und möglicherweise auch die Auswirkung potenzieller negativer Konsequenzen bei riskanten oder unsicheren Entscheidungen verringern wird. Obwohl frühere Studien bei Probanden mit hohem SS-Wert (HSS) über ein stärkeres Ansprechen auf DAergic Stimulant Drugs berichtet haben, wurde auch vermutet, dass niedrigere Sensationssuchende ein relativ höheres striatales DA-System mit erhöhtem Gewinn haben könnten (Gjedde et al., 2010; siehe auch Diskussion), die eine stärkere Reaktion auf spezifische Agonisten bei Patienten mit niedrigem SS (LSS) vorhersagen würde. Wir fanden heraus, dass Cabergolin die Empfindlichkeit der Wahl in Bezug auf Informationen über Wahrscheinlichkeit und potenziellen Verlust signifikant beeinflusste und dass das Ausmaß dieser Effekte entscheidend von den Grundlinienunterschieden in der selbstberichteten SS abhing.

Materialen und Methoden

Teilnehmer.

Die Teilnehmer waren gesunde 20-Männer (Durchschnittsalter, 26.7-Jahre; SD, 5.67-Jahre). Die Ausschlusskriterien bestanden aus einer aktuellen schweren Krankheit, einem aktuellen oder historischen Ereignis einer psychiatrischen Erkrankung und / oder einem Freizeitdrogenkonsum, der in den letzten 6-Monaten mehr als einmal aufgetreten war. Alle Probanden gaben eine schriftliche Einwilligung und die Studie wurde von der Ethikkommission des University College London genehmigt.

Design

Die Studie wurde nach einem placebokontrollierten Doppelblind-Design durchgeführt. In der ersten Sitzung wurden die Teilnehmer auf Arzneimittelkontraindikationen untersucht, über die Einwilligung informiert und mit dem Paradigma riskanter Entscheidungen vertraut gemacht. Die Probanden absolvierten auch die Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) und die UPPS (Dringlichkeit; (fehlende) Vorsatz; (fehlende) Ausdauer; sensationssuchende) Selbstberichtsmaßnahmen (Pattonet al., 1995; Whiteside und Lynam, 2001), ein Maß für die Arbeitsgedächtniskapazität (Vorwärtsstellenspanne gemäß der Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997) und ein standardisiertes nonverbales Maß für die geistige Leistungsfähigkeit (Raven's 12-Punkte Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010) ). Bei der zweiten und dritten (Test-) Sitzung kamen die Teilnehmer am Morgen an und erhielten eine Tablette mit 20 mg Domperidon (einem Antiemetikum), gefolgt von entweder 20 mg Cabergolin oder einem Placebo (1.5 Minuten später waren Arzneimittel- und Placebo-Tabletten nicht zu unterscheiden) ). Diese Dosis wurde höher gewählt als in einer früheren Studie, in der inkonsistente Auswirkungen auf das Verhalten beobachtet wurden (1.25 mg; Frank und O'Reilly, 2006), mit dem Zusatz von Domperidon-Maskierung, um mögliche physikalische Nebenwirkungen abzumildern.

Um die maximale Konzentration des Wirkstoffplasmas zu erreichen, begannen die Tests 2 h nach Einnahme der zweiten Tablette (Andreotti et al., 1995). In jeder Testsitzung absolvierten die Teilnehmer visuell analoge Messungen der Stimmung, der Auswirkungen, der körperlichen Nebenwirkungen und des Wissens über die Medikamenten- / Placebo-Manipulation. Die Medikamenten- / Placebo-Reihenfolge wurde zwischen den Probanden mit einer minimalen Auswaschdauer von 2 Wochen zwischen den beiden Testsitzungen ausgeglichen.

Riskantes Entscheidungsparadigma.

Riskante Entscheidungen wurden anhand der zuvor von Rogers und Kollegen beschriebenen Wahrscheinlichkeitsentscheidungsaufgabe geprüft (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Kurz gesagt, bei jedem Versuch mussten die Probanden zwischen zwei gleichzeitig präsentierten Glücksspielen wählen. Jedes Spiel wurde visuell durch ein Histogramm dargestellt, dessen Höhe die relative Wahrscheinlichkeit angibt, eine bestimmte Anzahl von Punkten zu gewinnen. Die Höhe der möglichen Gewinne wurde über jedem Histogramm in grün angegeben, die Höhe der möglichen Verluste darunter in rot.

Bei jedem Versuch bestand ein Spiel immer aus einer 50: 50-Chance, 10-Punkte zu gewinnen oder zu verlieren (Kontrollspiel, erwarteter Wert 0). Das alternative ("experimentelle") Glücksspiel variierte hinsichtlich der (1) Gewinnwahrscheinlichkeit (0.6 oder 0.4), der (2) Größe der möglichen Gewinne (30 oder 70 Punkte) und der (3) Größe der möglichen Verluste (30 oder 70 Punkte). .

Diese Spieleigenschaften wurden vollständig gekreuzt, was acht Versuchstypen ergab. Nach jeder Auswahl wurde eine visuelle Rückmeldung (Gewinn / Verlust) gegeben, und die überarbeitete laufende Gesamtpunktzahl wurde vor dem nächsten Versuch präsentiert.

Die Probanden absolvierten vier 20-Testblöcke und erhielten die Anweisung, die höchste Punktzahl, die sie erzielten, in Pence umzuwandeln und am Ende der Aufgabe als Bargeldbonus auszuzahlen. Überlegungszeiten (Antwortzeiten) wurden ebenfalls aufgezeichnet.

Analyse ausgewählter Daten.

Die Daten wurden als proportionale Wahl des „experimentellen“ Glücksspiels in Abhängigkeit von der Gewinnwahrscheinlichkeit, der Größe möglicher Gewinne und der Größe möglicher Verluste analysiert. Insbesondere wurden anteilige Auswahldaten in eine ANOVA mit wiederholten Messungen eingegeben, wobei die Faktoren des Arzneimittels, der Gewinnwahrscheinlichkeit, der Größe der erwarteten Gewinne und der Größe der erwarteten Verluste innerhalb der Probanden lagen. Die Behandlungsreihenfolge wurde als Zwischensubjektfaktor in das Modell aufgenommen. Eine ähnliche Analyse wurde für die Antwortzeitdaten durchgeführt. Die Entscheidungen wurden auch in Bezug auf den erwarteten Wert und das Risiko ausgewählter Glücksspiele bewertet, wobei letzteres als SD der möglichen Ergebnisse jedes ausgewählten Glücksspiels definiert wurde. Alle berichteten einfachen Effektanalysen erfolgten über paarweise Vergleiche unter Verwendung der Bonferroni-Anpassung für mehrere Vergleiche. Die Daten eines Probanden waren verfälscht und daher von der Analyse ausgeschlossen.

Die Ergebnisse

Proportionale Auswahldaten

Es wurde kein signifikanter Haupteffekt der Arzneimittelordnung oder der Wechselwirkung zwischen Faktoren der Arzneimittelordnung und der Arzneimittelordnung festgestellt (beides) p > 0.09). Um die Leistung zu maximieren, wurde die Arzneimittelreihenfolge daher für nachfolgende Analysen aus dem Modell gestrichen. Im Allgemeinen wählten die Teilnehmer das „experimentelle“ Glücksspiel signifikant häufiger, wenn die Gewinnwahrscheinlichkeit hoch war, als wenn es niedrig war (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Dieses Entscheidungsmuster war unter Cabergolin im Vergleich zu Placebo (Arzneimittel * Gewinnwahrscheinlichkeit; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Die Probanden wählten das „experimentelle“ Glücksspiel auch signifikant häufiger, wenn die erwarteten Gewinne groß waren als wenn die erwarteten Gewinne klein waren (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Es gab jedoch keine eindeutigen Beweise dafür, dass dieses Muster der Wahl unter Cabergolin unterschiedlich war (Arzneimittelgröße der möglichen Zuwächse, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Schließlich entschieden sich die Freiwilligen bei großen erwarteten Verlusten signifikant seltener für das „experimentelle“ Glücksspiel als bei kleinen erwarteten Verlusten (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Dieses Entscheidungsmuster wurde unter Cabergolin signifikant abgeschwächt. F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Eine Zusammenfassung dieser Effekte finden Sie unter Figure 1.

Abbildung 1.  

Proportionale Auswahl des „experimentellen“ Glücksspiels nach Glücksspieleigenschaften unter Placebo und Cabergolin. **p <0.001, *p <0.05.

Cabergolin hatte keinen Einfluss auf den Gesamtanteil der Auswahlmöglichkeiten des „experimentellen“ Glücksspiels (p = 0.480) und keine signifikanten Wechselwirkungen höherer Ordnung, an denen der Faktor des Arzneimittels beteiligt ist (alle p > 0.2).

Interaktion mit individuellen Unterschieden

Es wurde festgestellt, dass der UPPS-SS-Subcore signifikant mit beiden Auswirkungen des Medikaments auf das Auswahlverhalten interagiert [Medikament * Gewinnwahrscheinlichkeit (pwin) * SS-Score, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; Droge * Verluste * SS-Punktzahl, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; Im Vergleich dazu waren Alter, geschätzter IQ, Arbeitsgedächtniskapazität und von sich selbst berichtete Gesamtimpulsivität allesamt p > 0.3].

In der Tat scheinen die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und den Faktoren pwin und der Höhe der erwarteten Verluste hauptsächlich von Probanden mit niedrigeren SS-Werten bestimmt zu werden (Abb.. 2A). Einfache Effektanalysen ergaben, dass LSSs bei der Definition von LSS- und HSS-Gruppen durch eine mittlere Aufteilung der SS-Werte mehr „experimentelle“ Glücksspiele auswählten, wenn pwin hoch war (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) und weniger, wenn pwin niedrig war (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) auf Arzneimittel im Vergleich zu Placebo. Im Gegensatz dazu unterschied sich die HSS-Gruppe nicht in der Wahl der niedrigen oder hohen pwin-Optionen zwischen Arzneimittel- und Placebo-Zuständen (p > 0.2).

Abbildung 2.  

AAuswirkungen von Cabergolin auf das Wahlverhalten der Probanden, unterteilt in HSS- und LSS-Gruppen über eine mittlere Aufteilung der UPPS SS-Subskalenwerte. Nur für LSS-Probanden war die Modulation des Wahlverhaltens gemäß Informationen über signifikant übertrieben ...

LSS zeigten auch nicht signifikante Trends bei der Auswahl weniger Glücksspiele, wenn die potenziellen Verluste gering waren (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) und weitere Glücksspiele, wenn die potenziellen Verluste hoch waren (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Abb.. 2A), mit Cabergolin im Vergleich zu Placebo. Keiner dieser Effekte war für die HSS-Gruppe von Bedeutung (p > 0.2). HSS- und LSS-Gruppen unterschieden sich nicht signifikant in Bezug auf andere selbst gemeldete Impulsivitäts-Subskalen-Scores, Alter, Ziffernspanne oder geschätzten IQ (alle) p > 0.3).

Um diese Wirkungen auf individueller Ebene zu quantifizieren, wurden für jedes Subjekt zwei Indizes der Größenordnung der Arzneimittelwirkung auf die Wahl berechnet (Differenz der Größenordnung der Wirkung einer Änderung der Gewinnwahrscheinlichkeit oder der Größenordnung des möglichen Verlusts bei proportionaler Wahl des Experiments) Glücksspiel zwischen Drogen- und Placebo-Bedingungen). Es wurde festgestellt, dass der SS-Score ein signifikanter Prädiktor für beide Indizes ist (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; lineare Regressionsanalyse), aber nicht der geschätzte IQ, die Ziffernspanne oder andere selbst berichtete Impulsivitätswerte (alle p > 0.1). In beiden Fällen wurden Teilnehmer mit niedrigeren Sensationssuchwerten stärker von Cabergolin in ihrem Verhalten beeinflusst (Abb.. 2B). Die beiden Indizes selbst waren nicht signifikant miteinander verbunden (p = 0.117).

Überlegungszeiten

Es gab keine signifikanten Auswirkungen der Gewinnwahrscheinlichkeit, der Größe möglicher Gewinne oder der Größe möglicher Verluste auf die Überlegungszeiten der Teilnehmer (alle) F <1) und keine signifikante Wirkung von Cabergolin auf den Reaktionszeitpunkt (p = 0.204). Es gab keine signifikanten Wechselwirkungseffekte von Drogen, Glücksspieleigenschaften und SS - Score auf die Überlegungszeiten (alle) p > 0.3).

Erwarteter Wert und Risiko

Der erwartete Wert von Glücksspielen war sowohl unter Placebo als auch unter Cabergolin signifikant linear mit der verhältnismäßigen Auswahl verbunden (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; Regressionskoeffizienten nicht signifikant unterschiedlich, p = 0.924). Die Risikobereitschaft bei Glücksspielen (SD) war in keinem der beiden Fälle signifikant mit der Wahl der richtigen Wahl verbunden (p > 0.5). Es gab keine signifikante Wirkung des Arzneimittels auf den mittleren erwarteten Wert (p = 0.582) oder mittleres Risiko ausgewählter Glücksspiele (p = 0.376). Es gab auch keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Drogen- und SS-Score bei diesen Maßnahmen (p > 0.2).

Individuelle Unterschiede zu Studienbeginn

Bei alleiniger Betrachtung der Daten aus der Placebo-Sitzung gab es keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen dem SS-Score und den Auswirkungen der Spieleigenschaften (pwin, Größe der erwarteten Gewinne und Verluste) auf die Auswahl (alle) p > 0.1). Es gab auch keine signifikanten Beziehungen zwischen den einzelnen Auswahlparametern (dh dem mittleren Risiko des gewählten Glücksspiels, dem mittleren erwarteten Wert des gewählten Glücksspiels und den insgesamt gewonnenen Punkten) und der SS-Punktzahl (alle) p > 0.1). Es gab jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem SS-Score und der mittleren Überlegungszeit unter Placebo (r = -0.479, p = 0.038; Abb.. 3A), was unter Cabergolin nicht erkennbar war (p > 0.5). Eine ANOVA mit wiederholten Messungen der mittleren Überlegungszeit mit dem Zwischensubjektfaktor der SS-Gruppe ergab, dass Niedrig-SS-Probanden einen Trend zu einer signifikant langsameren Reaktion nur auf die Placebo-Sitzung zeigten (Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und SS-Gruppe, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Abb.. 3B).

Abbildung 3.  

A, Die mittlere Wahlüberlegungszeit unter Placebo korreliert negativ mit dem UPPS-SS-Score (r = -0.479, p = 0.038). B, LSS-Probanden zeigten nur in Placebo-Sitzungen langsamere Entscheidungszeiten als HSS-Probanden. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subjektive Wirkungen

An einer unkorrigierten Schwelle waren die Teilnehmer deutlich ruhiger (p = 0.033) und schläfrig (p = 0.017) und berichtete auch etwas mehr Kopfschmerzen (p = 0.020) auf Cabergolin im Vergleich zu Placebo. Die Änderung einer dieser Maßnahmen war jedoch weder mit dem Arzneimittelwirkungsindex noch mit dem selbstberichteten SS - Score (alle) signifikant verbunden p > 0.4), was darauf hindeutet, dass dies weder zu den Haupteffekten von Cabergolin noch zu individuellen Unterschieden in der Wirkung von Cabergolin beitrug. Es wurden keine signifikanten Wirkungen des Arzneimittels auf andere mögliche physikalische Nebenwirkungen gefunden (p > 0.25), Stimmung oder Skalen beeinflussen (p > 0.16; Insgesamt 26 Maßnahmen) und das Wissen über die Arzneimittel- / Placebo-Manipulation unterschieden sich zwischen den Testsitzungen nicht signifikant (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Diskussion

In In dieser Studie fanden wir signifikante Auswirkungen einer Einzeldosis des D2 / D3-Agonisten Cabergolin auf die Entscheidungsfindung unter Ungewissheits- oder Risikobedingungen, die entscheidend von den Grundlinienunterschieden im selbstberichteten SS-Merkmal abhing. Insgesamt hatte Cabergolin die Wirkung, die Modulation des Wahlverhaltens in Übereinstimmung mit expliziten Signalen über die Gewinnwahrscheinlichkeit zu übertreiben und gleichzeitig die Modulation der Wahl in Übereinstimmung mit Informationen über die Größe möglicher Verluste abzuschwächen (Abb.. 1). Wichtig ist, dass das Ausmaß der Arzneimittelwirkung durch den UPPS-SS-Ausgangswert signifikant gemildert wurde (Abb.. 2) - auf die ein signifikanter Anteil der Varianz in der Größenordnung beider Wirkungen von Cabergolin auf riskante Entscheidungen entfiel (∼23 – 34%). In beiden Fällen zeigten Personen mit niedrigerem SS-Gehalt einen stärkeren Einfluss von Cabergolin auf ihr Wahlverhalten.

Eine Reihe von Evidenzen aus Studien an Menschen und Tieren deutet auf eine Variation der D2R-vermittelten Neurotransmission bei individuellen Unterschieden im SS-Verhalten hin (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Frühere Versuche, die riskante Wahl sowohl bei Tieren als auch bei Menschen unter Verwendung von D2ergic-Arzneimitteln direkt zu manipulieren, haben jedoch zu inkonsistenten Ergebnissen geführt (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; St. Onge und Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Dies kann zum Teil auf Unterschiede in der Risikodefinition (z. B. Variabilität der potenziellen Belohnungsgröße im Verhältnis zur Wahrscheinlichkeit eines aversiven Ergebnisses) oder auf dosisabhängige Effekte bei der Arzneimittelwirkung zurückzuführen sein.

Das Vorhandensein von sowohl präsynaptischen als auch postsynaptischen D2-Rezeptoren bedeutet, dass die Zugabe eines Arzneimittels möglicherweise gegensätzliche Auswirkungen auf die dopaminerge Übertragung haben kann (Usiello et al., 2000). Während präsynaptische D2-Autorezeptoren die phasischen DA-Reaktionen negativ regulieren, regulieren postsynaptische D2R die tonische DA-Signalgebung, die mit der Darstellung des Risikos zusammenhängt (Gnade, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Dies führt zu Schwierigkeiten bei der Interpretation von Arzneimittelwirkungen, insbesondere bei niedrigen Dosen, bei denen möglicherweise nur höher affine inhibitorische Autorezeptoren stimuliert werden. Wir haben versucht, die Stimulation von postsynaptischen D2Rs durch Verwendung des hochaffinen D2 / D3-Agonisten Cabergolin sicherzustellen (Kvernmo et al., 2006), bei einer höheren Dosis als in einer früheren Studie, in der inkonsistente Arzneimittelwirkungen beobachtet wurden (Frank und O'Reilly, 2006). Die Domperidon-Maskierung wurde verwendet, um potenziell unblindende Nebenwirkungen wie Übelkeit zu minimieren, und die Probanden waren sich der Arzneimittel- / Placebo-Manipulation insgesamt nicht bewusst. Wir fanden auch keine Hinweise auf eine verstärkte negative Beeinflussung des Arzneimittels, die zuvor als Indikator für eine vorwiegend präsynaptische Arzneimittelwirkung herangezogen wurde (z. B. Hamidovic et al., 2008).

Unsere Feststellung einer stärkeren Wirkung von Cabergolin in LSS mag angesichts früherer Berichte über eine verstärkte physiologische und subjektive Reaktion von HSS auf dopaminerge Stimulanzien wie Amphetamin (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007), und der SS-Score korreliert positiv mit der Amphetamin-induzierten DA-Freisetzung im Striatum (Riccardi et al., 2006). Gjedde und Kollegen haben jedoch kürzlich auf der Grundlage von PET-Beweisen argumentiert, dass LSS sowohl eine niedrigere D2 / D3-Rezeptordichte als auch niedrigere endogene DA-Spiegel als ihre HSS-Gegenstücke aufweisen, so dass der „Gewinn“ des DA-Systems (Reaktivität gegenüber Dopamin) eintritt das Striatum steht in umgekehrter Beziehung zum SS-Score (Gjedde et al., 2010). Somit können LSS-Teilnehmer eine hohe DA-Verstärkung haben. Es ist daher zu erwarten, dass direkte D2-Agonisten, wie sie in unserer Studie verwendet werden, bei diesen Personen größere Auswirkungen haben.

Zur Untermauerung dieser Hypothese gibt es Hinweise darauf, dass LSS niedrigere endogene DA-Werte als HSS aufweisen können. LSSs weisen höhere Thrombozytenwerte von Monoaminoxidase auf (ein DA-Katabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999), und der LSS-Status wurde mit Dopa-Decarboxylase (DDC; ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym für die DA-Synthese) mit relativ geringer Aktivität im Striatum in Verbindung gebracht. über beide Variationen in der DDC Gen selbst (Derringer et al., 2010) und der Taq1a-Polymorphismus (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Gegenwärtig gibt es jedoch keine Hinweise darauf, dass die DA-Neurotransmission bei LSS-Patienten als Folge davon zu einem Anstieg des „Gewinns“ (z. B. durch Rezeptorüberempfindlichkeit) führt.

Unsere Studie hat einige Einschränkungen. Erstens ist Cabergolin in seiner D2R-Affinität nicht absolut spezifisch. Es hat auch eine begrenzte Agonistenaktivität bei 5-HT2A, 5-HT2Bund D1-Rezeptoren (Kvernmo et al., 2006). Daher ist es nicht möglich, den Mechanismus, der seinen Verhaltenseffekten zugrunde liegt, vollständig zu bestimmen. Zweitens war dieser Vergleich auf vier Ebenen wahrscheinlich unzureichend, obwohl wir keine Belege dafür gefunden haben, dass sich die Unterschiede zwischen den einzelnen Ausgangswerten oder ein erhöhter D2-Agonismus auf das Auswahlrisiko auswirken, weshalb dieses Ergebnis nicht als schlüssig angesehen werden sollte . Zukünftige Experimente mit einer größeren Bandbreite an Glücksspielrisiken könnten dies weiter untersuchen. Angesichts unserer Stichprobe von 20-Probanden ist die Studie möglicherweise nicht optimal und ihre Schlussfolgerungen würden von einer künftigen Replikation profitieren.

Trotz ihrer eindeutigen klinischen Relevanz ist die pharmakologische Manipulation der Entscheidungsfindung bei Risikopatienten derzeit sowohl bei Menschen als auch bei Tieren relativ wenig erforscht (Winstanley, 2011). In dieser Studie geben wir zum ersten Mal nach unserem Wissen Hinweise darauf, dass Unterschiede in der SS-Eigenschaft die Art und Weise beeinflussen, in der eine pharmakologische Manipulation das Risikoverhalten verändert. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, individuelle Unterschiede wie SS bei der Untersuchung riskanter Entscheidungen zu berücksichtigen, und sind möglicherweise für die Entwicklung von Pharmakotherapien bei Störungen mit übermäßigem Risiko, wie beispielsweise bei pathologischem Glücksspiel, relevant.

Fußnoten

Diese Arbeit wurde vom Wellcome Trust und dem United Kingdom Medical Research Council unterstützt.

Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

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