Dopamin, Zeit und Impulsivität beim Menschen (2010)

J Neurosci. 2010 Juni 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Kiefer A1, Glänzender T, Seymour B, Dolan RJ.

Informationen zum Autor

Abstrakt

Ungeordnete Dopamin-Neurotransmission ist an der Vermittlung von Impulsivität über eine Reihe von Verhaltensweisen und Störungen beteiligt, einschließlich Abhängigkeit, Spielsucht, Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung und Dopamin-Dysregulations-Syndrom. Während existierende Theorien der Dopaminfunktion Mechanismen hervorheben, die auf einem abweichenden Belohnungslernen oder einer Verhaltensdisinhibition basieren, bieten sie keine adäquate Darstellung der pathologischen Hypersensitivität gegenüber zeitlicher Verzögerung, die einen entscheidenden Verhaltensphänotyp bei diesen Störungen bildet. Hier zeigen wir, dass eine Rolle von Dopamin bei der Steuerung der Beziehung zwischen dem Zeitpunkt der zukünftigen Belohnung und ihrem subjektiven Wert diese Erklärungslücke überbrücken kann. Mit einer intertemporalen Auswahlaufgabe demonstrieren wir, dass die pharmakologisch erhöhte Dopaminaktivität die Impulsivität erhöht, indem der diminutive Einfluss der zunehmenden Verzögerung auf den Belohnungswert (zeitliche Diskontierung) und die entsprechende neuronale Repräsentation im Striatum verstärkt wird. Dies führt zu einem Zustand exzessiver Diskontierung von zeitlich entfernten Belohnungen. Daher zeigen unsere Ergebnisse einen neuen Mechanismus, durch den Dopamin die menschliche Entscheidungsfindung beeinflusst, die Verhaltensabweichungen in Verbindung mit einem hyperfunktionellen Dopaminsystem erklären kann.

Einleitung

Der charakteristische Verlust von Selbstkontrolle und Impulsivität, der mit einer abweichenden Dopaminfunktion verbunden ist, wird durch Störungen wie Sucht, Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Dopamin-Dysregulationssyndrom (Winstanley et al., 2006; Dagher und Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). In letzterem Fall macht die Dopaminersatztherapie bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit (PD) einige Patienten anfällig für zwanghaftes Verhalten, das sich in übermäßigem Glücksspiel, Einkaufen, Essen und anderen kurzsichtigen Verhaltensweisen äußert. Der breite Phänotyp der Impulsivität, der diese Verhaltensweisen charakterisiert, fasst jedoch eine Vielzahl unterschiedlicher Entscheidungsprozesse zusammen, die neurobiologisch und pharmakologisch dissoziiert werden können (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Dazu gehören ein Mangel an Hemmung präpotenter motorischer Reaktionen, eine Übergewichtung von Belohnungen in Relation zu Verlusten, eine mangelnde Verlangsamung angesichts eines Entscheidungskonflikts und die Neigung, kleiner zu wählen - früher statt größerer Belohnungen.

Grundsätzlich können einige der oben genannten Defizite durch die etablierte Rolle von Dopamin beim Belohnungslernen mit dopaminergen Effekten in Verbindung gebracht werden (Redisch, 2004; Frank ua, 2007; Dagher und Robbins, 2009). Jedoch, zeitliche (oder Wahl-) Impulsivität - die Präferenz für kleinere - früher als größere - spätere Belohnungen, aufgrund übermäßiger Diskontierung zukünftiger Belohnungen (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Kardinal et al., 2004) - ist viel schwieriger in Bezug auf das Lernen zu erklären, obwohl es ein wichtiges Merkmal der vermeintlichen dopaminergen Impulsivität bleibt. In der Tat zeigen Labortests der intertemporalen Wahl, dass Süchtige und eine Untergruppe von ADHS-Patienten abnorm hohe zeitliche Diskontsätze zu haben scheinen, wobei sie eher kleinere Belohnungen bevorzugen (Sagvolden und Sergeant, 1998; Bickel und Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Dies wirft die Frage auf, ob Dopamin eine spezifische Rolle bei der Berechnung spielt, wie sich die zeitliche Nähe einer Belohnung auf ihren subjektiven Wert bezieht (dh Rate der zeitlichen Diskontierung), unabhängig von ihrem etablierten Beitrag zum Belohnungslernen.

Um zu untersuchen, ob Dopamin die zeitabhängige Kodierung des Wertes moduliert, verabreichten wir den gesunden Probanden, die eine intertemporale Wahlaufgabe erfüllten, den Dopamin-Vorläufer l-Dopa, den Dopaminantagonisten Haloperidol und Placebo. Die Aufgabe Pflicht- echte Auswahl zwischen unterschiedlichen Mengen an Geld, boten über variable Zeiträume zu machen, vor allem die die Wahl zwischen kleineren früher im Vergleich zu größerer später monetärer Belohnung. Solche Entscheidungen sind gut durch Modelle gekennzeichnet, die sowohl die Diskontierungseffekte der Zeit als auch die Diskontierungseffekte der zunehmenden Belohnungsgröße (abnehmender Grenznutzen) beinhalten (Pine et al., 2009). Dementsprechend wird der abgezinste Nutzen oder subjektive Wert einer verzögerten Belohnung durch das Produkt des Abzinsungsfaktors (eine Zahl zwischen null und eins) und den Nutzen der Belohnung bestimmt. Wenn Dopamin die Wahl eines Individuums bei dieser Aufgabe moduliert, kann dies eine Änderung des Abzinsungssatzes oder der Konkavität / Konvexität des Nutzens widerspiegeln (siehe Materialien und Methoden) - eine Unterscheidung, die wir hier sowohl auf Verhaltens- als auch auf neurophysiologischer Ebene untersuchen konnten funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT). Zusätzlich untersuchten wir, ob Dopamin einen Einfluss auf die Verlangsamungsrate hat, die durch Entscheidungskonflikte hervorgerufen wird (Frank ua, 2007; Pochonet al., 2008) um globale von diskreten Einflüssen auf die Impulsivität zu unterscheiden.

Materialen und Methoden

Wir verwendeten fMRI, während die Probanden zwischen zwei seriell dargestellten Optionen unterschiedlicher Größe (von £ 1 bis £ 150) und Verzögerung (von 1-Woche bis 1-Jahr) wählten (Abb.. 1). Jeder Proband führte die Aufgabe bei drei verschiedenen Gelegenheiten aus (in Bezug auf die drei Arzneimittelzustände). Diese Optionen waren oft kleiner - früher als größer - später. Eine der Auswahlmöglichkeiten der Probanden wurde am Ende des Experiments (in jeder experimentellen Sitzung) zufällig ausgewählt und per Banküberweisung für real (dh zum angegebenen zukünftigen Datum) bezahlt. Wir haben die Auswahl der Probanden verwendet, um das Ausmaß der Diskontierung sowohl für die Größe als auch für die Zeit zu bewerten. Wir haben ein Modell bewertet, das eine Nutzenfunktion (Umwandlung der Größe in Nutzen) mit einer standardmäßigen hyperbolischen Diskontierungsfunktion kombiniert. In einfachen Worten, die Funktion für den reduzierten Nutzen (subjektiver Wert) einer verzögerten Belohnung (V) entspricht D × U woher D ist ein Rabattfaktor zwischen 0 und 1 und U ist undiscounted Dienstprogramm. D ist typischerweise eine hyperbolische Funktion der Verzögerung der Belohnung und enthält den Diskontsatzparameter (K), die bestimmt, wie schnell zukünftige Belohnungen entwertet werden. U ist (typischerweise) eine konkave Funktion der Größe einer Belohnung und hängt von einem individuellen Parameter ab (r), Die die Konkavität / Konvexität der Funktion oder die Geschwindigkeit des abnehmenden Grenznutzen für die Gewinne und folglich den Momentanwert der größeren relativ zu der kleineren Belohnung bestimmt. Je größer K or rJe mehr das Individuum eher die frühere Option wählt und desto impulsiver ist das Individuum (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). In Übereinstimmung mit der Gebrauchstheorie wird die Wahl durch das Prinzip der Nutzenmaximierung bestimmt, wobei die Option mit dem größten diskontierten Nutzen ausgewählt wird.

Figure 1 

Aufgabe Design. Den Probanden wurde eine Reihe von 220 intertemporalen binären Auswahlen gegeben, meist zwischen kleineren - früher und später - größeren Belohnungen, die in Mengen von £ 1 - £ 150 mit zugehörigen Verzögerungen von 1-52 Wochen variierten. Hinweis ...

Teilnehmer

Vierzehn rechtshändige, gesunde Freiwillige wurden in das Experiment einbezogen (6-Männchen; 8-Weibchen; Durchschnittsalter, 21; Bereich, 18-30). Die Testpersonen wurden so vorbestimmen, dass sie Personen mit einer früheren neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung ausschlossen. Alle Probanden gaben Einverständniserklärung und die Studie wurde von der Ethikkommission des University College London genehmigt. Ein Subjekt fiel nach der ersten Sitzung aus der Studie aus und wurde nicht in die Ergebnisse einbezogen. Ein anderer hat die abschließende (Placebo) Sitzung im Scanner nicht abgeschlossen, aber ihre Verhaltensdaten von allen Sitzungen und Bildgebungsdaten von zwei Sitzungen wurden in die Ergebnisse eingeschlossen.

Prozedur und Aufgabenbeschreibung

Jedes Subjekt wurde zu drei verschiedenen Gelegenheiten getestet. Bei jeder Ankunft erhielten die Probanden ein Anweisungsblatt, in dem erklärt wurde, wie die Drogenverblindung durchgeführt werden würde. Sie vervollständigten dann eine visuelle Analogskala (Bond und Lader, 1974) die gemessene subjektive Zustände wie Aufmerksamkeit, und wurden anschließend eine Hülle mit zwei Pillen, die entweder 1.5 mg Haloperidol oder Placebo waren gegeben. Anderthalb Stunden nach der Einnahme des ersten Pillensatzes erhielten die Probanden einen weiteren Umschlag mit zwei Tabletten, die entweder Madopar (mit 150 mg l-Dopa) oder Placebo waren. Die Placebotabletten (Vitamin C oder Multivitamine) waren von den Medikamenten nicht zu unterscheiden. Insgesamt erhielt jede Person eine Dosis von Madopar in einer Sitzung, eine Dosis von Haloperidol in einer anderen Sitzung und in einer Sitzung waren beide Gruppen von Tabletten Placebo. Die Reihenfolge der einzelnen Arzneimittelzustände in Bezug auf die Testsitzung wurde über die Probanden hinweg ausgeglichen und war dem Experimentator unbekannt, um ein Doppelblinddesign zu erreichen. Die Tests begannen 30 min nach Einnahme des zweiten Tablettensatzes. Die Zeitvorgaben waren darauf ausgerichtet, eine maximale Plasmakonzentration des Arzneimittels etwa auf halbem Wege während des Tests zu erreichen. Nach dem Test vervollständigten die Testpersonen eine andere (identische) visuelle Analogskala. Innerhalb der 1-Woche traten keine zwei Testsitzungen auf.

Die Verhaltensaufgabe war meistens wie beschrieben von Pineet al. (2009). Jeder Versuch bestand aus einer Wahl zwischen einer kleineren - eher Belohnung und einer größeren - späteren Belohnung. Die Auswahl wurde in drei Stufen (Abb.. 1). Die ersten beiden Phasen bestanden aus der Präsentation der Einzelheiten jeder Option, dh der Höhe der Belohnung in Pfund und der Verzögerung ihres Empfangs in Monaten und Wochen. Nach der Präsentation der Optionen, ein dritter Bildschirm aufgefordert, das Thema zwischen der Option 1 (die Option zuerst) oder Option 2, mit Hilfe einer Schaltfläche-Box, mit ihrer rechten Hand zu wählen. Eine 3-Verzögerung folgte jeder der drei Phasen. Die Wahl konnte nur während der 3 s nach der Präsentation des Auswahlbildschirms getroffen werden. Sobald eine Auswahl getroffen wurde, wurde die gewählte Option blau markiert. Wenn genügend Zeit zur Verfügung stand, konnte das Subjekt seine Meinung ändern. Nach der Auswahlphase gab es eine verklemmte Verzögerung von 1-4 s, gefolgt von der Präsentation eines Fixierungskreuzes für 1 s.

Das Experiment bestand aus insgesamt 200-Versuchen. Option 1 war die kleinere Belohnung in 50% der Studien. Darüber hinaus haben wir eine weitere 20- "Fang" -Testung eingeschlossen, bei der eine der Optionen sowohl wertvoller als auch früher verfügbar war als die andere. Diese Fangversuche fanden ungefähr bei jedem zehnten Versuch statt und ermöglichten es uns, festzustellen, wie gut sich die Probanden auf die Aufgabe konzentrierten, unter der Annahme, dass die Norm darin bestand, die größere - früher Belohnung in diesen Entscheidungen zu bevorzugen. Jedes Thema wurde auf die gleiche Reihe von Entscheidungen auf jede Testsitzung (dh jeder Droge Zustand), mit Ausnahme der ersten beiden Probanden, die eine andere Reihe von Optionen an ihrer ersten Testsitzung gegeben wurden. Die Optionswerte wurden unter Verwendung zufällig generierter Größen von £ 1 bis £ 150 in Einheiten von £ 1 und Verzögerungen von 1 Woche bis 1 Jahr in Einheiten von einzelnen Wochen erstellt (jedoch als Anzahl von Monaten und Wochen dargestellt), wiederum mit a zufällige Verteilung. Diese zufällige Art der Werte half bei der Orthogonalisierung von Betrag und Verzögerung. Um eine Auswahl zwischen kleineren und höheren Belohnungen zu treffen, haben wir die Einschränkung eingeführt, dass die Option mit größerer Stärke mehr verzögert werden sollte als die kleinere und umgekehrt für die Fangversuche. Die Probanden wurden in Abhängigkeit von ihren Antworten in den Praxisversuchen in ihrer ersten Sitzung einem von zwei Auswahlfeldern zugewiesen. Dies wurde getan, um die präsentierten Entscheidungen dem Grad der Impulsivität des Subjekts anzupassen.

Die Zahlung wurde mittels einer Lotterie durchgeführt, um aus jeder Testsitzung eine Probe auszuwählen. Um ökologische Validität zu erreichen, verwendeten wir ein Zahlungssystem, das sicherstellte, dass alle Entscheidungen realistisch und mit realistischen Konsequenzen getroffen wurden. Entscheidend für dieses Design war die zufällige Auswahl einer der während des Experiments getroffenen Entscheidungen, wobei die für diese Wahl gewählte Option tatsächlich bezahlt wurde. Dies wurde durch eine Banküberweisung erreicht, die zu dem Zeitpunkt erfolgte, der mit der Höhe der gewählten Option verbunden war und darin bestand. Die Zahlungsauswahl wurde nach Abschluss aller Tests mit einer manuellen Verlosung durchgeführt. Die Lotterie enthielt 220-nummerierte Bälle, die jeweils einen einzigen Versuch der Aufgabe darstellten. Der Ball, der ausgewählt wurde, entsprach der belohnten Prüfung für diese Testsitzung. Die Größe und die Verzögerung der Option, die der Proband in der ausgewählten Studie auswählte, wurden ermittelt und über eine Banküberweisung vergeben. Somit wurde die Bezahlung jedes Subjekts durch eine Kombination aus der Lotterie und den von ihnen getroffenen Entscheidungen bestimmt - eine Manipulation, die sicherstellte, dass die Subjekte alle Entscheidungen als echt betrachteten. Das Zahlungssystem wurde so konzipiert, dass jedes Subjekt durchschnittlich £ 75 pro Sitzung erhält. Für die Teilnahme an dem Experiment wurde keine weitere Zahlung gewährt.

Bevor Probanden in den Scanner gebracht wurden, wurden ihnen die Lotterie-Maschine gezeigt und eine Erklärung gegeben, wie die Banküberweisung durchgeführt werden sollte, um ihnen zu versichern, dass das Zahlungs- und Auswahlsystem echt war. Nach einer kurzen Übung von sechs Versuchen wurden sie in den Scanner gebracht, wo sie jeweils zwei Sitzungen von 110-Versuchen durchführten, die insgesamt ~ 50 min dauerten.

Bildgebungsverfahren

Die funktionelle Bildgebung wurde unter Verwendung eines 3-Tesla-Siemens-Allegra-Kopf-MRT-Scanners durchgeführt, um Gradientenecho-T2 * -gewichtete, echoplanare Bilder (EPI) mit Blutoxygenierungsgrad-abhängigen (BOLD) -Kontrast zu erhalten. Wir verwendeten eine Sequenz zur Optimierung der funktionellen Sensitivität im orbitofrontalen Kortex (Deichmann et al., 2003). Diese bestand aus einer geneigten Aufnahme in einer schrägen Orientierung bei 30 ° zur anterioren cingulären-posterioren cingulären AC-PC-Linie sowie der Anwendung eines Präparationspulses mit einer Dauer von 1 ms und einer Amplitude von -2 mT / m in der Schnittselektion Richtung. Die Sequenz ermöglichte die Erfassung von 36-Axialschnitten mit 3-mm-Dicke und 3 mm-In-Plane-Auflösung mit einer Repetitionszeit (TR) von 2.34 s. Die Probanden wurden in eine leichte Kopfstütze innerhalb des Scanners gelegt, um die Kopfbewegung während der Aufnahme zu begrenzen. Funktionelle Bildgebungsdaten wurden in zwei separaten 610-Volumen-Sitzungen erfasst. Ein T1-gewichtetes strukturelles Bild und Feldkarten wurden ebenfalls für jedes Subjekt nach den Testsessions erhalten.

Verhaltensanalyse

Um ein Gesamtmaß der impulsiven Wahl zu erhalten, zählten wir für jedes Subjekt die Anzahl der früher ausgewählten Optionen aus den 220-Studien unter jeder Arzneimittelbedingung. Versuche, bei denen keine Antwort erfolgte, wurden bei allen drei Arzneimittelbedingungen von dieser Summe ausgeschlossen. Wenn zum Beispiel ein Subjekt nicht rechtzeitig auf die Versuchsnummer 35 unter Placebobedingungen ansprach, wurde diese Studie in den anderen beiden Bedingungen für dieses Subjekt von der Zählung ausgeschlossen. Dies stellte sicher, dass die Vergleiche auf einer Versuch-zu-Versuch-Basis durchgeführt wurden (da die gleiche Reihe von Versuchen in jeder Testsitzung gegeben wurde) und jegliche Wirkung eines Medikaments auf diese Maßnahme nicht mit der Anzahl der in jeder Bedingung getroffenen Entscheidungen zusammenhing. Eine ANOVA mit wiederholter Messung wurde verwendet, um nach Unterschieden in diesem Gesamtmaß unter den Arzneimittelbedingungen zu suchen.

Parameter Schätzung

Wir haben die Softmax-Entscheidungsregel implementiert, um eine Wahrscheinlichkeit zuzuweisen (PO1 für Option 1) zu jeder Option der Wahl bei gegebenem Wert der Option (VO1 für Option 1) wobei

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi stellt den Wert einer Option (dh eine verzögerte Belohnung) gemäß einem bestimmten Modell der Optionsbewertung dar (siehe unten). Das β Der Parameter gibt den Grad der Stochastizität des Verhaltens des Probanden an (dh die Empfindlichkeit gegenüber dem Wert jeder Option).

Wir haben ein Discounted-Modell der Optionsbewertung verwendet, das wir bereitsPine et al., 2009) als eine genaue Anpassung an die Entscheidungen des Subjekts in dieser Aufgabe. Dieses Modell gibt an, dass das reduzierte Dienstprogramm (V) einer Belohnung der Größenordnung (M) und mit einer Verzögerung (d) kann wie folgt ausgedrückt werden:

V=D(d)U(M)=1-e(-rM)r(1+Kd),
(2)

woher

D=11+Kd

und

U=1-e(-rM)r.

D kann als der Abzinsungsfaktor gedacht werden - der verzögerungsabhängige Faktor (zwischen 0 und 1), mit dem der Nutzen in einer standardmäßigen hyperbolischen Weise abgezinst wird (Mazur, 1987). Der Diskontsatzparameter K quantifiziert die Tendenz eines Individuums, die Zukunft so abzuwerten, dass eine Person mit einem hohen Wert K schnell entwertet Belohnungen, wie sie entfernter werden. U ist ein nicht diskontiertes Dienstprogramm und richtet sich nach der Größe jeder Option und rein freier Parameter, der die Krümmung der Beziehung bestimmt. Je größer der Wert von r, je mehr konkav die Nutzenfunktion und wo r ist negativ, die Nutzenfunktion ist konvex. Je größer r (über Null), je größer die Rate des abnehmenden Grenznutzens und je impulsiver das Individuum in der Wahl ist. Beachten Sie, dass nach traditionellen Modellen der intertemporalen Wahlbewertung, die die Diskontierung der Größenordnung nicht berücksichtigen (Mazur, 1987), Impulsivität, definiert durch die Neigung, die kleinere - früher Option zu wählen, ist nur eine Funktion von K und so könnte man erwarten, dass die beiden perfekt korrelieren. Daher, K wird oft als Maß für diese Eigenschaft angesehen. Da die Abwertung der Größe aber auch das Wahlergebnis bei Tieren und Menschen bestimmt hat (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), bevorzugen wir es, Impulsivität mit Wahlverhalten gleichzusetzen, da der zeitliche Diskontsatz nicht perfekt mit diesem Schlüsselmaß korreliert.

Um die Maximum-Likelihood-Parameter für jedes Modell sowie ein Maß für die Anpassung zu berechnen, wurde die Maximum-Likelihood-Schätzung verwendet. Jeder der Parameter (einschließlich β) durfte frei variieren. Für jedes Subjekt wurde die Wahrscheinlichkeit für jede der 220-Optionen berechnet, die aus den 220-Optionen ausgewählt wurden (einschließlich Fangversuche), unter Verwendung der softmax-Formel und implementiert mit Optimierungsfunktionen in Matlab (MathWorks). Die Log-Likelihood wurde unter Verwendung der Wahrscheinlichkeit der beim Versuch ausgewählten Option berechnet t (PO(t)) von Gl. 1 so dass

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Eine ANOVA mit wiederholter Messung wurde verwendet, um Unterschiede im Diskontsatz (K) und die Gebrauchskonkavität (r) über die Drogenbedingungen hinweg.

Für die Zwecke der Bildgebungs- und Reaktionszeitanalysen wurde eine weitere Abschätzung durchgeführt, wobei alle Auswahlmöglichkeiten von jedem Subjekt in jeder Bedingung (wie wenn sie von einem Subjekt gemacht wurden) gruppiert und als kanonisches Subjekt modelliert wurden, um kanonische Parameterwerte zu schätzen (unter Verwendung von die Anpassungsprozedur oben, Parameterschätzung). Dies wurde durchgeführt, um den mit der Anpassungsprozedur auf der Einzelsubjekt-Ebene verbundenen Lärm zu reduzieren. Darüber hinaus wollten wir bei der Analyse der fMRI-Daten keine Verhaltensunterschiede in unsere Regressionsmodelle einbauen, da wir unabhängige Beweise für unsere Verhaltensbefunde suchten.

Bildanalyse

Die Bildanalyse wurde mit SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Für jede Sitzung wurden die ersten fünf Bilder verworfen, um die T1-Äquilibrierungseffekte zu berücksichtigen. Die verbleibenden Bilder wurden auf den sechsten Band neu ausgerichtet (um Kopfbewegungen zu korrigieren), nicht verzerrt mit Feldkarten, räumlich normalisiert auf das Montreal Neurological Institute (MNI) -Standard-Gehirnmuster und räumlich geglättet mit einem dreidimensionalen Gaußschen Kern von 8 mm voll Halbwertsbreite (FWHM) (und erneut abgetastet, was zu 3 × 3 × 3 mm Voxeln führt). Niedrigfrequente Artefakte wurden unter Verwendung eines 1 / 128 Hz-Hochpassfilters entfernt, und die zeitliche Eigenkorrelation, die der fMRI-Zeitreihe innewohnte, wurde korrigiert, indem mit einem AR (1) -Prozess vorgeheizt wurde.

Einzel-Subjekt-Kontrastkarten wurden unter Verwendung der parametrischen Modulation im Kontext des allgemeinen linearen Modells erzeugt. Wir haben eine Analyse durchgeführt, die die Varianz der regionalen BOLD-Antwort untersucht, die verschiedenen Regressoren zuzurechnen ist: U, D und V für alle Optionen über alle Drogenbedingungen. Dies ermöglichte es uns, Regionen zu identifizieren, die an der Bewertung und Integration verschiedener Wertkomponenten beteiligt sind (im Placebobedingungszustand) und nach Unterschieden bei diesen Aktivierungen über alle Drogenbedingungen hinweg zu suchen.

U, D und V für jede Option (zwei pro Versuch) wurden unter Verwendung der kanonischen Parameterschätzungen berechnet (K und r) im Kontext unseres diskontierten Gebrauchsmusters und gefaltet mit der kanonischen hämodynamischen Antwortfunktion (HRF) zu Beginn jeder Option. Alle Onsets wurden als Steuerknüppelfunktionen modelliert, und alle Regressoren im selben Modell wurden vor der Analyse durch SPM5 (in den oben angegebenen Reihenfolgen) orthogonalisiert. Um Bewegungsartefakte zu korrigieren, wurden die sechs Neuausrichtungsparameter als Regressoren modelliert, die bei jeder Analyse nicht von Interesse waren. In einer zusätzlichen Analyse haben wir mögliche Verwechslungen in Bezug auf die Orthogonalisierung der Regressoren in unserer fMRI-Analyse entfernt, indem wir ein anderes Regressionsmodell implementiert haben, jetzt aber den Orthogonalisierungsschritt entfernt haben. Hier konnten Regressoren um die Varianz konkurrieren, so dass in diesem konservativeren Modell alle geteilten Varianzkomponenten entfernt wurden, die nur einzelne Komponenten enthüllten U, D und V. Unter diesem Modell haben wir wieder die gleichen Unterschiede beobachtet D und V über Drogenbedingungen und keinen Unterschied in U, obwohl die Größe der Unterschiede reduziert wurde.

Auf der zweiten Ebene (Gruppenanalyse) wurden Regionen, die eine signifikante Modulation durch jeden der auf der ersten Ebene spezifizierten Regressoren aufwiesen, durch eine Zufallseffektanalyse der β Bilder aus den Ein-Objekt-Kontrastkarten. Wir haben die Änderung der Impulsivitätsmessung (Unterschied in der Anzahl der früher gewählten) als Kovariate bei der Durchführung des Kontrasts in Bezug auf Unterschiede in L-Dopa- und Placebo-Studien aufgenommen. Wir berichten Ergebnisse für Regionen mit dem höchsten Voxel-Level t Wert entsprach p <0.005 (nicht korrigiert) mit einer minimalen Clustergröße von fünf. Die Koordinaten wurden vom MNI-Array in das stereotaktische Array von transformiert Talairach und Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Die strukturellen T1-Bilder wurden mit den mittleren funktionellen EPI-Bildern für jedes Subjekt korreliert und unter Verwendung der von den EPI-Bildern abgeleiteten Parameter normalisiert. Die anatomische Lokalisation erfolgte durch Überlagerung der t Karten auf einem normierten Strukturbild gemittelt über Fächer und mit Bezug auf den anatomischen Atlas von Mai et al. (2003).

Entscheidungslatenzdaten

Um die Auswirkung des Entscheidungskonflikts (Auswahlschwierigkeit) auf die Entscheidungslatenz zu untersuchen, berechneten wir ein Schwierigkeitsmaß für jede der 220 - Wahlmöglichkeiten, indem wir den Unterschied im abgezinsten Nutzen (ΔV) der beiden Optionen. Dieses Maß wurde unter Verwendung des diskontierten Gebrauchswertmodells und der kanonischen Parameterschätzungen berechnet (aus dem gleichen Grund, in dem sie in den fMRT-Analysen verwendet wurden). Eine lineare Regression wurde dann durchgeführt, um die Beziehung zwischen der Entscheidungslatenz für jede Auswahl und dem Schwierigkeitsmaß zu modellieren. Die Parameterschätzungen (βs) wurden dann als eine Zusammenfassungsstatistik verwendet und eine zweite Ebenenanalyse wurde mittels einer Ein-Stichprobe durchgeführt t Test zum Vergleich der βs gegen Null. Dies wurde für die Gruppe in jedem Arzneimittelzustand getrennt durchgeführt. Um Unterschiede in der Beziehung zwischen Konflikt und Latenz über alle Drogenbedingungen hinweg zu testen, verwendeten wir paarweise Stichproben t Tests.

Die Ergebnisse

Wir analysierten zuerst die Auswirkungen der Drogenmanipulation auf das Verhalten, indem wir den Anteil der kleineren - früher im Vergleich zu den später gewählten Optionen einer Gesamtzahl von 220-Entscheidungen, die in jeder Bedingung getroffen wurden, berücksichtigten. Diese Daten zeigten einen deutlichen Anstieg der Anzahl der früher gewählten Optionen in der I-Dopa-Bedingung im Vergleich zur Placebo-Bedingung (Mittelwert 136 vs 110, p = 0.013) (Tabelle 1, Abb.. 2). Bemerkenswerterweise wurde dieses Muster in allen Fächern beobachtet, in denen dieser Vergleich durchgeführt werden könnte. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Haloperidol und Placebo bei dieser Disposition. Beachten Sie, dass die Aufgabe in jeder Bedingung aus demselben Auswahlfeld bestand.

Figure 2 

Verhaltensvergleiche und Parameterschätzungen unter Placebo- und L-Dopa-Bedingungen. a, Probanden führten unter allen drei Behandlungsbedingungen genau die gleiche Auswahl von (220) aus, wählten jedoch häufiger die kleinere - früher als später - ...
Tabelle 1 

Zusammenfassung der Verhaltensbefunde

Als nächstes verwendeten wir die Maximum-Likelihood-Schätzung, um die am besten passenden Parameter zu finden (K und r) für das diskontierte Gebrauchsmuster für jedes Subjekt in jedem Zustand, um zu bestimmen, ob ein spezifischer Effekt auf einen dieser Parameter den beobachteten Anstieg der Verhaltensimpulsfähigkeit vermittelte. Durch den Vergleich der geschätzten Parameter, die den Diskontsatz und die Konkavität des Nutzens über die Bedingungen hinweg steuern, wurde ein spezifischer Effekt von I-Dopa auf den Diskontsatz gefunden, ohne die Konkavität des Nutzens zu beeinflussen (Tabelle 1, Abb.. 2 und Zusatztabelle 1, Abrufbar unter www.jneurosci.org as Ergänzungsmaterial). So wurde unter l-Dopa eine höhere Diskontierungsrate im Vergleich zu Placebo beobachtet (p = 0.01), was zu einer stärkeren Abwertung zukünftiger Belohnungen führt. Zur Veranschaulichung, unter Verwendung einer Gruppen-kanonischen Parameterschätzung, um eine Rabattfunktion für jede Arzneimittelbedingung zu plotten, ist ersichtlich, dass unter Placebo eine Verzögerung von ~ 35 Wochen für eine £ 150-Belohnung erforderlich ist, um einen gegenwärtigen (subjektiven) Wert von zu haben £ 100, jedoch unter l-dopa fand die gleiche Abwertung mit einer Verzögerung von nur 15 Wochen statt (Abb.. 2). Kanonische Parameterschätzungen, die für die Bildanalyse verwendet wurden, waren 0.0293 für K und 0.0019 für r (alle Werte von K berichtet werden aus Zeiteinheiten von Wochen berechnet).

In Übereinstimmung mit Pineet al. (2009), Parameterschätzungen für jedes Subjekt (über Bedingungen hinweg) waren größer als Null, was sowohl einen signifikanten Effekt der zeitlichen Diskontierung (p <0.001) und Nichtlinearität (Konkavität) des augenblicklichen Nutzens (p <0.05). Beachten Sie, dass im Gegensatz zu traditionellen Modellen der intertemporalen Wahl (Mazur, 1987), wo das Wahlergebnis nur eine Funktion von ist K, das hier verwendete Modell führt dazu, dass die Anzahl der früher gewählten Optionen auch von der r Parameter (siehe Materialien und Methoden) (Pine et al., 2009) und daher K ist an sich kein reines Maß für die Impulsivität der Wahl. Ferner hängt die Genauigkeit der geschätzten Parameter sowohl von der Stochastizität als auch von der Konsistenz der Antworten der Probanden ab. Zum Beispiel waren die geschätzten Parameter in der Placebo-Studie von Proband 13 im Verhältnis zu den übrigen Daten anomal (Zusatztabelle 1, Abrufbar unter www.jneurosci.org as Ergänzungsmaterial), was darauf hindeutet, dass dieses Thema in dieser Sitzung inkonsistente Entscheidungen getroffen haben könnte. Beachten Sie beim fächerübergreifenden Vergleich, dass die Anzahl der früher getroffenen Entscheidungen auch von der Wahl abhängig ist, die das Subjekt erhalten hat (eins von zwei).

Darüber hinaus untersuchten wir, ob eine Verlangsamung der Entscheidungslatenzen offensichtlich war, da die Auswahl zunehmend schwieriger wurde - infolge der zunehmenden Nähe der Optionswerte - und ob Gruppenunterschiede bei dieser Maßnahme offensichtlich waren. Wir führten eine Regression durch, um die Beziehung zwischen der Entscheidungslatenz und der Schwierigkeit jeder Wahl, gemessen an der Differenz der abgezinsten Nützlichkeit (ΔV) zwischen den beiden Wahlmöglichkeiten, berechnet anhand der geschätzten Parameterwerte. Unter Placebo (p <0.001), XNUMX-Dopa (p <0.001) und Haloperidol (p <0.001) Bedingungen erhöhten sich die Entscheidungslatenzen der Probanden mit ΔV kleiner geworden, das heißt, der Unterschied im subjektiven Wert zwischen den Optionen wurde kleiner. Es wurde jedoch kein Gesamtunterschied zwischen den Arzneimittelbedingungen bei dieser Messung beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die Dopaminmanipulation im Gegensatz zum Wahlergebnis keinen Einfluss auf die Zeit hatte, die zum Abwiegen einer Entscheidung oder Fähigkeit zum "Halten der Pferde" gegeben war, und bekräftigt die Vermutung, dass Impulsivität kein einheitliches Konstrukt ist (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Diese Beobachtung stimmt mit einem früheren Befund überein, dass der Dopamin-Medikationsstatus bei PD nicht mit einer Änderung der Entscheidungslatenzen bei einer anderen Auswahlaufgabe verbunden war (Frank ua, 2007).

Subjektive Effekte wurden analysiert, indem Veränderungen in den drei identifizierten Faktoren verglichen wurden Bond und Lader (1974)nämlich Wachsamkeit, Zufriedenheit und Ruhe, bezogen auf die Veränderung der unter Placebo-Bedingungen beobachteten Werte. Unterschiede ergaben sich bei Haloperidol im Vergleich zu Placebo, bei denen die Probanden unter Haloperidol weniger alarmiert waren (p <0.05).

Um zu zeigen, wie die erhöhte Impulsivität unter l-Dopa auf neuronaler Ebene dargestellt wurde, verwendeten wir drei (orthogonalisierte) parametrische Regressoren, U, D und V, verbunden mit der Darstellung jeder Option, wie von unserem Modell vorgegeben, den Bildgebungsdaten des Gehirns. Die Regressoren wurden für jedes Subjekt in jeder Bedingung unter Verwendung kanonischer Parameterwerte erstellt, die aus den Entscheidungen aller Subjekte über alle Sitzungen geschätzt wurden, in einem Test der Nullhypothese, dass sich die Gehirnaktivität zwischen den Bedingungen nicht unterscheidet.

In einer vorläufigen Analyse untersuchten wir die Korrelationen dieser drei Regressoren im Placebo-Zustand, um frühere Befunde zu replizieren (Pine et al., 2009). Unsere Ergebnisse (ergänzende Ergebnisse, Abrufbar unter www.jneurosci.org as Ergänzungsmaterial) stimmten mit den zuvor gezeigten überein D, U und V Alle korrelierten unabhängig voneinander mit der Aktivität im Caudatkern (unter anderen Regionen). Dies unterstützt eine hierarchische, integrierte Sicht der Optionsbewertung, bei der Unterkomponenten des Wertes dissoziierbar codiert und dann kombiniert werden, um einen Gesamtwert zu liefern, der als Entscheidungshilfe dient.

Die kritischen fMRI-Analysen konzentrierten sich auf die wichtigsten Verhaltensunterschiede bei der Optionsbewertung unter L-Dopa im Vergleich zu den Placebo-Bedingungen. Beim Vergleich der neuronalen Aktivität für U, D und VFür beide wurden signifikante Unterschiede gefunden D und Vein Befund, der mit dem Verhaltensergebnis übereinstimmt. Insbesondere beobachteten wir eine verstärkte Aktivität in Regionen in Bezug auf den Abzinsungsfaktor D unter L-Dopa relativ zu den Placebo-Bedingungen (Abb.. 3a und ergänzende Ergebnisse, Abrufbar unter www.jneurosci.org as Ergänzungsmaterial) und keine Wirkung von Haloperidol (dh die Regressionskoeffizienten im Placebo- und Haloperidol-Zustand unterschieden sich nicht signifikant). Diese Regionen umfassten das Striatum, die Insula, das subgenuale Cingulat und den lateralen Orbitofrontalcortice. Diese Ergebnisse zeigen, dass die charakteristische Aktivitätsabnahme dieser Regionen mit zunehmender Belohnung verzögert wird (oder zunimmt, wenn sie zeitlich näher rückt) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable und Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (siehe auch ergänzende Ergebnisse für Placebo, erhältlich bei www.jneurosci.org as Ergänzungsmaterial) ist im L-Dopa im Vergleich zu den Placebo-Bedingungen stärker ausgeprägt, und zwar in einer Weise, die der Verhaltensfindung entspricht, wobei L-Dopa die Präferenz für frühere Belohnungen durch Erhöhen des Abzinsungssatzes erhöhte, wodurch die Belohnungen früher relativ zu späteren Belohnungen attraktiver wurden. Darüber hinaus gab es genauso wenig wie im geschätzten Unterschied r In diesen Versuchen konnten wir keinen signifikanten Unterschied feststellen U Aktivität zwischen L-Dopa und Placebo-Studien, was darauf hindeutet, dass L-Dopa die Verwendung der Belohnung nicht beeinflusst.

Figure 3 

Unterschiede in der neuronalen Aktivität zwischen L-Dopa- und Placebo-Bedingungen als Reaktion auf den subjektiven Wert und den Abzinsungsfaktor (statistische Parameterkarten und Parameterschätzungen). a, Regionen, die mit dem Abzinsungsfaktor (D) (dh Nähe belohnen) ...

Vorherige Studien (Kable und Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) sowie eine Analyse der Placebo-Gruppe allein implizieren unter anderem Striatalregionen bei der Kodierung des Discounted-Utilitys (V). Beim Vergleich von Regionen, die mit korrelieren VIn Caudat, Insula und lateralen inferioren Frontregionen wurde eine verminderte Aktivität in L-Dopa im Vergleich zu den Placebo-Bedingungen beobachtet (Abb.. 3b und ergänzende Ergebnisse, Abrufbar unter www.jneurosci.org as Ergänzungsmaterial). Dieses Ergebnis zeigt an, dass für eine Belohnung mit einer bestimmten Größe und Verzögerung eine verringerte Aktivität in Regionen, die einen subjektiven Wert codieren (verbilligter Nutzen), von L-Dopa erzeugt wurde. Diese Verringerung war mit der verstärkten zeitlichen Abzinsung verbunden und führte zu einer zunehmenden Auswahl kleinerer (früher) (impulsiver) Optionen in diesem Zustand im Vergleich zu Placebo.

Da die fMRI-Daten den gleichen Satz kanonischer Parameter verwendeten (unter allen Bedingungen, wobei die Nullhypothese geprüft wurde, dass sie alle gleich sind), stimmen diese Befunde mit den Verhaltensergebnissen überein, wobei eine Erhöhung des Abzinsungssatzes unter L-Dopa zu einer Verringerung führt Dwas zu einer entsprechenden Reduzierung von V und daher eine erhöhte relative Präferenz für frühere Belohnungen. Wenn Dopamin den verbrauchten Nutzen allein codiert, würde man das gegenteilige Ergebnis mit größerer Aktivität im L-Dopa-Zustand vorhersagen.

Überprüfung der Verhaltensergebnisse (Tabelle 1, Abb.. 2) zeigten, dass eine Zunahme der Impulsivität nach L-Dopa bei manchen Probanden stärker ausgeprägt war als bei anderen. Auf dieser Basis haben wir eine kovariate Analyse der vorherigen Kontraste durchgeführt, indem wir die Differenz der Anzahl früherer Optionen berechnet haben, die in den Placebo- und L-Dopa-Studien gewählt wurden. Je größer diese Metrik ist, desto größer ist die durch L-Dopa induzierte Zunahme der Impulsivität (Diskontierungsrate). Durch die Regression dieser Größe als Kovariate im Kontrastvergleich D bei L-Dopa minus Placebo-Bedingungen (Abb.. 3a), fanden wir eine signifikante Korrelation mit der Aktivität in der Amygdala (bilateral) (Abb.. 4). Da der Unterschied beim Wahlergebnis zwischen den Probanden möglicherweise teilweise durch die Tatsache beeinflusst wurde, dass die Probanden einem von zwei möglichen Auswahlsätzen zugewiesen wurden, und zur Steigerung der Leistungsfähigkeit (um mehr Probanden aufnehmen zu können), wiederholten wir diese Analyse mit der Unterschied in geschätzt K Werte von Placebo zu L-Dopa-Studien. Das Ergebnis dieser Analyse (siehe ergänzende Ergebnisse, Abrufbar unter www.jneurosci.org as Ergänzungsmaterial) zeigte erneut eine starke positive Korrelation zwischen der Amygdala - Aktivität und dem Grad der Zunahme von K von Placebo zu L-Dopa-Studien. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Anfälligkeit eines Individuums für eine Impulsivität unter dem Einfluss von L-Dopa durch den Grad der Amygdala-Reaktion auf die zeitliche Nähe der Belohnung moduliert wird.

Figure 4 

Intersubjektvariabilität in der Erhöhung der Impulsivität nach L-Dopa. a, Statistische parametrische Karte, die Bereiche zeigt, die eine allgemeine Empfindlichkeit gegenüber dem Abzinsungsfaktor (in L-Dopa abzüglich Placebo-Bedingungen) ausdrücken und die mit dem Grad, bis zu welchem ​​Grad dies gegeben ist ...

Diskussion

Bestehende Theorien über Dopamin konzentrieren sich auf ihre Rolle beim Belohnungslernen, wobei davon ausgegangen wird, dass Dopamin ein Vorhersagefehlersignal vermittelt, das zur Aktualisierung der Werte von Zuständen und Aktionen verwendet wird, die Vorhersage und Kontrolle während der Entscheidungsfindung ermöglichen. Diese Modelle wurden verwendet, um zu veranschaulichen, wie eine abnorme Dopaminverarbeitung auf der Grundlage von Erfahrungen (dh durch Lernen) zu impulsivem und süchtig machendem Verhalten führen kann (Redisch, 2004; Frank ua, 2007; Dagher und Robbins, 2009). Hier wurde ein bestimmter Aspekt der Impulsivität explizit untersucht, basierend auf der Beziehung zwischen dem Zeitpunkt der Belohnung und ihrem Nutzen, unabhängig von Feedback und Lernen. Bei der intertemporalen Entscheidung müssen Entscheidungsträger zwischen Belohnungen unterschiedlicher Größenordnung und Verzögerung wählen. Dies wird erreicht, indem der Wert zukünftiger Nutzwerte (entsprechend ihrer Verzögerung) zum Vergleich ihrer Barwerte abgezinst wird. In diesem Rahmen könnte Dopamin die impulsive Wahl auf zwei verschiedene Arten erhöhen (Pine et al., 2009) wie folgt: als Ergebnis einer erhöhten Rate der Verringerung des Grenznutzens für Gewinne (die den subjektiven Momentanwert um einen größeren Betrag im Vergleich zu kleineren Beträgen verringern würde) oder durch eine verstärkte zeitliche Abwertung zukünftiger Belohnungen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Dopamin selektiv den Abzinsungssatz beeinflusst, ohne dass sich dies auf die Nutzenfunktion auswirkt. Darüber hinaus wurden diese Verhaltensergebnisse unabhängig von den fMRI-Daten gestützt, da der Hauptunterschied, den L-Dopa hervorrief, eine Modulation neuronaler Reaktionen in Regionen war, die mit der Abzinsung von Belohnungen assoziiert waren, und folglich deren subjektiven Gesamtwert, ohne dass dies sichtbare Auswirkungen zeigte der tatsächliche Nutzen von Belohnungen. Zusammenfassend liefert diese Studie den Beweis, dass Dopamin kontrolliert, wie der Zeitpunkt einer Belohnung in die Konstruktion ihres endgültigen Wertes einbezogen wird. Dies deutet auf einen neuartigen Mechanismus hin, durch den Dopamin die menschliche Wahl und entsprechend Merkmale wie Impulsivität kontrolliert.

Unsere Ergebnisse tragen zu der Annahme bei, dass Impulsivität kein einheitliches Konstrukt ist, und dass verschiedene Subtypen von Impulsivität pharmakologisch und neurobiologisch dissoziiert werden können (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Die Auswirkungen von Dopamin waren nur bei der impulsiven Wahl, gemessen am Wahlergebnis / der Präferenz, zu beobachten, hatten jedoch keinen Einfluss auf die Abwägung - „Halten Sie Ihre Pferde“ (Frank ua, 2007) - tritt auf, wenn Optionen eng bewertet werden, was zu einem Konflikt zwischen Entscheidungen führt (Botvinick, 2007; Pochonet al., 2008) auch im Zusammenhang mit Reflexions- oder Vorbereitungsimpulsivität (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Bisher hat keine Studie am Menschen gezeigt, dass Dopamin dazu neigt, die zeitliche Impulsivität zu steigern. Frühere Dopaminmanipulationen bei Nagetieren haben inkonsistente Effekte bei der intertemporalen Wahl gezeigt, wobei einige zeigen, dass die Dopaminverstärkung zu einer Abnahme der Impulswahl führt oder dass die Dopaminschwächung zu einer Zunahme führt (Richards ua, 1999; Kardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), während andere das Gegenteil zeigen, eine dosisabhängige Wirkung oder keine Wirkung (Logue et al., 1992; Charrier und Thiébot, 1996; Evenden und Ryan, 1996; Richards ua, 1999; Kardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Zu diesen Diskrepanzen kann eine Reihe von Faktoren beitragen, nämlich, ob die Manipulation vorlernen oder nach dem Lernen erfolgt, ob während der Verzögerung ein Hinweis vorhanden ist, präsynaptische vs. postsynaptische Arzneimittelwirkungen, das verwendete Paradigma, das verwendete Medikament / der verwendete Rezeptor, die Beteiligung von Serotonin und insbesondere die Medikamentendosierung. Humanstudien zur intertemporalen Entscheidung haben eine Zunahme der Selbstkontrolle beobachtet (de Wit et al., 2002) oder keine Wirkung (Acheson und de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) bei der Verbesserung der Dopaminfunktion. Die meisten dieser Studien werden durch die Verwendung von monoaminergen Stimulanzien wie Amphetamin oder Methylphenidat kompliziert, von denen man annimmt, dass sie die Impulsivität verringern. Diese Studien könnten durch die gleichzeitige Freisetzung von Serotonin (Kuczenski und Segal, 1997), was auch mit der Modulation der intertemporalen Wahl in Verbindung steht. Insbesondere wurde gezeigt, dass die Steigerung der Serotoninfunktion die Impulsivität bei der intertemporalen Wahl reduzieren kann (oder umgekehrt).Wogar et al., 1993; Richards und Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) und die Zerstörung serotonerger Neuronen kann die Wirkung von Amphetamin (Winstanley et al., 2003). Darüber hinaus wird angenommen, dass moderate Dosen von Amphetamin aufgrund von umfangreichen Nachweisen die Neurotransmission von Dopamin über präsynaptische Effekte reduzieren, was seine dosisabhängigen Wirkungen in vielen früheren Studien sowie seine therapeutische Wirksamkeit (in moderaten Dosen) in einem Fall erklären könnte mutmaßlich hyperdopaminerge ADHS (Seeman und Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa wurde bisher nicht verwendet, um die Impulswahl zu beeinflussen, und bietet möglicherweise überzeugendere und direktere Beweise für die Rolle von Dopamin. Obwohl L-Dopa zu einem Anstieg des Noradrenalins führen kann und seine genaue Wirkungsweise nicht genau bekannt ist, wird nicht angenommen, dass Noradrenalin eine wichtige Rolle bei der Regulierung der intertemporalen Wahl spielt (van Gaalen et al., 2006). Darüber hinaus ist es möglich, dass L-Dopa subjektive Auswirkungen hatte, die von den hier verwendeten subjektiven Skalen nicht erfasst wurden.

Unser Versäumnis, bei Verabreichung des mutmaßlichen dopaminergen Antagonisten Haloperidol eine entsprechende Verringerung der Impulsivität im Vergleich zu Placebo zu finden, spiegelt wahrscheinlich eine Reihe von Faktoren wider. Dazu gehören die unspezifischen und weit verbreiteten pharmakologischen Wirkungen oder Dosierungen von Haloperidol - einige Studien weisen darauf hin, dass Haloperidol Dopamin in kleinen Dosen aufgrund präsynaptischer Wirkungen auf den D2-Autorezeptor paradoxerweise steigern kann (Frank und O'Reilly, 2006). Darüber hinaus haben die subjektiven Effekte, die durch das Medikament verursacht werden, einschließlich der Verringerung der Wachsamkeit, die Daten möglicherweise lauter gemacht. Weitere Studien sollten spezifischere Dopaminantagonisten verwenden, um zu beurteilen, ob eine Verringerung der Dopaminfunktion die Impulsivität beim Menschen verringern kann.

Es ist bekannt, dass Dopamin eine dominante Wirkung auf primitive Belohnungsverhalten wie Annäherung und Vollendung hat (Parkinson et al., 2002). Solche Effekte stehen im Einklang mit einer breiten Rolle bei der Konstruktion von AnreizenBerridge, 2007; Robinson und Berridge, 2008) und sind per se schwieriger zu lernen. Die Vermittlung unkonditionierter und konditionierter Reaktionen durch Dopamin bezieht sich auf das Konzept der Pawlowschen Impulsivität, wobei Antworten, die mit primären, angeborenen Werten verbunden sind, eine einfache, evolutionär festgelegte Aktionsgruppe bilden, die neben anderen Kontrollmechanismen, wie z. zielgerichtetes und zielgerichtetes Handeln (Dayanet al., 2006; Seymour et al., 2009). Es ist wichtig, dass diese „pawlowschen Werte und Handlungen“ charakteristisch von der räumlichen und zeitlichen Nähe zu Belohnungen abhängen, und stellen somit einen möglichen Mechanismus dar, über den Dopamin die scheinbare Rate der zeitlichen Diskontierung steuern kann. Wenn ein solcher Prozess der Dopamin-induzierten Impulsivität bei dieser Aufgabe zugrunde liegt, würde dies nahelegen, dass dieses angeborene (Pavlovian) Reaktionssystem in einem viel breiteren Kontext als derzeit angenommen arbeitet, da die Belohnungen bei dieser Aufgabe sekundäre Belohnungen sind, die bei einem Minimum von 1 auftreten Woche. Diese Erklärung steht im Gegensatz zu der Idee einer selektiven dopaminergen Verbesserung eines Systems (in limbischen Gebieten), das nur kurzfristige Belohnungen wertschätzt (McClure et al., 2004). Ein solches Duell-System-Konto wäre schwer mit früheren Studien in Einklang zu bringen (Kable und Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), was darauf hindeutet, dass limbische Gebiete bei allen Verzögerungen eine Belohnung wert sind.

Ein solcher Bericht wirft wichtige Fragen bezüglich der Amygdala-abhängigen Empfindlichkeit gegenüber Dopamin-induzierter Impulsivität auf, die wir in unseren Daten beobachtet haben. Hier eine Amygdala-Aktivität als Antwort auf D mit dem Grad, zu dem das Verhalten nach L-Dopa impulsiver wurde. Beim Pavlovian-Instrumental Transfer (PIT) ein Phänomen, das von der Konnektivität zwischen Amygdala und Striatum abhängt (Kardinal et al., 2002; Seymour und Dolan, 2008), und dessen Expression bekanntermaßen durch Dopamin moduliert wird (Dickinson et al., 2000; Lex und Hauber, 2008), steigen die appetitlichen pawlowschen Werte an und reagieren auf Belohnungen. Insbesondere die Anfälligkeit des Individuums für diesen Einfluss korreliert mit der Amygdala-Aktivität (Talmiet al., 2008), was darauf hindeutet, dass die Amygdala das Ausmaß beeinflussen kann, in dem primär bedingte und unkonditionierte Belohnungswerte die instrumentelle (gewohnheitsorientierte und zielgerichtete) Wahl beeinflussen. Wenn dies tatsächlich der Fall ist, wird vorausgesagt, dass die gleichzeitige und unabhängige Präsentation von Belohnungshinweisen während der intertemporalen Entscheidung über einen Amygdala-abhängigen Mechanismus eine erhöhte zeitliche Impulsivität hervorrufen kann. Wir weisen darauf hin, dass basolaterale Amygdala-Läsionen die Wahlimpulsivität bei Nagetieren erhöhen (Winstanley et al., 2004b), eine Beobachtung, die dem entgegensteht, was wir aufgrund der aktuellen Daten erwarten würden. Im Gegensatz dazu wurde bereits berichtet, dass die Aktivität der Amygdala mit dem Ausmaß der zeitlichen Diskontierung in einer fMRI-Studie korreliert (Hoffman et al., 2008). Diese Fragen bilden eine Grundlage für zukünftige Forschung, die diese abweichenden Vorhersagen beim Menschen systematisch testen kann.

Schließlich sprechen diese Ergebnisse für einen breiteren klinischen Kontext und bieten eine Erklärung dafür, warum bei Dopamin-Dysregulationssyndrom, Sucht und ADHS ein Anstieg des impulsiven und risikobehafteten Verhaltens zu beobachten ist, die alle mit hyperdopaminergen Zuständen in Verbindung stehen, die durch striatale Dopamin-Flutung oder -Diagnose verursacht werden Sensibilisierung (Solanto, 1998, 2002; Seeman und Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson und Berridge, 2008; Dagher und Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Zur Unterstützung dieser These Voonet al. (2009) fanden heraus, dass der Status der Dopamin-Medikation bei PD-Patienten mit Impulskontrollstörungen mit einer erhöhten Rate an zeitlicher Diskontierung verbunden war. Zusammenfassend zeigen die hier vorgestellten Ergebnisse die Fähigkeit von Dopamin, die Impulsivität beim Menschen zu steigern, und bieten einen neuen Einblick in seine Rolle bei der Modulation der Impulswahl im Kontext der zeitlichen Diskontierung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Menschen für vorübergehende Perioden erhöhter Impulsivität anfällig sein können, wenn Faktoren, die die Dopaminaktivität erhöhen, wie die sensorischen Eigenschaften von Belohnungen, während der Entscheidungsfindung vorhanden sind.

Ergänzungsmaterial

ergänzende Info

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch ein Wellcome Trust Program Grant an RJD finanziert, und AP wurde durch ein Stipendium des Medical Research Council unterstützt. Wir danken K. Friston, J. Roiser und V. Curran für die Hilfe bei der Planung und Analyse sowie für aufschlussreiche Diskussionen.

Bibliographie

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion verbessert die Aufmerksamkeit, beeinträchtigt jedoch nicht das impulsive Verhalten bei gesunden jungen Erwachsenen. Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Specious Belohnung: eine Verhaltenstheorie von Impulsivität und Impulskontrolle. Psychol Bull. 1975; 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Die Debatte über die Rolle von Dopamin bei der Belohnung: das Argument für Incentive Salience. Psychopharmakologie. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Hin zu einem verhaltensökonomischen Verständnis der Drogenabhängigkeit: Verzögerungsrabattierungsprozesse. Sucht. 2001; 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, ML Miller, Yi R, BP Kowal, DM Lindquist, Pitcock JA. Verhaltens- und Neuroökonomie der Drogensucht: konkurrierende neuronale Systeme und zeitliche Diskontierungsprozesse. Drogen-Alkohol hängen ab. 2007; 90 (Suppl. 1): S85 – S91. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S., Pothion S., Trovero F. Methylphenidat reduziert das impulsive Verhalten bei juvenilen Wistar-Ratten, nicht jedoch bei erwachsenen Wistar-, SHR- und WKY-Ratten. Psychopharmakologie (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Verwendung von analogen Skalen zur Bewertung subjektiver Gefühle. Br J Med. Psychol. 1974; 47: 211 – 218.
  8. Botvinick MM. Konfliktüberwachung und Entscheidungsfindung: Zwei Perspektiven auf die vordere Cingulatfunktion in Einklang bringen. Cogn Affect Behav Neurosci. 2007; 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Kardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Die Auswirkungen von d-Amphetamin, Chlordiazepoxid, alpha-Flupenthixol und Verhaltensmanipulationen auf die Wahl der signalisierten und unsignallierten verzögerten Verstärkung bei Ratten. Psychopharmakologie. 2000; 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Kardinal RN, Parkinson JA, Halle J, Everitt BJ. Emotion und Motivation: Die Rolle der Amygdala, des ventralen Striatums und des präfrontalen Kortex. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbische kortikostriatale Systeme und verzögerte Verstärkung. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Auswirkungen von Psychopharmaka auf Ratten in einem operanten Paradigma, bei dem zwischen verzögerten Verstärkern gewählt wurde. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Clark L., Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Reflexionsimpulsivität bei gegenwärtigen und ehemaligen Substanzkonsumenten. Biol Psychiatrie. 2006; 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Persönlichkeit, Sucht, Dopamin: Erkenntnisse aus der Parkinson-Krankheit. Neuron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, März AC, Economidou D, Robbins TW. Neurobehaviorale Mechanismen der Impulsivität: fronto-striatale Systeme und funktionelle Neurochemie. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Das Fehlverhalten des Wertes und die Disziplin des Willens. Neural Netw. 2006; 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimierte EPI für fMRI-Studien des Orbitofrontalkortex. Neurobild. 2003; 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Die akute Verabreichung von D-Amphetamin verringert die Impulsivität bei gesunden Freiwilligen. Neuropsychopharmakologie. 2002; 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J., Mirenowicz J. Dissoziation von Pavlovian und instrumentelles Lernen unter Dopaminagonisten. Behav Neurosci. 2000; 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Sorten der Impulsivität. Psychopharmakologie. 1999; 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Die Pharmakologie des impulsiven Verhaltens bei Ratten: Die Auswirkungen von Medikamenten auf die Wahl der Antwort mit unterschiedlichen Verzögerungen bei der Verstärkung. Psychopharmakologie. 1996; 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminerge und glutamatergische Regulierung von aufwands- und verzögerungsbasierter Entscheidungsfindung. Neuropsychopharmakologie. 2008; 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Eine mechanistische Darstellung der striatalen Dopaminfunktion in der menschlichen Kognition: psychopharmakologische Studien mit Cabergolin und Haloperidol. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Halten Sie Ihre Pferde: Impulsivität, tiefe Hirnstimulation und Parkinson-Medikamente. Wissenschaft. 2007; 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Auswirkungen von niedrigen bis moderaten akuten Pramipexoldosen auf Impulsivität und Wahrnehmung bei gesunden Probanden. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Einfluss von Stamm und D-Amphetamin auf die Impulsivität (Verzögerungsrabattierung) bei Inzuchtmäusen. Psychopharmakologie (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S., Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Theorie und Methode der quantitativen Analyse des Verhaltens von „impulsiven Entscheidungen“: Implikationen für die Psychopharmakologie. Psychopharmakologie. 1999; 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G., Stevens AA, Mitchell SH. Kortikale Aktivierung während des Verzögerungsrabattes bei abstinenten Methamphetamin-abhängigen Personen Psychopharmakologie. 2008; 201: 183 – 193. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Messung der Impulsivität bei Mäusen mit einer neuartigen operanten verzögerten Verstärkungsaufgabe: Auswirkungen von Verhaltensmanipulationen und d-Amphetamin. Psychopharmakologie (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Die neuronalen Korrelate des subjektiven Wertes während der intertemporalen Wahl. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625 – 1633. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Auswirkungen von Methylphenidat auf extrazelluläres Dopamin, Serotonin und Noradrenalin: Vergleich mit Amphetamin. J Neurochem. 1997; 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Lex A-, Hauber W. Dopamin-D1- und D2-Rezeptoren im Nucleus Accumbens Core und Shell vermitteln den Pavlovian-instrumentellen Transfer. Mem lernen 2008; 15: 483 – 491. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokain verringert die Selbstkontrolle bei Ratten: ein vorläufiger Bericht. Psychopharmakologie. 1992; 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas des menschlichen Gehirns. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Ein Anpassungsverfahren zum Untersuchen verzögerter Verstärkung. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, Redakteure. Quantitative Verhaltensanalysen. V. Die Auswirkungen von Verspätungen und dazwischenliegenden Ereignissen auf den Verstärkungswert. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, New Jersey: 1987. S. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Separate neuronale Systeme schätzen sofortige und verzögerte monetäre Belohnungen. Wissenschaft. 2004; 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, HoYY, Bradshaw CM, Szabadi E. Wirkung der zentralen 5-Hydroxytryptamin-Abreicherung auf die zeitliche Wahl: eine quantitative Analyse. Psychopharmakologie (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamin-Dysregulations-Syndrom: Ein Überblick über seine Epidemiologie, Mechanismen und Behandlung. ZNS-Medikamente. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Chalkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Der Abbau von Nucleus accumbens Dopamin beeinträchtigt sowohl den Erwerb als auch die Leistungsfähigkeit des Verhaltens des appetitlichen Verhaltens von Pavlov: Auswirkungen auf die Funktion von Mesoaccumbens Dopamin. Behav Brain Res. 2002; 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, JP Roiser, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kodierung des marginalen Nutzens über die Zeit hinweg im menschlichen Gehirn. J Neurosci. 2009; 29: 9575 – 9581. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funktionelle Abbildung von Entscheidungskonflikten. J Neurosci. 2008; 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramin und 8-OHDPAT modulieren die Impulsivität in einem Paradigma mit Verzögerung der Belohnung: Implikationen für eine Übereinstimmung mit Alkoholkonsum. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Redish AD. Sucht als Rechenprozess, der schief gelaufen ist. Wissenschaft. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Der Serotoninabbau erhöht das impulsive Verhalten bei Ratten. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Auswirkungen von Methamphetamin auf das Anpassungsmengenverfahren, ein Modell für impulsives Verhalten bei Ratten. Psychopharmakologie. 1999; 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Die Anreizsensibilisierungstheorie der Sucht: einige aktuelle Fragen. Philos Trans Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sergeant JA. Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörung - von Gehirnfunktionsstörungen bis hin zum Verhalten. Behav Brain Res. 1998; 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Medikamente gegen Hyperaktivität: Methylpheni-Datum und Amphetamin. Mol Psychiatrie. 1998; 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidate erhöht ruhendes Dopamin, was die durch Impuls ausgelöste Freisetzung von Dopamin verringert: eine Hypothese. Behav Brain Res. 2002; 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emotion, Entscheidungsfindung und die Amygdala. Neuron. 2008; 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistisches Lernen. Front Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  52. Solanto MV. Neuropsychopharmakologische Mechanismen stimulierender Arzneimittelwirkung bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung: eine Überprüfung und Integration. Behav Brain Res. 1998; 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamin-Dysfunktion bei AD / HD: Integration der klinischen und grundlegenden neurowissenschaftlichen Forschung. Behav Brain Res. 2002; 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H., Sonuga-Barke E., Schachar R., Logan GD, Wigal T., Hechtman S. Hinshaw, Turkel E. Die ökologische Gültigkeit von Verzögerungsaversion und Antworthemmung als Maß für die Impulsivität in AD / HD: eine Ergänzung zu die multimodale NIMH-Behandlungsstudie von AD / HD. J Abnorm Child Psychol. 2001; 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Co-planarer stereotaktischer Atlas des menschlichen Gehirns. Thieme Verlagsgruppe; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Human-Pavlovian-instrumenteller Transfer. J Neurosci. 2008; 28: 360 – 368. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Vorhersage der unmittelbaren und zukünftigen Belohnungen differenziert die Kortikobasalganglien. Nat Neurosci. 2004; 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritische Beteiligung der dopaminergen Neurotransmission bei der impulsiven Entscheidungsfindung. Biol Psychiatrie. 2006; 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C., Gallea C., Skaljic M., Ekanayake V., Fernandez H., Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsive Wahl und Reaktion bei Dopamin-Agonisten-bezogenem Impulskontrollverhalten. Psychopharmakologie (Berl) 2009; 207: 645-659. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Auswirkungen dopaminerger Arzneimittel auf die verzögerte Belohnung als Maß für das impulsive Verhalten bei Ratten. Psychopharmakologie. 2000; 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Globale 5-HT-Abreicherung verringert die Fähigkeit von Amphetamin, die impulsive Entscheidung für eine Aufgabe der Verzögerung bei Ratten zu verringern. Psychopharmakologie. 2003; 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Fraktionierende Impulsivität: Gegenläufige Auswirkungen der zentralen 5-HT-Abreicherung auf verschiedene Maßnahmen des impulsiven Verhaltens. Neuropsychopharmakologie. 2004a; 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinal RN, Robbins TW. Gegenüberstellung der basolateralen Amygdala und des orbitofrontalen Kortex bei der impulsiven Wahl. J Neurosci. 2004b; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Verhaltensmodelle der Impulsivität in Bezug auf ADHS: Übersetzung zwischen klinischen und präklinischen Studien. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379-395. [PMC freier Artikel] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Auswirkungen von Läsionen der aufsteigenden 5-hydroxytryptaminergen Wege auf die Wahl zwischen verzögerten Verstärkern. Psychopharmakologie. 1993; 113: 239 – 243. [PubMed]