Endogene Cortisolspiegel sind mit einer unausgewogenen striatalen Sensitivität für monetäre versus nicht-monetäre Hinweise bei pathologischen Spielern verbunden (2014)

Front Behav Neurosci. 2014 25, 8: 83. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00083. eCollection 2014.

Li Y1, Sescousse G2, Dreher JC1.

Abstrakt

Pathologisches Spielen ist eine Verhaltenssucht, die durch ein chronisches Versagen gekennzeichnet ist, dem Glücksspieltrieb zu widerstehen. Es hat viele Ähnlichkeiten mit Drogenabhängigkeit. Es wird angenommen, dass Glukokortikoidhormone, einschließlich Cortisol, eine Schlüsselrolle bei der Anfälligkeit für Suchtverhalten spielen, indem sie auf den mesolimbischen Belohnungsweg einwirken. Basierend auf unserem früheren Bericht über eine unausgewogene Sensitivität gegenüber monetären versus nicht-monetären Anreizen im ventralen Striatum pathologischer Spieler (PGs), untersuchten wir, ob dieses Ungleichgewicht durch individuelle Unterschiede in den endogenen Cortisolspiegeln verursacht wurde. Wir verwendeten funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) und untersuchten die Beziehung zwischen Cortisolspiegeln und den neuronalen Antworten auf monetäre versus nicht-monetäre Hinweise, während PGs und gesunde Kontrollpersonen eine Anreizverzögerungsaufgabe mit der Manipulation sowohl monetärer als auch erotischer Belohnungen verfolgten. Wir fanden eine positive Korrelation zwischen Cortisolspiegeln und ventralen striatalen Antworten auf monetäre versus erotische Hinweise bei PGs, aber nicht bei gesunden Kontrollpersonen. Dies deutet darauf hin, dass das ventrale Striatum eine Schlüsselregion ist, in der Cortisol die Anreizmotivation für Glücksspiele im Vergleich zu nicht-glücksspielbezogenen Stimuli in PGs moduliert. Unsere Ergebnisse erweitern die vorgeschlagene Rolle von Glukokortikoidhormonen in der Drogenabhängigkeit auf Verhaltenssucht und helfen, den Einfluss von Cortisol auf die Belohnungsanreizverarbeitung bei PGs zu verstehen.

Stichwort: Cortisol, Belohnung, pathologisches Glücksspiel, fMRI, ventrales Striatum, Sucht, Anreiz, Glukokortikoidhormone

Einleitung

Glucocorticoidhormone (Cortisol beim Menschen und Corticosteron bei Nagetieren) werden von der Nebennierenrinde produziert, nachdem die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) durch psychisch oder physiologisch erregende Reize stimuliert wurde (Sapolsky et al., 2000; Herman et al., 2005; Ulrich-Lai und Herman, 2009). Diese Hormone spielen eine wesentliche Rolle bei normalen physiologischen Prozessen, wie zum Beispiel bei der Bekämpfung von Stress und entzündungshemmenden Reaktionen, und haben dadurch weitreichende Auswirkungen auf das Verhalten. In den letzten Jahren hat die mögliche Rolle von Glucocorticoidhormonen bei psychischen Störungen an Aufmerksamkeit gewonnen (Meewisse et al., 2007; Wingenfeld und Wolf, 2011). Insbesondere auf der Suche nach Risikofaktoren für Drogenabhängigkeit weisen zunehmende Beweise auf eine Wechselwirkung zwischen HPA-Funktion und Arzneimittelexposition hin (Stephens and Wand, 2012). Zum Beispiel wurde bei Nagern eine positive Korrelation zwischen Glukokortikoidspiegeln und der Selbstverabreichung von Psychostimulanzien beobachtet (Goeders und Guerin, 1996; Deroche et al., 1997). Darüber hinaus führt die Verabreichung von Medikamenten zu stressähnlichen Cortisolantworten (Broadbear et al., 2004) und in ähnlicher Weise fördert die akute Verabreichung von Cortisol das Kokain-Verlangen bei Kokain-abhängigen Individuen (Elman et al., 2003). Diese Befunde weisen nicht nur auf den Zusammenhang zwischen Glukokortikoidhormonen und Abhängigkeit hin (Lovallo, 2006), betonen aber auch die Notwendigkeit, integrative Theorien zu entwickeln, die die Mechanismen erklären, mit denen sie das Suchtverhalten beeinflussen.

Tierische und menschliche Bildgebungsuntersuchungen haben gezeigt, dass die Abhängigkeit eine veränderte Funktionsweise des mesolimbischen Belohnungssystems beinhaltet (Koob und Le Moal, 2008; Koob und Volkow, 2010; Schultz, 2011). Eine andere Forschungslinie hat gezeigt, dass eine veränderte HPA-Antwort mit Veränderungen der dopaminergen Regulation einhergeht (Oswald und Wand, 2004; Alexander und andere, 2011) und dass Glukokortikoidhormone modulatorische Effekte auf die Dopaminfreisetzung im mesolimbischen Signalweg haben, insbesondere im Nucleus accumbens (NAcc; Oswald et al., 2005; Wandet al., 2007). Aufbauend auf dieser Evidenz wurde vorgeschlagen, dass Glukokortikoidhormone eine unterstützende Wirkung auf Verhaltensreaktionen auf Missbrauchsdrogen haben und dass diese Effekte implementiert werden Aktion auf dem mesolimbischen Belohnungssystem (Marinelli und Piazza, 2002; de Jong und de Kloet, 2004). Basierend auf der Anreizsensibilisierungstheorie, die besagt, dass das mesolimbische Belohnungssystem eine suchtbedingte Cue-Hypersensitivität vermittelt (Robinson and Berridge, 1993; Vezina, 2004, 2007; Robinson und Berridge, 2008), wurde vorgeschlagen, dass Glukokortikoidhormone zur Drogenabhängigkeit beitragen, indem sie dieses neurale System direkt modulieren (Goodman, 2008; Vinson und Brennan, 2013).

Pathologisches Glücksspiel ist eine Verhaltenssucht, die durch zwanghaftes Spielverhalten und Kontrollverlust gekennzeichnet ist und in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erfahren hat (van Holst et al., 2010; Conversanoet al., 2012; Achabet al., 2013; Clark und Limbrick-Oldfield, 2013; Petry et al., 2013; Potenza, 2013). Da das pathologische Spielverhalten im Hinblick auf die klinische Phänomenologie (z. B. Verlangen, Toleranz, Zwanghaftigkeit oder Entzugssymptome), Heritabilität und neurobiologisches Profil (Potenza, 2006, 2008; Petry, 2007; Wareham und Potenza, 2010; Leeman und Potenza, 2012), kann es ähnlich unter dem Einfluss von Glukokortikoidhormonen sein. Über die Wechselwirkung zwischen Glucocorticoidhormonen und Anreizbelohnungsverarbeitung bei pathologischem Glücksspiel ist jedoch wenig bekannt. In der vorliegenden Studie untersuchten wir, wie endogenes Cortisol die Verarbeitung von monetären und nicht-monetären Signalen in PGs moduliert. Um dieses Ziel zu erreichen, analysierten wir zuvor veröffentlichte Daten erneut, indem wir eine Incentive-Delay-Aufgabe verwendeten, die sowohl monetäre als auch erotische Belohnungen bei PGs und gesunden Kontrollen manipulierte (Sescousse et al., 2013) und führte weitere Korrelationsanalysen zwischen basalen Cortisolspiegeln und neuralen Antworten durch. Basierend auf der Rolle der Glukokortikoidhormone bei der Drogenabhängigkeit erwarteten wir, dass endogene Cortisolspiegel mit neuronalen Reaktionen auf suchtbezogene Hinweise im Vergleich zu nicht-suchtbezogenen Hinweisen assoziiert sind. Insbesondere, da unsere zuvor veröffentlichte Analyse eine differentielle Reaktion auf monetäre versus erotische Hinweise im ventralen Striatum der Spieler fand (Sescousse et al., 2013), erwarteten wir, dass höhere Cortisolspiegel mit einer erhöhten differentiellen Reaktion in Erwartung von monetären versus erotischen Belohnungen bei PGs assoziiert wären.

Material und Methoden

Themen

Wir haben 20 gesunde Kontrollpersonen und 20 PGs evaluiert. Alle waren rechtshändige heterosexuelle Männer. Wir haben uns dafür entschieden, nur Männer zu studieren, weil Männer im Allgemeinen mehr auf visuelle sexuelle Reize reagieren als Frauen (Hamann et al., 2004; Rupp und Wallen, 2008) und weil es eine höhere Prävalenz pathologischen Glücksspiels bei Männern als bei Frauen gibt (Blanco et al., 2006; Kessler et al., 2008). Der Datensatz dieser Subjekte wurde bereits in unserer veröffentlichten Studie zur funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) verwendet, die darauf abzielt, primäre und sekundäre Belohnungen bei gesunden Kontrollen und pathologischen Spielern (PGs) zu vergleichen; Sescousse et al., 2013). Unsere aktuelle Analyse konzentriert sich speziell auf den Zusammenhang mit Cortisolspiegeln und ist daher völlig originell. Wie in Sescousse et al. (2013), unsere veröffentlichte Analyse schloss Daten von zwei PGs aus, aufgrund von technischen Problemen mit der Aufgabenpräsentation in einem Fall und aufgrund eines sehr inkonsistenten Verhaltens im Hinblick auf hedonische Bewertungen während der gesamten Aufgabe im anderen Fall. In der aktuellen Analyse haben wir die Daten eines pathologischen Spielers wegen eines Fehlers bei der erfolgreichen Blutprobenentnahme weiter verworfen. Daher basieren die berichteten Ergebnisse auf 20 gesunden Kontrollpersonen und 17 PGs. Alle Probanden gaben schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an dem Experiment. Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission (Centre Léon Bérard, Lyon, Frankreich) genehmigt.

Die Probanden erhielten ein halbstrukturiertes Interview (Nürnberger et al., 1994) durchgeführt von einem Psychiater. Alle PGs erfüllten die Kriterien des DSM-IV-TR (vierte Auflage, Textfassung) für die Diagnose pathologischer Spiele. Patienten hatten eine Mindestpunktzahl von 5 auf dem South Oaks Gambling Screen Fragebogen (SOGS; Bereich: 5-14) (Lesieur und Blume, 1987). Wichtig war, dass alle aktive Spieler waren, und keiner unter Therapie oder Behandlung irgendeiner Art war. Gesunde Kontrollpersonen hatten einen Score von 0 auf dem SOGS-Fragebogen, mit Ausnahme eines Probanden, der einen Score von 1 hatte. In beiden Gruppen wurde eine Anamnese von schweren depressiven Störungen oder Drogenmissbrauch / -abhängigkeit (mit Ausnahme der Nikotinabhängigkeit) im vergangenen Jahr als Ausschlusskriterium angesehen. Alle anderen DSM-IV-TR-Achse-I-Störungen wurden aufgrund der Lebenszeitdiagnose ausgeschlossen.

Wir verwendeten eine Reihe von Fragebögen, um unsere Themen zu bewerten. Der Fagerstrom-Test auf Nikotinabhängigkeit (FTND; Heatherton et al., 1991) maßen ihren Nikotinabhängigkeitsgrad; der Alcohol Use Disorders Identifikationstest (AUDIT; Saunders et al., 1993) wurde verwendet, um ihren Alkoholkonsum zu schätzen; die Krankenhausangst und Depression Skala (HAD; Zigmond und Snaith, 1983) wurde verwendet, um aktuelle depressive und Angstsymptome zu bewerten; und schließlich das Inventar der sexuellen Erregbarkeit (SAI; Hoon and Chambless, 1998) wurde verwendet, um ihre sexuelle Erregung zu beurteilen. Beide Gruppen wurden hinsichtlich Alter, Nikotinabhängigkeit, Bildung, Alkoholkonsum und depressiven Symptomen verglichen (Tabelle 1) (Table1) .1). Die PGs lagen auf der Angstskala des HAD-Fragebogens etwas höher. Wichtig ist, dass sich die beiden Gruppen hinsichtlich des Einkommens und der sexuellen Erregbarkeit nicht unterschieden (Tab (Table1), 1), wodurch eine vergleichbare Motivation für monetäre und erotische Belohnungen über die Gruppen hinweg gewährleistet wird.

Tabelle 1 

Demographische und klinische Merkmale von PGs und gesunden Kontrollen.

Um die Motivation der Probanden für Geld zu ermitteln, fragten wir sie nach der Häufigkeit, mit der sie eine 0.20-Münze von der Straße auf einer Skala von 1 bis 5 abholen würden (Tobler et al., 2007) und stimmte die beiden Gruppen auf der Grundlage dieses Kriteriums ab (Tabelle 1) (Table1) .1). Um sicherzustellen, dass sich alle Probanden in einem ähnlichen Motivationszustand befinden, um erotische Reize zu sehen, haben wir sie gebeten, vor dem Scanvorgang jeglichen sexuellen Kontakt während einer 24-Zeit zu vermeiden. Schließlich versuchten wir auch, die Motivation für Geld zu erhöhen, indem wir den Teilnehmern erzählten, dass der finanzielle Ausgleich für ihre Teilnahme die Gewinne addieren würde, die in einem der drei Läufe angesammelt wurden. Aus ethischen Gründen und ohne Kenntnis der Probanden erhielten sie am Ende des Experiments alle einen festen Betrag.

Alle Probanden waren medikamentenfrei und angewiesen, am Tag des Scans keine andere Substanz als Zigaretten zu verwenden.

Experimentelle Aufgabe

Wir haben eine Incentive - Delay - Aufgabe mit sowohl erotischen als auch monetären Belohnungen verwendet (Abb (Abbildung1A) .1A). Die Gesamtzahl der Versuche war 171. Jeder von ihnen bestand aus zwei Phasen: Belohnung Erwartung und Belohnung Ergebnis. Während der Vorfreude sahen die Probanden einen der 12-Hinweise, der den Typ (Geldwert / Erotik), die Wahrscheinlichkeit (25 / 50 / 75%) und die Intensität (niedrig / hoch) einer bevorstehenden Belohnung ankündigte. Ein zusätzlicher Kontroll-Cue wurde mit einer Null-Belohnungs-Wahrscheinlichkeit assoziiert. Nach einer variablen Verzögerungsperiode (Fragezeichen, das eine Pseudozufallszeichnung darstellt) wurden die Versuchspersonen gebeten, eine visuelle Unterscheidungsaufgabe auszuführen. Wenn sie innerhalb von weniger als 1 s korrekt antworteten, durften sie dann das Ergebnis der Pseudozufallszeichnung sehen. In belohnten Versuchen war das Ergebnis entweder ein erotisches Bild (mit hohem oder niedrigem erotischem Inhalt) oder das Bild eines Tresors, der den eingenommenen Geldbetrag (hoch [10 / 11 / 12 €] oder niedrig [1 / 2 / 3 €] erwähnte ]). Nach jedem Belohnungsergebnis wurden die Probanden gebeten, eine hedonische Bewertung auf einer kontinuierlichen 1-9-Skala anzugeben (1 = sehr wenig erfreut; 9 = sehr hoch erfreut). In nicht-belohnten und Kontrollversuchen wurden den Probanden "verschlüsselte" Bilder präsentiert. Ein Fixierungskreuz wurde schließlich als Intervall zwischen verschiedenen Versuchen mit variabler Länge verwendet.

Figure 1 

Incentive Delay Aufgabe und Verhaltensergebnisse. (EIN) Die Probanden sahen zuerst ein Stichwort, das sie über den Typ (Piktogramm), die Intensität (Größe des Piktogramms) und die Wahrscheinlichkeit (Kreisdiagramm) einer bevorstehenden Belohnung informierte. Drei Fälle sind hier dargestellt: eine 75% Chance zu erhalten ...

Stimuli

Zwei Kategorien (hohe und niedrige Intensität) von erotischen Bildern und Geldgewinnen wurden verwendet. Nacktheit ist das Hauptkriterium für den Belohnungswert erotischer Reize. Wir haben sie in eine Gruppe mit "geringer Intensität" eingeteilt, die Frauen in Unterwäsche oder Badeanzügen und eine Gruppe "hoher Intensität" mit nackten Frauen in einladender Haltung zeigt. Jedes erotische Bild wurde nur einmal im Laufe der Aufgabe vorgestellt, um Gewöhnung zu vermeiden. Ein ähnliches Element der Überraschung wurde für monetäre Belohnungen eingeführt, indem die betrachteten Beträge zufällig variiert wurden (niedrige Beträge: 1, 2 oder 3 €; hohe Beträge: 10, 11 oder 12 €). Die Bilder, die in nicht belohnten und kontrollierten Versuchen gezeigt wurden, waren verschlüsselte Versionen der Bilder, die in belohnten Versuchen verwendet wurden, und enthielten daher die gleiche Information in Bezug auf Farbart und Leuchtdichte.

Plasma Cortisol Messungen

Um die Wirkung von zirkadianen Hormonrhythmen zu minimieren, haben wir alle fMRI-Sitzungen zwischen 8.50 und 11.45 AM durchgeführt. Kurz vor der Scansitzung wurden Blutproben gesammelt (mittlere Zeit, 9.24 AM ± 0.27 mn), um die Cortisolspiegel im Plasma für jedes Subjekt zu messen. Die Cortisolkonzentrationen wurden durch Radioimmunoassay unter Verwendung eines Antiserums gemessen, das in Kaninchen erzeugt wurde, das mit Cortisol 3-O (Carboxymethyloxim) Rinderserumalbuminkonjugat immunisiert worden war. 125I Cortisol als Tracer und Puffer mit 8-Anilino-1-Naphtalensulfonsäure (ANS) zur Cortisol-Corticosteroid-Bindung Globulin-Dissoziation. Unten ist die Beschreibung des Verfahrens. 100 μL von 125I Cortisol (10000 dpm) wurde mit dem Standard oder der Probe (10 & mgr; l), Puffer (500 & mgr; l) und 100 & mgr; l Antiserumlösung gemischt. Die Proben wurden für 45 min bei 37 ° C und 1 h bei 4 ° C inkubiert. Gebundenes und freies Cortisol wurde durch eine Mischung von PEG-Anti-Kaninchen-Gammaglobulin getrennt. Nach der Zentrifugation wurde die Radioaktivität des Überstands, der das an den Antikörper gebundene Cortisol enthielt, in einem Gammazähler gezählt. Die Variationskoeffizienten innerhalb und zwischen den Assays betrugen weniger als 3.5 bzw. 5.0% bei 300 nmol / L Cortisolgehalt. Diese Methode wurde durch Gaschromatographie / Massenspektrometrie-Messungen validiert (Chazot et al., 1984).

Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) Datenerfassung

Die Bildgebung wurde mit einem 1.5 T Siemens Sonata-Scanner unter Verwendung einer Acht-Kanal-Kopfspule durchgeführt. Die Scan-Sitzung wurde in drei Läufe aufgeteilt. Jede von ihnen beinhaltete vier Wiederholungen jeder Stimmung, mit Ausnahme der Kontrollbedingung, die neunmal wiederholt wurde. Dies ergab insgesamt 171-Studien. In jedem Lauf wurde die Reihenfolge der verschiedenen Bedingungen pseudozufällig und optimiert, um die Signalentfaltung zu verbessern. Die Reihenfolge der Läufe wurde zwischen den Fächern ausgeglichen. Vor dem Scannen erhielten alle Probanden in einer kurzen Trainingseinheit mündliche Anweisungen und wurden mit der kognitiven Aufgabe vertraut gemacht. Jeder der drei Funktionsläufe bestand aus 296-Volumes. Sechsundzwanzig interleaved Scheiben parallel zur Commissur-Posterior Kommissurlinie anterior wurden pro Volumen (Sichtfeld, 220 mm; Matrix, 64 × 64; Voxelgröße, 3.4 × 3.4 × 4 mm; Lücke, 0.4 mm), mit a Gradienten-echoechoplanare Bildgebung (EPI) T2 * -gewichtete Sequenz (Repetitionszeit, 2500 ms; Echozeit, 60 ms; Flipwinkel, 90 °). Um die lokale Feldhomogenität zu verbessern und damit Suszeptibilitätsartefakte im orbitofrontalen Bereich zu minimieren, wurde ein manuelles Shimmen innerhalb einer rechteckigen Region einschließlich des orbitofrontalen Kortex (OFC) und der Basalganglien durchgeführt. Ein hochauflösender T1-gewichteter Struktur-Scan wurde anschließend in jedem Fach erworben.

Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) Datenanalyse

Die Analyse der Daten wurde unter Verwendung von Statistical Parametric Mapping (SPM2) durchgeführt. Die Vorverarbeitungsprozedur beinhaltete das Löschen der ersten vier Funktionsvolumina jedes Laufs, eine Zeitscheibenkorrektur für die verbleibenden Volumina und eine räumliche Neuausrichtung auf das erste Bild jeder Zeitreihe. Anschließend haben wir das Dienstprogramm tsdiffana verwendet1 nach Restartefakten in der Zeitreihe zu suchen und diese mit Dummy-Regressoren in unserem allgemeinen linearen Modell zu modellieren. Dann wurden die funktionellen Bilder auf den stereotaktischen Raum des Montreal Neurological Institute (MNI) unter Verwendung der EPI-Schablone von SPM2 normalisiert und mit einem 10 mm Vollbreiten-Halb-Maximum-isotropen Gaußschen Kern räumlich geglättet. Anatomische Scans wurden mit dem icbm152-Template-Gehirn auf den MNI-Raum normalisiert und über die Probanden gemittelt. Das gemittelte anatomische Bild wurde als Vorlage verwendet, um die funktionellen Aktivierungen anzuzeigen.

Nach dem Vorverarbeitungsschritt wurden die funktionellen Daten von jedem Subjekt einer ereignisbezogenen statistischen Analyse unterzogen. Die Antworten auf monetäre und erotische Hinweise wurden getrennt mit 2.5 Box-Auto-Funktionen modelliert, die zeitgleich mit dem Beginn des Cue waren. Für jeden Cue wurden zwei orthogonale parametrische Regressoren hinzugefügt, um die Variationen von Belohnungswahrscheinlichkeit und Intensität zwischen Versuch und Versuch zu berücksichtigen. Die Kontrollbedingung wurde in einem separaten Regressor modelliert. Ergebnisbezogene Antworten wurden als Ereignisse modelliert, die zeitlich an das Auftreten der Belohnung gekoppelt waren. Die zwei Belohnungen (monetär / erotisch) und zwei mögliche Ergebnisse (belohnt / nicht belohnt) wurden als vier separate Bedingungen modelliert. Zwei Kovariaten, die die Wahrscheinlichkeit linear modellieren, und die Bewertungen wurden weiter zu jeder belohnten Bedingung hinzugefügt, während eine andere Kovariate, die die Wahrscheinlichkeit modellierte, zu jeder der nicht-belohnten Bedingungen hinzugefügt wurde. Ein letzter Regressor modellierte das Erscheinungsbild eines verschlüsselten Bildes im Kontrollzustand. Alle Regressoren wurden anschließend mit der kanonischen hämodynamischen Antwortfunktion gefaltet und in eine Analyse auf der ersten Ebene eingegeben. Ein Hochpassfilter mit einem Cut-Off von 128 s wurde auf die Zeitreihe angewendet. Kontrastbilder wurden basierend auf den Parameterschätzungen berechnet, die von dem allgemeinen linearen Modell ausgegeben wurden, und wurden dann in einer Analyse der zweiten Ebenengruppe weitergegeben.

Die Analysen der zweiten Ebene konzentrierten sich auf die Antizipationsphase. Zunächst untersuchten wir den Kontrast „monetärer> erotischer Hinweis“ bei Spielern ohne Kontrollpersonen. Dieser Kontrast wurde unter Verwendung eines clusterweisen familienweisen Fehlers (FWE), der korrigiert wurde, begrenzt p <0.05. Basierend auf unserer Hypothese untersuchten wir dann die Beziehung zwischen den basalen Cortisolspiegeln und der unterschiedlichen Reaktion des Gehirns auf monetäre und erotische Signale. Diese Korrelation wurde für jede Gruppe separat berechnet und dann zwischen den Gruppen verglichen. Basierend auf unserer a priori Hypothesen bezüglich der Rolle des ventralen Striatums bei der Zuschreibung von Anreizen auf Belohnungssignale verwendeten wir eine kleine Volumenkorrektur (SVC) basierend auf 7-Radius-Kugeln um die Peak-Voxel, die in einer aktuellen Meta-Analyse zur Belohnungsverarbeitung berichtet wurden (x, y, z = 12, 10, -6; x, y, z = -10, 8, -4) (Liu et al., 2011). Wir verwendeten einen clusterweisen FWE-korrigierten Schwellenwert von p ≤ 0.05. Um die Aktivierungsmuster weiter zu beschreiben, verwendeten wir die EasyROI-Toolbox, um die Parameterschätzungen aus signifikanten Clustern im ventralen Striatum zu extrahieren.

Die Ergebnisse

Hormonelle Daten

Keine signifikanten Unterschiede zwischen PGs und gesunden Kontrollpersonen wurden in basalen Cortisolspiegeln beobachtet (PGs: Mittelwert = 511.59, SD = 137.46; Gesunde Kontrollen: Mittelwert = 588.7, SD = 121.61; t(35) = -1.81, p > 0.05). Dies steht im Einklang mit Ergebnissen aus jüngsten Studien, in denen kein Unterschied in den basalen Cortisolspiegeln zwischen Freizeit- und PGs festgestellt wurde (Franco et al., 2010; Paris et al. 2010a,b). Zusätzlich führten wir eine Korrelationsanalyse zwischen Cortisolspiegeln und dem Schweregrad der Spielsymptomatik bei PGs durch, die durch die SOGS-Skala indiziert wurden. Unser Ergebnis zeigte keine signifikante Korrelation zwischen diesen Variablen (r = -0.35, p = 0.17).

Verhalten

In unserer früheren Studie (Sescousse et al., 2013), war der Hauptverhaltensbefund eine Gruppen × Belohnungs-Interaktion in den Reaktionszeitdaten, was eine schwächere Motivation für erotische verglichen mit monetären Belohnungen bei Spielern widerspiegelt. Angesichts der Tatsache, dass ein Thema aus unserer aktuellen Analyse aufgrund fehlender hormoneller Daten nicht berücksichtigt wurde, haben wir diese Analyse ohne dieses Thema erneut durchgeführt. Die vorherige Gruppe × Belohnungsart Interaktion blieb ohne dieses Subjekt signifikant (F(1, 35) = 7.85, p <0.01). Darüber hinaus Tukey's Post-hoc- t-Tests bestätigten, dass die Interaktion aufgrund der langsameren Reaktionszeiten für Erotik (Mittelwert = 547.54, SD = 17.22) im Vergleich zu monetären Belohnungen (Mittelwert = 522.91, SD = 14.29) bei Spielern im Vergleich zu gesunden Kontrollen (p <0.01) (Abbildung (Abbildung1B) .1B). Es gab jedoch keine signifikante Korrelation zwischen basalen Cortisolspiegeln und der Leistung der Diskriminierungsaufgabe in beiden Gruppen.

Hirn-Cortisol-Korrelation

Unsere zuvor veröffentlichte Analyse zeigte eine Interaktion der Gruppen × Belohnungsart im ventralen Striatum, was eine größere differentielle Reaktion auf monetäre versus erotische Signale bei PGs im Vergleich zu Kontrollen widerspiegelt (Sescousse et al., 2013). In unserer aktuellen Analyse waren die Ergebnisse der Wechselwirkung Gruppe × Belohnungsart immer noch signifikant, nachdem das verworfene Subjekt entfernt wurde (x, y, z = -9, 0, 3, T = 4.11; 18, 0, 0, T = 3.88; p(SVC) <0.05, FWE). Die vorliegende Analyse konzentrierte sich darauf, wie diese unterschiedliche Reaktion mit den endogenen Cortisolspiegeln zusammenhängt. Korrelationsanalysen zwischen Subjekten ergaben eine positive Beziehung zwischen Cortisolspiegeln und BOLD-Reaktionen auf monetäre und erotische Hinweise im ventralen Striatum von Spielern (x, y, z = 3, 6, -6, T = 4.76, p(SVC) <0.05, FWE; Zahl Abbildung2A), 2A), aber keine solche Beziehung bei gesunden Kontrollen. Der direkte Vergleich zwischen den Gruppen war ebenfalls signifikant (x, y, z = -3, 6, -6, T = 3.10, p(SVC) ≤ 0.05, FWE; Zahl Abbildung2B) .2B). Wir untersuchten zusätzlich, ob die Cortisolspiegel mit der durch jeden Belohnungsreiz hervorgerufenen Gehirnaktivität getrennt korreliert waren, verglichen mit dem Kontrollsignal. Diese Analyse ergab keine signifikante Korrelation im ventralen Striatum in beiden Gruppen (at p <0.001 unkorrigiert).

Figure 2 

Korrelation zwischen striataler Cue-Reaktivität und basalen Cortisolspiegeln bei Spielern. (EIN) Ventrale striatale Antworten auf monetäre versus erotische Hinweise bei Spielern sind positiv mit basalen Cortisolwerten korreliert. Das Streudiagramm veranschaulicht dies positiv ...

Diskussion

Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die den Zusammenhang zwischen Cortisolspiegeln und Gehirnaktivierung während einer Incentive Delay-Aufgabe bei PGs untersucht. Im Einklang mit unseren a priori Englisch: tobias-lib.ub.uni-tuebingen.de/fron...s = 3592 & la = de Wir beobachteten, dass höhere endogene Cortisolspiegel mit einer erhöhten differentiellen neuralen Reaktion auf monetäre versus erotische Signale im ventralen Striatum der Spieler im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen assoziiert sind. Dies deutet auf eine spezifische Rolle von Cortisol bei der Beeinflussung der Motivation von Spielern gegenüber monetären gegenüber nicht-monetären Hinweisen hin. Somit kann Cortisol zu dem suchterzeugenden Prozess bei PGs beitragen, indem die Ausprägung von glücksspielbezogenen Hinweisen gegenüber anderen Reizen verstärkt wird. Da eine verstärkte Anreizwirkung von Glücksspiel-bezogenen Hinweisen bei PGs Glücksspieldränge auslöst, unterstützt dies eine Verbindung zwischen Cortisol und der Motivation von PGs, monetäre Belohnungen zu verfolgen.

Ein möglicher Mechanismus, durch den Cortisol die cue-ausgelöste Hirnaktivität beeinflussen könnte, sind Glucocorticoidrezeptoren im NAcc. Es wurde gezeigt, dass Glukokortikoidhormone durch Bindung an zwei Hauptintrazellulärrezeptoren, den Mineralocorticoidrezeptor (MR) und den Glucocorticoidrezeptor, auf das Gehirn einwirken. Glukokortikoide Hormone spielen eine fundamentale Rolle im Belohnungsverhalten ihr Einfluss auf die mesolimbische Dopamin-Schaltung und die NAcc im Besonderen. Zum Beispiel zeigen Tiere Beweise, dass Glukokortikoidhormone Dopamin-Übertragung in der NAcc-Schale durch Glucocorticoid-Rezeptoren (Marinelli und Piazza, 2002). Mikrodialysestudien berichteten, dass Corticosteron eine stimulierende Wirkung auf die Dopaminübertragung im NAcc hat (Piazza et al., 1996). Darüber hinaus hat die Infusion von Glukokortikoid-Rezeptor-Antagonisten eine hemmende Wirkung auf die Arzneimittel-induzierte Dopaminfreisetzung in der NAcc (Marinelli et al., 1998). Im Einklang mit diesen Befunden bei Tieren fanden Studien am Menschen Hinweise darauf, dass die Cortisolspiegel positiv mit der Amphetamin-induzierten Dopaminfreisetzung im ventralen Striatum assoziiert waren (Oswald et al., 2005).

Es ist wichtig anzumerken, dass Unterschiede in den basalen Cortisolspiegeln zwischen PG und Kontrollen nicht beobachtet wurden. Obwohl dieses Ergebnis in Übereinstimmung mit früheren Berichten ist, die keinen Unterschied in den basalen Cortisolspiegeln zwischen PG und Freizeitspielern zeigen (Meyer et al., 2004; Paris et al. 2010a,b), bedeutet dies nicht, dass es bei PG keine HPA-Dysfunktion gibt. In der Tat, während die meisten früheren Studien zur Untersuchung der Cortisolspiegel in PGs auf HPA-Reaktionen auf Stress-induzierende Hinweise, wie zum Beispiel Glücksspiel Hinweise (Ramirez et al., 1988; Meyer et al. 2000; Franco et al. 2010), haben wir in der aktuellen Studie das Ausgangscortisol und seine Beziehung zu striatalen Aktivierungen gemessen. Darüber hinaus müssen andere Faktoren berücksichtigt werden, beispielsweise die Tageszeit, zu der Blut oder Speichel zur Bestimmung des Cortisolspiegels gesammelt werden, da endogene tageszeitliche Variationen der Cortisolspiegel bekannt sind, die zwischen PGs und gesunden Kontrollen oder Freizeitspielern variieren können. Insbesondere können PGs nach dem Aufwachen einen höheren Cortisolanstieg aufweisen als Freizeitspieler (Wohl et al., 2008).

Ein weiterer wichtiger zu berücksichtigender Aspekt ist, dass Cortisol zwar häufig als Biomarker für psychologischen Stress eingesetzt wird, eine lineare Beziehung zwischen Cortisol und anderen Maßen von HPA-assoziierten endokrinen Signalen jedoch nicht existiert (Hellhammer et al., 2009). Darüber hinaus ist das Fehlen einer Beziehung zwischen belohnungsbezogener Aktivität und basalen Cortisolspiegeln bei gesunden Kontrollen mit den variablen Effekten von sowohl akutem Stress als auch Cortisolspiegeln konsistent, die in der bildgebenden Literatur zur Belohnungsverarbeitung bei gesunden Individuen beobachtet werden. Zum Beispiel berichtete eine aktuelle Studie, dass Stress die NAcc-Aktivierung als Reaktion auf Belohnungssignale reduziert, aber dass Cortisol diese Beziehung unterdrückt, da hohes Cortisol mit einer stärkeren NAcc-Aktivierung als Reaktion auf Belohnung in Zusammenhang steht (Oei et al., 2014). Eine andere Studie berichtete, dass akuter Stress die Reaktion des dorsalen (nicht ventralen) Striatums und des OFC auf monetäre Ergebnisse verringerte (Porcelli et al., 2012), während kein Unterschied in der NAcc zwischen einer Stressgruppe und Kontrollgruppe unter Verwendung eines Emotionsinduktionsverfahrens beobachtet wurde (Ossewaarde et al., 2011). Zusammenfassend zeigen die Befunde aus fMRT-Studien nichttriviale Beziehungen zwischen Stress, Cortisolspiegeln und Gehirnaktivierung und deuten darauf hin, dass Stress und Cortisol eine unterschiedliche vermittelnde Rolle bei der Modulation der Sensitivität für potentiell lohnende Stimuli durch das ventrale Striatum spielen können.

Einige Einschränkungen der vorliegenden Studie müssen berücksichtigt werden. Zunächst waren nur männliche PG an der aktuellen Studie beteiligt. Es bleibt unklar, ob sich unsere aktuellen Erkenntnisse auf weibliche Spielerinnen ausdehnen würden. Dies ist eine wichtige Frage, da Unterschiede in Bezug auf das Geschlecht bei verschiedenen Aspekten der Glücksspielaktivitäten bestehen (Tschibelu und Elman, 2010; Grant et al., 2012; González-Ortega et al. 2013; van den Bos et al. 2013). Darüber hinaus variiert die modulatorische Wirkung einer Reihe von hormonellen Faktoren auf kognitive Funktionen zwischen den Geschlechtern (Kivlighan et al., 2005; Reilly 2012; Weste und Hecht, 2013). Die aktuelle Studie umfasste nur Männer, da sie im Allgemeinen besser auf visuelle sexuelle Reize reagieren als Frauen (Stevens und Hamann, 2012; Wehrumet al., 2013) und zeigen ein erhöhtes Risiko für Glücksspielprobleme oder die Schwere des Glücksspiels im Vergleich zu Frauen (Toneatto und Nguyen, 2007; Wong et al. 2013). Zweitens können wir keine kausalen Schlussfolgerungen bezüglich der Wirkungen von Cortisol auf neurale Antworten machen, da unsere Ergebnisse auf Korrelationsanalysen basieren. Ein pharmakologisches Design mit einer externen Cortisol-Verabreichung im Vergleich zu einem Placebo-Zustand wäre erforderlich, um die kausale Rolle von Cortisol bei der Spielsucht zu beurteilen. Trotz dieser Einschränkungen glauben wir, dass unsere aktuellen Ergebnisse eine Grundlage für weitere Forschungen über die Wechselwirkung zwischen Cortisol und Gehirnantworten auf Anreizsignale bieten.

Schlussfolgerungen

Wir haben herausgefunden, dass endogene Cortisolspiegel bei PGs mit einer differentiellen Aktivierung des ventralen Striatums als Reaktion auf glücksspielbezogene Anreize im Vergleich zu nicht-glücksspielbezogenen Anreizen assoziiert sind. Unsere Ergebnisse weisen auf die Bedeutung der Integration der Endokrinologie in einen kognitiven neurowissenschaftlichen Ansatz hin, um die neuralen Mechanismen aufzuklären, die dem maladaptiven Glücksspielverhalten zugrunde liegen. Schließlich könnte diese Studie wichtige Implikationen für weitere Forschungen haben, die die Rolle von Cortisol bei der Vulnerabilität für die Entwicklung von Verhaltensabhängigkeiten wie pathologisches Glücksspiel untersuchen.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als möglicher Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde im Rahmen des LABEX ANR-11-LABEX-0042 der Université de Lyon im Rahmen des Programms "Investissements d'Avenir" (ANR-11-IDEX-0007) der Französischen Nationalen Forschungsagentur (ANR) durchgeführt. . Yansong Li wurde von einem Doktoranden-Stipendium von Pari Mutuel Urbain (PMU) unterstützt. Guillaume Sescousse wurde durch ein Stipendium des französischen Forschungsministeriums und der Medical Research Foundation gefördert. Wir danken P. Domenech und G. Barbalat für die klinische Beurteilung von PGs. Wir danken Dr. I. Obeso für die hilfreiche Überarbeitung des Manuskripts und den Mitarbeitern von CERMEP-Imagerie du Vivant für hilfreiche Unterstützung bei der Datenerhebung.

Fußnoten

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