KOMMENTARE: Dies ist ein Überblick über die Beteiligung des Frontalcortex an der Sucht. In diesem Teil des Gehirns dreht sich alles um exekutive Kontrolle, Planung und Erreichung von Zielen sowie um Impulskontrolle.
FULL STUDY: Sucht: Eine Krankheit der Zwangs- und Antriebsbeteiligung des orbitofrontalen Kortex
Cereb. Kortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 und Joanna S. Fowler2
+ Autoren-Mitgliedschaften
1Medical und
2Chemistry Abteilungen, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 und
3Department für Psychiatrie, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, New York 11794, USA
Abstrakt
Das Verständnis der Veränderungen im Gehirn, die beim Übergang von normalem zu suchterzeugendem Verhalten auftreten, hat große Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit. Hier postulieren wir, dass zwar Belohnungskreise (Nucleus accumbens, Amygdala), die für Theorien der Drogenabhängigkeit von zentraler Bedeutung waren, für die Selbstmedikation von Medikamenten entscheidend sein können, der suchterzeugende Zustand aber auch Störungen von Schaltkreisen mit zwanghaftem Verhalten und mit Trieb beinhaltet. Wir postulieren, dass die intermittierende dopaminerge Aktivierung von Belohnungsschaltungen, die sekundär zur Medikamenten-Selbst-Verabreichung sind, zu einer Fehlfunktion des orbitofrontalen Kortex über den striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislauf führt. Dies wird durch bildgebende Studien unterstützt, die zeigen, dass der orbitofrontale Kortex bei Drogenabhängigen, die während eines längeren Entzugs untersucht werden, im Verhältnis zu den Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum hypoaktiv ist. Im Gegensatz dazu, wenn Drogenabhängige kurz nach dem letzten Kokainkonsum oder während des medikamenteninduzierten Verlangens getestet werden, ist der orbitofrontale Kortex im Verhältnis zur Intensität des Verlangens hypermetabolisch. Da der orbitofrontale Kortex an Trieb und zwanghaftem, repetitivem Verhalten beteiligt ist, könnte seine abnormale Aktivierung bei dem süchtigen Subjekt erklären, warum zwanghafte Medikamenten-Selbstverabreichung selbst bei Toleranz gegenüber den angenehmen Arzneimittelwirkungen und in Gegenwart von Nebenwirkungen auftritt. Dieses Modell impliziert, dass das Vergnügen per se nicht ausreicht, um zwanghafte Arzneimittelverabreichung in dem drogenabhängigen Subjekt aufrechtzuerhalten, und dass Arzneimittel, die die Aktivierung des striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislaufs stören könnten, bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit nützlich sein könnten.
Die Forschung zur Drogenabhängigkeit hat sich auf den Mechanismus konzentriert, der den verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen zugrunde liegt. Diese Forschung hat zur Identifizierung von neuronalen Schaltkreisen und Neurotransmittern geführt, die an der Arzneimittelverstärkung beteiligt sind. Von besonderer Bedeutung für die Verstärkung des Arzneimittels ist das Dopamin (DA) -System. Es wurde postuliert, dass die Fähigkeit von Missbrauchsdrogen, DA in limbischen Hirnregionen (Nucleus accumbens, Amygdala) zu erhöhen, für ihre verstärkenden Effekte entscheidend ist (Koob und Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Die Rolle von DA bei Drogenabhängigkeit ist jedoch viel weniger klar. Während die verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen das anfängliche Arzneimittelentnahmeverhalten erklären können, ist die Verstärkung per se nicht ausreichend, um die zwanghafte Arzneimittelaufnahme und den Kontrollverlust bei dem abhängigen Subjekt zu erklären. Tatsächlich tritt die Selbstverabreichung von Arzneimitteln selbst dann auf, wenn Toleranz gegenüber den angenehmen Reaktionen besteht (Fischman et al., 1985) und manchmal sogar in Gegenwart von Nebenwirkungen (Koob und Bloom, 1988). Es wurde postuliert, dass Drogenabhängigkeit das Ergebnis von Veränderungen im DA-System und in den Belohnungsschaltkreisen ist, die an der Arzneimittelverstärkung nach der Verabreichung von chronischem Arzneimittel beteiligt sind (Dackis und Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Es ist jedoch auch möglich, dass andere Gehirnschaltkreise als diejenigen, die die angenehmen Reaktionen auf Missbrauchsdrogen regulieren, mit der Drogenabhängigkeit in Verbindung stehen.
Bei der Analyse, welche andere (n) Schaltung (en) als Belohnungsprozesse in die Sucht involviert sind, ist es wichtig zu erkennen, dass die Schlüsselsymptome der Drogenabhängigkeit beim Menschen die zwanghafte Einnahme von Drogen und der starke Drang sind, das Medikament auf Kosten anderer Verhaltensweisen zu nehmen (American Psychiatric Association, 1994). Wir postulieren daher, dass Schaltkreise, die mit Antrieb und beharrlichem Verhalten verbunden sind, mit Drogenabhängigkeit verbunden sind. Genauer gesagt postulieren wir, dass eine intermittierende DA-Stimulation, die sekundär zum chronischen Drogenkonsum ist, zu einer Störung des orbitofrontalen Cortex über den striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislauf führt, der eine Rolle bei der Regulierung des Antriebs spielt (Stuss und Benson, 1986). Die Dysfunktion dieser Schaltung führt zu zwanghaftem Verhalten bei abhängigen Personen und zu übertriebener Motivation, die Droge unabhängig von ihren negativen Folgen zu beschaffen und zu verabreichen. Diese Hypothese wird durch bildgebende Untersuchungen bestätigt, die eine Unterbrechung der striatalen, thalamischen und orbitofrontalen Hirnregionen bei Drogenabhängigen zeigen (Volkow et al., 1996a). Diese Übersicht fasst jene Studien zusammen, die sich hauptsächlich auf den orbitofrontalen Kortex und auf Studien zur Kokain- und Alkoholabhängigkeit konzentrieren. Diese Übersicht gibt auch eine kurze Beschreibung der Anatomie, Funktion und Pathologie des orbitofrontalen Kortex, die für die Sucht relevant ist, und schlägt ein neues Modell der Drogenabhängigkeit vor, das sowohl bewusste (Verlangen, Kontrollverlust, Drogensucht) als auch unbewusste Prozesse (konditioniert) hervorruft Erwartung, Zwanghaftigkeit, Impulsivität, Obsessivität), die aus einer Dysfunktion des striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislaufs resultieren.
Anatomie und Funktion des orbitofrontalen Cortex relevant für Sucht
Der orbitofrontale Kortex ist ein Gebiet, das neuronatomarisch mit Gehirnbereichen verbunden ist, von denen bekannt ist, dass sie an den verstärkenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen beteiligt sind. Genauer gesagt projiziert der Nucleus Accumbens, der als Ziel für die verstärkende Wirkung von Missbrauchsdrogen gilt (Koob und Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), über den mediodorsalen Nucleus des Thalamus in den orbitofrontalen Kortex ( Ray und Preis, 1993). Der orbitofrontale Kortex wiederum liefert dem Nucleus accumbens dichte Projektionen (Haber et al., 1995). Der orbitofrontale Kortex erhält auch direkte Projektionen von DA-Zellen im ventralen tegmentalen Bereich (Oades und Halliday, 1987), dem DA-Kern, der mit verstärkenden Medikamenteneffekten assoziiert ist (Koob und Bloom, 1988). Darüber hinaus erhält der orbitofrontale Cortex auch direkte und indirekte (via Thalamus) Projektionen von anderen limbischen Hirnregionen, von denen bekannt ist, dass sie an der Verstärkung von Medikamenten beteiligt sind, wie Amygdala, Gyrus cinguli und Hippocampus (Ray und Price, 1993; Carmichael et al., 1995) ). Dies macht den orbitofrontalen Kortex nicht nur zu einem direkten Ziel für die Wirkung von Missbrauchsdrogen, sondern auch zu einer Region, die Informationen aus verschiedenen limbischen Bereichen integrieren könnte und aufgrund ihrer wechselseitigen Verbindungen eine Region, die wiederum die Antwort dieser limbischen beeinflussen könnte Gehirnregionen zur Arzneimittelverabreichung (Abb. 1).
Abbildung 1.
Neuroanatomisches Diagramm der Verbindungen des orbitofrontalen Cortex, die für die Verstärkung und Abhängigkeit von Drogen relevant sind. VTA = ventrales Tegmentum, NA = Nucleus Accumbens, TH = Thalamus, OFC = orbitofrontaler Kortex.
Unter den verschiedenen Funktionen des orbitofrontalen Kortex ist seine Rolle bei belohnungsbezogenen Verhaltensweisen von größter Relevanz für die Analyse seiner möglichen Beteiligung an der Drogenabhängigkeit. Zunächst induziert die Platzierung von Stimulationselektroden in der orbitofrontalen Kortikalis bei Labortieren leicht eine Selbststimulation (Phillips et al., 1979). Diese Effekte scheinen durch DA moduliert zu werden, da sie durch die Verabreichung von DA-Rezeptorantagonisten blockiert werden (Phillips et al., 1979). Es ist auch allgemein bekannt, dass der orbitofrontale Kortex neben der Verarbeitung von Informationen über die belohnenden Eigenschaften von Reizen (Aou et al., 1983; Tremblay und Schulz, 1999) auch an der Änderung des Verhaltens eines Tieres beteiligt ist, wenn die verstärkenden Eigenschaften dieser Stimuli ändern sich (Thorpe et al., 1983) und lernen Stimulus-Verstärkungs-Assoziationen (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Obwohl diese Funktionen für physiologische Verstärker wie Lebensmittel charakterisiert wurden (Aou et al., 1983), ist es wahrscheinlich, dass sie eine ähnliche Rolle für pharmakologische Verstärker spielen.
Bei Labortieren führt eine Schädigung des orbitalen Frontalcortex zu einer Beeinträchtigung der Umkehrung der Reizverstärkungsassoziationen und führt zu Ausdauer und Resistenz gegen das Auslöschen von Belohnungsassoziierten Verhaltensweisen (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Dies erinnert an das, was mit Drogenabhängigen passiert, die häufig behaupten, dass sie, sobald sie mit der Einnahme der Droge beginnen, nicht aufhören können, selbst wenn die Droge nicht mehr genießbar ist.
Eine weitere für diesen Review relevante Funktion ist die Beteiligung des orbitofrontalen Kortex an motivationalen Zuständen (Tucker et al., 1995). Da angenommen wird, dass striato-kortikale Schaltkreise wichtig für die Hemmung gemeinsamer Reaktionen in Kontexten sind, in denen sie nicht adäquat sind (Marsden und Obeso, 1994), könnte die Dysfunktion des striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislaufs sekundär zum chronischen Drogenkonsum mitwirken in der unangemessenen Motivation, Suchtmittel zu beschaffen und sich selbst zu verabreichen.
In sehr wenigen Tierstudien wurde jedoch die Rolle des orbitofrontalen Kortex bei der Arzneimittelverstärkung direkt untersucht. Dieses Thema wird an anderer Stelle ausführlicher behandelt (Porrino und Lyon, 2000). Hier möchten wir darauf hinweisen, dass diese Studien den orbitofrontalen Kortex auf die konditionierten Reaktionen implizieren, die Drogenmissbrauch hervorrufen. Beispielsweise zeigten Ratten, die einer Umgebung ausgesetzt waren, in der sie zuvor Kokain erhalten hatten, eine Aktivierung des orbitofrontalen Kortex, jedoch nicht des Nucleus accumbens (Brown et al., 1992). Auch Ratten mit Läsionen der orbitalen Frontalrinde zeigen keine kokainbedingte Ortspräferenz (Isaac et al., 1989). In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass Läsionen des mediodorsalen Thalamuskerns (einschließlich des paraventrikulären Kerns) konditioniertes verstärktes Verhalten stören (Mc Alona et al., 1993; Young und Deutch, 1998) und die Selbstverabreichung von Kokain abschwächen (Weissenborn et al., 1998) ). Dies ist relevant, da konditionierte Reaktionen, die durch Drogenmissbrauch hervorgerufen werden, mit dem Verlangen verbunden sind, das beim Menschen durch die Exposition gegenüber Stimuli ausgelöst wird, die mit der Arzneimittelverabreichung verbunden sind (dh Stress, Geld, Spritzen, Straße) (O'Brien et al., 1998). Diese sehnsüchtige Reaktion ist wiederum einer der Faktoren, die zum Rückfall bei Drogenkonsumenten beitragen (McKay, 1999).
Wir möchten auch darauf hinweisen, dass bei DA-Transporter-Knockout-Mäusen die Selbstverabreichung von Kokain zur Aktivierung des orbitofrontalen Cortex führt (Rocha et al., 1998). Dieser letztgenannte Befund ist besonders interessant, da bei diesen Tieren die Selbstadditivierung des Arzneimittels nicht mit der Aktivierung des Nucleus accumbens assoziiert war, was als Ziel für die verstärkende Wirkung von Missbrauchsdrogen erkannt wird. Somit legt diese Studie die Bedeutung des orbitofrontalen Kortex bei der Aufrechterhaltung der Selbstverabreichung von Medikamenten unter Bedingungen nahe, bei denen der Nucleus Accumbens nicht notwendigerweise aktiviert wird.
Obwohl nicht für Arzneimittel-bezogene Reize, haben Bildgebungsstudien in menschlichen Subjekten auch die Beteiligung des orbitofrontalen Kortex in verstärktem Verhalten und in konditionierten Reaktionen bestätigt. Zum Beispiel wurde die Aktivierung des orbitofrontalen Cortex bei menschlichen Probanden berichtet, wenn Leistung in einer kognitiven Aufgabe mit monetärer Belohnung assoziiert ist, aber nicht, wenn dies nicht der Fall ist (Thut et al., 1997), und auch wenn ein konditionierter Stimulus erwartet wird (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontale Cortex Pathologie in menschlichen Subjekten
Beim Menschen wurde bei Patienten mit Zwangsstörungen über eine Pathologie im orbitofrontalen Kortex und im Striatum berichtet (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), die mit Sucht die zwanghafte Qualität des Verhaltens teilen. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit Tourette-Syndrom festgestellt, dass Obsessionen, Zwänge und Impulsivität, die allesamt Verhaltensweisen bei der Drogenabhängigkeit sind, mit einer Zunahme der Stoffwechselaktivität im orbitofrontalen Kortex und Striatum verbunden sind (Braun et al., 1995). Auch ein kürzlich veröffentlichter Fallbericht über einen Patienten mit einer vaskulären Läsion des orbitofrontalen Kortex beschreibt ein Syndrom der zwanghaften illegalen Ausleihe von Autos, das zu häufiger Inhaftierung führte und von dem Probanden als eine angenehme Linderung induzierend beschrieben wurde (Cohen et al., 1999).
Von Interesse für diese Übersicht sind auch Berichte, die den Thalamus mit zwanghaften Verhaltensweisen in Verbindung bringen. Bemerkenswert sind klinische Fallstudien, die eine zwanghafte Selbststimulation bei Patienten mit stimulierenden Elektroden im Thalamus beschreiben (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Die zwanghafte Selbststimulation bei diesen Patienten wurde als Erinnerung an die zwanghafte Drogenselbstverwaltung bei süchtigen Patienten beschrieben.
Imaging Studien in Drogenabhängigen
Die meisten bildgebenden Studien, die mit der Sucht zu tun haben, haben die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Verbindung mit 2deoxy-2- [18F] -Fluor-d-glucose, einem Analogon von Glukose, zur Messung des regionalen Glukosestoffwechsels verwendet. Da der Glukosemetabolismus im Gehirn als Indikator für die Gehirnfunktion dient, ermöglicht diese Strategie die Kartierung der Gehirnregionen, die sich als Funktion der Arzneimittelverabreichung oder des Drogenentzugs verändern, und ermöglicht die Identifizierung von Übereinstimmungen zwischen Veränderungen der regionalen Gehirnfunktion und Symptomen bei Drogenabhängigen . Es wurden jedoch auch verschiedene molekulare Targets untersucht, die an der DA-Neurotransmission und an anderen Neurotransmittern wie Rezeptoren, Transportern und Enzymen beteiligt sind. Die relativ niedrige Strahlungsdosis von den Positronenemittern ermöglichte die Messung von mehr als einem molekularen Ziel in einem gegebenen Subjekt.
Imaging Studien über Kokainsucht
Aktivität des orbitofrontalen Kortex während der Entgiftung
Studien zu Veränderungen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Entgiftung wurden an Kokainkonsumenten und Alkoholabhängigen durchgeführt. Im Fall von Kokainkonsumenten haben diese Studien gezeigt, dass während des frühen Entzugs (innerhalb der 1-Woche des letzten Kokainkonsums) der Metabolismus im orbitofrontalen Kortex und Striatum signifikant höher war als in den Kontrollen (Volkow et al., 1991). Der Stoffwechsel im orbitofrontalen Kortex korrelierte signifikant mit der Intensität des Verlangens; Je höher der Stoffwechsel, desto intensiver ist das Verlangen.
Im Gegensatz dazu hatten Kokainabhängige, die während eines protrahierten Entzugs untersucht wurden, signifikante Reduktionen in mehreren frontalen Regionen, einschließlich des orbitofrontalen Cortex und des anterioren cingulären Gyrus, im Vergleich zu nicht-missbrauchenden Kontrollen (Volkow et al., 1992). Diese Verringerungen blieben auch dann bestehen, wenn die Probanden 3-4 Monate nach der ersten Entgiftungsperiode erneut getestet wurden.
Dopamin und die Aktivität von Orbitofrontal Cortex
Um zu testen, ob die Störungen in der Aktivität des orbitofrontalen Kortex und des anterioren Gyrus cinguli bei den entgifteten Kokainabhängigen auf Veränderungen der DA-Gehirnaktivität zurückzuführen sind, untersuchten wir die Beziehung zwischen Veränderungen der DA D2-Rezeptoren und Veränderungen im regionalen Metabolismus. Im Vergleich zu Kontrollen zeigten Kokainkonsumenten (innerhalb von 1 Monat des letzten Kokainkonsums) signifikant niedrigere DA D2-Rezeptorspiegel im Striatum und diese Reduktionen blieben 3-4 Monate nach der Entgiftung bestehen. Ein Rückgang der striatalen D2-Rezeptorspiegel war mit einem verringerten Metabolismus im orbitofrontalen Kortex und im anterioren cingulären Gyrus assoziiert (Volkow et al., 1993a). Probanden mit den niedrigsten D2-Rezeptoren zeigten die niedrigsten metabolischen Werte in diesen Gehirnregionen (Abb. 2).
Abbildung 2.
Beziehung zwischen dem regionalen Glukosestoffwechsel im Gehirn im cingulösen Gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) und dem orbitofrontalen Kortex (r = 0.71, df 24, P <0.0001) und der Verfügbarkeit des Dopamin-D2-Rezeptors (Verhältnisindex) im entgifteten Striatum Kokainkonsumenten.
Die Assoziation des Stoffwechsels im orbitofrontalen Kortex und Gyrus cinguli mit striatalen DA D2-Rezeptoren wurde dahingehend interpretiert, dass entweder eine indirekte Regulation von DA durch striato-thalamo-kortikale Projektionen (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) oder die kortikale Regulation striataler DA D2-Rezeptoren über kortiko-striatale Signalwege (Le Moal und Simon, 1991). Der erstgenannte Fall würde einen primären Defekt in den DA-Wegen implizieren, während der letztere einen primären Defekt im orbitofrontalen Kortex und im cingulären Gyrus bei Kokainkonsumenten implizieren würde.
Da die Reduktion des Metabolismus im orbitofrontalen Kortex und des Gyrus cinguli bei Kokainabhängigen mit den D2-Rezeptorspiegeln korrelierte, war es von Interesse zu untersuchen, ob eine zunehmende synaptische DA-Aktivität diese metabolischen Veränderungen umkehren könnte. Zu diesem Zweck wurde eine Studie durchgeführt, die die Auswirkungen von DA-Erhöhungen (erreicht durch die Verabreichung des Psychostimulanzien-Medikaments Methylphenidat) auf den regionalen Glukosestoffwechsel bei entgifteten Kokainabhängigen untersucht. Methylphenidat (MP) erhöhte den Metabolismus im anterioren cingulären Gyrus, rechten Thalamus und Kleinhirn. Bei Kokainkonsumenten, bei denen MP ein hohes Maß an Verlangen induzierte (aber nicht bei denen, bei denen dies nicht der Fall war), erhöhte MP den Metabolismus im rechten orbitofrontalen Kortex und rechten Striatum (Abb. 3).
Abbildung 3.
Regionale metabolische Hirnbilder eines Kokainmissbrauchers, bei dem Methylphenidat starkes Verlangen induzierte und eines, bei dem es nicht gelang. Beachten Sie die Aktivierung des rechten orbitofrontalen Kortex (R OFC) und des rechten Putamen (R PUT) in der Person, die intensives Verlangen meldet.
Die Zunahme der metabolischen Aktivität im Gyrus cinguli nach MP-Verabreichung deutet darauf hin, dass sein Hypometabolismus bei Kokainkonsumenten teilweise eine verminderte DA-Aktivierung widerspiegelt. Im Gegensatz dazu erhöhte MP nur den Metabolismus im orbitofrontalen Cortex bei jenen Subjekten, bei denen es das Verlangen erhöhte. Dies deutet darauf hin, dass die hypometabolische Aktivität des orbitofrontalen Cortex bei den entgifteten Kokainabhängigen wahrscheinlich eine Störung anderer Neurotransmitter neben DA (dh Glutamat, Serotonin, GABA) beinhaltet. Dies würde auch nahelegen, dass, während eine DA-Verstärkung notwendig sein kann, sie alleine nicht ausreicht, um den orbitofrontalen Kortex zu aktivieren.
Da der orbitofrontale Kortex an der Wahrnehmung von Salienz verstärkender Reize beteiligt ist, könnte die differentielle Aktivierung des orbitofrontalen Kortex bei Personen, die von intensivem Verlangen berichten, seine Beteiligung als eine Funktion der wahrgenommenen Verstärkungseffekte von MP reflektieren. Da die Aktivierung des orbitofrontalen Kortex jedoch auch mit der Erwartung eines Stimulus verbunden war (Hugdahl et al., 1995), konnte seine Aktivierung bei Patienten, bei denen MP induziertes Verlangen induzierte, die Erwartung dieser Patienten widerspiegeln, eine andere Dosis von MP zu erhalten. Darüber hinaus kann die Aktivierung eines Schaltkreises, der eine erwartete Belohnung signalisiert, bewusst als Verlangen wahrgenommen werden. Dass die Korrelation mit Craving auch im Striatum beobachtet wurde, spiegelt höchstwahrscheinlich seine neuroanatomischen Verbindungen mit dem orbitofrontalen Cortex über den Striato-Thalamoor-Buprontal-Circuit wider (Johnson et al., 1968).
Die Aktivierung des orbitofrontalen Kortex durch MP, ein pharmakologisch dem Kokain ähnliches Arzneimittel (Volkow et al., 1995), könnte einer der Mechanismen sein, durch die Kokain das Verlangen und die anschließende zwanghafte Medikamentenverabreichung bei dem abhängigen Subjekt auslöst.
Der Orbitofrontal Cortex und Kokain Craving
Die Hyperaktivität des orbitofrontalen Kortex scheint mit Selbstanzeigen des Kokain-Verlangens verbunden zu sein. Dies wurde, wie in den vorherigen Abschnitten beschrieben, bei Kokainkonsumenten beobachtet, die kurz nach der letzten Einnahme von Kokain getestet wurden und bei MP-Verabreichung zu einer Erhöhung der Intensität des Verlangens führten.
Die Aktivierung des orbitofrontalen Kortex wurde auch in Studien gezeigt, die entwickelt wurden, um die Hirnregionen zu bewerten, die während der Exposition gegenüber Stimuli aktiviert wurden, die dazu bestimmt waren, Kokain-Verlangen hervorzurufen. Für eine Studie wurde das Verlangen nach Kokain durch ein Kokain-Themeninterview (Zubereitung von Kokain zur Selbstverwaltung) hervorgerufen. Der regionale Glukosestoffwechsel während des Kokain-Themeninterviews wurde mit dem während eines neutralen Themeninterviews (Familiengenogramm) verglichen. Das Kokain-Themeninterview erhöhte signifikant den Metabolismus im orbitofrontalen Kortex und im linken Inselcortex im Vergleich zum neutralen Themeninterview (Wang et al., 1999). Ein erhöhter Metabolismus des orbitofrontalen Kortex zusätzlich zur Aktivierung in der Amygdala, dem präfrontalen Kortex und dem Kleinhirn wurde auch in einer Studie berichtet, die ein Videoband von Kokainszenen verwendete, die dazu bestimmt waren, Verlangen auszulösen (Grant et al., 1996).
Eine Studie, die Veränderungen des zerebralen Blutflusses (CBF) als Reaktion auf ein Videoband von Kokain maß, berichtete über die Aktivierung des Gyrus cinguli und der Amygdala, aber nicht des orbitofrontalen Kortex während des Verlangens (Childress et al., 1999). Der Grund für dieses Versagen, die Aktivierung des orbitofrontalen Cortex zu detektieren, ist unklar.
Dopamin-Stimulation, das Thalamus- und Kokain-Craving
Veränderungen der DA-Konzentration im menschlichen Gehirn können mit [11C] raclopride, einem Liganden, dessen Bindung an den DA D2-Rezeptor gegenüber der Konkurrenz mit endogenem DA empfindlich ist, mit PET getestet werden (Ross und Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Dies geschieht durch Messung von Änderungen der Bindung von [11C] Racloprid, die durch pharmakologische Interventionen (dh MP, Amphetamin, Kokain) induziert wurden. Da [11C] -Racloprid-Bindung in hohem Maße reproduzierbar ist (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), spiegeln diese Reduktionen hauptsächlich Veränderungen in der synaptischen DA als Reaktion auf das Arzneimittel wider. Man beachte, dass für den Fall von MP, der DA durch Blockieren des DA-Transporters (Ferris et al., 1972) erhöht, die Änderungen in DA nicht nur eine Funktion der Transportblockade, sondern auch der Menge an freigesetztem DA sind . Wenn ähnliche Niveaus der DA-Transporter-Blockade über zwei Gruppen von Subjekten induziert werden, dann sind Unterschiede in der Bindung von [11C] Raclopride hauptsächlich auf Unterschiede in der Freisetzung von DA zurückzuführen. Unter Verwendung dieser Strategie wurde gezeigt, dass mit der Alterung eine Abnahme der striatalen DA-Freisetzung bei gesunden Menschen (Volkow et al., 1994) auftritt.
Der Vergleich der MP-Antworten zwischen Kokainabhängigen und Kontrollen ergab, dass MP-induzierte Verringerungen der [11C] Racloprid-Bindung im Striatum bei den Kokainabhängigen weniger als die Hälfte der in den Kontrollen beobachteten waren (Volkow et al., 1997a). Im Gegensatz dazu verringerte MP bei Kokainabhängigen, aber nicht bei den Kontrollen, die Bindung von [11C] Racloprid im Thalamus signifikant (Fig. 4a). MP-induzierte Verringerungen der [11C] Racloprid-Bindung im Thalamus, nicht jedoch im Striatum, waren mit MP-induzierten Erhöhungen der Selbstberichte des Verlangens assoziiert (Abb. 4b). Dies war faszinierend, da die DA-Innervation des Thalamus hauptsächlich auf die mediodorsalen und paraventrikulären Kerne beschränkt ist, die Relaiskerne zum orbitofrontalen Kortex bzw. Gyrus cinguli (Groenewegen, 1988) sind, und da eine signifikante Bindung von Kokain und MP im Thalamus vorliegt (Wang et al., 1993; Madras und Kaufman, 1994). Es war auch faszinierend, dass die normalen Kontrollen keine Reaktion im Thalamus zeigten, was auf einen abnormal erhöhten thalamischen DA-Pfad bei den abhängigen Personen hindeuten würde. Somit könnte man spekulieren, dass bei dem süchtigen Subjekt eine abnormale Aktivierung des DA-Thalamusweges (vermutlich der mediodorsale Kern) einer der Mechanismen sein könnte, die die Aktivierung des orbitofrontalen Kortex ermöglicht.
Abbildung 4.
(A) Auswirkungen von Methylphenidat (MP) auf die Bindung von [11C] Racloprid in Thalamus (Bmax / Kd) in Kontrollen und bei Kokainkonsumenten. (B) Beziehung zwischen MP-induzierten Veränderungen von Bmax / Kd im Thalamus und MP-induzierten Veränderungen in Selbstberichten über das Verlangen bei Kokainkonsumenten (r = 61, df, 19, P <0.005).
Zusammenfassung von Bildgebungsstudien bei Kokainabusern
Imaging-Studien haben Hinweise auf Anomalien im Striatum, Thalamus und orbitofrontalen Kortex bei Kokainabhängigen gegeben. Im Striatum zeigen Kokainkonsumenten sowohl eine Abnahme der DA D2-Rezeptoren als auch eine stumpfe Freisetzung von DA. Im Thalamus zeigen Kokainkonsumenten eine erhöhte Empfindlichkeit des DA-Thalamusweges. Im orbitofrontalen Kortex zeigen Kokainabhängige Hyperaktivität kurz nach der letzten Einnahme von Kokain und auch während experimentell induzierter Drogensucht und Hypoaktivität während des Entzugs, was mit einer Verringerung striataler DA D2-Rezeptoren einhergeht. Wir vermuten, dass die striatale Reduktion der DA-Freisetzung und der DA D2-Rezeptoren zu einer verminderten Aktivierung der Belohnungs-Schaltkreise führt, was zu einer Hypoaktivität des Gyrus cinguli führt und zu der des orbitofrontalen Kortex beitragen kann.
Imaging Studien in Alkoholismus
Aktivität des orbitofrontalen Kortex während der Entgiftung
Es wurden mehrere Studien durchgeführt, um Stoffwechselveränderungen bei alkoholkranken Personen während der Entgiftung zu bewerten. Die meisten Studien haben durchweg eine Verringerung des frontalen Metabolismus, einschließlich des anterioren cingulären Gyrus und des orbitofrontalen Kortex, bei alkoholkranken Probanden gezeigt. Obwohl Studien eine signifikante Erholung der Basismessungen des Metabolismus mit Alkoholentgiftung gezeigt haben, hatten Alkoholiker im Vergleich zu Kontrollen immer noch einen signifikant niedrigeren Metabolismus im orbitofrontalen Kortex und im anterioren cingulären Gyrus (Volkow et al., 1997b). In ähnlicher Weise haben Studien, die mit der Einzelphotonenemissions-Computertomographie durchgeführt wurden, eine signifikante Abnahme des CBF im orbitofrontalen Kortex bei Alkoholikern während der Entgiftung gezeigt (Catafau et al., 1999). Die Tatsache, dass die orbitofrontalen Kortexveränderungen 2–3 Monate nach der Entgiftung auftraten (Volkow et al., 1997b), zeigt, dass sie keine Funktion des Alkoholentzugs sind, sondern länger anhaltende Veränderungen darstellen. Darüber hinaus lässt die Tatsache, dass bei Ratten eine wiederholte Intoxikation mit Alkohol zu einer neuronalen Degeneration im orbitalen Frontalcortex führt (Corso et al., 1998), die Möglichkeit aufkommen, dass der anhaltende Hypometabolismus im orbitofrontalen Cortex bei Alkoholikern die neurotoxischen Wirkungen von Alkohol widerspiegelt.
Dopamin und die Aktivität des orbitofrontalen Cortex
Eine Störung des Striato-Thalamo-orbitofrontal wurde ebenfalls vorgeschlagen, um an dem Verlangen und dem Verlust der Kontrolle bei Alkoholismus teilzunehmen (Modell et al., 1990). Während PET-Studien im Vergleich zu Kontrollen (Volkow et al., 2b) signifikante Reduktionen von DA D1996-Rezeptoren bei Alkoholikern dokumentierten, wurde keine Studie durchgeführt, um festzustellen, ob eine Beziehung zwischen den Dekrementen in D2-Rezeptoren und den Veränderungen der metabolischen Aktivität besteht im orbitofrontalen Kortex bei Alkoholikern.
Obwohl DA für die verstärkenden Wirkungen von Alkohol von Bedeutung ist (El-Ghundi et al., 1998), wurden seine Wirkungen auf andere Neurotransmitter (Opiate, NMDA, Serotonin, GABA) auch mit seinen verstärkenden und suchterzeugenden Effekten in Verbindung gebracht (Lewis, 1996 ).
GABA und die Aktivität des orbitofrontalen Cortex
Die Wirkung von Alkohol auf die GABA-Neurotransmission ist von besonderem Interesse, da Alkohol bei den von Menschen missbrauchten Dosen die GABA-Neurotransmission erleichtert. Es wurde auch die Hypothese aufgestellt, dass Alkoholabhängigkeit das Ergebnis einer verminderten GABA-Gehirnfunktion ist (Coffman und Petty, 1985). Es ist jedoch unklar, wie Veränderungen in der GABA-Gehirnfunktion zu Suchtverhalten bei alkoholischen Subjekten beitragen könnten. PET wurde verwendet, um das GABA-System des Gehirns zu untersuchen, indem die regionalen metabolischen Gehirnveränderungen gemessen wurden, die durch eine akute Herausforderung mit einer Benzodiazepin-Droge ausgelöst wurden, da Benzodiazepine, wie Alkohol, auch die GABA-Neurotransmission im Gehirn (Hunt, 1983) erleichtern und direkt messen Konzentration von Benzodiazepinrezeptoren im menschlichen Gehirn.
Die regionale metabolische Reaktion des Gehirns auf Lorazepam bei kürzlich entgifteten Alkoholikern wurde mit der bei gesunden Kontrollen verglichen. Lorazepan senkt den Gesamthirnglukosemetabolismus bei normalen und alkoholischen Probanden in gleichem Maße (Volkow et al., 1993c). Alkoholiker zeigten jedoch signifikant weniger Reaktionen als die Kontrollen im Thalamus, Striatum und orbitofrontalen Kortex. Diese Befunde wurden so interpretiert, dass sie eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber inhibitorischer Neurotransmission im Striato-Thalamo-orbitofrontalen Kreislauf bei Alkoholikern während der frühen Entgiftung widerspiegeln (2-4 Wochen nach dem letzten Alkoholkonsum). Eine nachfolgende Studie untersuchte das Ausmaß, in dem sich diese abgestumpften Reaktionen mit langwieriger Entgiftung normalisierten. Diese Studie zeigte, dass Alkoholiker auch nach langwieriger Entgiftung (8-10 Wochen nach Entgiftung) im orbitofrontalen Kortex eine abgestumpfte Reaktion im Vergleich zu Kontrollen hatten (Volkow et al., 1997b). Dies legt nahe, dass die Hyporesponsivität des orbitofrontalen Kortex nicht nur eine Funktion des Alkoholabbaus ist, sondern auch eine regional spezifische Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber inhibitorischer Neurotransmission bei Alkoholikern widerspiegeln könnte.
Ein weiterer Beweis für die Beteiligung von GABA an den lang anhaltenden funktionellen Veränderungen im orbitofrontalen Kortex von Alkoholikern ist auch eine Studie, in der die Spiegel von Benzodiazepinrezeptoren im Gehirn von entgifteten Alkoholabhängigen (> 3 Monate Entgiftung) unter Verwendung von [123I] Iomazenil gemessen wurden. Diese Studie zeigte, dass entgiftete Alkoholiker im Vergleich zu Kontrollen eine signifikante Verringerung der Benzodiazepinrezeptor-Spiegel im orbitofrontalen Kortex aufwiesen (Lingford-Hughes et al., 1998). Eine Verringerung der Benzodiazepinrezeptor-Spiegel im orbitofrontalen Kortex könnte die stumpfen regionalen metabolischen Reaktionen des Gehirns auf die Verabreichung von Lorazepam in dieser Hirnregion bei alkoholkranken Personen erklären. Man könnte postulieren, dass eine Folge der verringerten Empfindlichkeit gegenüber GABA-Neurotransmission ein Defekt in der Fähigkeit inhibitorischer Signale sein könnte, die Aktivierung des orbitofrontalen Kortex bei diesen Probanden zu beenden.
Serotonin und die Aktivität des orbitofrontalen Cortex
Der orbitofrontale Kortex erhält eine signifikante serotonerge Innervation (Dringenberg und Vanderwolf, 1997) und somit können auch Serotoninabnormalitäten zur abnormalen Funktion dieser Hirnregion beitragen. Beweise dafür, dass dies der Fall sein könnte, wurde durch eine Studie zur Verfügung gestellt, die Veränderungen im regionalen Gehirnstoffwechsel als Reaktion auf m-Chlorphenylpiperazin (mCPP), ein gemischtes Serotonin-Agonist / Antagonisten-Medikament, bei Alkoholikern und Kontrollpersonen misst. Diese Studie zeigte, dass die mCPP-induzierte Aktivierung im Thalamus, orbitofrontalen Kortex, Caudat und mittleren frontalen Gyrus bei Alkoholikern im Vergleich zu Kontrollen (HOMMER et al., 1997) signifikant vermindert war. Dies wurde als Ausdruck eines hyporesponsiven striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislaufs bei Alkoholikern interpretiert. Die abnormale Reaktion auf mCPP deutet auf eine Beteiligung des Serotoninsystems bei den Anomalien hin, die bei Alkoholikern in diesem Kreislauf beobachtet werden. Eine Studie, die eine Verringerung der Serotonin-Transporter, die als Marker für die Serotonin-Endgruppen dienen, im Mesencephalon von Alkoholikern zeigt (Heinz et al., 1998). In dieser Hinsicht ist es auch interessant zu bemerken, dass Serotonin-Wiederaufnahmehemmer-Arzneimittel gezeigt haben, dass sie die Alkoholaufnahme bei alkoholischen Subjekten wirksam reduzieren (Balldin et al., 1994).
Zusammenfassung von Imaging Studies in Alkoholikern
Bildgebende Untersuchungen haben Hinweise auf Anomalien im Striatum, Thalamus und orbitofrontalen Kortex bei Alkoholikern erbracht. Im Striatum haben Thalamus- und orbitofrontale Kortex-Alkoholiker eine stumpfe regionale metabolische Reaktion des Gehirns auf entweder GABAerge oder serotonerge Stimulation, was auf eine Hyporesponsivität in diesem Kreislauf hindeutet. Darüber hinaus zeigten detoxifizierte Alkoholiker im orbitofrontalen Kortex auch eine Abnahme von Metabolismus, Fluss und Benzodiazepinrezeptoren. Diese Anomalien spiegeln daher wahrscheinlich zum Teil Änderungen der GABAergen und serotonergen Aktivität wider.
Drogenabhängigkeit als eine Krankheit von Antriebs- und Zwangsverhalten
Hier postulieren wir, dass die wiederholte Exposition gegenüber Missbrauchsdrogen die Funktion des striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislaufs stört. Als Konsequenz dieser Dysfunktion tritt eine konditionierte Reaktion auf, wenn das abhängige Subjekt den Drogen- und / oder Drogen-bezogenen Reizen ausgesetzt wird, die diesen Kreislauf aktivieren und zu dem intensiven Drang führen, die Droge (bewusst als Begehren wahrgenommen) und zwanghaftes Selbst Verabreichung der Droge (bewusst als Verlust der Kontrolle wahrgenommen). Dieses Suchtmodell postuliert, dass die medikamenteninduzierte Wahrnehmung von Lust besonders wichtig für das Anfangsstadium der Selbstverabreichung von Medikamenten ist, dass aber bei chronischem Verabreichungsvergnügen die zwanghafte Einnahme von Drogen per se nicht berücksichtigt werden kann. Vielmehr ist die Dysfunktion des striatothalamo-orbitofrontalen Kreislaufs, der bekanntermaßen an beharrlichem Verhalten beteiligt ist, für die zwanghafte Aufnahme verantwortlich. Wir postulieren, dass die angenehme Reaktion erforderlich ist, um die konditionierte Assoziation für das Medikament zu bilden, um eine Aktivierung des orbitofrontalen Cortex bei der nachfolgenden Exposition hervorzurufen. Der orbitofrontale Kortex, sobald er aktiviert ist, wird bewirken, was bewusst als intensiver Drang oder Drang wahrgenommen wird, die Droge einzunehmen, selbst wenn das Subjekt widersprüchliche kognitive Signale haben könnte, die ihm sagen, dass er es nicht tun soll. Sobald er / sie die Droge nimmt, erhält die DA-Aktivierung, die während der Intoxikation erfolgt, die Aktivierung des striato-thalamo-orbitofrontalen Kreislaufs aufrecht, was ein Aktivierungsmuster festlegt, das zur Beharrlichkeit des Verhaltens führt (Arzneimittelverabreichung) und das bewusst als wahrgenommen wird Kontrollverlust.
Eine Analogie, die nützlich sein könnte, um die Dissoziation des Genusses von der Arzneimittelaufnahme in dem abhängigen Subjekt zu erklären, könnte diejenige sein, die während längerer Nahrungsentzug stattfindet, wenn ein Subjekt unabhängig von seinem Geschmack irgendein Nahrungsmittel essen wird, selbst wenn es abstoßend ist. Unter diesen Umständen wird der Drang zu essen nicht durch das Vergnügen des Essens, sondern durch den intensiven Trieb des Hungers getrieben. Es scheint daher, dass während der Sucht die chronische Arzneimittelverabreichung zu Gehirnveränderungen geführt hat, die als ein Zustand der Dringlichkeit wahrgenommen werden, der nicht mit dem vergleichbar ist, der in Zuständen schwerer Ernährung oder Wasserentzug beobachtet wird. Anders als bei einem Zustand der physiologischen Dringlichkeit, bei dem die Ausführung des Verhaltens zur Sättigung und Beendigung des Verhaltens führt, wird im Fall des abhängigen Subjekts die Störung des orbitofrontalen Kortex gekoppelt mit den Erhöhungen der DA, die durch die Verabreichung von die Droge stellte ein Muster der zwanghaften Droge-Aufnahme ein, die nicht durch Sättigung und / oder konkurrierende Stimuli beendet wird.
Während des Entzugs und ohne Arzneimittelstimulation wird der striato-thalamo-orbitofrontale Kreislauf hypofunktional, was zu einem verminderten Antrieb für zielorientiertes Verhalten führt. Das Muster von Störungen in der Aktivität in diesem Kreislauf, hypoaktiv, wenn keine Arzneimittel- und / oder Drogen-bezogene Stimuli vorhanden sind und während der Intoxikation hyperaktiv sind, ist ähnlich der Störung der Epilepsie, die durch eine Zunahme der Aktivität der abnormalen Herde gekennzeichnet ist die iktale Periode und durch verminderte Aktivität während des interiktalen Zustandes (Saha et al., 1994). Die langanhaltenden Anomalien im orbitofrontalen Kortex könnten dazu führen, dass die Reaktivierung einer zwanghaften Medikamentenaufnahme auch nach längerer Abstinenz als Ergebnis der Aktivierung von Belohnungskreisen (Nucleus accumbens, Amygdala) durch Exposition gegenüber dem Medikament oder zu drogenbedingten Reizen. In der Tat haben Studien an Labortieren gezeigt, dass die zwanghafte Einnahme von Medikamenten nach längerem Drogenentzug nach erneuter Exposition mit dem Medikament wieder aufgenommen wurde (Ahmed und Koob, 1998).
Eine interessante Frage, die sich aus diesem Modell ergibt, ist das Ausmaß, in dem die Anomalien im orbitofrontalen Kortex spezifisch für Störungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Medikamenten sind oder ob sie zu anderen zwanghaften Verhaltensweisen führen. Obwohl es nicht viele Daten über die Prävalenz von anderen zwanghaften Verhaltensweisen bei süchtigen Personen gibt, gibt es einige Belege aus Studien, dass Substanzabhängige berichten, dass sie höhere Werte in Compulsive Personality Skalen haben als Nicht-Drogenabhängige (Yeager et al., 1992). Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass es beim pathologischen Glücksspiel, bei dem es sich um eine weitere Störung des zwanghaften Verhaltens handelt, eine Assoziation mit hohem Alkohol- und / oder Drogenmissbrauch besteht (Ramirez et al., 1983).
Dieses Suchtmodell hat therapeutische Implikationen, da es implizieren würde, dass Medikamente, die entweder die Schwelle für ihre Aktivierung senken oder die Schwelle für ihre Hemmung erhöhen könnten, therapeutisch vorteilhaft sein könnten. In dieser Hinsicht ist es interessant, dass sich gezeigt hat, dass das Antikonvulsivum Gamma-Vinyl-GABA (GVG), das die neuronale Erregbarkeit durch Erhöhung der GABA-Konzentration im Gehirn verringert, die Selbstverabreichung des Arzneimittels blockiert und die Präferenz unabhängig vom getesteten Arzneimittel bevorzugt (Dewey et al., 1998, 1999). Obwohl postuliert wurde, dass die Fähigkeit von GVG, arzneimittelinduzierte Erhöhungen von DA im Nucleus accumbens zu blockieren, für seine Wirksamkeit bei der Hemmung der Präferenz und Selbstverabreichung konditionierter Orte verantwortlich ist, postulieren wir hier, dass die Fähigkeit von GVG, die neuronale Erregbarkeit zu verringern, ebenfalls beteiligt sein könnte über seine Interferenz mit der Aktivierung des Striato-Thalamo-Orbitofrontal-Kreislaufs. Da der striato-thalamo-orbitofrontale Kreislauf durch mehrere Neurotransmitter reguliert wird (Modell et al., 1990), könnten nicht-dopaminerge Arzneimittel, die diesen Weg modulieren, auch bei der Behandlung der Drogenabhängigkeit von Vorteil sein. In dieser Hinsicht ist es interessant festzustellen, dass Arzneimittel, die die Serotoninkonzentration im Gehirn erhöhen, die Selbstverabreichung von Kokain verringern (Glowa et al., 1997), während Verfahren, die Serotonin verringern, die Bruchstellen für die Verabreichung von Kokain erhöhen (Loh und Roberts, 1990), a Befund, der als Serotonin interpretiert wurde, das den Antrieb zur Selbstverabreichung des Arzneimittels stört.
Obwohl bildgebende Untersuchungen den Striato-Thalamoorbito-Frontal-Kreislauf in der Drogenabhängigkeit zu implizieren scheinen, scheinen auch andere Gehirnregionen, wie der anteriore cinguläre Gyrus, mediale temporale Strukturen (Amygdala und Hippocampus) und der Inselcortex beteiligt zu sein. Während Bildgebungsstudien den orbitofrontalen Kortex in Abhängigkeit identifiziert haben, ist mehr Forschung erforderlich, um die Bereiche innerhalb des orbitofrontalen Kortex und des Thalamus zu identifizieren, die beteiligt sind.
Notizen
Diese Studie wurde teilweise vom US-Energieministerium (Amt für Gesundheit und Umweltforschung) unter dem Vertrag DE-ACO2-98CH10886, dem Institut für Drogenmissbrauch unter Grant-Nr. DA 06891 und das Institut für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus unter Grant-Nr. AA 09481.
Adresskorrespondenz mit Nora D. Volkow, MD, Medizinische Abteilung, Bldg 490, Upton, NY 11973, USA. Email: [E-Mail geschützt] .
Bibliographie
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Übergang von moderater zu übermäßiger Medikamentenaufnahme: Änderung des hedonischen Sollwerts. Wissenschaft 282: 298-300.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Diagnostisches und statistisches Handbuch für psychische Störungen. Washington, DC: Amerikanische Psychiatrische Vereinigung.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Einfluss von Katecholaminen auf die belohnungsbedingte neuronale Aktivität im orbitofrontalen Kortex des Affen. Gehirn Res 267: 165-170.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokström K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Sechsmonatige offene Studie mit Zimelidin bei alkoholabhängigen Patienten: Reduktion der Alkoholkonsumtage. Drogenalkohol 35: 245-248.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Lokale zerebrale Glukosestoffwechselraten bei Zwangsstörungen: ein Vergleich mit Raten bei unipolaren Depression und normalen Kontrollen. Erz Gen Psychiat 44: 211-218.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
6. ↵
Braun AR, Randolph C., Stoetter B., Mohr E., Cox C., Vladar K., Sexton R., Carson RE, Herscovitch P., Chase TN (1995) Die funktionelle Neuroanatomie des Tourette-Syndroms: eine FDG-PET-Studie. II: Beziehungen zwischen dem regionalen Gehirnstoffwechsel und den damit verbundenen Verhaltens- und kognitiven Merkmalen der Krankheit. Neuropsychopharmacology 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
7. ↵
Brown EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Evidenz für bedingte neuronale Aktivierung nach Exposition gegenüber einer Kokain-gepaarten Umgebung: Rolle von limbischen Strukturen im Vorderhirn. Neurowissenschaft 12: 4112-4121.
Abstrakt
8. ↵
Butter CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Konditionierung und Aussterben einer Nahrung belohnte Reaktion nach selektiven Ablationen von frontalem Kortex bei Rhesusaffen. Exp Neurol 7: 65-67.
9. Carmichael ST, Preis JL (1995) Limbische Verbindungen des orbitalen und medialen präfrontalen Cortex bei Makaken. Comp Neurol 363: 615-641.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
10. ↵
Catafau AM, Etcheberrigaray A, Jerez Perez de los Cobos, M Estorch, J Guardia, A Flotats, L Berna, C Mari, C Casas, Cario I (1999) Regionale Veränderungen des zerebralen Blutflusses bei chronisch alkoholabhängigen Patienten, induziert durch Naltrexon-Challenge während der Entgiftung . Nucl Med 40: 19-24.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W., Fitzgerald J., Reivich M., O'Brien CP (1999) Limbische Aktivierung während des Cue-induzierten Verlangens nach Kokain. Am J Psychiat 156: 11–18.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) Plasma GABA Ebenen bei chronischen Alkoholikern. Am J Psychiat 142: 1204-1205.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Ein Mann, der Autos geliehen hat. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Hirnneurone Degeneration durch episodische Alkoholintoxikation bei Ratten: Effekte von Nimodipin, 6,7-Dinitro-Chinoxalin-2,3-Dione und MK-801. Alkohol Clin Exp 22: 217-224.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Neue Konzepte zur Kokainabhängigkeit: die Dopamin-Depletion-Hypothese. Neurosci Biobehav Rev. 9: 469-477.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAerge Hemmung der endogenen Dopaminfreisetzung gemessen in vivo mit 11C- Racloprid- und Positronenemissionstomographie. J Neurosci 12: 3773-3780.
Abstrakt
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Eine neuartige Strategie zur Behandlung von Kokainsucht. Synapse 30: 119-129.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Eine pharmakologische Strategie zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit. Synapse 31: 76-86.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikale Aktivierung: Modulation durch mehrere Signalwege, die auf zentrale cholinerge und serotonerge Systeme einwirken. Exp-Gehirn Res 116: 160-174.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
20. ↵
El-Ghundi M., George SR, Drago J., Fletcher P. J., Fan T., Nguyen T., Liu C., Sibley DR, Westphal H., O'Dowd BF (1998) Eine Störung der Dopamin-D1-Rezeptor-Genexpression schwächt das alkoholsuchende Verhalten ab. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatische Abnahme der Gehirnbelohnungsfunktion während des Nikotinentzuges. Natur 393: 76-79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maxwell R (1972) Ein Vergleich der Fähigkeiten von Isomeren von Amphetamin, Deoxyperadrol und Methylphenidat zur Hemmung der Aufnahme von Katecholaminen in cerebrale Kortexscheiben von Ratten, synaptosomale Präparationen von Rattenhirnrinde, Hypothalamus und Striatum und in adrenerge Nerven der Kaninchenaorta. J Pharmacol 14: 47-59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akute Toleranzentwicklung für die kardiovaskulären und subjektiven Wirkungen von Kokain. J Pharmacol Exp Ther 235: 677-682.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermin / Fenfluramin verringert die Kokain-Selbstverwaltung bei Rhesusaffen. NeuroReport 8: 1347-51.
MedlineWeb der Wissenschaft
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Aktivierung von Speicherschaltungen während des cue-ausgelösten Kokain-Cravings. Proc Natl Acad Sci Deutschland 93: 12040-12045.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Organisation der Afferenzen des mediodorsalen Thalamuskerns in der Ratte, bezogen auf die mediodorsal- präfrontale Topographie. Neurowissenschaft 24: 379-431.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Die anatomische Beziehung des präfrontalen Cortex mit dem striatopallidalen System, dem Thalamus und der Amygdala: Beweise für eine parallele Organisation. Prog Gehirn Res 85: 95-116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neurotransmitter in den humanen und nicht-humanen Primaten-Basalganglien. Hum Neurobiol 5: 159-168.
MedlineWeb der Wissenschaft
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Der orbitale und mediale präfrontale Kreislauf durch die Primatenbasalganglien. J Neurosci 15: 4851-4867.
Abstrakt
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Die Basalganglien. In: Das Rattennervensystem (Paxinos G, ed), pp 37-74. Sidney: Akademische Presse.
31. ↵
Heinz A., Ragan P., Jones DW, Hommer D, Williams W., Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Reduzierte zentrale Serotonintransporter in Alkoholismus. Am J Psychiat 155: 1544-1549.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) Auswirkungen von m-Chlorphenylpiperazin auf regionale Gehirnglukoseverwertung: ein Positronenemissionstomographischer Vergleich von Alkoholikern und Kontrollpersonen . J Neurosci 17: 2796-2806.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Hirnmechanismen in der menschlichen klassischen Konditionierung: eine PET-Blutflussstudie. NeuroReport 6: 1723-1728.
MedlineWeb der Wissenschaft
34. ↵
Jagd WA (1983) Die Wirkung von Ethanol auf GABAerge Übertragung. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
35. ↵
Insel TR (1992) Zur Neuroanatomie der Zwangsstörung. Erz Gen Psychiat 49: 739-744.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Präfrontale Kortexläsionen differenzieren die kokainverstärkte konditionierte Präferenz, aber nicht die konditionierte Geschmacksabneigung differentiell. Verhalten Neurosci 103: 345-355.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Projektionen aus verhaltensorientierten Sektoren des präfrontalen Kortex zu den Basalganglien, Septum und Diencephalon des Affen. J Exp Neurol 21: 20-34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topographische Projektionen im Globus pallidus und der Substantia nigra von selektiv platzierten Läsionen im präkustischen Nucleus caudatus und Putamen im Affe. Exp Neurol 33: 584-596.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Zelluläre und molekulare Mechanismen der Drogenabhängigkeit. Wissenschaft 242: 715-723.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mesokortikolimbisches dopaminerges Netzwerk: funktionelle und regulatorische Hinweise. Physiol 71: 155-234.
Kostenloser Volltext
41. ↵
Lewis MJ (1996) Alkoholverstärkung und neuropharmakologische Therapeutika. Alkohol Alkohol Suppl 1: 17-25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, Säugling J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Reduzierte Konzentrationen von GABAbenzodiazepin-Rezeptor in Alkohol Abhängigkeit in Abwesenheit von Atrophie der grauen Substanz. Br J Psychiat 173: 116-122.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Break-Punkte auf einem progressiven Verhältnis Zeitplan verstärkt durch intravenösen Kokain Anstieg nach Abreicherung von Vorderhirn-Serotonin. Psychopharmakologie (Berlin) 101: 262-266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokain reichert sich in Dopamin-reichen Regionen des Primatengehirns nach intravenöser Verabreichung an: Vergleich mit der Mazindol-Verteilung. Synapse 18: 261-275.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Die Funktionen der Basalganglien und das Paradox der stereotaktischen Chirurgie bei Parkinson. Brain 117: 877–897.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Auswirkungen von medialen dorsalen thalamischen und ventralen palliden Läsionen auf den Erwerb einer konditionierten Platzpräferenz: weiterer Hinweis auf die Beteiligung des ventralen striatopalliden Systems bei belohnungsbezogenen Prozessen. Neurowissenschaft 52: 605-620.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
47. ↵
McKay JR (1999) Studien zu Faktoren im Rückfall auf Alkohol-, Drogen- und Nikotinkonsum: eine kritische Überprüfung der Methoden und Ergebnisse. J Stud Alkohol 60: 566-576.
MedlineWeb der Wissenschaft
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neurophysiologische Dysfunktion in Basalganglien / limbischen striatalen und thalamocortic Schaltungen als pathogenetischer Mechanismus der Zwangsstörung. J Neuropsychiatin 1: 27-36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Basalganglien / limbische striatale und thalamokortikale Beteiligung an Verlangen und Verlust der Kontrolle bei Alkoholismus. J Neuropsychiatin 2: 123-144.
50. Nauta WJH (1971) Das Problem des Frontallappens: eine Neuinterpretation. J Psychiatr Res 8: 167-189.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) PET-Analyse der zentralen [11C] Racloprid-Bindung bei gesunden jungen Erwachsenen und schizophrenen Patienten, Zuverlässigkeit und Alterseffekte. Hum Psychopharmacol 7: 157-165.
CrossRefWeb der Wissenschaft
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) System: Neurobiologie. 1. Anatomie und Konnektivität. Gehirn Res 434: 117-65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Konditionierende Faktoren beim Drogenmissbrauch: Können sie den Zwang erklären? Psychopharmacology 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G., Orzi F, Di Chiara G (1996) Auswirkungen von Nikotin auf den Nucleus Accumbens und Ähnlichkeit mit denen von Suchtmitteln. Natur 382: 255-257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Lyon D (2000) Orbitale und mediale präfrontale Kortex und Psychostimulanz Missbrauch: Studien in Tiermodellen. Cerebral-Kortex 10: 326-333.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Zwingende Thalamus-Selbststimulation: ein Fall mit metabolischen, elektrophysiologischen und Verhaltenskorrelaten. Schmerz 27: 277-290.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Muster von Drogenmissbrauch bei pathologischen Spielern in Behandlung. Sucht Verhalten 8: 425-428.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
58. ↵
Ray JP, Preis JL (1993) Die Organisation von Projektionen vom mediodorsalen Kern des Thalamus zum orbitalen und medialen präfrontalen Kortex bei Makaken. Comp Neurol 337: 1-31.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Kokain-Selbstverabreichung in Dopamintransporter-Knockout-Mäusen. Nature Neurosci 1: 132-137.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
60. ↵
Rolls ET (1996) Der orbitofrontale Kortex. Phil Trans R Soc Lond Biol Sci 351: 1433-1443.
MedlineWeb der Wissenschaft
61. ↵
Ross SB, Jackson DM (1989) Kinetische Eigenschaften der Akkumulation von 3H Raclopride in der Maus in vivo. Naunyn Schmiederbergs Bogen Pharmacol 340: 6-12.
MedlineWeb der Wissenschaft
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiopharmaka für die Bildgebung des Gehirns. Semin Nucl Med 24: 324-349.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Suchtähnliches Verhalten mit kontinuierlicher Selbststimulation des mediothalamischen Systems. Arch Psychiatrische Nervenkr 230: 55-61.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontaler Cortex und basolaterale Amygdala kodieren erwartete Ergebnisse während des Lernens. Nature Neurosci 1: 155-159.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogenes Dopamin senkt die Dopamin-D2-Rezeptordichte, gemessen mit 3H-Racloprid: Implikationen für die Positronen-Emissions-Tomographie des menschlichen Gehirns. Synapse 3: 96-97.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
66. ↵
Stuss DT, Benson DF (1986) Die Frontallappen. New York: Raven Presse.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Der orbitofrontale Kortex: neuronale Aktivität im verhaltenden Affen. Exp-Gehirn Res 49: 93-115.
MedlineWeb der Wissenschaft
68. ↵
Thut G, Schultz W., Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J., Maguire RP, Leenders KL (1997) Aktivierung des menschlichen Gehirns durch monetäre Belohnung. NeuroReport 8: 1225-1228.
MedlineWeb der Wissenschaft
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relative Belohnungspräferenz im orbitofrontalen Cortex des Primaten. Natur 398: 704-708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Soziale und emotionale Selbstregulation. Ann NY Acad Sci 769: 213-239.
MedlineWeb der Wissenschaft
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Veränderungen im Glukosestoffwechsel im Gehirn bei Kokainabhängigkeit und Entzug. Am J Psychiat 148: 621-626.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Langfristige frontale Gehirnstoffwechselstörungen bei Kokainabhängigen. Synapse 11: 184-190.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyker D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Verminderte Dopamin D2-Rezeptor-Verfügbarkeit ist mit reduzierten frontalen Metabolismus in Kokain-Missbraucher verbunden. Synapse 14: 169-177.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D., Shea C, Hitzemann R., Angrist N, Wolf AP (1993b) Reproduzierbarkeit von wiederholten Messungen der 11C-Racloprid-Bindung im menschlichen Gehirn . Nucl Med 34: 609-613.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Verminderte zerebrale Reaktion auf hemmende Neurotransmission bei Alkoholikern. Am J Psychiat 150: 417-422.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Imaging endogene Dopaminkonkurrenz mit [11C] Racloprid im menschlichen Gehirn. Synapse 16: 255-262.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Ist Methylphenidat wie Kokain? Studien über ihre Pharmakokinetik und Verteilung im menschlichen Gehirn. Erz Gen Psychiat 52: 456-463.
Zusammenfassung / KOSTENLOSER Volltext
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokainabhängigkeit: Hypothese, die aus Bildgebungsstudien mit PET abgeleitet wurde. J Addict Dis 15: 55-71.
MedlineWeb der Wissenschaft
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Vermindert die Dopaminrezeptoren, nicht jedoch die Dopamintransporter bei Alkoholikern. Alkohol Clin Exp 20: 1594-1598.
MedlineWeb der Wissenschaft
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Verminderte striatale dopaminerge Reaktionsfähigkeit bei detoxifizierten kokainabhängigen Probanden. Natur 386: 830-833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, insgesamt JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Regionale metabolische Reaktion des Gehirns auf Lorazepam bei Alkoholikern während der frühen und späten Alkoholentgiftung. Alkohol Clin Exp 21: 1278-1284.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Vergleich zweier PET-Radioliganden für die Darstellung extrastriataler Dopaminrezeptoren im menschlichen Gehirn. Synapse 15: 246-249.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Regionale metabolische Gehirnaktivierung während des Verlangens, hervorgerufen durch den Rückruf früherer Drogenerfahrungen. Leben Sci 64: 775-784.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Exzitotoxische Läsionen des mediodorsalen Thalamuskerns dämpfen die intravenöse Kokain-Selbstverabreichung. Psychopharmakologie (Berlin) 140: 225-232.
CrossRefMedline
85. ↵
Yeager RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Blatt R (1992) Vergleich von Millionen Persönlichkeitsprofilen chronischer Drogenabhängiger und einer ambulanten Allgemeinpopulation. Psychol Rep 71: 71-79.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
86. ↵
Junge CD, Deutch AY (1998) Die Auswirkungen von Thalamus paraventrikulären Kern Läsionen auf Kokain-induzierte lokomotorische Aktivität und Sensibilisierung. Pharmacol Biochem Verhalten 60: 753-758.
CrossRefMedlineWeb der Wissenschaft
;
