Sucht und Erkenntnis (2010)

. 2010 Dezember; 5 (2): 4-14.

PMCID: PMC3120118

Abstrakt

Die der Sucht zugrunde liegenden Gehirnregionen und neuronalen Prozesse überschneiden sich weitgehend mit jenen, die kognitive Funktionen unterstützen, einschließlich Lernen, Gedächtnis und Denken. Die Drogentätigkeit in diesen Regionen und Prozessen in frühen Stadien des Missbrauchs fördert starke missbräuchliche Assoziationen zwischen Drogenkonsum und Umweltreizen, die dem zukünftigen Verlangen nach und dem Verhalten nach Drogen zugrunde liegen können. Bei fortgesetztem Drogenkonsum kommt es zu kognitiven Defiziten, die die Schwierigkeit verschärfen, eine anhaltende Abstinenz zu erreichen. Das sich entwickelnde Gehirn ist besonders anfällig für die Auswirkungen von Drogenmissbrauch; Expositionen vor der Geburt, in der Kindheit und bei Jugendlichen führen zu dauerhaften Veränderungen der Kognition. Patienten mit psychischen Erkrankungen sind einem hohen Risiko für Drogenmissbrauch ausgesetzt, und die nachteiligen Auswirkungen auf die Wahrnehmung können in Kombination mit kognitiven Problemen im Zusammenhang mit ihren psychischen Störungen besonders schädlich sein.

Die Drogensucht manifestiert sich klinisch als zwanghaftes Drogensuchen, Drogenkonsum und Heißhungerattacken, die auch nach längeren Abstinenzperioden andauern und erneut auftreten können. Sucht ist aus psychologischer und neurologischer Sicht eine Störung der veränderten Wahrnehmung. Die der Sucht zugrunde liegenden Gehirnregionen und -prozesse überschneiden sich weitgehend mit denjenigen, die an wesentlichen kognitiven Funktionen beteiligt sind, einschließlich Lernen, Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Denken und Impulskontrolle. Medikamente verändern die normale Struktur und Funktion des Gehirns in diesen Regionen und verursachen kognitive Verschiebungen, die den fortgesetzten Drogenkonsum durch fehlangepasstes Lernen fördern und den Erwerb von adaptiven Verhaltensweisen behindern, die Abstinenz unterstützen.

In einer 2005-Rezension stellte Steven Hyman die derzeitige neurologische Konzeption des Drogenmissbrauchs kurz dar: „Sucht als Krankheit des„ pathologischen Lernens “zu charakterisieren, bedeutet für ihn eine pathologische Usurpation der neuronalen Lern- und Gedächtnismechanismen, die unter der Krankheit liegen Normale Umstände beeinflussen das Überlebensverhalten im Zusammenhang mit dem Streben nach Belohnungen und den Hinweisen, die sie vorhersagen. “

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die aktuellen Erkenntnisse über die kognitiven Wirkungen von Arzneimitteln und ihre neurologischen Grundlagen. Diese Effekte können besonders störend sein, wenn Personen während der Gehirnentwicklung, die von der pränatalen Phase bis zur Pubertät andauert, und bei Personen mit psychischen Störungen Drogen ausgesetzt sind. Ein Verständnis dieser Probleme wird es Ärzten des Drogenmissbrauchs erleichtern, kognitive Veränderungen zu identifizieren und auf diese zu reagieren, die sich auf die Reaktionen der Patienten auf die Behandlung auswirken.

EIN MEHRSTUFIGER PROZESS

Jüngste Bewertungen charakterisieren Sucht als einen zweistufigen Prozess. In der ersten Phase wird die gelegentliche Einnahme von Medikamenten immer chronischer und unkontrollierter. Die neurologische Ursache dieser Symptome ist die durch Medikamente verursachte Deregulierung des Belohnungssystems des Gehirns (). Normalerweise erzeugt ein verstärktes Dopaminsignal innerhalb dieses Systems - insbesondere im ventralen Striatum oder im Nucleus accumbens (NAc) - angenehme Gefühle, die Organismen dazu bringen, lebenserhaltende Bedingungen und Aktivitäten zu suchen und auszuführen, wie das Auffinden unterstützender Umgebungen, Essen und Sex . Missbrauchsdrogen aktivieren dieses System hyperaktiv und lösen einen plötzlichen und starken Anstieg des NAc-Dopaminsignals aus, was zu intensiven Empfindungen führt, die zusätzliche Drogenkonsum motivieren, und die Bildung von maladaptiven Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen fördert ().

Personen in der zweiten Phase des Suchtprozesses weisen zusätzliche klinische Merkmale auf, einschließlich Entzugssymptomen während der frühen Abstinenz, anhaltender Anfälligkeit für Rückfälle und Veränderungen in der Entscheidungsfindung und anderen kognitiven Prozessen. Obwohl die Modifikation des dopaminergen Belohnungssystems in diesem Stadium weiterhin wichtig ist, reicht es wahrscheinlich nicht aus, diese komplexen und dauerhaften Änderungen beizubehalten. Zusammenfassen von Hinweisen auf arzneimittelinduzierte Veränderungen der Signale des Neurotransmitters Glutamat aus dem Gehirnbereich, die in erster Linie mit der Beurteilung - dem präfrontalen Kortex - des NAc zusammenhängen. Betonen Sie Veränderungen in den Hirnstresskreisläufen und die negative Verstärkung (dh Effekte, die den Drogenkonsum motivieren, indem sie Unbehagen während der Abstinenz verursachen, wie z. B. das Auftreten von Entzugssymptomen). Während der frühe Drogenkonsum die Entstehung von maladaptiven Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen fördert, die zur Suche und zum Konsum von Arzneimitteln beitragen, stören spätere Stadien kognitive und andere Prozesse, die für eine erfolgreiche Abstinenz wichtig sind.

Das volle Ausmaß der Auswirkungen von Medikamenten auf die Kognition ist noch nicht bekannt, aber die Forschung zeigt, dass süchtige Personen Veränderungen in Hirnregionen aufweisen, einschließlich Striatum, präfrontaler Kortex, Amygdala und Hippocampus (; ; ; ). Dieselben Regionen liegen dem deklarativen Gedächtnis zugrunde - den Erinnerungen, die ein Individuum definieren, ohne die es schwierig wäre, einen Selbstbegriff zu erzeugen und aufrechtzuerhalten (; ; ; ). Die Fähigkeit von Drogen, auf die Substrate des deklarativen Gedächtnisses einzuwirken, lässt vermuten, dass ihre Auswirkungen auf die Wahrnehmung möglicherweise sehr weitreichend sind.

KOGNITIVE WIRKUNGEN DER AKUTEN DROGENANWENDUNG

Kliniker stellen häufig fest, dass Patienten, die wegen Sucht behandelt werden, einem Rückfall ausgesetzt sind, wenn sie in Situationen oder Umgebungen zurückkehren, in denen sich ihre Sucht entwickelt hat (; ). Klinische Studien bestätigen, dass Hinweise auf Drogenmissbrauch physiologische Reaktionen hervorrufen und Drogendrang auslösen (). Auch Labortiere entwickeln starke Assoziationen und Verhaltensweisen, wenn medikamentöse Reize vorhanden sind. Zum Beispiel werden Tiere, denen anschließend ein Medikament in einem Kompartiment eines Doppelkäfigs verabreicht wird, mehr in dieses Kompartiment als in das alternative Kompartiment hineingezogen. Dieses Phänomen, das als Präferenz für konditionierte Orte bekannt ist, wurde in Studien unter Verwendung von Nikotin, Ethanol, Amphetamin, Methamphetamin, Kokain, Morphin, Cannabis und Koffein nachgewiesen ().

Die Bildung von Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen

Das mehrstufige Suchtmodell führt zu einer starken Reaktion von Suchtkranken auf Drogenhinweise auf einen Lernprozess, der starke Assoziationen mit Drogenstimuli hervorruft (z. B. ). In dieser Sichtweise nimmt das Individuum, das eine Droge nimmt, seine gegenwärtige Umgebung als hoch signifikant (hervorstechend) wahr und stellt außergewöhnlich starke mentale Verbindungen zwischen Merkmalen dieser Umgebung und dem intensiven Genuss der Droge her. Später, wenn er oder sie auf diese Merkmale stößt, setzen sich die mächtigen Assoziationen bewusst oder unbewusst wieder durch und werden als Aufforderung zur Drogensuche und zum Drogenkonsum erlebt. In Übereinstimmung mit diesem Bericht setzen Sie süchtige Personen mit Hinweisen in Verbindung, die sie mit Drogenmissbrauch auslösen, zusammen mit physiologischen Reaktionen und Drogendrang, Veränderungen des Aktivitätsniveaus von Gehirnregionen, die an Lernen und Gedächtnis beteiligt sind (z. B. Striatum, Amygdala, orbitofrontaler Kortex, Hippocampus) , Thalamus und linke Insel) (; ).

Die akuten Wirkungen von Amphetamin, Nikotin und Kokain passen direkt in dieses Szenario. Es wurde gezeigt, dass jedes dieser Arzneimittel das Lernen und / oder die Aufmerksamkeit akut steigert (; ; ). Zum Beispiel wird die Idee, dass Rauchen ein kognitiver Verstärker ist, von Forschern und der Öffentlichkeit gut angenommen. Zahlreiche Studien haben bestätigt, dass sich die kognitiven Prozesse von Labortieren unmittelbar nach der Verabreichung von Nikotin verbessern (). Ähnliche Ergebnisse in frühen Studien mit menschlichen Rauchern waren nicht schlüssig, da die Studienteilnehmer Raucher waren, die nach einer Abstinenzperiode Nikotin erhalten hatten. Die beobachteten Verbesserungen könnten eher die Umkehrung von Entzugseffekten als eine Verbesserung ihrer normalen kognitiven Fähigkeiten widerspiegeln. Eine spätere Durchsicht der Literatur legt jedoch nahe, dass akutes Nikotin die Reaktionszeit und die Aufmerksamkeit bei nikotinnaiven Personen erhöht (). Kokain erzeugte ähnliche Wirkungen in einer Studie an Ratten, die mit der Droge behandelt und dann einem sensorischen Reiz ausgesetzt wurden; Die Tiere zeigten eine verstärkte neuronale Aktivierung, wenn sie später wieder dem Reiz ausgesetzt wurden ().

Obwohl alle Missbrauchsdrogen das Lernen starker Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen und der Suche nach Suchdrogen fördern, scheinen einige gemischte Auswirkungen auf andere Arten des Lernens und Erkennens zu haben. Eine klinische Studie über die akuten Wirkungen von Morphin und Oxycodon ergab beispielsweise, dass diese Medikamente unterschiedliche Auswirkungen auf die Wahrnehmung haben: Beide verbesserten den Proserückruf bei Männern nur geringfügig, aber Morphin beeinträchtigte die Leistung beider Geschlechter bei einem Test des Arbeitsgedächtnisses, bei dem sie angewendet wurden wurden gebeten, eine Reihe von Ziffern in umgekehrter Reihenfolge zu wiederholen (). In einer anderen Studie erhielten Mäuse Morphium oder Kochsalzlösung und wurden darauf trainiert, wegzulaufen, wenn ein Licht darauf hinwies, dass ein Fußschock drohte. Obwohl die mit Morphin behandelten Mäuse in Bezug auf die Häufigkeit und Schnelligkeit, mit der sie Schocks vermieden, eine höhere Punktzahl erzielten, führten die Forscher dies eher auf eine erhöhte motorische Aktivität als auf ein verbessertes Lernen zurück (). Im Gegensatz zu den Wirkungen von Opioiden auf die Wahrnehmung sind die Wirkungen von Alkohol klar, wenn auch bidirektional: Hohe Dosen stören kognitive Prozesse (), während niedrige Dosen das Lernen fördern können (; ).

Die Persistenz von Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen

Jüngste Forschungen haben versucht, die auffallend lange anhaltende Fähigkeit von maladaptiven Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen zu erklären, das Verhalten zu beeinflussen und einen Rückfall zu provozieren. Studien haben gezeigt, dass viele missbrauchte Substanzen die Kommunikationswege zwischen Neuronen (synaptische Plastizität) umformen können, was sowohl zur Bildung als auch zum Fortbestehen von maladaptiven Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen beitragen könnte.

Kokain und Nikotin können direkt eine Form der synaptischen Plastizität induzieren, nämlich die Stärkung neuronaler Verbindungen über einen als Langzeitpotenzierung (LTP; siehe Lernen in Geist und Gehirn auf Seite 8 und Tabelle 1) (; ). Amphetamin kann LTP verbessern (). Marihuana aktiviert das Endocannabinoidsystem, was in einigen Fällen zu einer Hemmung und in anderen zu einer Erleichterung von LTP und Langzeitdepression (LTD) führt, einer anderen Form der synaptischen Plastizität, bei der Verbindungen zwischen Neuronen weniger ansprechen (; ; ). Ethanol unterbricht konsequent LTP, während es LTD verbessert (). Morphin hemmt die LTP von Neuronen, die über den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) eine inhibitorische Kontrolle der neuronalen Aktivität zeigen (). Die Hemmung der GABA-Aktivität könnte zu einer allgemeinen Zunahme der neuronalen Aktivität im gesamten Gehirn führen, was zur Bildung stärkerer Assoziationen führen könnte, als dies normalerweise der Fall wäre, einschließlich maladaptiver Arzneimittel-Kontext-Assoziationen.

TABELLE 1  

Arzneimittelwirkungen auf die synaptische Plastizität

Studien haben gezeigt, dass die gleichen Proteine, die an den sequentiellen biochemischen Reaktionen (Zellsignalkaskaden) beteiligt sind, die die synaptische Plastizität steuern, die lang anhaltenden Arzneimittel-Stimulus-Assoziationen fördern, indem sie die synaptische Plastizität beeinflussen Figure 1) bei drogensuchenden Verhaltensweisen ins Spiel kommen. In einem Experiment zeigten die Forscher zum Beispiel, dass die mit dem Lernen verbundenen Proteinspiegel - extrazelluläre signalregulierte Proteinkinase (ERK), zyklisches AMP-Antwortelement - bei Ratten in einem Käfigbereich, in dem sie auf die Assoziation mit Kokain trainiert worden waren, Bindung (CREB), Elk-1 und Fos - erhöht in ihrer NAc (). Wenn die Ratten mit einer Verbindung behandelt wurden, die ERK unterdrückt, hörten sie auf, diesen Käfigbereich gegenüber einem zu bevorzugen, in dem sie Kochsalzlösung erhalten hatten, und zeigten eine Abnahme bei drei biochemischen Teilnehmern an LTP (CREB, Elk-1 und Fos) in der NAc.

FIGUR 1  

Eine Zellsignalkaskade in Lernen und Gedächtnis

COGNITIVE DEFIZITE BEI ​​CHRONISCHEM DROGENMISSBRAUCH

Drogenkonsumenten, die in die zweite Phase der Sucht übergehen, müssen abgesetzt werden, wenn sie Abstinenz einleiten. Viele Medikamente verursachen kognitionsbedingte Entzugssymptome, die die Abstinenz möglicherweise erschweren. Diese schließen ein:

Nikotin ist ein bekanntes Beispiel für kognitive Veränderungen beim Entzug. Sowohl bei chronischen Rauchern als auch bei Tiermodellen der Nikotinsucht ist die Einstellung der Nikotingabe mit Defiziten im Arbeitsgedächtnis, in der Aufmerksamkeit, im assoziativen Lernen sowie in der seriellen Addition und Subtraktion verbunden (; ; ; ; ; ; ; ). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der Schweregrad der Abnahme der kognitiven Leistung in Zeiten der Rauchabstinenz einen Rückfall vorhersagt (; ). Obwohl sich diese Defizite normalerweise mit der Zeit auflösen, werden sie durch eine Dosis Nikotin rasch gebessert () - eine Situation, die zu einigen Rückfällen führen kann. So kann chronischer Drogenmissbrauch zu kognitiven Defiziten führen, die in frühen Abstinenzphasen besonders ausgeprägt sind.

Während die mit dem Drogenentzug verbundenen kognitiven Defizite oft nur vorübergehend sind, kann der langfristige Konsum auch zu einem dauerhaften kognitiven Rückgang führen. Die Art der Defizite hängt von der jeweiligen Droge, der Umgebung und dem Erbgut des Benutzers ab (siehe Gene, Drogen und Erkenntnisse auf Seite 11). Im Allgemeinen beeinträchtigen sie jedoch die Fähigkeit, neue Denk- und Verhaltensmuster zu erlernen, die zu einer erfolgreichen Reaktion auf Behandlung und Genesung führen.

Zum Beispiel haben langfristige Cannabiskonsumenten das Lernen, die Aufbewahrung und das Abrufen diktierter Wörter beeinträchtigt, und sowohl Langzeit- als auch Kurzzeitkonsumenten weisen Defizite in der Zeitschätzung auf (), obwohl noch nicht bekannt ist, wie lange diese Defizite bestehen. Als weiteres Beispiel weisen chronische Amphetamin- und Heroinkonsumenten Defizite in einer Reihe von kognitiven Fähigkeiten auf, darunter verbale Sprachkompetenz, Mustererkennung, Planung und die Fähigkeit, die Aufmerksamkeit von einem Referenzrahmen auf einen anderen zu verlagern (). Die Entscheidungsdefizite ähnelten denen, die bei Personen mit Schäden beobachtet wurden - am präfrontalen Kortex, was darauf hindeutet, dass beide Medikamente die Funktion in diesem Gehirnbereich verändern ().

Ein Paar kürzlich durchgeführter Studien legt nahe, dass einige Methamphetamin-induzierte kognitive Verluste bei längerer Abstinenz teilweise wieder aufgeholt werden können (; ). Bei einer Abstinenz von weniger als 6 Monaten wurden chronische Methamphetamin-Konsumenten bei Tests der Motorik, des Gedächtnisses für gesprochene Wörter und anderer neuropsychologischer Aufgaben schlechter bewertet als nicht exponierte Kontrollen. Die Defizite waren mit einer vergleichsweise geringen Anzahl von Dopamintransportern (Proteine, die Dopamin regulieren) und einer verminderten Zellaktivität (Metabolismus) im Thalamus und NAc verbunden. Bei einem erneuten Test nach 12 bis 17 Monaten Abstinenz waren die motorischen Funktionen und das verbale Gedächtnis der Drogenkonsumenten auf Werte angestiegen, die denen der Kontrollgruppe nahe kamen Thalamus; Es blieben jedoch andere neuropsychologische Defizite sowie ein verminderter Metabolismus in der NAc zurück.

In einer anderen Studie erzielten die Konsumenten von 3,4-Methylendioxy-Methamphetamin (MDMA, Ecstasy) auch nach 2.5-Abstinenzjahren bei Tests zum sofortigen und verzögerten Abrufen gesprochener Wörter noch relativ schlechte Ergebnisse (). In einer Studie an Drogenabhängigen, die Kokain oder Heroin als Hauptpräferenz angegeben hatten, blieben Defizite in der Exekutivfunktion - definiert als Veränderungen in der Fluenz, im Arbeitsgedächtnis, in der Argumentation, der Reaktionshemmung, der kognitiven Flexibilität und der Entscheidungsfindung - nach bis zu 5 Monaten bestehen Abstinenz ().

Eine wichtige Frage ist, ob der kognitive Nutzen von Nikotin bestehen bleibt, wenn das Rauchen von sporadisch zu chronisch wechselt. In einigen Tierstudien verbesserte die chronische Nikotingabe die kognitiven Fähigkeiten wie die Aufmerksamkeit. In anderen Studien wurde jedoch festgestellt, dass die anfänglichen Verbesserungen mit der chronischen Behandlung nachließen (). Darüber hinaus haben mehrere neuere Studien gezeigt, dass das Rauchen und eine frühere Rauchergeschichte mit einem kognitiven Rückgang verbunden sind. In einer Studie mit Männern und Frauen mittleren Alters zum Beispiel sank die kognitive Geschwindigkeit von Rauchern im Verlauf von 5-Jahren fast doppelt so stark wie die von Nichtrauchern. Darüber hinaus kam es zu einem Rückgang der kognitiven Flexibilität und der globalen Wahrnehmung von Rauchern zu 2.4-Zeiten und 1.7-Zeiten der jeweiligen Nichtraucherraten (). Die jüngsten Ergebnisse von Drogenkonsumenten in diesen Bereichen waren ähnlich wie die von Rauchern und ehemaligen Rauchern, die zwischen Rauchern und Nichtrauchern lagen.

In ähnlicher Weise verschlechterte sich in einer anderen Studie die Leistung von Rauchern über 10 Jahre stärker als die von Nichtrauchern bei Tests des verbalen Gedächtnisses und der Geschwindigkeit der visuellen Suche. Die visuelle Suchgeschwindigkeit von ehemaligen Rauchern verlangsamte sich stärker als die von Nichtrauchern (). Obwohl einige frühe Studien darauf hinwiesen, dass das Rauchen den mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen kognitiven Verfall verzögern könnte (), Follow-up-Studien konnten dies nicht bestätigen, und andere korrelierten die Menge und Dauer des Rauchens mit einem höheren Risiko für die Alzheimer-Krankheit ().

Laboruntersuchungen haben nikotinbedingte Veränderungen der neuronalen Funktionen gezeigt, die einer kognitiven Abnahme zugrunde liegen könnten, die auch nach längerer Abstinenz bestehen bleibt. Beispielsweise war die Selbstverabreichung von Nikotin durch Ratten mit einer Abnahme der Zelladhäsionsmoleküle, einer Abnahme der Produktion neuer Neuronen und einer Zunahme des Zelltodes im Hippocampus verbunden (). Solche Veränderungen könnten zu dauerhaften kognitiven Veränderungen führen, die zu schlechten Entscheidungen und Sucht führen.

Drogen des Missbrauchs und des sich entwickelnden Gehirns

Das menschliche Gehirn entwickelt und konsolidiert weiterhin wichtige Nervenbahnen von der Schwangerschaft bis zur Pubertät. Während dieser Jahre ist das Gehirn in hohem Maße verformbar, und arzneimittelinduzierte Veränderungen der neuralen Plastizität können den normalen Verlauf der Hirnreifung beeinträchtigen.

Vorgeburtliche Expositionen

Die Folgen einer vorgeburtlichen Alkoholexposition sind bekannt: Störungen des fetalen Alkoholspektrums sind in den USA die häufigste Ursache für geistige Behinderungen (). Darüber hinaus erhöht die Exposition gegenüber fötalem Alkohol die Anfälligkeit für spätere Drogenmissbrauchsprobleme ().

Vorgeburtliche Expositionen gegenüber einer Reihe anderer Medikamente haben erhebliche schädliche Auswirkungen auf die Wahrnehmung und das Verhalten, die möglicherweise nicht zu einer geistigen Behinderung führen. In einer Studie befanden sich 5-Jährige, deren Mütter während der Schwangerschaft Alkohol, Kokain und / oder Opiate konsumiert hatten, in Bezug auf Sprachkenntnisse, Impulskontrolle und visuelle Aufmerksamkeit unter den nicht exponierten Kontrollen. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen von Kindern hinsichtlich Intelligenz, visueller / manueller Geschicklichkeit oder anhaltender Aufmerksamkeit. Beide Gruppen liegen jedoch unter den normativen Mitteln für diese Maßnahmen (). Eine andere Studie dokumentierte Gedächtnisdefizite bei 10-jährigen Kindern, die vor der Geburt Alkohol oder Marihuana ausgesetzt waren ().

Klinische und Laboruntersuchungen haben gezeigt, dass Methamphetamin vor der Geburt sowohl kognitiven Defiziten als auch einer veränderten Gehirnstruktur ausgesetzt ist. Beispielsweise korrelierte eine Studie eine kürzere Aufmerksamkeitsspanne und ein verzögertes Gedächtnis mit einem verringerten Volumen im Putamen (-18 Prozent), Globus pallidus (-27 bis -30 Prozent) und Hippocampus (-19 bis -20 Prozent) bei 15-Kindern im Alter von 3 16-Jahren, die vor der Geburt dem Stimulans ausgesetzt waren, im Vergleich zu Kontrollen (). Die drogenexponierten Kinder zeigten auch ein schlechteres räumliches Langzeitgedächtnis und eine schlechtere visuelle / motorische Integration. Eine weitere Studie dokumentierte strukturelle Veränderungen im frontalen und parietalen Kortex von 3- und 4-jährigen Kindern, die vor der Geburt Methamphetamin ausgesetzt waren (). In Laborstudien brachten Ratten, die während der Trächtigkeit mit Methamphetamin behandelt wurden, Welpen zur Welt, die im Erwachsenenalter nur langsam räumliche Beziehungen lernten und räumliche Gedächtnisstörungen aufwiesen (; ).

Die Auswirkungen der vorgeburtlichen Tabakexposition sind besonders besorgniserregend, da so viele werdende Mütter rauchen - nach einer Schätzung über 10 Prozent in den Vereinigten Staaten (). In utero Die Exposition gegenüber Tabaknebenprodukten wurde mit kognitiven Defiziten bei Labortieren und bei Jugendlichen (). Einige Studien legen nahe, dass eine solche Exposition die allgemeine Intelligenz verringern kann; Zum Beispiel fand man eine 12-Punkt-Lücke im vollständigen IQ zwischen exponierten und nicht exponierten Jugendlichen der Mittelklasse (z. B. ). In einer anderen Studie war die Wahrscheinlichkeit einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Jugendlichen, deren Mütter während der Schwangerschaft rauchten, mehr als dreimal so hoch wie bei Kindern von nicht rauchenden Müttern ().

Kognitive Defizite nach vorgeburtlicher Exposition gegenüber dem Rauchen können strukturelle Veränderungen des Gehirns widerspiegeln. In einer Studie wiesen vorgeburtlich exponierte jugendliche Raucher im Vergleich zu nicht vorgeburtlich exponierten jugendlichen Rauchern größere visuospatiale Gedächtnisdefizite in Verbindung mit Veränderungen der parahippocampalen und hippocampalen Funktion auf (). Im Gehirn von jugendlichen Rauchern und Nichtrauchern, die vor der Geburt dem Rauchen ausgesetzt waren, wurde eine verminderte Kortikaldicke festgestellt () und strukturelle Veränderungen der kortikalen weißen Substanz (). Darüber hinaus verringerte die vorgeburtliche Nikotinexposition bei Ratten die gedächtnisbedingte neuronale Aktivität im Hippocampus und führte zu Defiziten beim aktiven Vermeidungslernen, wobei männliche und weibliche vorgeburtlich exponierte Ratten als junge Erwachsene signifikant weniger korrekte Reaktionen zeigten (). Diese Defizite hielten bis in das spätere Erwachsenenalter bei den männlichen Ratten an, nicht jedoch bei den weiblichen.

Zu den nachteiligen Folgen einer vorgeburtlichen Drogenexposition gehört das erhöhte Risiko, im späteren Leben zum Drogenabhängigen zu werden (). Dies ist beunruhigend, da es zu einer Abwärtsspirale kommen kann, die sich über Generationen hinweg manifestiert und Familienstrukturen zerstört. Mehrere Faktoren könnten zu einem erhöhten Risiko künftigen Drogenmissbrauchs beitragen, einschließlich der Auswirkungen einer vorgeburtlichen Arzneimittelexposition auf die Wahrnehmung. Wie bereits erwähnt, ist das Risiko, an ADHS zu erkranken, bei Jugendlichen, deren Mütter während der Schwangerschaft geraucht haben, stark erhöht (). ADHS ist häufig mit Drogenmissbrauch komorbid (; ), was auf einen Zusammenhang zwischen solchen Veränderungen in der Kognition und künftigem Drogenmissbrauch hindeutet. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um die Mechanismen zu verstehen, die dem erhöhten Risiko von Drogenmissbrauch im Zusammenhang mit vorgeburtlicher Exposition zugrunde liegen.

Jugendgefährdung

Die Pubertät ist eine Zeit mit hohem Risiko für Drogenmissbrauch. Die meisten Raucher, die abhängig sind, haben ihre Gewohnheit erst in der Pubertät entwickelt (). Das Rauchen bei Jugendlichen beeinflusst die Wahrnehmung stark. Jugendliche Raucher erzielten schlechtere Ergebnisse als Nichtraucher mit gleichem Alter bei Tests des Arbeitsgedächtnisses, des verbalen Verständnisses, der mündlichen Arithmetik und des auditorischen Gedächtnisses (; ). Diese Defizite lösten sich mit dem Ende des Rauchens auf, mit Ausnahme des Arbeitsgedächtnisses und der Rechenleistung, die auf vergleichsweise niedrigem Niveau blieben. Bei Ratten war die Nikotinexposition im Jugendalter mit visuellen Aufmerksamkeitsdefiziten, einer erhöhten Impulsivität und einer erhöhten Empfindlichkeit der medialen präfrontalen kortikalen Dopamin-Terminals im Erwachsenenalter verbunden (). Darüber hinaus zeigten mit Nikotin behandelte jugendliche Ratten lang anhaltende Veränderungen der Empfindlichkeit der Adenylylcyclase - Zell - Signalkaskade (vgl Figure 1), ein zweiter Botenweg, der an vielen Prozessen beteiligt ist, einschließlich Lernen und Gedächtnis (). Diese Ergebnisse passen gut zu Studien, die belegen, dass Nikotin anfangs einige kognitive Prozesse verbessern kann, bei fortgesetzter Anwendung jedoch Anpassungen auftreten können, die zur Auflösung dieser Effekte und sogar zu Defiziten führen (siehe Übersicht) ).

Das Rauchen bei Jugendlichen kann den kognitiven Verfall indirekt fördern, indem andere Störungen gefördert werden. Beispielsweise ist der Zigarettenkonsum bei Jugendlichen mit späteren Episoden von Depressionen verbunden (), eine Krankheit, die wiederum negative Auswirkungen auf die Kognition hat (). Eine Laboruntersuchung gab Aufschluss über diese Beziehung: Erwachsene Ratten, die im Jugendalter Nikotin ausgesetzt waren, reagierten weniger empfindlich auf belohnende / appetitliche Reize als die Kontrollen und reagierten stärker auf Stress und angstauslösende Reize ().

Die Exposition von Jugendlichen gegenüber anderen missbräuchlichen Substanzen wie Alkohol, Cannabis und MDMA führt ebenfalls zu anhaltenden Wahrnehmungsstörungen (; ; ; ). Diese Befunde deuten darauf hin, dass das sich noch entwickelnde jugendliche Gehirn anfällig für Beleidigungen durch Drogenkonsum und -missbrauch ist. Diese Beleidigungen können zu dauerhaften Veränderungen bei Affekt und Kognition führen.

Drogen von Missbrauch und Geisteskrankheit

Drogenbedingte kognitive Defizite können sich besonders nachteilig auf das Wohlbefinden von Personen auswirken, deren kognitive Leistungsfähigkeit bereits durch eine psychische Störung beeinträchtigt ist. Darüber hinaus missbrauchen Personen, die an psychischen Störungen leiden, Drogen häufiger als die allgemeine Bevölkerung. Drogenmissbrauch ist bei Erwachsenen mit schwerer psychischer Belastung oder schweren depressiven Episoden fast doppelt so häufig wie bei altersentsprechenden Kontrollen (, p. 85), und es wird geschätzt, dass über die Hälfte der US-Amerikaner mit Drogenstörungen (ohne Alkohol) auch psychische Störungen haben (). In einer 1986-Studie betrugen die Raucherquoten ungefähr 30-Prozent bei populationsbasierten Kontrollen, 47-Prozent bei Patienten mit Angststörung oder schwerer Depression, 78-Prozent bei Patienten mit Manie und 88-Prozent bei Patienten mit Schizophrenie ().

Der Fall des Rauchens und der Schizophrenie ist ein Beispiel für eine psychische Störung, die kognitive Defizite in Kombination mit dem Missbrauch eines Arzneimittels aufweist, das einen kognitiven Rückgang verursacht. Wie bei vielen Begleiterkrankungen muss bei einer wirksamen Behandlung wahrscheinlich die Ursache für das so häufige Zusammentreffen der beiden Erkrankungen geklärt werden:

  • Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Patienten mit Schizophrenie rauchen, um sich selbst zu behandeln. Beispielsweise hebt das Rauchen die Defizite schizophrener Patienten in der Fähigkeit des Gehirns auf, seine Reaktionen auf Stimuli (sensorisches Gating) anzupassen, was die Fähigkeit zum Filtern von Informationen verringern und möglicherweise einen Teil der kognitiven Störungen erklären könnte, die bei psychischen Störungen auftreten. Forscher haben dieses Merkmal der Schizophrenie auf eine Variante des Gens für die nikotinische α7-Acetylcholinerg-Rezeptor-Untereinheit zurückgeführt (). In Übereinstimmung mit diesem Standpunkt ist eine Beobachtung, dass Patienten weniger rauchen, wenn sie das Antipsychotikum Clozapin erhalten, das dieses Defizit selbständig lindert, als wenn sie Haloperidol erhalten, das nicht raucht ().
  • Es wurde auch vorgeschlagen, dass Patienten mit Schizophrenie rauchen, um die Nebenwirkungen von Antipsychotika zu lindern (). Eine Beobachtung, die diese Idee unterstützt, ist, dass Patienten mit Schizophrenie nach der Einnahme des Antipsychotikums Haloperidol mehr rauchen als ohne Medikamente ().
  • Eine andere vorgeschlagene Erklärung für den Zusammenhang zwischen Rauchen und Schizophrenie ist, dass Rauchen selbst Schizophrenie bei Menschen hervorrufen kann, die für die Entwicklung der Krankheit prädisponiert sind. Unter Schizophrenen haben Raucher einen früheren Krankheitsbeginn, müssen häufiger in ein Krankenhaus eingeliefert werden und erhalten höhere Dosen von Antipsychotika (; ; ).

Eine andere kognitive Störung, die stark mit Rauchen assoziiert ist, ist ADHS. Interessanterweise ähneln die mit ADHS verbundenen kognitiven Symptome denen, die während des Nikotinentzugs auftreten, und beide wurden auf Veränderungen im acetylcholinergen System zurückgeführt (; ). Die hohe Prävalenz des Rauchens bei Menschen mit ADHS (; ) kann ein Versuch sein, sich selbst zu behandeln, da akuter Nikotinkonsum einige Aufmerksamkeitsdefizite bei ADHS aufheben kann (). Der Wunsch, einen Entzug zu vermeiden, kann eine besonders starke Motivation für das fortgesetzte Rauchen in dieser Population sein, da Personen mit ADHS unter schwereren Entzugssymptomen leiden als altersangepasste Kontrollen ohne die Störung () und eine Zunahme der ADHS-Symptome nach Raucherentwöhnung sind mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden (). Wie oben erwähnt, kann jedoch fortgesetztes Rauchen an sich zu einem kognitiven Rückgang führen (; ) und kann daher die ADHS-bedingten Symptome verschlimmern.

ADHS ist neben Nikotin auch mit dem Missbrauch von Stimulanzien wie Amphetamin und Kokain und psychoaktiven Drogen wie Cannabis verbunden (; ; ). Ein solcher Missbrauch kann auch Versuche einer Selbstmedikation darstellen, da Stimulanzien zur Behandlung von ADHS-Symptomen verwendet werden (; ) wie Aufmerksamkeits- und Arbeitsgedächtnisdefizite (). Einige der Beschwerden bei ADHS können auf eine Verminderung der dopaminergen Funktion zurückzuführen sein (), die teilweise durch Drogenmissbrauch kompensiert werden könnten ().

KLINISCHE IMPLIKATIONEN

Die hier besprochene Literatur hebt hervor, wie wichtig es ist, frühere und aktuelle kognitive Funktionen bei der Behandlung von Suchtpatienten zu berücksichtigen, da medikamentenbedingte kognitive Veränderungen die Patienten zu Reaktionen und Handlungen veranlassen können, die zum Suchtzyklus beitragen. Ärzte stehen vor der Herausforderung, Patienten dabei zu helfen, Anpassungsstrategien zu entwickeln, um die starken Assoziationen zu überwinden, die zu einem Rückfall führen, wenn Patienten in Umgebungen zurückkehren, die mit ihrem früheren Substanzgebrauch in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus können kognitive Defizite die Fähigkeit der Patienten beeinträchtigen, von der Beratung zu profitieren, und weitere Sitzungen und / oder Erinnerungen können erforderlich sein, um diese Patienten bei der Einbeziehung abstinenzerhaltender Strategien in ihre täglichen Routinen zu unterstützen.

Die Erforschung der Wahrnehmungsveränderungen, die mit Sucht einhergehen, und der neuronalen Substrate von Lernen und Sucht steckt noch in den Kinderschuhen, kann jedoch die Sicht auf Sucht verändern. Eine kürzlich entdeckte Entdeckung, die auf dem Gebiet der Sucht für Aufregung gesorgt hat, ist beispielsweise, dass Raucher, die eine Schädigung der Insula erlitten haben, häufig ihr Rauchbedürfnis verloren haben (). Die Autoren dieses Befundes schlugen vor, dass die Insula an dem bewussten Drang zum Rauchen beteiligt ist und dass Therapien, die die Inselfunktion modulieren, die Raucherentwöhnung erleichtern könnten. Es kann auch sein, dass eine Schädigung der Insula eine ähnliche Auswirkung auf den Wunsch hat, andere Missbrauchsdrogen zu verwenden (siehe Übersicht) ).

Ein besseres Verständnis, wie Substanzen des Missbrauchs kognitive Prozesse verändern, ist erforderlich, um neue Therapeutika zur Behandlung von Sucht zu entwickeln und kognitive Defizite zu verbessern. Dies ist jedoch ein komplexes Problem, da unterschiedliche Drogen unterschiedliche kognitive Prozesse und Signalwege für Zellen zu verändern scheinen. Selbst unter Konsumenten desselben Arzneimittels unterscheiden sich die kognitiven Auswirkungen in Abhängigkeit von den Schwankungen der Umweltfaktoren und der Genetik. Das Verständnis des Einflusses des genetischen Hintergrunds eines Individuums auf die Manifestation von Symptomen ist ein kritischer Bereich für die künftige Forschung und verspricht, wirksamere Behandlungen anzubieten, die auf den Genotyp des Individuums zugeschnitten werden können. Schließlich sollte das Verständnis, wie die vorgeburtliche Exposition gegenüber Drogen durch Missbrauch die neuronale Entwicklung verändert, eine hohe Priorität haben, da die vorgeburtliche Exposition die Anfälligkeit der neuen Generation für Sucht und andere Probleme erhöht.

LERNEN IM VERSTAND UND IM GEHIRN

Ein Geist lernt: Er erfasst und speichert Informationen und Eindrücke und entdeckt Beziehungen zwischen ihnen. Damit der Verstand lernen kann, müssen Ereignisse im Gehirn stattfinden. Zu den überzeugendsten Beweisen für diese Idee zählen viele Fälle von Personen, bei denen die Lernfähigkeit nach Hirnverletzungen drastisch eingeschränkt war. Der vielleicht berühmteste ist Henry Molaison, der nach einer chirurgischen Entfernung des ausgedehnten Gehirngewebes im Alter von 27 zur Kontrolle seiner Epilepsie sein deklaratives Langzeitgedächtnis vollständig verloren hat (), so dass er sich für die verbleibenden 55-Jahre seines Lebens an nichts erinnern konnte, was ihm mehr als ein paar Minuten zuvor passiert war.

Die neurowissenschaftliche Forschung hat das Lernen mit der Entwicklung neuronaler Netze im Gehirn korreliert. Viele Experimente haben gezeigt, dass ausgewählte Neuronen während des Lernens ihre Aktivität steigern und neue Verbindungen zu Netzwerken anderer Neuronen herstellen oder bestehende Verbindungen stärken. Darüber hinaus hemmen experimentelle Techniken, die neuronale Aktivität und Vernetzung verhindern, das Lernen.

Die neurowissenschaftliche Forschung an Tieren untersucht, wie das Gehirn die neuronalen Netze aufbaut und aufrechterhält, die das Lernen unterstützen. Ein identifizierter Prozess, die Langzeitpotenzierung (Long Term Potenziation, LTP), weist Merkmale auf, die den Schlüsselaspekten des Lernens entsprechen.

  • Wenn wir erst einmal gelernt haben, zwei Ideen oder Empfindungen miteinander zu verbinden, kann das Auftreten der einen eine Erinnerung an die andere hervorrufen. In ähnlicher Weise reagiert bei LTP ein Neuron, das eine starke oder hochfrequente Stimulation von einem anderen Neuron erhält, empfindlicher auf zukünftige Stimulation von derselben Quelle.
  • Neu erlerntes Material gelangt in unser Kurzzeitgedächtnis und kann sich später in unserem Langzeitgedächtnis festsetzen oder nicht. In ähnlicher Weise hat LTP eine frühe Phase, in der kurzfristige physiologische Prozesse die oben erwähnte Zunahme der neuronalen Empfindlichkeit unterstützen, und eine späte Phase, die länger andauernde physiologische Prozesse beinhaltet;
  • Tierstudien haben einige der gleichen Sequenzen von biochemischen Veränderungen (Zellsignalkaskaden) in LTP und Lernen impliziert. Zum Beispiel zeigten die Forscher, dass die Unterdrückung der Produktion eines Enzyms (Proteinkinase A) im Hippocampi von Mäusen die LTP verhinderte und die Fähigkeit der Tiere beeinträchtigte, zuvor erlernte Informationen über ein Labyrinth beizubehalten ().

Obwohl LTP nicht in jeder Gehirnregion beobachtet wurde, wurde es im Nucleus accumbens, im präfrontalen Kortex, im Hippocampus und in der Amygdala nachgewiesen - alle Regionen, die sowohl an Sucht als auch am Lernen beteiligt sind (; ; ; ).

GENE, DROGEN UND KOGNITION

Das Erbgut eines Individuums kann das Ausmaß beeinflussen, in dem eine Droge des Missbrauchs seine kognitiven Prozesse verändert. Zum Beispiel hängt die kognitive Reaktion eines Menschen auf akutes Amphetamin zum Teil davon ab, welche der alternativen Formen der Katechol-O-Methyltransferase (COMT) Gen, das er oder sie geerbt hat.

Dieses Gen kodiert für ein Protein, das unter anderem Dopamin und Noradrenalin metabolisiert. Eine Person erbt zwei Kopien des Gens, eine von jedem Elternteil, und jede Kopie hat entweder ein Valin- oder ein Methionin-DNA-Triplett am Codon 158. Somit kann eine Person zwei Valin- (Val / Val), zwei Methionin- (Met / Met ) oder ein gemischtes Paar (Val / Met oder Met / Val) von Codons an dieser Stelle. Die Verabreichung von akutem Amphetamin an Personen mit der Val / Val-Paarung verbesserte ihre Leistung bei der Wisconsin Card Sorting Task (einem Test der kognitiven Flexibilität, der den dorsolateralen präfrontalen Kortex aktiviert) und erhöhte die Effizienz ihrer präfrontalen kortikalen Funktion, gemessen an der Erhöhung des regionalen Gehirnbluts in den unteren Frontallappen fließen (). Akutes Amphetamin führte jedoch bei Personen mit der Val / Met- oder der Met / Met-Paarung nicht zu diesen Vorteilen. Interessanterweise ist die Val / Val-Paarung auch mit einer erhöhten Impulsivität verbunden, ein Merkmal, das mit Sucht verbunden ist ().

Darüber hinaus reagierten Raucher mit der Val / Val-Paarung empfindlicher auf die störenden Auswirkungen des Nikotinentzugs auf das Arbeitsgedächtnis und zeigten eine stärkere kognitive Reaktion auf Tabak (). Diese Ergebnisse sind nicht nur wichtig, weil sie einen Zusammenhang zwischen den Auswirkungen von Drogenmissbrauch auf die Wahrnehmung und die mit Sucht verbundenen Verhaltensmerkmale aufzeigen, sondern auch, weil sie Beispiele dafür liefern, wie der Genotyp zum Phänotyp der Sucht beiträgt.

Danksagung

Der Autor möchte Dr. Sheree Logue und Mitgliedern des Gould Laboratory dafür danken, dass sie eine frühere Version dieser Rezension kritisch gelesen haben und auch die Unterstützung durch Zuschüsse des Nationalen Instituts für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus, des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch, und von Dr. das National Cancer Institute (AA015515, DA017949, DA024787 und P50 CA143187) für einige der untersuchten Studien.

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