Disinhibited Essen in adipösen Jugendlichen ist mit orbitofrontalen Volumenreduktionen und Exekutivdysfunktion (2011) verbunden

L Maayan,^{2,4 *} C Hoogendoorn,^1* V Schweiß,¹ und A. Convit^1,3,4

LINK ZUR VOLLSTÄNDIGEN STUDIE

Fettleibigkeit (Silver Spring). 2011 Juli; 19 (7): 1382-1387.

¹ Abteilung für Psychiatrie, Medizinische Hochschule der New York Universität, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.

² Abteilung für Kinderpsychiatrie, Medizinische Fakultät der New York University, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.

³ Abteilung für Medizin, New York University Medizinische Fakultät, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.

⁴ Nathan Kline Institut für Psychiatrische Forschung, 140 Old Orangeburg Rd. Orangeburg NY 10962, USA

Bei Erwachsenen wurde Adipositas mit einer disinhibierten Ernährung, einem verringerten Volumen der kortikalen grauen Substanz und einer geringeren Leistung bei kognitiven Beurteilungen in Verbindung gebracht. Über diese Beziehungen in der Adoleszenz ist viel weniger bekannt, und es gibt keine Studien, die verhaltensbezogene, kognitive und neurostrukturelle Maßnahmen in derselben Gruppe von Studienteilnehmern untersuchen. Diese Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit, exekutiver Funktion, Enthemmung und Hirnvolumen bei relativ gesunden Jugendlichen. Zu den Teilnehmern gehörten 54-Adipöse und 37-Lean-Jugendliche. Die Teilnehmer erhielten eine kognitive Batterie, Fragebögen über Essverhalten und Magnetresonanztomographie (MRT). Neuropsychologische Untersuchungen umfassten Aufgaben, die auf die Frontallappenfunktion abzielten. Das Essverhalten wurde mittels des Drei-Faktoren-Fragebogens (TFEQ) bestimmt und strukturelle MRTs wurden an einem 1.5 T Siemens Avanto-MRT-System (Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt, um das Gehirnvolumen der grauen Substanz zu bestimmen. Lean und fettleibige Jugendliche wurden auf Alter, Bildungsjahre, Geschlecht und sozioökonomischen Status abgestimmt. Relativ zu schlanken Jugendlichen hatten adipöse Teilnehmer signifikant höhere Bewertungen der Enthemmung des TFEQ, eine geringere Leistung bei den kognitiven Tests und ein niedrigeres orbitofrontales Kortexvolumen. Die Disinhibition korrelierte signifikant mit dem Body-Mass-Index, dem Stroop-Color-Word-Score und dem orbitofrontalen Kortexvolumen. Dies ist der erste Bericht dieser Assoziationen bei Heranwachsenden und weist darauf hin, wie wichtig es ist, die Zusammenhänge zwischen neurostrukturellen Defiziten und Adipositas besser zu verstehen.

Schlüsselwörter: Adipositas, Jugendliche, Disinhibition, MRI, Frontallappen, Kognition, orbitofrontaler Kortex

Einleitung

Die Häufigkeit von Fettleibigkeit bei Kindern und Jugendlichen in den USA hat sich seit 1970 mehr als verdreifacht. Obwohl jüngste Erkenntnisse darauf hindeuten, dass Adipositas bei Kindern möglicherweise abgeklungen ist, sagen die derzeitigen hohen Raten ein bevorstehendes Gesundheitsproblem voraus, das kardiovaskuläre und endokrine Erkrankungen umfasst (1).

Die Disinhibition im Essverhalten, die zum Teil als Neigung zu opportunistischem Essen in Reaktion auf Umweltreize charakterisiert ist, ist seit langem mit Adipositas sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen assoziiert (2). Der damit verbundene Kontrollversagen bei der Kalorienzufuhr, der schließlich zu Fettleibigkeit führt, kann auf mehreren Ebenen im Gehirn einschließlich des Hypothalamus auftreten (3) und, nach neueren Arbeiten, in der Großhirnrinde (4). Eine Reihe von funktionellen Bildgebungsuntersuchungen von mageren und adipösen Individuen in sowohl hungrigen als auch gefütterten Staaten haben mehrere kortikale Regionen gezeigt, einschließlich des anterioren cingulären, medialen präfrontalen (5), insula, posterior cingulate, temporale und orbitofrontale Kortexe (6) abhängig vom Grad der Sättigung und des BMI differentiell aktiviert werden, was darauf hindeutet, dass sie an der Regulierung der Kalorienaufnahme beteiligt sind. Das Verständnis von OFC als Schlüsselbereich der Verhaltensbehinderung reicht zurück bis zum Fall von Phineas Gage, dem unglücklichen 19^th Jahrhundertarbeiter, der einen Unfall überlebte, der wahrscheinlich seinen orbitofrontalen Kortex schädigte, was zu Persönlichkeitsveränderungen und erhöhter Impulsivität führte (7).

Neurostrukturelle Befunde wurden auch mit dem Body Mass Index (BMI) korreliert. In einer kleinen Studie von Frauen 55 Jahre alt und älter, die voxel-basierte Morphometrie (VBM) verwendet, war BMI negativ korreliert mit grauen Substanz Volumen in mehreren frontalen Bereichen einschließlich der linken orbitofrontale, rechts inferior frontal und rechts präzentralen Gyri zusätzlich zu anderen Regionen einschließlich des rechten Kleinhirns sowie einer großen rechten hinteren Region, die die parahippocampalen, spindelförmigen und lingualen Gyri umfasst (8). Eine größere Studie von 1,428-Erwachsenen fand eine negative Korrelation zwischen Männern zwischen BMI und der gesamten grauen Substanz sowie spezifische Gehirnregionen wie bilaterale mediale Temporallappen, Okzipitallappen, Frontallappen, Precuneus, Mittelhirn und Vorderlappen des Kleinhirns (9). Eine andere VBM-Studie zeigte, dass adipöse Erwachsene eine geringere Dichte der grauen Substanz in Bereichen wie frontalen Operculum, mittleren frontalen Gyrus, post-zentralen Gyrus, sowie Putamen (10). Unsere Gruppe hat neurostrukturelle Anomalien bei adipösen Jugendlichen mit Typ 2-Diabetes mellitus (T2DM) (26), aber unseres Wissens sind bei adipösen Jugendlichen ohne T2DM keine derartigen Defizite beschrieben worden.

Zusätzlich zu strukturellen Befunden haben kognitive Bewertungen gezeigt, dass die exekutive Funktion und die Response-Inhibition sowohl bei adipösen als auch bei adipösen Erwachsenen beeinträchtigt sein können. Eine Studie mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und kognitiven Tests ergab, dass adipöse Erwachsene einen reduzierten präfrontalen Glukosestoffwechsel sowie eine verminderte Leistung bei der Stroop-Aufgabe hatten, einem Test für selektive Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen (11). Andere Studien zur exekutiven Funktion und Response-Inhibition bei Erwachsenen haben eine negative Assoziation dieser Variablen mit dem BMI gezeigt (12-14). Darüber hinaus zeigen extrem adipöse Jugendliche eine verminderte Funktionsfähigkeit bei exekutiven Aufgaben im Vergleich zu normativen Daten (15).

Wir stellten die Hypothese auf, dass übergewichtige Jugendliche im Einklang mit früheren Befunden, die den Drei-Faktoren-Fragebogen (TFEQ) verwenden, höhere Bewertungen von selbstberichteten Enthemmungen beim Essverhalten hätten. Wir stellten weiterhin die Hypothese auf, dass adipöse Jugendliche niedrigere Werte bei der Beurteilung der exekutiven Funktion und der reduzierten Integrität bei neurostrukturellen Messungen des Frontallappens (MRI-basierte graue Substanzvolumina sowie regionale Hirnvolumina) hätten. Darüber hinaus postulierten wir, dass die Enthemmung des TFEQ negativ mit kognitiven Scores in relevanten Bereichen sowie mit MRI-basierten Messungen von Hirnarealen assoziiert sein wird, die an der Response-Inhibition und der exekutiven Kontrolle beteiligt sind.

Methoden

Teilnehmer und Verfahren

Einundneunzig Jugendliche (14-21 Jahre), 37 mager (BMI <25 kg / m² oder Verhältnis Taille zu Höhe <0.5) und 54 fettleibig (BMI ≥ 30 kg / m² oder> 95 Perzentil für BMI für Alter und Geschlecht) an der Studie teilgenommen. Einundachtzig von diesen (36 schlanke, 45 fettleibige) erhielten eine MRT. Zehn Jugendliche erhielten aus folgenden Gründen keine MRT: Zwei hielten ihre Termine nicht ein, einer war schwanger und wir entschieden uns aus Sicherheitsgründen, einer konnte die MRT (Klaustrophobie) nicht tolerieren, und sechs hatten einen BMI> 50 kg / m² und überschritten die Körpergröße, die durch den Scanner aufgenommen werden könnte.

Schlanke Teilnehmer hatten ein mittleres Alter von 17.3 ± 1.6 Jahren und übergewichtige 17.5 Jahre ± 1.6 Jahre. Die beiden Gruppen wurden auch hinsichtlich der Jahre der Ausbildung, des Geschlechts und des sozioökonomischen Status angeglichen und lagen alle im kognitiv normalen Bereich. Hinweise auf neurologische, medizinische (andere als Dyslipidämie, Insulinresistenz kurz vor T2DM, polyzystische Ovarien oder Hypertonie) oder psychiatrische (einschließlich Depression und Alkohol- oder anderer Drogenmissbrauch) Krankheit schlossen Personen von der Teilnahme an der Studie aus. T2DM hat auch Personen von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Teilnehmer und ihre Eltern gaben schriftliche Einwilligungen und wurden für ihre Zeit und Unannehmlichkeiten entschädigt. Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board der School of Medicine der New York University genehmigt.

Bei allen Studienteilnehmern wurde nach einer 10-Stunde über Nacht eine Blutprobe genommen, um Glukose, Insulin, Lipid und Entzündungsmarker (hochsensitives C-Reaktives Protein; hs-CRP) zu bestimmen. Glucose wurde unter Verwendung eines Glucoseoxidaseverfahrens (VITROS 950 AT, Amersham, England), Insulin durch Chemilumineszenz (Advia Centaur, Bayer Corporation) gemessen und CRP wurde unter Verwendung eines enzymatischen Immunoassays (Vitros CRP-Objektträger, Ortho Clinical Diagnostics) im Plasma gemessen. Die Insulinsensitivität wurde unter Verwendung des Homeostasemodell-Assessments der Insulinresistenz (HOMA-IR) geschätzt.

Assessments

Neuropsychologischen Diagnostik

Wir haben eine umfassende Bewertung der neurokognitiven Funktionen durchgeführt, einschließlich der intellektuellen Leistung, des jüngsten Gedächtnisses, des Arbeitsgedächtnisses, der Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktion. Wir stellten die Hypothese auf, dass es Unterschiede in den Funktionen des Frontallappens zwischen schlanken und fettleibigen Jugendlichen geben würde, und beschränkten unsere Analysen daher auf neurokognitive Tests, die die Integrität des Frontallappens und intakte Exekutivfunktionen widerspiegeln, nämlich den kontrollierten mündlichen Wortassoziationstest (COWAT), Trail Making Test, Teile A. & B, Stroop-Aufgabe, Aufmerksamkeits- / Konzentrationsindex der Weitbereichsbewertung von Lernen und Gedächtnis (WRAML) und Arbeitsgedächtnisindex der WRAML. Mit Ausnahme von WRAML und Stroop, die alterskorrigierte Standardwerte liefern, werden Rohwerte angegeben. Alle durchgeführten Tests sind neuropsychologische Standardinstrumente, die an anderer Stelle ausführlich beschrieben werden (16).

Drei-Faktoren-Fragebogen (TFEQ)

Merkmale des Essverhaltens wurden unter Verwendung des TFEQ bewertet. Der TFEQ ist ein 51-Item-Instrument, bestehend aus drei Subskalen, die Zurückhaltung messen (dh kognitive Kontrolle des Essverhaltens; 21-Items), Enthemmung (dh die Anfälligkeit von Essen als Reaktion auf emotionale Faktoren und Sinnesreize; 16-Items), und Hunger (dh die Empfänglichkeit für das Essen als Reaktion auf Hungergefühle; 14-Artikel). Das TFEQ wurde ungefähr eine Stunde nach dem Essen des Probanden verabreicht.

MRI-Akquisition und Bildanalysen

Alle Probanden wurden auf dem gleichen 1.5 T Siemens Avanto MRT-System untersucht, das eine 65-Zoll-Bohrung und einen Tisch für bis zu einem 400-Pfund-Individuum aufweist. Wir haben mit T1-gewichtete Magnetisierung erstellte schnelle Akquisitions-Gradienten-Echobilder (MPRAGE; TR 1300 ms; TE4.38 ms; TI 800 ms; FOV 250 × 250; Schichtdicke 1.2 mm; NEX 1; Wendewinkel 15 °; Matrixgröße 256 × 256; 192 koronale Schnitte).

WM / GM Volumetrische Analyse

Räumliche Normalisierung und Segmentierung von MPRAGE-Bildern nutzten automatisierte Verfahren wie in (17) die statistische parametrische Kartensoftware (SPM5). MPRAGE-Bilder wurden zuerst hinsichtlich Signalungleichförmigkeiten korrigiert und räumlich auf die Standardvorlage des T1 Montreal Neurological Institute normalisiert. Unter Verwendung des Gewebeklassifikationsalgorithmus in SPM5 segmentierten wir die normalisierten MPRAGE-Bilder in ihre Partitionen der grauen Substanz (GM), der weißen Substanz (WM) und der zerebrospinalen Flüssigkeit (CSF), die die Wahrscheinlichkeit darstellen, mit der jedes Voxel klassifiziert wird GM, WM oder CSF. Diese segmentierten Partitionen wurden anschließend auf ihre jeweiligen Standardvorlagen normalisiert. Zusätzlich zu der Durchführung einer Ganzhirn-Beurteilung und der Tatsache, dass die Frontallappen-Myelinisierung während der Adoleszenz noch andauert, verwendeten wir zwei verschiedene Vorlagen, um die interessierenden Regionen (ROI) im Frontallappen abzuleiten. Dies waren die SPM Automatic Anatomic Labeling (AAL) (18) Vorlage und unsere veröffentlichte zuverlässige Frontallappen-Parzellierung (19). Die AAL-Schablone wurde verwendet, um einen totalen Frontallappen, eine anteriore cinguläre Region und eine orbitofrontale Region abzuleiten. Unsere eigene Parzellierungsmethode wurde verwendet, um eine präfrontale Region (Frontallappen ohne zusätzliche motorische Region) abzuleiten. Wir quantifizierten die Anteile von WM-, GM-, CSF-Volumina im gesamten Gehirn und frontalen Regionen auf der Fällebene, indem wir zunächst die Regionen auf jede segmentierte Partition kartierten und dann die Werte über die Subjekte für jede der zwei Gruppen gemittelt haben.

Statistische Analysen

Wir führten zweiseitige unabhängige Stichproben-T-Tests durch, in denen Gruppenunterschiede in Bezug auf Demographie, endokrine Daten, kognitive Daten und Gehirnvolumen sowie Pearson-Korrelationen zwischen dem TFEQ-Enthemmungswert und dem BMI, dem Stroop-Farbwortwert und dem Volumen der orbitofrontalen Kortexgrauen Substanz untersucht wurden. Daten, die weiter als 2 Standardabweichungen vom Mittelwert der Gruppe für diese Variable lagen, wurden ausgeschlossen. Angesichts der individuellen Variabilität des regionalen Gehirnvolumens in Bezug auf die Gesamtkopfgröße haben wir die Größe des intrakraniellen Gewölbes (ICV) jedes Einzelnen gemessen und die ICV-Werte zur Anpassung des regionalen Gehirnvolumens verwendet. Um die Vergleichbarkeit mit anderen Studien zu ermöglichen und dem Leser einen Eindruck von der Größe der untersuchten Hirnregionen zu vermitteln, zeigt die Tabelle, die die regionalen Hirnvolumina beschreibt, die Rohvolumina (nicht restriktiv). Der statistische Vergleich und die Signifikanz und Effektgröße für alle dargestellten Bildgebungsverfahren verwendeten jedoch die volumenangepassten (verbleibenden) Gehirnvolumina.

Die Ergebnisse

Demographie und endokrine Daten

Die Themengruppen wurden nach Alter, Geschlecht, Schulabschluss und sozioökonomischem Status (SES) von Hollingshead abgeglichen. Übergewichtige Teilnehmer waren definitionsgemäß höher im BMI und hatten wie erwartet auch einen höheren systolischen und diastolischen Blutdruck, Nüchterninsulin und Glukosespiegel (aber alle im normoglykämischen Bereich) sowie die homöostatische Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR ), Triglyceride, Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), Cholesterin und hochsensitives C-reaktives Protein (CRP). Übergewichtige Probanden hatten auch signifikant niedrigere Niveaus von High-Density-Lipoprotein (HDL). Bitte beziehen Sie sich auf Tabelle 1.

Drei-Faktoren-Fragebogen

Übergewichtige Jugendliche erzielten beim Enthemmungsfaktor des Drei-Faktoren-Fragebogens (6.85 ± 3.55 vs. 3.91 ± 1.96, p <0.000, Cohen's d (d) = 1.07) sowie beim Hungerfaktor (6.60 ±) eine signifikant höhere Punktzahl als schlanke Teilnehmer 3.37 vs. 4.68 ± 2.84, p = 0.008, d = 0.81) und der kognitive Rückhaltefaktor (9.19 ± 4.30 vs. 6.78 ± 4.11, p = 0.012, d = 0.57). Bitte beachten Sie, dass wir diese Analysen für die Untergruppe von 81 Teilnehmern mit einer MRT wiederholt haben und die Ergebnisse im Wesentlichen unverändert waren (Daten nicht gezeigt).

Kognitive Maßnahmen

Relativ zu schlanken Jugendlichen hatten adipöse Jugendliche in jeder Frontallappen-Aufgabe eine schlechtere kognitive Leistungsfähigkeit, am ausgeprägtesten für die Stroop (ein Maß für die Hemmung) und den Arbeitsspeicher-Index der WRAML, selbst wenn wir den geschätzten IQ kontrollierten. Bitte beziehen Sie sich auf Tabelle 2.

Da 10 - Patienten keine MRT - Untersuchung erhalten haben (Einzelheiten siehe oben unter Teilnehmer und Verfahren), haben wir unsere Analysen für die Untergruppe der 81 - Jugendlichen mit MRT wiederholt, wobei Richtung und Signifikanz der kognitiven Ergebnisse unverändert blieben (Daten nicht gezeigt).

Gehirnscan

Das Volumen der grauen Substanz der Frontalhohle (in Kubikzentimetern) tendierte bei adipösen Adoleszenten zu einer geringeren, wenn auch nicht auf statistisch signifikanter Ebene (265.3 ± 29.5 vs. 269.6 ± 26.7; residualisierte 0.00369 ± 0.018312 vs. -0.00609 ± 0.014076, p = 0.139, d = 0.35). Bitte beachten Sie, dass, obwohl die absoluten Unterschiede zwischen diesen Volumina gering waren, die Analysen nach der Rückverlagerung auf den ICV durchgeführt wurden und Signifikanzwerte und Effektgrößen diese Analysen widerspiegeln. Um die möglichen Entwicklungseffekte des Alters auf das frontale und zerebrale Volumen zu kontrollieren, haben wir unsere Analysen nach Alter variiert. Wir fanden signifikant niedrigere graue Substanzvolumina für adipöse Jugendliche im orbitofrontalen Kortex (32.3 ± 3.68 vs. 33.3 ± 3.99; zurückgebliebenes 0.00781 ± 0.024944 vs. -0.01227 ± 0.018947, p = 0.005, d = 0.66). Die OFC-Volumengruppenunterschiede waren nach Kontrolle des systolischen Blutdrucks oder HOMA-IR unverändert. Andere beurteilte Hirnregionen, einschließlich des präfrontalen Cortex und des anterioren cingulären Kortex, unterschieden sich nicht signifikant zwischen fettleibigen und schlanken Teilnehmern. Mit dem Alter zu variieren änderte nichts an diesen Beziehungen.

Verbände

Wir fanden signifikante Assoziationen zwischen dem TFEQ und kognitiven, BMI- und MRT-Volumenmessungen. Insbesondere zeigte der Enthemmungsfaktor-Score auf dem TFEQ eine signifikante Korrelation mit dem BMI (r (81) = 0.406, p <0.001), dem Stroop-Farbwort-Score (r (77) = –0.272, p = 0.017) und OFC-Grau Materievolumen (r (71) = –0.273, p = 0.021). Um die Beziehung zwischen OFC-Volumen und Enthemmung besser zu verstehen, haben wir die Assoziation für die beiden Gruppen getrennt untersucht. Wir fanden heraus, dass es keinen Zusammenhang zwischen Enthemmung und OFC-Volumen bei adipösen Personen gab (r (40) = –0.028, p = 0.864), während es einen starken Zusammenhang für die magere Gruppe gab (r (31) = –0.460, p = 0.009). Die Assoziationen zwischen dem Enthemmungsfaktor-Score und dem BMI und Stroop blieben für die Untergruppe der Personen mit MRT signifikant (Daten nicht gezeigt).

Diskussion

Wie erwartet, hatten adipöse Jugendliche signifikant höhere Bewertungen von Enthemmung, Hunger und kognitiver Zurückhaltung auf dem TFEQ. Obwohl ein höheres Maß an kognitiver Zurückhaltung bei übergewichtigen Jugendlichen auf den ersten Blick kontraintuitiv erscheinen würde, entspricht es dem beschriebenen Modell der "starren Zurückhaltung", bei dem ein Individuum mit enthemmter Essgewohnheit und kognitiver Zurückhaltung dazu neigen kann, Nahrung in einigen Situationen einzuschränken, aber in anderen übermäßig zu essen (20).

Unsere neuartigen neurostrukturellen Ergebnisse bei adipösen Jugendlichen stehen im Einklang mit Befunden in der Erwachsenenliteratur (8, 9) Demonstration der Volumenreduktion der grauen Substanz. In unserer jugendlichen Stichprobe waren diese Abnahmen am ausgeprägtesten für den orbitofrontalen Kortex, eine für die Impulskontrolle wichtige Hirnregion, zeigten aber auch einen schwachen Trend für den gesamten Frontallappen. Wir vermuten, dass die subtileren Volumenreduktionen, die in anderen Hirnregionen unter fettleibigen Jugendlichen auftreten, in einer erweiterten Stichprobe tatsächlich statistische Signifikanz erreichen.

Wichtig für diesen Bericht war, dass die Gruppe mit Übergewicht nicht nur höhere Werte für die Enthemmung auf dem TFEQ hatte, sondern auch eine geringere Leistung bei kognitiven Tests, die Gehirnfunktionen widerspiegeln, von denen angenommen wird, dass sie für die Verhaltenshemmung von zentraler Bedeutung sind. Aus den untersuchten Frontallappenregionen und -funktionen ging es uns vor allem darum, den Zusammenhang zwischen dem Enthemmungsfaktor des TFEQ und der OFC, einer für die Verhaltenshemmung (Impulskontrolle) sehr wichtigen Hirnregion, zu ermitteln. Wir haben Stroop ausgewählt, weil es die einzige unserer Frontallappen-Aufgaben ist (einschließlich derjenigen, die auf Exekutivfunktionen zugreifen), die speziell die Fähigkeit zur Unterdrückung automatisierter Antworten testen. Dies ist die direkte kognitive Parallele des Verhaltens (Enthemmungsfaktor des TFEQ) und der Hirnregion (OFC), die auch an der Hemmung von automatischen Reaktionen beteiligt ist. Unser Interesse galt der Ermittlung der funktionellen (Stroop vs. andere frontale Aufgaben, die keine Response Inhibition messen) und der anatomischen (OFC) Spezifität unserer Befunde und ihrer Assoziation zum Dishibitionsfaktor des TFEQ.

Wir fanden auch signifikante Zusammenhänge zwischen den Dishibitionsfaktor-Scores und dem BMI- und OFC-Volumen. Wenn die Beziehung zwischen Disinhibition und OFC-Volumen getrennt bei schlanken und adipösen Teilnehmern untersucht wurde, fanden wir nur für die schlanke Gruppe eine starke negative Assoziation. Es ist möglich, dass adipöse Personen bereits ein kritisches Niveau der Disinhibition erfahren haben (was, wie wir gezeigt haben, mit BMI assoziiert ist), wobei zusätzliche Enthemmung nicht so deutlich in weiteren Veränderungen der OFC reflektiert wird, aber vielleicht in verschiedenen Hirnregionen oder Netzwerken, die nicht bewertet werden als Teil dieser Studie. Eine andere Möglichkeit für diese unterschiedlichen Befunde für jede der beiden Gewichtsgruppen besteht darin, dass die fettleibigen Gruppen einen höheren Grad an Item-Endorsement haben, dass sie für soziale Erwünschtheit anfälliger sind und daher weniger wahrscheinlich das Ausmaß der Items vollständig angeben ihre verhaltensmäßige Enthemmung beim Essen, dämpfend die Assoziation in dieser Gruppe. Schließlich ist es auch möglich, dass die Bereichseinschränkung, nämlich das Phänomen der Korrelation, die abnimmt, wenn die Varianz abnimmt, wie es auftritt, wenn wir unsere Probe in zwei Teile teilen, unsere Ergebnisse beeinflussen könnte.

Während unsere Studie herausfindet, dass eine Enthemmung des Fressverhaltens mit einer Verringerung der exekutiven Funktionen und der Menge an frontaler grauer Substanz einhergeht, erlaubt uns die Querschnittsform unseres Designs nicht, das Problem der Direktionalität oder Kausalität anzugehen. Abgesehen davon gibt es mehrere plausible Theorien über die Richtung dieser Assoziationen.

Eine Möglichkeit besteht darin, dass primäre strukturelle oder funktionelle Hirndefizite zu einer Enthemmung der Ernährung und einer Reduktion der neurokognitiven Funktion führen. Diese Argumentationslinie wird teilweise durch Arbeiten unterstützt, die eine Enthemmung des Essverhaltens zeigen, um eine erhöhte Kalorienaufnahme (21) und Fettleibigkeit (22). Es ist auch konsistent mit funktionellen bildgebenden Untersuchungen, die zeigen, dass Individuen, die als Reaktion auf die visualisierte Einnahme von schmackhaften Nahrungsmitteln eine schwächere Aktivierung von Belohnungskreisen im Gehirn zeigen, ein erhöhtes Risiko für zukünftige Gewichtszunahme haben (23); vielleicht brauchen sie einen größeren Stimulus (mehr Nahrung), um dieselbe Belohnungsantwort zu erhalten.

Eine andere mögliche Erklärung ist, dass strukturelle Defizite im Gehirn, wie sie in dieser Studie gezeigt werden, auf Fettleibigkeit und die damit verbundene Insulinresistenz zurückzuführen sind. Diese Möglichkeit wird durch eine 24-Jahres-Längsschnittstudie unterstützt, die einen erhöhten BMI beginnend im mittleren Alter mit einem verminderten Temporallappenvolumen im späteren Leben korreliert.24). Diese Effektordnung wird auch von unserer eigenen Arbeit bei Erwachsenen unterstützt, wo wir feststellten, dass die Volumen im Hippocampus mit Beeinträchtigungen der Glukosetoleranz assoziiert waren (25) sowie bei Jugendlichen mit T2DM, bei denen kognitive Beeinträchtigungen und Reduktionen des Frontallappenvolumens und der mikrostrukturellen Integrität der weißen Substanz auftreten (26). Wir gehen davon aus, dass die Adipositas-assoziierte Insulinresistenz unserer Gruppe von Jugendlichen mit Übergewicht zu einer verminderten exekutiven Funktion und strukturellen Defiziten beitragen kann. Wir haben ein mögliches Modell für diese Effekte beschrieben (27) Wir vermuten, dass die Insulinresistenz mit einer verringerten Hirngefäßreaktivität im Zusammenhang mit endothelialer Dysfunktion assoziiert ist. Wir wissen, dass während der Gehirnaktivierung, wie sie bei einer kognitiven Aufgabe auftritt, die synaptische Aktivität in der betroffenen Hirnregion zunimmt. Im normalen Gehirn führt dies zu einer regionalen Vasodilatation und damit zu einer Erhöhung der Glukoseverfügbarkeit in dieser Region, um die erhöhte kognitive Nachfrage zu unterstützen (28). Daher ist die vaskuläre Reaktivität, die integraler Bestandteil des gut regulierten zerebralen Blutflusses ist, der Schlüssel zur Aufrechterhaltung einer optimalen neuronalen Umgebung während der Aktivierung des Gehirns (29). Forschung zeigt endotheliale Dysfunktion bei adipösen Kindern, noch vor der Entwicklung von Diabetes (30), unterstützt diese Prämisse weiter. Darüber hinaus war der Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP) bei unseren übergewichtigen Jugendlichen erhöht. In Studien, in denen große Kohorten von Erwachsenen untersucht wurden, fanden Forscher erhöhte Spiegel von inflammatorischen Zytokinen als mögliche Mediatoren des kognitiven Verfalls bei Personen mit metabolischem Syndrom (31-34). Ein möglicher Mechanismus für diese kognitiven Effekte sind Tierdaten, die zeigen, dass übermäßige inflammatorische Zytokine die Langzeitpotenzierung (LTP) verringern können, ein Prozess, der als essentiell für die Gedächtniskonsolidierung im Hippocampus gilt. Entzündliche Zytokine können auch eine Beeinträchtigung der Neurogenese und Neuroplastizität verursachen, Prozesse, die für die Bildung von Erinnerungen und die Aufrechterhaltung der strukturellen neuralen Integrität wesentlich sind.

Eine dritte Möglichkeit besteht darin, dass diese Effekte bidirektional sind, wobei eine Verhaltensdisinhibition für Adipositas prädisponiert, was sich negativ auf Gehirnbereiche auswirken kann, die für die exekutive Funktion und die Hemmung der Kalorienaufnahme verantwortlich sind, wodurch ein Teufelskreis der Dysfunktion verursacht wird. Diese dritte Möglichkeit könnte helfen zu erklären, warum es für Individuen so schwer ist, Gewicht zu verlieren, wenn es einmal gewonnen wurde.

Wir sind ermutigt durch die Tatsache, dass unter den wenigen untersuchten Hirnregionen die OFC, eine Hirnregion, die sowohl in Tier- als auch in Humanstudien als wichtig für die Verhaltenshemmung gezeigt wurde, die stärkste Volumenreduktion bei übergewichtigen Jugendlichen hatte. Unsere Ergebnisse, einschließlich einer geringeren Leistung bei kognitiven Tests, von denen angenommen wird, dass sie eine intakte OFC erfordern, gekoppelt mit Volumenreduktionen in diesem Bereich, die mit einer Verhaltensdisinhibition verbunden sind, weisen auf ihre wahrscheinliche Wichtigkeit bei der Gewichtszunahme hin.

Diese Studie weist einige klare Einschränkungen auf. Erstens ist es eine Querschnittsansicht, die es uns nicht erlaubt, eine klare Kausalität zu kommentieren. Zweitens beschränkten wir unsere Messungen angesichts unserer relativ bescheidenen Stichprobengröße auf Hirnregionen, bei denen in früheren Studien festgestellt wurde, dass sie entweder mit Fettleibigkeit oder Enthemmung in Verbindung gebracht wurden, oder auf solche, von denen wir gute theoretische Gründe hatten, dass sie beteiligt sein könnten. Daher ist es möglich, dass andere Gehirnbereiche, die wir nicht bewertet haben, ebenfalls beteiligt sind. Eine dritte Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass wir nur das aktuelle Gewicht der Teilnehmer haben und uns nicht zur Dauer der Adipositas äußern können. Die von uns untersuchte Probe weist wahrscheinlich eine erhebliche Variabilität in der Dauer der Fettleibigkeit und der damit verbundenen Insulinresistenz auf. Unsere Studie weist jedoch erhebliche Stärken auf, einschließlich der sorgfältigen Abstimmung zwischen den Gruppen, der durchgeführten mehrdimensionalen Bewertungen und der unvoreingenommenen MRT-Methoden, die bei der Analyse der MRT-Daten verwendet werden.

Um die hier beschriebenen Probleme besser zu verstehen, sollte die zukünftige Arbeit die Probanden in Längsrichtung untersuchen und die Entwicklung von Adipositas über die Zeit verfolgen, während gleichzeitig kognitive, verhaltensbezogene und neurostrukturelle Veränderungen gemessen werden. Alternativ könnte unser Verständnis auch durch eine Studie verbessert werden, die darauf abzielt, die Folgen einer erfolgreichen Adipositasbehandlung (z. B. bariatrische Chirurgie) zu untersuchen und festzustellen, ob einige dieser Defizite reversibel sind. Darüber hinaus sollten zukünftige Arbeiten andere mögliche assoziierte Faktoren wie pro- und anti-inflammatorische Zytokine evaluieren sowie sensitivere MRT-Techniken wie Diffusion Tensor Imaging (DTI) verwenden.

Danksagung

Die Studie wurde durch Zuschüsse der nationalen Gesundheitsinstitute R21 DK070985 und RO1 DK083537 unterstützt und teilweise von grant1UL1RR029893 des National Center for Research Resources unterstützt. Die Autoren möchten den Kindern und Familien, die an dieser Forschung teilgenommen haben, sowie Po Lai Yau und Valentin Polyakov bei der Sammlung und Verarbeitung der Daten und der Unterstützung von Allison Larr bei der Erstellung dieses Manuskripts danken.

Fußnoten

Finanzangaben:

Keiner der anderen Autoren hat finanzielle / widersprüchliche Interessen zu offenbaren

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