Funktionsstörung des präfrontalen Kortex bei Sucht: bildgebende Befunde und klinische Implikationen (2011)

FULL-Studie

Rita Z. Goldstein1 & Nora D. Volkow

Nature Reviews Neuroscience 12, 652-669 (November 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Abstrakt

Man glaubte zunächst, dass der bei der Sucht auftretende Verlust der Kontrolle über die Einnahme von Medikamenten auf die Störung subkortikaler Belohnungsschaltungen zurückzuführen ist. Durch bildgebende Studien in süchtig machenden Verhaltensweisen konnte jedoch eine Schlüsselbeteiligung des präfrontalen Kortex (PFC) festgestellt werden, und zwar sowohl durch die Regulierung limbischer Belohnungsregionen als auch durch seine Beteiligung an Führungsfunktionen höherer Ordnung (z. B. Selbstbeherrschung, Zugehörigkeit zu Attribut und Bewusstseinsbildung). Dieser Aufsatz konzentriert sich auf funktionelle Neuroimaging-Studien, die im letzten Jahrzehnt durchgeführt wurden und die unser Verständnis der Beteiligung des PFC an der Drogensucht erweitert haben. Die Störung der PFC in der Sucht unterliegt nicht nur der zwangsweisen Einnahme von Medikamenten, sondern auch den nachteiligen Verhaltensweisen, die mit der Sucht und der Erosion des freien Willens verbunden sind.

EINFÜHRUNG

Die Drogensucht umfasst einen schubförmigen Zyklus von Vergiftung, Verdauungsstörungen, Entzug und Verlangen, der trotz nachteiliger Folgen zu einem übermäßigen Drogenkonsum führt (Abb. 1). Drogen, die von Menschen missbraucht werden, erhöhen das Dopamin im Belohnungskreislauf, und es wird angenommen, dass dies ihre lohnende Wirkung untermauert. Daher konzentrierten sich die meisten klinischen Suchtstudien auf die Bereiche des Mittelhirn-Dopamins (ventrales Tegmentalgebiet und Substantia nigra) und die Basalganglienstrukturen, auf die sie projizieren (ventrales Striatum, wo sich der Nucleus accumbens befindet, und das dorsale Striatum). von denen bekannt ist, dass sie an der Belohnung, Konditionierung und Gewohnheitsbildung beteiligt sind 1, 2, 3. Präklinische und klinische Studien sind jedoch in jüngster Zeit bekannt geworden und haben begonnen, die Rolle des präfrontalen Kortex (PFC) in der Abhängigkeit4 zu klären. Der PFC wird eine Reihe von Prozessen zugeschrieben, die für eine gesunde neuropsychologische Funktion - einschließlich Emotion, Kognition und Verhalten - von grundlegender Bedeutung sind und die erklären, warum eine PFC-Störung in Abhängigkeit eine Vielzahl von Verhaltensweisen negativ beeinflusst (Tabelle 1).

Abbildung 1 | Verhaltensmanifestationen des iRISA-Syndroms der Drogensucht.

Diese Abbildung zeigt die wichtigsten klinischen Symptome der Drogensucht - Intoxikation, Bingeing, Entzug und Verlangen - als Verhaltensmanifestationen des gestörten Response-Inhibitions-Syndroms (iRISA). Die Selbstverabreichung eines Arzneimittels kann abhängig von Arzneimittel, Menge und Verwendungsrate sowie individuellen Variablen zu Vergiftungen führen. Bei einigen Medikamenten, wie Crack-Kokain, treten bingeing Episoden auf, und der Drogenkonsum wird zwingend - viel mehr Droge wird für längere Zeit konsumiert als beabsichtigt - was auf eine verminderte Selbstkontrolle hindeutet. Andere Drogen (z. B. Nikotin und Heroin) stehen im Zusammenhang mit einem stärker reglementierten Drogenkonsum. Nach Absetzen eines übermäßigen oder wiederholten Drogenkonsums treten Entzugserscheinungen auf, darunter Motivation, Anhedonie, negative Emotionen und erhöhte Stressreaktivität. Übermäßiges Verlangen oder Drogenkonsum oder andere, automatischere Prozesse wie Aufmerksamkeitsstörung und konditionierte Reaktionen können dann den Weg zu zusätzlichem Drogenkonsum ebnen, selbst wenn die süchtige Person versucht, sich zu enthalten (siehe Tabelle 1 für klinische Merkmale der Sucht im Kontext von iRISA und die Rolle der PFC in Abhängigkeit Die Abbildung wurde mit Erlaubnis aus Lit. 6 geändert. 7 © (2002) Amerikanische Psychiatrische Vereinigung.

Tabelle 1 | Prozesse im Zusammenhang mit dem präfrontalen Kortex, die durch Sucht gestört werden

Auf der Grundlage von bildgebenden Befunden und aufkommenden präklinischen Studien5, 6 haben wir vor Jahren 10 vorgeschlagen, dass eine gestörte Funktion des PFC zu einem Syndrom der gestörten Response-Inhibition und Salience-Attribution (iRISA) in Abhängigkeit (Abb. 1) führt - einem Syndrom dadurch gekennzeichnet, dass den Medikamenten und medikamentenbezogenen Hinweisen eine übermäßige Salienz zugeschrieben wird, die Empfindlichkeit gegenüber Nicht-Medikamentenverstärkern verringert und die Fähigkeit zur Unterdrückung maladaptiven oder nachteiligen Verhaltens 7 verringert wird. Infolge dieser Kerndefizite werden Drogensucht und -einnahme zu einem Haupttrieb, der auf Kosten anderer Aktivitäten8 geht und in extremen Verhaltensweisen mündet, um Drogen9 zu erhalten.

Hier untersuchen wir Imaging-Studien zur Rolle der PFC in Abhängigkeit vom letzten Jahrzehnt und integrieren sie in das iRISA-Modell, um ein besseres Verständnis der Dysfunktion der PFC in Abhängigkeit zu gewinnen. Im Einzelnen ist dies die erste systematische Bewertung der Rolle verschiedener Regionen innerhalb der funktional heterogenen PFC in den neuropsychologischen Mechanismen, die vermutlich dem Rückfallzyklus der Sucht zugrunde liegen. Wir überprüfen Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und funktionelle MRI (fMRI) -Studien mit Fokus auf PFC-Regionen, die mit der Sucht zusammenhängen. Dazu gehören der orbitofrontale Kortex (OFC), der vordere cinguläre Kortex (ACC) und der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC) (siehe Tabelle 1 für Brodmann-Bereiche; siehe Zusatzinformationen S1 (Tabelle) für Brodmann-Bereiche, die nicht im Haupttext behandelt werden). Wir betrachten die Ergebnisse dieser Studien (Abb. 2) im Zusammenhang mit der Rolle, die der PFC bei iRISA spielt: erstens bei der Reaktion auf direkte Auswirkungen der drogen- und drogenbezogenen Hinweise; zweitens in der Reaktion auf nichtmedikamentöse Belohnungen wie Geld; drittens in übergeordneter Funktion, einschließlich hemmender Kontrolle; und viertens im Bewusstsein der Krankheit. Wir stellen ein einfaches Modell vor, das uns dabei hilft, unsere Hypothesen bezüglich der Rolle der verschiedenen PFC-Subregionen im Endophenotyp der Drogensucht (Abb. 3) zu leiten, wie im Folgenden ausführlicher beschrieben wird. Für präklinische Studien zum PFC in Abhängigkeit oder ausführlichen Berichten über die ausführende Funktion des PFC verweisen wir den Leser auf andere Reviews10, 11.

Abbildung 2 | Kürzlich durchgeführte Neuroimaging-Studien zur PFC-Aktivität bei drogenabhängigen Personen.

Die Aktivierungsbereiche (gemessen mit MRI, Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Einphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)) (Zusatzinformation S1 (Tabelle)) sind im stereotaktischen Raum dargestellt, dargestellt auf den Rücken- und Bauchflächen (oben) Teil) und der lateralen und medialen Oberfläche (mittlerer Teil und unterer Teil) des menschlichen Gehirns. a | Aktivitätsänderungen im Zusammenhang mit neuropsychologischen Merkmalen bei der Sucht. Bereiche des präfrontalen Kortex (PFC) zeigen Aktivitätsunterschiede zwischen Personen mit Sucht und gesunden Kontrollen während der Aufmerksamkeits- und Arbeitsgedächtnisaufgaben (grün dargestellt), der Entscheidungsfindung (hellblau), der inhibitorischen Kontrolle (gelb dargestellt), der Emotion und der Motivation (rot dargestellt) und Queue-Reaktivität und Medikamentenverabreichung (orange dargestellt). Außerdem korreliert die Aktivität in einigen PFC-Bereichen mit der Aufgabenleistung oder dem Drogenkonsum (dunkelblau dargestellt). b | Aktivitätsänderungen im Zusammenhang mit den klinischen Merkmalen der Sucht, einschließlich Intoxikationen und Schwindelanfällen (rot dargestellt; Arzneimittel wurden innerhalb von 48-Stunden vor der Studie verwendet), Verlangen (rosa dargestellt; Arzneimittel wurden 1-2 Wochen vor der Studie verwendet) und Entzug (gezeigt) in Purpur; Medikamente wurden mehr als 3 Wochen vor der Studie verwendet). Bereiche, die eine Aktivierung in Studien zeigten, in denen das Suchtstadium nicht angegeben wurde oder nicht bestimmt werden konnte, sind ebenfalls angegeben (in braun dargestellt). Dies sind die gleichen Studien wie in a. Studien wurden nur aufgenommen, wenn x-, y- und z-Koordinaten angegeben wurden und diese Koordinaten innerhalb der PFC-Graumasse lagen. Studien, in denen x-, y- und z-Koordinaten nicht lokalisiert werden konnten oder falsch markiert waren, wurden nicht berücksichtigt. Alle X-, Y- und Z-Koordinaten wurden vor dem Plotten in den Talairach-Bereich (mit GingerAle, einer plattformübergreifenden Java-Anwendung für Meta-Analyse) konvertiert. Die Toolbox213, 214 für die Analyse der Kernel-Dichte wurde verwendet (siehe Website der CANLab-Software von University of Colorado; siehe auch Ergänzende Informationen zu S8 (Abbildung)).

Abbildung 3 | Ein Modell der PFC-Beteiligung an iRISA in Abhängigkeit.

Ein Modell, wie Interaktionen zwischen präfrontalen Kortex (PFC) -Untregionen kognitive, emotionale und Verhaltensänderungen in Abhängigkeit beeinflussen können. Das Modell zeigt, wie sich Änderungen in der Aktivität von PFC-Subregionen bei süchtigen Individuen mit den klinischen Symptomen der Sucht zusammenhängen - Intoxikation und Bingeing und Entzug und Verlangen - im Vergleich zur PFC-Aktivität bei gesunden, nicht süchtigen Individuen oder Zuständen. Das Modell konzentriert sich insbesondere auf die Hemmkontrolle und Emotionsregulation. Die blauen Ovale repräsentieren dorsale PFC-Subregionen (einschließlich der dorsolateralen PFC (DLPFC), des dorsalen anterioren cingulären Cortex (dACC) und des unteren Frontalgyrus; siehe Tabelle 1), die an der Kontrolle höherer Ordnung beteiligt sind ("kalte" Prozesse). Die roten Ovale repräsentieren ventrale PFC-Subregionen (medialer orbitofrontaler Cortex (mOFC), ventromedialer PFC und rostroventraler ACC), die an automatischeren, emotionsbezogenen Prozessen („heißen“ Prozessen) beteiligt sind. Durch diese Subregionen regulierte neuropsychologische Funktionen (z. B. Incentive-Salience, Drogensucht, Aufmerksamkeitsstörung und Drogensucht) werden durch dunklere Farbtöne und nicht-medikamentöse Funktionen (z. B. anhaltende Anstrengung) durch hellere Farbtöne dargestellt . a | Im gesunden Zustand überwiegen nicht-medikamentöse kognitive Funktionen, Emotionen und Verhaltensweisen (gezeigt durch die großen hellen Ovale), und automatische Reaktionen (Emotionen und Aktionstendenzen, die zu einer Einnahme von Medikamenten führen könnten) werden durch den Input des dorsalen PFC unterdrückt ( dargestellt durch den dicken Pfeil). Wenn also eine Person im gesunden Zustand Drogen ausgesetzt ist, wird übermäßiges oder unangemessenes Drogenkonsumverhalten verhindert oder gestoppt („Stop!“). b | Während des Verlangens und Entzugs beginnen drogenbezogene kognitive Funktionen, Emotionen und Verhaltensweisen, nicht drogenbezogene Funktionen in den Schatten zu stellen, was zu einem Konflikt hinsichtlich des Drogenkonsums führt („Stop?“). Eine verringerte Aufmerksamkeit und / oder ein geringerer Wert wird nicht-medikamentösen Stimuli (gezeigt durch kleinere ovale Ovale) zugeordnet, und diese Verringerung ist mit einer verminderten Selbstkontrolle und mit Anhedonie, Stressreaktivität und Angst verbunden. Es gibt auch eine Zunahme (erkennbar an den größeren dunkelschattierten Ovalen) bei der Wahrnehmung von Medikamenten und dem durch das Stichwort induzierten Verlangen und dem Mangel an Medikamenten. c | Während der Intoxikation und des Bingeings werden nicht drogenbedingte kognitive Funktionen höherer Ordnung (dargestellt durch das kleine hellblaue Oval) durch eine erhöhte Eingabe (dargestellt durch den dicken Pfeil) aus den Regionen unterdrückt, die drogenbedingte, "heiße" Funktionen (groß) regulieren dunkelrotes Oval). Das heißt, es gibt eine verringerte Eingabe von kognitiven Kontrollbereichen höherer Ordnung (dargestellt durch den dünnen gestrichelten Pfeil), und die "heißen" Regionen dominieren die kognitive Eingabe höherer Ordnung. Daher beschränkt sich die Aufmerksamkeit auf den Fokus auf drogenbezogene Hinweise über alle anderen Verstärker, die Steigerung der Impulsivität und grundlegende Emotionen - wie Angst, Ärger oder Liebe - werden je nach Kontext und individuellen Prädispositionen freigesetzt. Das Ergebnis ist, dass automatische, stimulierungsgesteuerte Verhaltensweisen wie zwanghafter Drogenkonsum, Aggression und Promiskuität überwiegen („Go!“).

Bei der Bewertung dieser Rezension müssen die Leser eine Vielzahl von Ergebnissen berücksichtigen, was sich als ziemlich verwirrend erweisen kann, da nicht immer eindeutige Schlussfolgerungen gezogen werden. Dies gilt insbesondere für die Lokalisierung von Funktionen: Sind beispielsweise das dorsale ACC und das DLPFC an der Reaktion auf das Verlangen oder an der Kontrolle über das Verlangen beteiligt oder an beiden? Die Bestimmung, welche PFC-Subregion welche Funktion vermittelt, kann sehr schwierig sein, vermutlich aufgrund der neuroanatomischen und kognitiven Flexibilität dieser Funktionen. Das heißt, die Teilnehmer können bei der Ausführung neuropsychologischer Aufgaben mehrere Strategien anwenden, und präfrontale Systeme scheinen ein höheres Maß an funktioneller Flexibilität zu haben als mehr primäre sensomotorische Systeme. Ein weiteres Jahrzehnt der Forschung könnte für unser Verständnis der Rolle der PFC bei der Drogenabhängigkeit von unschätzbarem Wert sein. Integration von Ergebnissen aus präklinischen Läsionen und pharmakologischen Studien unter Berücksichtigung anderer kortikaler und subkortikaler Strukturen in der Sucht - die PFC ist eng mit anderen Hirnregionen verbunden (siehe Kasten 1 für eine Diskussion früher Studien, die diese Netzwerke im Kontext der Sucht untersuchen) - und unter Verwendung von Berechnungen Modellierung kann weiter helfen, wahrscheinliche psychologische Funktionen der Auswahl von PFC-Regionen zuzuweisen und unser Verständnis für ihre Beteiligung an der Drogenabhängigkeit zu verbessern. Unser Rückblick ist ein Schritt in diese Richtung.

Box 1 | Suchtbedingte Änderungen in der PFC-Konnektivität und -Struktur

Der präfrontale Kortex (PFC) ist eng mit anderen kortikalen und subkortikalen Hirnregionen und -netzwerken verbunden, einschließlich des "Standardmodus-Netzwerks" (DMN) und der "dorsalen Aufmerksamkeitsnetzwerke", die an exekutiven Kontrollprozessen wie Aufmerksamkeit und Hemmung beteiligt sind^{43, 155, 156}. Obwohl die Frage, wie diese Netzwerke und andere miteinander verknüpfte Gehirnregionen Einfluss auf die Drogensucht haben, erst in jüngster Zeit erforscht wurde, haben funktionelle Konnektivitätsstudien im Ruhezustand bereits vielversprechend gezeigt, um Muster aufzuzeigen, die den Schweregrad der Erkrankung und die Behandlungsergebnisse vorhersagen. Beispielsweise ist bei Zigarettenrauchern die dorsale anteriore cingulierte Kortikalis (dACC) und die striatale Konnektivität invers mit der Schwere der Nikotinsucht verbunden; Durch die Verwendung eines Nikotinpflasters wurde die Kohärenzstärke mehrerer ACC-Verbindungspfade, einschließlich der zu frontalen Mittellinienstrukturen, erheblich verbessert¹⁵⁷. Bei abstinenten Rauchern war die Verbesserung der Entzugssymptome nach einer Nikotinersatztherapie zudem mit einer erhöhten inversen Korrelation zwischen dem Kontrollnetzwerk der Exekutive und dem DMN, einer geänderten funktionellen Konnektivität innerhalb des DMN und einer geänderten funktionellen Konnektivität zwischen dem Kontrollnetz der Exekutive und den Regionen verbunden in Belohnung verwickelt¹⁵⁸. Neuere Studien zur Nikotinsucht passten einen wichtigen Multi-Imaging-Ansatz an, bei dem Konnektivität im Hinblick auf die Integrität der grauen Substanz und die Reaktion auf das Queue untersucht wird^{159, 160}.

Die netzwerkspezifische funktionale Verbindungsstärke nimmt bei anderen Suchtkrankheiten ebenfalls ab. Bei kokainabhängigen Personen wies das rostroventrale ACC (Teil des DMN) eine geringere Konnektivität mit dem Mittelhirn auf, wo sich Dopamin-Neuronen befinden¹⁶¹und ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Studien berichtet¹⁶². Auch bei der Heroinsucht wurde über eine Verringerung der funktionalen Konnektivität berichtet¹⁶³, bei denen die Konnektivität durch drogenbezogene Hinweise beeinflusst wurde¹⁶⁴ und verbunden mit einer längeren Dauer des Heroinkonsums¹⁶⁵. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die Konnektivität im Ruhezustand die Aufgabenleistung vorhersagt und wie Drogenmissbrauch oder potenzielle Medikamente diese Maßnahmen ändern. Erhöht beispielsweise die Verabreichung von Medikamenten sowohl die Konnektivität des Ruhegehirns als auch die aufgabeninduzierten Aktivierungen oder kann es zu einer erhöhten Ruhezeit kommen oder Grundzustand mit reduzierten aufgabenbedingten Aktivierungen verbunden sein? Diese Fragen sind wichtig, da die Antworten dazu beitragen, individuell zugeschnittene klinische Endpunkte zu bestimmen. Beispielsweise könnte die Medikamentendosis basierend auf der funktionellen Konnektivität des Ruhezustands einer Person im Ausgangszustand verringert werden.

Strukturelle Bildgebungsstudien haben gezeigt, dass die Dichte oder Dicke der PFC-Grausubstanz in Abhängigkeit von Suchtpopulationen reduziert ist (bis zu 20% Verlust). Beispielsweise wurden PFC-Dekremente der grauen Substanz, insbesondere im dorsolateralen PFC (DLPFC), bei alkoholabhängigen Personen dokumentiert. Diese Dekremente sind mit einem längeren Alkoholkonsum verbunden^{166, 167} und schlimmer Exekutivfunktion¹⁶⁷und dauert ab 6 – 9 Monate bis zu 6 Jahren oder mehr Abstinenz^{168, 169, 170}. Trotz einiger widersprüchlicher Ergebnisse¹⁷¹, die meisten Studien bei Personen, die Kokainsüchtig sind^{172, 173, 174}, Methamphetamin¹⁷⁵Heroin¹⁷⁶ (auch bei einer Methadonersatztherapie^{177, 178}) und Nikotin^{159, 160, 179, 180} berichten über ähnliche Reduktionen der PFC-Grausubstanz - die am deutlichsten bei DLPFC, ACC und orbitofrontalem Cortex (OFC) zu beobachten sind -, die mit einer längeren Dauer oder einem erhöhten Drogenkonsum verbunden sind. Das Fortbestehen dieser strukturellen Veränderungen über das Ende des Drogenkonsums hinaus bis hin zu langfristiger Abstinenz lässt auf einen Einfluss prämorbider oder stabiler Faktoren schließen, die den Einzelnen zu Drogenkonsum und Sucht während der Entwicklung anregen könnten (Box 3). Trotzdem werden solche strukturellen Anomalien bei jugendlichen Alkoholkonsumenten nicht beobachtet¹⁸¹ oder Marihuana¹⁸²was darauf hindeutet, dass diese PFC-Dekremente auch eine dosisabhängige Folge des Drogenkonsums sein könnten. Unabhängig davon, ob es zur Abhängigkeit neigt oder eine Folge der Abhängigkeit ist, ist ein derart niedrigeres PFC-Volumen der grauen Substanz, insbesondere im medialen OFC, mit nachteiligen Entscheidungen verbunden¹⁸³ das könnte zu katastrophalen Folgen im Leben süchtiger Menschen führen.

Direkte Auswirkungen der Medikamentenexposition

Hier überprüfen wir Studien, in denen die Auswirkungen von Stimulanzien und Nichtstimulanzien auf die PFC-Aktivität beurteilt wurden (Zusatzinformation S2 (Tabelle)). Unser Modell sagt drogeninduzierte Aktivitätsverbesserungen in PFC-Bereichen voraus, die an drogenbezogenen Prozessen beteiligt sind - darunter emotionale Reaktionen, automatisches Verhalten und die Beteiligung von Führungskräften höherer Ordnung (zum Beispiel mediale OFC (mOFC) und ventromediale PFC bei Craving, OFC in Arzneimittelerwartung, ACC in der Aufmerksamkeitsorientierung und DLPFC bei der Bildung arzneimittelbezogener Arbeitsgedächtnisse). Es prognostiziert auch eine drogeninduzierte Abnahme der nicht medikamentenbezogenen Aktivität in diesen gleichen PFC-Regionen, vor allem während des Verlangens und Bingeingens bei drogenabhängigen Personen, die unten diskutiert werden (Fig. 3). In Übereinstimmung mit der vorherigen Prognose erhöhte die intravenöse Kokainverabreichung bei über Nacht abstinent kokainsüchtigen Personen die Selbstberichte von hohem und Verlangen und hauptsächlich die fMRI-Blutzuckerspiegel-abhängigen Antworten (BOLD) in verschiedenen PFC-Subregionen12, 13. Interessanterweise wurde die Aktivität im linken lateralen OFC, im frontopolaren Kortex und in der ACC durch die Erwartung des Medikaments moduliert (d. H. Die Aktivität war höher als erwartet im Vergleich zu einer unerwarteten intravenösen Kokainabgabe), während subkortikale Regionen hauptsächlich auf die pharmakologischen Wirkungen von Kokain reagierten (d. H. es gab keine Modulation nach Erwartung); Die spezifische Richtung des Effekts unterschied sich je nach Region (ROI) 13. In einer 18Fluorodyoxyglucose-PET-Studie (PET-FDG) erhöhte die Verabreichung des stimulierenden Wirkstoffs Methylphenidat (MPH) an aktive Kokainkonsumenten den Glucosestoffwechsel im gesamten Gehirn14. Hier zeigte der linke laterale OFC einen stärkeren Metabolismus als Reaktion auf unerwartete als für erwartete MPH; Das entgegengesetzte Muster zu dem des BOLD-Effekts in der obigen Studie13 spiegelt möglicherweise die unterschiedliche zeitliche Empfindlichkeit der Bildgebungsmodalitäten wider (siehe unten).

Stimulanzien erhöhen auch die PFC-Aktivität bei Labortieren. Zum Beispiel stieg der regionale zerebrale Blutfluss (rCBF) bei medikamenten-naiven Rhesusaffen nach nicht kontingenter Verabreichung in DLPFC und in ACC bei einer einfachen Selbstverabreichung von Kokain15, 16, mit fester Rate an. Eine PET-FDG-Studie im gleichen Tiermodell zeigte, dass die Kokain-Selbstverabreichung den Stoffwechsel in OFC und ACC stärker erhöhte, wenn der Zugang zu Kokain erweitert wurde, als wenn der Zugang eingeschränkt war17 (beachten Sie, dass ein erweiterter Zugang, jedoch nicht eingeschränkter oder kurzer Zugang ist) verbunden mit einem Übergang von mäßiger zu übermäßiger Medikamenteneinnahme, wie es bei der Sucht auftritt (18). In ähnlicher Weise induzierte die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von Kokain bei Ratten in ausgewählten Hirnregionen, einschließlich PFC19, eine starke fMRI-Reaktion.

Zusammengenommen ist die Hauptwirkung von Kokain (und anderen Stimulanzien wie MPH) auf den PFC die Erhöhung der PFC-Aktivität, gemessen durch Glukosestoffwechsel, CBF oder BOLD (obwohl in einer kürzlich durchgeführten Studie das zerebrale Blutvolumen von PFC in Makaken-Affen20 reduziert wurde ). Da die Dauer des Zugangs zum Wirkstoff und die Erwartung des Arzneimittels die PFC-Aktivität modulieren, können Aktivitätssteigerungen, die während der Arzneimittelverabreichung auftreten, auf die neuroplastischen Anpassungen hindeuten, die beim Übergang von der ersten oder gelegentlichen Verwendung zur regulären Verwendung auftreten, z Prozesse einschließlich drogenbedingter Antizipation (und anderer konditionierter Reaktionen) unterdrücken oder eclipse nicht medikamentenbezogene Prozesse, z. B. die Antizipation oder die Motivation, nichtmedikamentöse Ziele zu verfolgen (Abb. 3).

Bei Zigarettenrauchern war die rCBF im linken dorsalen ACC (dACC) verringert, was mit einer Abnahme des Verlangens nach dem Rauchen der ersten Zigarette des day21 korrelierte. Ähnliche Korrelationen wurden zwischen der rCBF in OFC und dem Verlangen nach akuten Heroininjektionen bei heroinabhängigen 22-Patienten berichtet. Der Unterschied zwischen den Wirkungen von Kokain (und anderen Stimulanzien) und anderen Arten von Medikamenten auf die PFC-Aktivität kann Unterschiede in den direkten pharmakologischen Auswirkungen der Medikamente auf den PFC und andere Gehirnregionen (Cannabinoid-, Mu-Opioid- und Nikotinrezeptoren) widerspiegeln für Marihuana haben Heroin bzw. Nikotin eine unterschiedliche regionale Verteilung des Gehirns) oder auf Nicht-ZNS-Ziele (Kokain und Methamphetamin haben periphere sympathomimetische Wirkungen, die sich von den peripheren Wirkungen von Marihuana oder Alkohol unterscheiden), oder sie können methodologische Variabilität widerspiegeln Faktoren (z. B. ob Studien absolute oder relative (oder normalisierte) Werte analysiert haben) 23. Es kann auch mit Droge-induzierten Verlangen-Effekten zusammenhängen: Bei Drogen wie Kokain erhöht das Verlangen bei süchtigen Personen 10-15 Minuten nach dem Rauchen, wohingegen die oben diskutierten Studien eine Abnahme des Verlangens unmittelbar nach Nikotin- oder Heroinverabreichung berichteten. In diesem Licht und in Übereinstimmung mit unserem Modell lassen die kollektiven Ergebnisse darauf schließen, dass eine Verringerung des Verlangens der Droge mit einer Abnahme der drogenbedingten PFC-Aktivität einhergeht und umgekehrt. Gleichzeitig mit diesen drogenbedingten Rückgängen würden wir erwarten, dass die nicht drogenbedingte PFC-Aktivität zunimmt, wie dies tatsächlich der Fall ist (siehe unten).

Die Unterschiede zwischen den Ergebnissen in diesem Abschnitt und in diesem Überblick könnten auch auf Unterschiede zwischen den verschiedenen Bildgebungsmodalitäten zurückzuführen sein - ein Problem, das in diesem Überblick frühzeitig erkannt werden sollte. Beispielsweise misst PET-FDG die über 30 min gemittelte Glukosestoffwechselaktivität, während fMRI BOLD und PET CBF schnellere Änderungen in den Aktivierungsmustern widerspiegeln. Diese Modalitäten unterscheiden sich auch in ihren Baseline-Maßen: Es ist nicht möglich, eine absolute Baseline mit der BOLD-fMRT festzulegen, wohingegen es mit der PET- und der arteriellen Spin-Markierungs-MRI möglich ist. Ein weiterer häufiger Unterschied zwischen den Studien ist der Ausgangszustand einer Person. Beispielsweise könnte die Dauer der Abstinenz die Sehnsucht- und Entzugsmaßnahmen beeinflussen.

Antworten auf drogenbezogene Hinweise

Im Mittelpunkt der Drogensucht stehen die konditionierten Reaktionen auf Reize, die mit der Droge einhergehen, die sich bei den gewohnheitsmäßigen Konsumenten entwickeln - beispielsweise Gegenstände, die zur Verabreichung der Droge verwendet werden, Personen, die die Droge erwerben, oder emotionale Zustände, die in der Vergangenheit entweder entlastet oder ausgelöst wurden durch den Gebrauch des Medikaments - das dann den Drang nach Drogenkonsum treibt und die wichtige Faktoren für Rückfälle sind. Imaging-Studien haben diese konditionierten Reaktionen ausgewertet, indem süchtige Menschen beispielsweise mit drogenbezogenen Hinweisen konfrontiert wurden, indem sie ihnen drogenbezogene Bilder zeigten. Hier überprüfen wir zunächst Studien, in denen die PFC-Reaktion auf die Queue-Exposition bei süchtigen Personen und Kontrollen verglichen wurde (Zusatzinformation S3 (Tabelle)). Anschließend werden Studien diskutiert, in denen die Auswirkungen von Abstinenz, Erwartung und kognitiven Interventionen auf die PFC-Reaktionen auf Arzneimittel untersucht wurden Hinweise (Zusatzinformationen S4 (Tabelle)). Wir prognostizieren, dass bei abhängigen Individuen die Reaktionen der PFC auf medikamentenbezogene Hinweise aufgrund von Konditionierung die Reaktionen auf das Medikament selbst imitieren, und dass eine Intervention eine Verringerung der konditionierten Reaktionen des Medikaments im PFC bewirkt.

Einfluss der Queue auf die PFC-Aktivität. Obwohl es einige Ausnahmen gibt: 24, 25, 26, fMRI-Studien, die berichten, dass im Vergleich zu Kontrollen drogenabhängige Individuen im PFC auf BIG-Reaktionen auf medikamentenbezogene Hinweise im Vergleich zu Kontrollstimmen reagieren (Zusatzinformationen S3 (Tabelle)). Diese Ergebnisse wurden in linken DLPFC, linken medialen Frontalgyrus und rechten subcallosalen Gyrus (Brodmann-Bereich 34) bei jungen Zigarettenrauchern27 und in bilateralen DLPFC und ACC bei kurzfristigen 28-Alkoholikern berichtet. Ähnliche Erhöhungen wurden in Studien (einschließlich PET-FDG-Studien) von kokainabhängigen Personen beobachtet, die Videos mit Kokainbezug29 beobachteten, und von starken Rauchern, die Videos mit Zigarettenanzündungen beobachteten, während sie eine Zigarette30 handelten. Häufig gibt es keine Unterschiede zwischen süchtigen und nicht-süchtigen Individuen in Bezug auf Valenz- oder Erregungsbewertungen oder sogar bei autonomen Reaktionen (z. B. Reaktionen der Hautleitfähigkeit) auf die drogenbedingten Queues31, was darauf hindeutet, dass neuroimaging-Maßnahmen bei der Erkennungsgruppe empfindlicher sind Unterschiede bei bedingten Reaktionen auf drogenbezogene Hinweise. Wichtig war, dass die durch Cue induzierten PFC-Antworten mit Craving29 und dem Schweregrad der Drogenkonsum31 korrelierten, und sie prognostizierten sowohl die nachfolgende Leistung bei einer primed Emotionserkennungsaufgabe27 als auch die Drogenkonsum 32 Monate später3, was darauf hinweist, dass diese Maßnahmen klinisch relevant sind. Da durch medikamentenbezogene maskierte Cues29 (die subkortikale Regionen statt33 aktivierten) keine PFC-Aktivierung ausgelöst wurde, können diese Effekte nur dann ausgelöst werden, wenn medikamentenbezogene Cues bewusst wahrgenommen werden, dies muss jedoch weiter untersucht werden.

Eine interessante Linie von Studien untersucht die Cue-bezogene PFC-Aktivierung während einer akuten pharmakologischen Medikamentenexposition. Bei heroinabhängigen Männern, die Heroin-Injektionen erhielten, während sie sich Videos mit Drogen angesehen hatten, korrelierten CBF in OFC mit dem Drang, das Medikament zu verwenden, und CBF in DLPFC (Brodmann-Bereich 9) korrelierten mit happiness22 (Zusatzinformation S2 (Tabelle)). In diesem Zusammenhang ist es interessant zu bemerken, dass der bloße Geschmack von Alkohol (im Vergleich zu Litschisaft) die BOLD-PFC-Aktivität bei jungen Alkoholikern erhöhen kann. Diese Reaktion korreliert mit Alkoholkonsum und Verlangen nach 35 und wird möglicherweise durch Dopamin-Neurotransmission im subkortikalen Belohnungskreis 36 ausgelöst . Im Gegensatz dazu wurde bei nicht abhängigen Alkoholtrinkern oder Zigarettenrauchern die mit dem Cue zusammenhängende OFC-Aktivität durch Alkohol- oder Nikotinverabreichung bzw. 37 reduziert. Dieser Befund stimmt mit dem Befund überein, dass bei nicht-abhängigen Personen die intravenöse MPH-Verabreichung den Metabolismus in den ventralen PFC-Regionen38 (Box 2) verringerte. Zukünftige Studien könnten PFC-Antworten auf medikamentenbezogene Hinweise bei nicht abhängigen und abhängigen Personen direkt vergleichen und dadurch die Auswirkungen von Intoxikationen auf Cue-abhängige PFC-Antworten weiter untersuchen. Die Modellierung des Drogenmissbrauchs bei drogenkonsumierenden Probanden wäre aufschlussreich für die Gestaltung von Interventionen zur Verringerung des durch ein Stichwort induzierten zwanghaften Verhaltens.

Box 2 | Die Rolle von Dopamin und anderen Neurotransmittern

Dopamin-D2-Rezeptoren, die am stärksten in subkortikalen Regionen wie dem Mittelhirn und dem dorsalen und ventralen Striatum exprimiert werden, sind auch im präfrontalen Kortex (PFC) verteilt. Eine Reihe von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Studien berichtete über eine geringere Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptor bei striatalen Patienten bei Personen, die an Methamphetamin leiden¹⁸⁴, Kokain³⁸ oder Alkohol¹⁸⁵und bei Menschen mit krankhafter Fettleibigkeit¹⁸⁶und diese Reduktionen waren mit einer verminderten metabolischen Grundlinienaktivität im orbitofrontalen Kortex (OFC) und im anterioren cingulären Kortex (ACC) verbunden. Dies deutet darauf hin, dass ein Verlust des Dopamin-Signals durch D2-Rezeptoren möglicherweise einigen Defiziten der präfrontalen Funktion zugrunde liegt, die bei der Sucht auftreten - eine Idee, die durch vorläufige Daten belegt wird, die zeigen, dass die Verfügbarkeit des striatalen Dopamin-D2-Rezeptors mit der medialen PFC-Reaktion auf Geld in Kokain korreliert -süchtige Einzelpersonen¹⁸⁷. Eine reduzierte Verfügbarkeit von Dopamin D2-Rezeptoren im Striatum wurde auch bei männlichen starken Rauchern berichtet, sowohl nach üblichem Rauchen als auch nach 24-Stunden der Abstinenz. Im gesättigten Zustand war die Verfügbarkeit des Dopamin-D2-Rezeptors im bilateralen ACC negativ mit dem Rauchwunsch korreliert (positive Korrelationen wurden für das Striatum und die OFC beobachtet).¹⁸⁸. Hinweise auf einen Dopamin-Abbau in der dorsolateralen PFC (DLPFC) wurden auch bei jungen chronischen Patienten berichtet Ketamin Benutzer und der Grad der Abnahme waren mit einem höheren wöchentlichen Drogenkonsum korreliert¹⁸⁹. Andere PET-Studien berichteten, dass die Freisetzung von Striataldopamin als Reaktion auf die intravenöse Verabreichung eines stimulierenden Arzneimittels (z. B. Methylphenidat) bei Kokainmissbrauchern und Alkoholikern merklich abgeschwächt wurde. Gleichzeitig sanken die selbst gemeldeten Erfahrungen, sich hoch zu fühlen^{38, 185}.

In Übereinstimmung mit Daten aus Tierstudien weisen diese Ergebnisse bei süchtigen Individuen auf eine abgestumpfte striatale dopaminerge Funktion - sowohl zu Beginn als auch als Reaktion auf eine direkte Herausforderung - hin, die mit einem verstärkten Verlangen und der Schwere der Anwendung einhergeht. Eine abgestumpfte striatale Dopaminreaktion sagt die tatsächliche Wahl des Kokains über das Geld bei abstinent kokainsüchtigen Personen voraus, was darauf hindeutet, dass es die Probanden zum Rückfall prädisponieren kann¹⁹⁰. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass durch die Regulierung die Stärke von Dopamin im Striatum steigt¹⁸⁵Der OFC spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation des Wertes von Verstärkern. Eine Störung dieser Regelung kann dem erhöhten Wert einer Drogenbelohnung bei süchtigen Personen zugrunde liegen. In Übereinstimmung mit diesem Vorschlag stieg der Metabolismus im medialen OFC und ventralen ACC bei Kokainmissbrauchern nach intravenöser Stimulansverabreichung an, während er bei den Kontrollen verringert war; Die regionalen Stoffwechselsteigerungen bei den Missbrauchern waren mit Drogenkonsum verbunden³⁸.

Endogene Opioide vermitteln auch die lohnenswerten Reaktionen vieler Drogenmissbrauch, insbesondere Heroin, Alkohol und Nikotin. Wiederholter Drogenkonsum wurde mit einer verminderten Freisetzung endogener Opioide in Verbindung gebracht, eine Wirkung, die zu Entzugserscheinungen, einschließlich Dysphorie, beitragen kann. Eine Studie mit [¹¹C] Carfentanil zeigten, dass Kokain-Missbrauchende ein höheres PFC-Bindungspotenzial für den Mu-Opiatrezeptor aufwiesen (was auf niedrigere endogene Opioidspiegel hindeutet) als gesunde nicht-abhängige Kontrollen, und dass dies im vorderen vorderen Kortex und in ACC während der 12-Wochen der Abstinenz bestand¹⁹¹. Die erhöhte Bindung von Mu-Opiatrezeptoren in der DLPFC und ACC vor der Behandlung war mit einem erhöhten Kokainkonsum und einer kürzeren Abstinenzdauer verbunden und wurde als besserer Prädiktor für das Behandlungsergebnis als der Ausgangsstoff für Drogenkonsum und Alkohol angesehen¹⁹². Ähnliche Ergebnisse wurden bei abstinenten Alkoholikern berichtet¹⁹³, während das Niveau der Mu (oder Kappa) -Oxiatrezeptorbindung durch chronisch Methadon bei heroinabhängigen Personen rückgängig gemacht wird¹⁹⁴.

Bei abstinenten Methamphetamin-Missbrauchern wurde ein verringertes PFC-Bindungspotenzial für einen Serotonin-Transporter-Radioliganden berichtet¹⁹⁵, junge MDMA-Freizeitbenutzer¹⁹⁶ und bei wiedergewonnenen Alkoholikern¹⁹⁷. Die reduzierte Verfügbarkeit von Serotonin-Transportern spiegelt möglicherweise Neuroadaptationen zu erhöhtem synaptischem Serotonin wider, aber auch Schäden an serotonergen Nervenendigungen. Andere Neurotransmittersysteme, die die PFC regulieren und an den Neuroadaptationen beteiligt sind, die bei wiederholtem Drogenkonsum bei Labortieren auftreten, sind Glutamat¹⁹⁸ und das Cannabinoid^{199, 200} Systeme. Bisher gibt es jedoch keine veröffentlichten Studien mit Radiotracern, um diese Systeme in Abhängigkeit vom Menschen abzubilden.

See Zusatzinformationen S7 (Tabelle) für einen Überblick über Studien zum Vergleich von Neurotransmittersystemen zwischen süchtigen Personen und gesunden Kontrollen.

Eine PFC-Aktivierung für relevante Hinweise wurde auch bei Verhaltensabhängigkeiten berichtet. Zum Beispiel zeigten junge Männer, die mehr als 30 Stunden pro Woche Internet-Spiele spielten, BOLD-Aktivierungen in OFC, ACC, medialem PFC und DLPFC, wenn sie Bilder des Spiels betrachteten, und diese Aktivierungen korrelierten mit dem Drang zu spielen39. In ähnlicher Weise zeigten pathologische Spieler, die sich Glücksspielvideos ansahen, im Vergleich zu Kontrollpersonen eine erhöhte Aktivierung im rechten DLPFC und im unteren Frontalgyrus40, und diese Aktivierung korrelierte mit dem Drang zum Spielen41. Im Gegensatz dazu zeigte eine andere Studie an pathologischen Spielern eine verringerte linksventromediale PFC-BOLD-Reaktion auf das Gewinnen gegenüber dem Verlieren bei einer spielähnlichen Aufgabe, und das Ausmaß der Verringerung korrelierte mit der Schwere der Spielsucht, wie anhand eines Glücksspielfragebogens bewertet wurde42. Die entgegengesetzten Richtungen der Aktivitätsänderungen (Hyperaktivierungen gegenüber Hypoaktivierungen im Vergleich zu Kontrollen) können durch den ROI bestimmt werden (z. B. werden ventromediale PFC-aufgabenbezogene Deaktivierungen häufig gesehen und der Rolle des "Standardhirn" -Netzwerks zugeschrieben43). , Unterschiede im Verlangen (Verlangen wurde in Lit. 39, 40, 41, aber nicht in Lit. 42 berichtet), Aufgabenunterschiede oder methodische Faktoren, die am Ende dieses Abschnitts zusammengefasst sind.

Störungen, die durch eine beeinträchtigte Kontrolle des Lebensmittelkonsums gekennzeichnet sind, sind auch mit einer abnormalen PFC-Reaktivität gegenüber Hinweisen verbunden. Dies ist nicht unerwartet, da diese Störungen und Sucht ähnliche Kompromisse in neuronalen Schaltkreisen beinhalten44, einschließlich einer verminderten Verfügbarkeit von striatalem Dopamin-D2-Rezeptor45. Zum Beispiel zeigten Frauen mit Anorexie oder Bulimie, die passiv Bilder von Lebensmitteln betrachten (im Vergleich zu Bildern, die nicht mit Lebensmitteln zu tun haben), erhöhte fMRI-BOLD-Reaktionen bei linksventromedialem PFC46. Im Vergleich zu Patienten mit Bulimie zeigten Patienten mit Anorexie eine stärkere Aktivierung des rechten OFC als Reaktion auf Lebensmittelbilder, was diese Region möglicherweise in eine zu restriktive Selbstkontrolle verwickelt; Im Gegensatz dazu war die DLPFC-Aktivität auf diesen Bildern bei Patienten mit Bulimie im Vergleich zu gesunden Kontrollen verringert, was möglicherweise dazu führte, dass diese Region die Kontrolle über die Nahrungsaufnahme verlor46. In einer anderen Studie zeigten junge Frauen mit Essstörungen, jedoch keine Kontrollpersonen, eine Aktivierung des linksventromedialen PFC während der Auswahl des negativsten Wortes aus negativen wortbildbezogenen Wortsätzen (verglichen mit der Auswahl des neutralsten Wortes aus neutrale Wortsätze) 47. Solche Unterschiede wurden bei allgemein negativen Wörtern nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass die Aktivierung dieser Region durch Wörter ausgelöst wurde, die am stärksten mit den tatsächlichen Bedenken dieser Patientengruppe zusammenhängen. Zusammen mit den Ergebnissen der oben beschriebenen pathologischen Spieler42 können ventromediale PFC-Reaktionen die emotionale Relevanz von Hinweisen verfolgen, die für die betreffende Patientenpopulation von größter Bedeutung sind (dh Verlust oder Vermeidung von Verlusten für Personen mit pathologischem Glücksspiel, Körperbild für Personen mit Essstörungen und drogenbedingte Hinweise für drogenabhängige Personen) und könnten als Ziel für die Verfolgung therapeutischer Interventionen bei Sucht dienen, wie kürzlich vorgeschlagen wurde48, 49.

Einfluss von Abstinenz, Erwartung und kognitiven Interventionen. Hier schlagen wir vor, dass kognitive Interventionen und langfristige Abstinenz die durch Cue induzierten Reaktionen im PFC abschwächen, und dass drogenbedingte Erwartungen und kurzfristige Abstinenz den gegenteiligen Effekt haben. Die Auswirkungen der kurzfristigen Abstinenz auf die Aktivität von PFC-Queues wurden am umfassendsten bei der Nikotinsucht untersucht (Zusatzinformation S4 (Tabelle)). In einer MRT-Studie zur arteriellen Spinmarkierung erhöhte die Abstinenz von 12-Stunden bei Rauchern das Verlangen, das globale CBF und das regionale CBF im OFC und verringerten den CBF im rechten PFC, wobei CBF-Änderungen in allen ROIs mit dem Verlangen und den Entzugserscheinungen korrelierten (50). Es wurde auch über längere Abstinenzperioden berichtet - bis zu 8-Tagen bei DLPFC, ACC und inferiorem frontalen Gyrus bei weiblichen Rauchern51 - und auch positiv mit Craving52 korreliert. Einige Studien berichten jedoch über keinen Einfluss der Abstinenz auf die durch Cue induzierte PFC-Aktivität53. Dies könnte möglicherweise auf andere Faktoren zurückzuführen sein, die zu einer erheblichen Variabilität der Ergebnisse beitragen, wie beispielsweise die Erwartung, am Ende der Studie zu rauchen54. Wie bereits erwähnt, kann die alleinige Erwartung die Auswirkungen einer akuten Medikamenteneinnahme auf die PFC-Aktivierung bei süchtigen Personen nachahmen. Studien, in denen alle drei Variablen - Erwartung der Medikamentenverabreichung, Exposition gegenüber drogenbezogenen Hinweisen und Abstinenz - nach Hauptwirkungen untersucht werden, und Interaktionseffekte auf die PFC-Aktivität wären nützlich, insbesondere wenn es sich um große Proben handelt. Die zeitliche Dynamik der PFC-Queue-Reaktivität muss auch in Längsschnittstudien untersucht werden, wobei dieselbe Person über längere Zeiträume der Abstinenz erfasst wird.

Eine vielversprechende Forschungslinie untersucht die Verhaltensmodulation der Queue-Reaktivität. Ergebnisse einer kürzlich durchgeführten PET-Studie bei Kokainkonsumenten deuteten beispielsweise auf eine Rolle der mOFC bei der Unterdrückung des Verlangens hin. Das Verlangen stieg nach dem Anschauen eines Videos mit kokainbezogenen Hinweisen an, und das Verlangen korrelierte mit dem Glukosestoffwechsel im medialen PFC55. Wenn die Teilnehmer vor dem Anschauen des Videos angewiesen wurden, das Verlangen zu hemmen, nahm der Metabolismus im rechten mOFC ab, was mit der Aktivierung des rechten unteren Gyrus inferior (Brodmann-Bereich 44) einherging, der eine entscheidende Region bei der inhibitorischen Kontrolle ist. Bei behandlungssuchenden Zigarettenrauchern war die Anweisung, sich beim Anschauen von Videos über das Rauchen zu wehren, mit der Aktivierung von DLPFC und ACC verbunden, obwohl diese Aktivierung unerwartet positiv mit dem Verlangen von 56 korrelierte. Eine aktuelle Studie legt nahe, dass die Richtung der Änderung der Aktivität und der Korrelation mit dem Verlangen durch die Verhaltensstrategie beeinflusst werden kann, die zur Unterdrückung des Verlangens verwendet wird. In dieser eleganten Studie wurden Zigarettenraucher angewiesen, die unmittelbaren und langfristigen Folgen des Konsums der in Bildern dargestellten Reize (Zigaretten-versus Lebensmittelkost) 57 zu berücksichtigen. In Anbetracht der Langzeitfolgen war die Aktivität in PFC-Regionen mit kognitiver Kontrolle (DLPFC und inferiorer Frontalgyrus) und die Aktivität in PFC-Regionen mit Verlangen (mOFC und ACC) verbunden. Darüber hinaus nahm das Selbstverlangen nach Selbständigkeit ab, wenn die Probanden die langfristigen Konsequenzen berücksichtigten, und es korrelierte negativ mit der Aktivität in dACC und DLPFC. Eine Mediationsanalyse zeigte, dass der Zusammenhang zwischen erhöhter Aktivität in DLPFC und regulierungsbedingter Senkung des Verlangens nicht mehr signifikant war, nachdem die reduzierte Aktivität im ventralen Striatum in das Modell aufgenommen wurde. Dennoch sind präklinische Studien mit Ablation oder optogenetischen Instrumenten notwendig, um die Wechselwirkung zwischen PFC und ventralem Striatum bei der Unterdrückung von Verlangenreaktionen besser zu verstehen. Zusammengenommen unterstützen Ergebnisse von Studien, die Verhaltensansätze zur Unterdrückung des Verlangens verwenden, unser vorgeschlagenes Modell (Abb. 3), in dem zwischen PFC-Regionen unterschieden wird, die nicht-medikamentöse kognitive Anstrengungen und hemmende Kontrolle (DLPFC, dACC und inferiorer frontaler Gyrus) erleichtern diejenigen, die drogenbedingte emotionale Besorgnis, Verlangen und zwanghafte Verhaltensweisen widerspiegeln (mOFC und ventrales ACC).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Exposition mit drogenbezogenen Hinweisen die Auswirkungen einer direkten Medikamentengabe auf die PFC-Aktivität bei drogenabhängigen Personen nachahmt, obwohl die Auswirkungen der Dauer der Abstinenz und die Erwartung des Drogenkonsums (und damit zusammenhängende Prozesse wie die Bildung drogenbezogener Erinnerungen) und ihre einzigartigen Beiträge zur PFC-Funktion müssen noch in großen Stichprobengrößen bewertet werden. Durch die Ausweitung der Untersuchungen der Queue-Reaktivität auf zusätzliche neuropsychologische Funktionen und die Untersuchung der Korrelationsrichtung zwischen PFC-Aktivität und spezifischen Endpunkten (z. B. Craving) wird die funktionale Bedeutung von Aktivierungen bestimmter PFC-Regionen in Abhängigkeit deutlich. Eine weitere Empfehlung für zukünftige Studien zur Cue-Reaktivität besteht darin, direkte Vergleiche zwischen Sitzungen (z. B. Abstinenz versus Sättigung) und Aufgabenbedingungen (z. B. Drogen vs. neutrale Cues) durchzuführen und Ganz-Gehirn-Korrelationen mit den jeweiligen Verhaltensänderungen durchzuführen. Zukünftige Studien könnten auch die Dauer und das Muster der PFC-Aktivierung nach akuter Medikamentenexposition und nach Exposition gegenüber konditionierten Hinweisen bei denselben Probanden vergleichen. Studien mit nicht-süchtigen Personen könnten dazu dienen, die Auswirkungen von Deprivation (z. B. von Nahrungsmitteln) und dringenden Bedürfnissen (z. B. Hunger, sexuelles Verlangen und Motivation der Erfolge) auf die PFC-Queue-Reaktivität zu beurteilen. Bei jungen gesunden Kontrollen war das Verlangen nach vorgestellten Nahrungsmitteln - hervorgerufen durch eine monotone Diät - beispielsweise mit einer Aktivierung in mehreren limbischen und paralimbischen Regionen, einschließlich ACC (Brodmann-Bereich 24) 58, verbunden.

Es ist wichtig anzumerken, dass wir, da wir die ventrale Striatumliteratur nicht überprüft haben, keine direkten Vergleiche zwischen PFC und subkortikalen Reaktionen auf diese Stimuli durchführen können, nicht darauf schließen können, wie sehr die PFC-Aktivität auch dazu beitragen kann lohnende Wirkungen von Drogen und Drogen.

Antworten auf nichtmedikamentöse Belohnungen

Wir schlagen vor, dass bei Personen mit Drogensucht die PFC-Aktivität als Reaktion auf nicht medikamentenbezogene Belohnungen den PFC-Aktivitätsänderungen gegenübersteht, die die medikamentenbezogene Verarbeitung charakterisieren (Abb. 3). Insbesondere bei süchtigen Personen, die sich in einem Zustand des Verlangens, der Intoxikation, des Entzugs oder der frühen Abstinenz befinden, wird die Empfindlichkeit des PFC gegenüber nicht drogenbedingten Belohnungen im Vergleich zu der bei gesunden nicht-süchtigen Probanden deutlich abgeschwächt. In der Tat ist eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber nichtmedikamentenbedingten Belohnungen eine Herausforderung bei der therapeutischen Rehabilitation von Patienten mit Störungen des Substanzgebrauchs. Daher ist es wichtig zu untersuchen, wie drogenabhängige Personen auf nicht drogenbedingte Verstärker reagieren.

Eine solche verminderte Empfindlichkeit gegenüber nicht drogenbedingten Belohnungen wurde als allostatische Anpassung erklärt59. In dieser Interpretation führt häufiger und hochdosierter Drogenkonsum zu kompensatorischen Gehirnveränderungen, die appetitliche hedonische und motivationale Prozesse („Belohnung“) einschränken und stattdessen aversive Systeme (Gegner oder „Anti-Belohnung“) stärken60. Dieser Prozess ähnelt der Toleranz, bei der die Empfindlichkeit gegenüber Belohnungen verringert wird. Es wird auch von der von Slomon und Corbit61, 62, aufgestellten Hypothese des Gegnerprozesses erfasst, die die zeitliche Dynamik gegensätzlicher emotionaler Reaktionen beschreibt; Hier überwiegt beim Übergang vom gelegentlichen Drogenkonsum zur Sucht eine negative Verstärkung (z. B. Entzug) gegenüber einer positiven Verstärkung (z. B. drogeninduziertes Hoch). Dieser Prozess ist relevant für die emotionale Reaktivität und Emotionsregulation, die, sofern Emotionen als „durch Verstärker ausgelöste Zustände“ 63 definiert sind, bei der Drogenabhängigkeit zwangsläufig beeinträchtigt werden, insbesondere bei drogenabhängigen Prozessen wie Verlangen und Bingeing.

Anhedonia ist ein bestimmendes Merkmal der Drogenabhängigkeit64, und die Kriterien für eine schwere depressive Störung, zu der Anhedonia als Hauptsymptom zählt, werden von vielen drogensüchtigen Personen erfüllt (z. B. 50% der kokainsüchtigen Individuen65). Der starke Zusammenhang zwischen Stimmungsstörungen und Störungen des Substanzgebrauchs ist nicht auf Depression66 beschränkt. Zum Beispiel ist emotionale Belastung ein Risikofaktor für einen Arzneimittelrückfall67. Forschung, wie veränderte Emotionsverarbeitung bei Substanzgebrauchsstörungen involviert ist, findet jedoch in seinem infancy68, 69, wie nachstehend erläutert (Zusatzinformation S5 (Tabelle)).

Geld ist ein wirksamer abstrakter, sekundärer und verallgemeinerbarer Verstärker, der seinen Wert durch soziale Interaktion erlangt und beim emotionalen Lernen in der alltäglichen menschlichen Erfahrung verwendet wird. Eine beeinträchtigte Verarbeitung dieser Belohnung kann daher auf einen sozial nachteiligen emotionalen Lernmechanismus bei Sucht hinweisen. Ein solches Defizit, das angesichts des starken Motivations- und Erregungswerts, der normalerweise mit dieser Belohnung verbunden ist, umso deutlicher wird, würde die Vorstellung bestätigen, dass bei Sucht Gehirnbelohnungskreise von Drogen „entführt“ werden, obwohl die Möglichkeit eines bereits bestehenden Defizits besteht Auch bei der Belohnungsverarbeitung kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine fMRI-Studie untersuchte, wie kokainabhängige Personen und Kontrollen auf die finanzielle Belohnung für die korrekte Leistung bei einer Aufgabe mit anhaltender Aufmerksamkeit und erzwungener Wahl reagierten70. Bei Kontrollen war eine anhaltende monetäre Belohnung (Gewinn, der innerhalb der Aufgabenblöcke nicht variierte und vollständig vorhersehbar war) mit einem Trend verbunden, dass das linke laterale OFC abgestuft reagierte (Aktivität monoton mit dem Betrag erhöht: hoher Gewinn> niedriger Gewinn> kein Gewinn), während der DLPFC und der rostrale ACC gleichermaßen auf jeden Geldbetrag reagierten (hoher oder niedriger Gewinn> kein Gewinn). Dieses Muster steht im Einklang mit der Rolle des OFC bei der Verarbeitung der relativen Belohnung, wie bei nichtmenschlichen71 und menschlichen Probanden72, 73, 74, 75, 76 dokumentiert, und mit der Rolle des DLPFC bei der Aufmerksamkeit77. Kokainabhängige Probanden zeigten im linken OFC reduzierte fMRI-Signale für einen hohen Gewinn im Vergleich zu Kontrollen und waren weniger empfindlich gegenüber Unterschieden zwischen monetären Belohnungen im linken OFC und im DLPFC. Bemerkenswerterweise bewertete mehr als die Hälfte der kokainabhängigen Probanden den Wert aller Geldbeträge gleich (dh 10 US-Dollar = 1000 US-Dollar) 78. 79 Prozent der Varianz in diesen Bewertungen könnten auf die lateralen OFC- und medialen Frontalgyrus- (und Amygdala-) Reaktionen auf die finanzielle Belohnung bei den süchtigen Probanden zurückgeführt werden. Obwohl diese Ergebnisse in einer größeren Stichprobe und mit empfindlicheren Aufgaben wiederholt werden müssen, deuten sie dennoch darauf hin, dass einige kokainabhängige Personen möglicherweise weniger empfindlich auf relative Unterschiede im Wert von Belohnungen reagieren. Eine solche "Abflachung" des wahrgenommenen Verstärkungsgradienten kann einer Überbewertung oder Tendenz zu unmittelbaren Belohnungen (wie einem verfügbaren Medikament) 80 und der Diskontierung größerer, aber verzögerter Belohnungen81, 82 zugrunde liegen, wodurch ein anhaltender Motivationsdrang verringert wird. Diese Ergebnisse können therapeutisch relevant sein, da gezeigt wurde, dass eine monetäre Verstärkung in gut überwachten Umgebungen die Arzneimittelabstinenz erhöht83 und auch für die Vorhersage klinischer Ergebnisse relevant sein kann. In Übereinstimmung mit dieser Idee korrelierte in einer ähnlichen Population von Probanden der Grad der dACC-Hypoaktivierung bei einer Aufgabe, bei der die korrekte Leistung finanziell vergütet wurde, mit der Häufigkeit des Kokainkonsums, während der Grad der rostroventralen ACC-Hypoaktivierung (bis hin zu mOFC) mit der Aufgabe korrelierte. induzierte Unterdrückung des Verlangens84. Es gab eine inverse Assoziation dieser PFC-ROIs mit der Cue-Reaktivität im Mittelhirn bei kokainabhängigen Probanden, jedoch nicht bei Kontrollpersonen, was diese ACC-Unterteilungen in die Regulierung automatischer Arzneimittelreaktionen impliziertXNUMX.

Es sei darauf hingewiesen, dass die Probanden in den oben beschriebenen Studien nicht aufgefordert wurden, zwischen monetären Belohnungen zu wählen. Wir prognostizieren, dass die Wahl bei gesunden Kontrollen in ähnlicher Weise einer linearen Funktion (Auswahl einer höheren gegenüber einer niedrigeren Belohnung) folgt als bei süchtigen Individuen, von denen wir erwarten, dass sie weniger Flexibilität zeigen (Wahl des Arzneimittels gegenüber anderen Verstärkungsmitteln), insbesondere während des Verlangens und Anklopfens . Studien, bei denen die Probanden zwischen Verstärkern wählen können, wurden meist an Labortieren durchgeführt. Diese Studien haben gezeigt, dass, wenn sie die Wahl haben, zuvor mit Medikamenten belastete Tiere das Medikament über die Neuheit 85, ein angemessenes Verhalten der Mutter 86 und sogar über die Nahrung 87, 88, 89 entscheiden, was darauf hinweist, dass die Medikamentenexposition den wahrgenommenen Wert der natürlichen Belohnungen verringern kann zum Überleben benötigt. In einer kürzlich durchgeführten Neuroimaging-Studie am Menschen, in der Probanden Zigaretten oder Geld gewinnen konnten, waren gelegentliche Raucher eher motiviert, Geld zu erhalten als Zigaretten, während abhängige Raucher ähnliche Anstrengungen unternahmen, um Geld oder Zigaretten zu gewinnen (90). Eine ähnliche Gruppe von Belohnungsinteraktionen wurde im rechten OFC, im bilateralen DLPFC und im linken ACC beobachtet, so dass diese Regionen bei gelegentlichen Rauchern eine höhere Aktivität bei Stimuli zeigten, die eine zunehmende monetäre Belohnung vorhersagten, als bei Stimulationen, die eine Zigarettenbelohnung vorhersagten, während die abhängigen Raucher zeigten keine signifikanten Unterschiede bei einer solchen antizipatorischen Gehirnaktivität. Diese Regionen zeigten gelegentlich auch eine höhere Aktivierung für Geld als bei abhängigen Rauchern90.

Zusammen mit den Verhaltensergebnissen bei neuropsychologischen Tests bei kokainsüchtigen Personen (91, 92) (siehe auch Kasten 2) tragen diese Ergebnisse dazu bei, zu verstehen, wie sich die Präferenzen der relativen Belohnung bei der Sucht ändern können, so dass die Präferenz für das Medikament mit der Konkurrenz konkurriert (und diese manchmal übertrifft). Präferenz für andere Verstärker, mit gleichzeitiger Abnahme der Fähigkeit, relativen Werten nichtmedikamentenbezogenen Belohnungen zuzuordnen.

Emotionale Reaktivität

In mehreren oben besprochenen Studien wurden PFC-Reaktionen auf nicht besorgniserregende, aber emotional erregende Reize mit Reaktionen auf besorgniserregende (z. B. drogenbedingte) Hinweise verglichen25, 26, 28, 46, 47 (Ergänzende Informationen S3 (Tabelle)). . Die PFC reagierte hyperaktiv auf Bilder aus allen emotionalen Kategorien bei alkoholabhängigen Personen28, die vordere PFC reagierte hypoaktiv auf angenehme Bilder bei heroinabhängigen Personen26 und bei Patienten mit Essstörungen waren die PFC-Reaktionen auf aversive Bilder normal46, 47. Im Gegensatz zu den Vorhersagen unseres Modells (Abb. 3) gab es in keiner dieser Studien Unterschiede in der PFC-Reaktion zwischen arzneimittelbezogenen und affektiven, jedoch nicht drogenbezogenen Hinweisen. Dieses Ergebnis und die Variabilität des Ergebnismusters könnten unter anderem auf die geringe Anzahl von Studien, die Unterschiede zwischen den Studien (wie Stichprobengröße, das primäre Medikament gegen Missbrauch und die Dauer der Abstinenz) und die Sensitivität der Studie zurückgeführt werden angewandte Maßnahmen. Zukünftige Studien würden von der Verwendung ereignisbezogener potenzieller Aufzeichnungen oder Elektroenzephalographie profitieren, die eine viel höhere zeitliche Auflösung als fMRI oder PET aufweisen.

Ein klareres Bild ergibt sich, wenn Studien emotionale Verarbeitung in kognitive Verhaltensaufgaben einbeziehen (Zusatzinformation S5 (Tabelle)). Wenn zum Beispiel ein Protagonist in einer Serie von Cartoons, in denen jeweils eine Kurzgeschichte dargestellt wird, sich einfühlen kann, lieferten Personen mit Methamphetamin-Abhängigkeit weniger korrekte Antworten als Kontrollen auf die Frage "Was wird der Hauptcharakter besser fühlen?" 93. Im Vergleich zu Kontrollpersonen zeigten die süchtigen Personen bei der Beantwortung dieser Frage auch eine Hypoaktivierung bei OFC (und Hyperaktivierung bei DLPFC). Mit Ausnahme einer Studie mit abstinent heroinabhängigen Individuen94 berichteten andere ähnliche Studien auch über Unterschiede zwischen süchtigen Gruppen und Kontrollgruppen bei PFC-Reaktionen auf Aufgaben, die die Verarbeitung emotionaler Reize wie Gesichter, Wörter oder komplexe Szenen erfordern. Wenn zum Beispiel Männer mit Alkoholabhängigkeit die Intensität von fünf Gesichtsausdrücken beurteilten, waren negative Ausdrücke mit niedrigeren Aktivierungen im linken ACC, aber höheren Aktivierungen im linken DLPFC und rechten dACC im Vergleich zu Kontrollen95 verbunden. Verglichen mit gesunden Kontrollen zeigten Kokainkonsumenten während der Präsentation einer Reihe von angenehmen (versus neutralen) Bildern und Hyperaktivierungen im bilateralen DLPFC während der Präsentation unangenehmer (versus angenehmer) ACC- und dorsomedialer PFC-Hypoaktivierungen. pictures96. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigten Marihuana-Raucher im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen Hyperaktivierungen des linken ACC und des rechten DLPFC und der unteren Frontalgyrus als Reaktion auf die Präsentation maskierter wütender Gesichter (gegenüber neutralen Gesichtern); rechte ACC-Reaktionen korrelierten positiv mit der Häufigkeit des Drogenkonsums und bilateralen ACC-Antworten korrelierten mit den Cannabinoidwerten im Urin und dem Alkoholkonsum97. Im Gegensatz dazu war der linke dACC bei Methamphetamin-abhängigen Probanden im Vergleich zu Kontrollen bei der Beurteilung des emotionalen Ausdrucks von Gesichtern in einer Affektanpassungsaufgabe (im Gegensatz zum Beurteilen der Form von abstrakten Figuren) hyperaktiv, und dies war mit mehr selbst gemeldeter Feindseligkeit und zwischenmenschlicher Sensitivität verbunden die süchtigen Themen98.

Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass die DLPFC während der Emotionsverarbeitung bei süchtigen Personen im Vergleich zu Kontrollpersonen, insbesondere bei negativen Emotionen, meist hyperaktiv ist. Das ACC zeigt gemischte Ergebnisse, obwohl mehr Studien Hypoaktivität als Hyperaktivität zeigen. Es ist möglich, dass die DLPFC-Hyperaktivität die ACC-Hypoaktivität kompensiert, was den Mangel an Unterschieden in der Aufgabenleistung zwischen Drogenkonsumenten und gesunden Kontrollpersonen in den meisten dieser Studien erklären würde. Bei größeren emotionalen Erregungsproblemen wie Stress, Verlangen oder schwierigeren Aufgaben können nachteilige und / oder impulsive Verhaltensweisen beobachtet werden. Es ist klar, dass die Rolle dieser Regionen in Bezug auf das vorgeschlagene Modell (Abb. 3) besser verstanden werden muss. Es ist möglich, dass durch die vorzeitige Rekrutierung von PFC-Exekutivfunktionen höherer Ordnung (vermittelt durch die DLPFC) eine negative emotionale Erregung das Risiko für den Drogenkonsum bei süchtigen Personen erhöht, insbesondere in Situationen, die die begrenzten kognitiven Kontrollressourcen zusätzlich belasten. Diese Interpretation steht im Einklang mit der Konkurrenz zwischen drogen- und nicht drogenbezogenen Prozessen sowie zwischen „kalten“ und „heißen“ Prozessen im Modell (Abb. 3c).

Obwohl in mehreren der oben genannten Studien negativ bewertete Stimuli verwendet wurden, bleibt die Frage offen, ob eine veränderte Empfindlichkeit gegenüber nicht-medikamentösen Verstärkern bei süchtigen Personen auch für negative Verstärker wie Geldverlust gilt. Studien an Tieren zeigen, dass "süchtige" Probanden eine anhaltende Drogensuche zeigen, selbst wenn die Droge mit einem elektrischen Schlag verbunden ist99. Beim Menschen wurde über eine Hypoaktivierung der rechtsventrolateralen PFC bei Rauchern während des Geldverlusts und bei Spielern während des Geldgewinns berichtet100 (ergänzende Informationen S5 (Tabelle)). Obwohl eindeutig weitere Studien erforderlich sind, hat die Auswirkung einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber negativen Verstärkern bei Sucht praktische Auswirkungen, da neben positiven Verstärkern (wie Gutscheinen und Privilegien) zunehmend negative Verstärker (wie Inhaftierungen) bei der Behandlung von Suchtmitteln eingesetzt werden Drogenabhängige. Die Interventionen könnten durch Auswahl des effektivsten Typs und der effektivsten Dosis des Verstärkers optimiert werden. Zukünftige Studien könnten auch dazu beitragen, festzustellen, ob süchtige Personen möglicherweise Drogen nehmen, weil sie sich leicht langweilen, frustrieren, wütend oder ängstlich sind, möglicherweise aufgrund einer veränderten PFC-Funktion. Ein niedriger Schwellenwert für das Erleben einer dieser Emotionen oder die Unfähigkeit, ein zielgerichtetes Verhalten (z. B. das Erfüllen einer langweiligen Aufgabe) beim Erleben dieser Emotionen aufrechtzuerhalten, kann mit einer beeinträchtigten Hemmkontrolle (dh einer erhöhten Impulsivität) verbunden sein, wie nachstehend beschrieben. Bei kokainabhängigen Personen gewöhnt sich die PFC-Aktivität vorzeitig an die wiederholte Präsentation einer Anreizaufgabe mit anhaltender Aufmerksamkeit101, die ein Maß für die beeinträchtigte Nachhaltigkeit der Bemühungen sein und zu einer unzureichenden Beteiligung an Behandlungsaktivitäten führen könnte.

Inhibitorische Kontrolle in Abhängigkeit

Die Drogenabhängigkeit ist durch leichte, aber weit verbreitete kognitive Störungen102 gekennzeichnet, die ihren Verlauf beschleunigen, eine anhaltende Abstinenz bedrohen103 oder die Abnutzung der Behandlung erhöhen können104, 105. Die PFC ist für viele dieser kognitiven Prozesse, einschließlich Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Entscheidungsfindung und Verzögerung, von wesentlicher Bedeutung Diskontierung (Tabelle 1), die alle bei süchtigen Personen gefährdet sind, wie an anderer Stelle überprüft106. Eine weitere wichtige kognitive Funktion der PFC ist die Selbstkontrolle. Hier konzentrieren wir uns auf die Rolle der PFC in diesem Suchtprozess (Ergänzende Informationen S6 (Tabelle)). Selbstkontrolle bezieht sich unter anderem auf die Fähigkeit einer Person, ein Verhalten zu leiten oder zu stoppen, insbesondere wenn das Verhalten möglicherweise nicht optimal oder vorteilhaft ist oder als falsch empfunden wird. Dies ist für die Sucht relevant, da Personen, die drogenabhängig sind, trotz eines gewissen Bewusstseins für die verheerenden Folgen von Drogen (siehe auch den folgenden Abschnitt über das Krankheitsbewusstsein bei Sucht) eine beeinträchtigte Fähigkeit aufweisen, übermäßigen Drogenkonsum zu hemmen. Eine beeinträchtigte inhibitorische Kontrolle, die eine Schlüsseloperation bei der Selbstkontrolle darstellt, trägt wahrscheinlich auch zur Beteiligung an kriminellen Aktivitäten bei, um das Medikament zu beschaffen, und liegt der oben vorgeschlagenen beeinträchtigten Regulierung negativer Emotionen zugrunde. Diese Beeinträchtigungen könnten auch Menschen für Sucht prädisponieren. In Übereinstimmung mit früheren Berichten107 sagt die Selbstkontrolle von Kindern während ihres ersten Lebensjahrzehnts eine Substanzabhängigkeit in ihrem dritten Lebensjahrzehnt108 voraus.

Go / No-Go und Stop signalisieren Reaktionsaufgaben.

Aufgaben, die häufig zur Messung der inhibitorischen Kontrolle verwendet werden, sind die Task "Go / No-Go" und "Stop Signal Reaction Time" (SSRT). Bei der Go / No-Go-Aufgabe wiesen kokainsüchtige Personen mehr Unterlassungs- und Provisionsfehler auf als Kontrollen, und dies wurde der Hypoaktivierung in dACC während der Stopp-Versuche109 zugeschrieben. In einer anderen Studie wurde dieses hemmende Verhaltensdefizit bei Kokainkonsumenten durch eine höhere Arbeitsspeicherbelastung verstärkt. Die dACC-Hypoaktivierung war wiederum mit einer unzureichenden Taskperformance110 verbunden. In ähnlicher Weise zeigten heroinabhängige Männer langsame Reaktionszeiten bei der Go / No-Go-Aufgabe sowie eine Hypoaktivierung bei ACC und medialem PFC111. Ergebnisse der SSRT sind schwieriger zu interpretieren. Zum Beispiel war das ACC während erfolgreicher Antworthemmungen im Vergleich zu fehlgeschlagenen Antworthemmern bei kokainabhängigen Männern hypoaktiv, und ihre Verhaltensleistung war der von Kontrollen112 ähnlich. Das ACC war auch während der sorgfältigen Verhaltensanpassung und der Risikobereitschaft bei abstinenten Alkoholikern hypoaktiv, insbesondere bei Patienten mit höherem Alkoholdrang zum Zeitpunkt der fMRI scan113. Im Gegensatz dazu war das ACC während Hemmungsfehlern113 hyperaktiv, möglicherweise weil die abstinenten Alkoholiker bei der Überwachung des Stoppsignals größere Aufmerksamkeit auf sich bezogen haben als Kontrollen - eine Funktion, die mit dem ACC verbunden ist. Eine erhöhte Aktivität in anderen Regionen des PFC wurde auch bei Zigarettenrauchern nach einer Abstinenz von 24-Stunden berichtet, jedoch war (im Gegensatz zur Erwartung einer erhöhten regionalen Aktivierung) die Genauigkeit114 (Zusatzinformation S4 (Tabelle)) verringert.

Die große Streuung der Ergebnisse aus diesen Studien wird möglicherweise durch Unterschiede in den Analysen, die Art des Vergleichs und durch Leistungsunterschiede zwischen den Gruppen zusätzlich zu anderen Variablen verursacht. Dennoch zeigt sich ein Muster, in dem der dACC während dieser hemmenden Kontrollaufgaben hypoaktiv ist, und diese Hypoaktivität ist meistens mit einer beeinträchtigten Leistungsfähigkeit verbunden, insbesondere mit kürzeren Abstinenzzeiten. Gezielte kognitive Verhaltensinterventionen können diese Funktionsstörung abmildern. Beispielsweise verstärkte informatives Cueing (z. B. Warnung vor einer bevorstehenden No-Go-Studie) die inhibitorische Kontrolle bei einer Go / No-Go-Aufgabe, und dies korrelierte mit einer verstärkten ACC-Aktivierung bei Methamphetamin-abhängigen Personen115. Solche kognitiven Verhaltensinterventionen könnten als neuronale Rehabilitationsübungen verwendet werden und mit der gleichzeitigen Verabreichung von Medikamenten kombiniert werden, wie nachstehend erläutert.

Stroop-Aufgaben.

 Die inhibitorische Kontrolle kann auch mit dem Farbwort Stroop task116 bewertet werden. Eine langsamere Leistung und mehr Fehler bei inkongruenten Versuchen bei dieser Aufgabe sind ein Markenzeichen der PFC-Funktionsstörung. Neuroimaging-Untersuchungen haben gezeigt, dass der dACC und der DLPFC an dieser Aufgabe beteiligt sind: 117, 118, 119, wobei diese Regionen unterschiedliche Rollen bei der Konflikterkennung (dACC) und Auflösung (DLPFC) 120 haben.

Studien, die die Farbe-Wort-Stroop-Aufgabe bei süchtigen Personen verwenden, berichten über Ergebnisse, die meistens die oben genannten Ergebnisse wiedergeben. Im Vergleich zu kongruenten Studien wiesen Kokain-Missbrauchende beispielsweise in inkongruenten Studien einen niedrigeren CBF-Wert in der linken dACC und der rechten DLPFC auf, während der rechte ACC das entgegengesetzte Muster zeigte. Darüber hinaus korrelierte die rechte ACC-Aktivierung negativ mit der Verwendung von Kokain121 (Zusatzinformation S6 (Tabelle)). Bei Männern, die Marihuana verwenden, wurde während dieser Aufgabe ein niedrigerer CBF-Wert in mehreren PFC-Regionen berichtet, einschließlich perigenaler ACC, ventromedialer PFC und DLPFC122. Methamphetamin-abhängige Probanden zeigten auch Hypoaktivierungen im hemmenden Kontrollnetzwerk, einschließlich dACC und DLPFC, während sie diese Aufgabe123 durchführten. Übereinstimmend mit den Auswirkungen von Abstinenz auf die oben / oben erwähnte Go / No-Go-Aufgabe hatten Zigarettenraucher, die nach einer Abstinenz von 114-Stunden getestet wurden, die Reaktionszeiten verlangsamt, die dACC erhöht und die richtigen DLPFC-Reaktionen auf die inkongruenten Versuche mit dem Farbwort reduziert Stroop task12 (Zusatzinformation S124 (Tabelle)). Wichtig ist, dass eine fMRI-Studie zeigte, dass die Aktivierung des ventromedialen PFC (Brodmann-Bereiche 4 und 10) während einer Farbwort-Stroop-Aufgabe 32 Wochen vor dem Behandlungsbeginn den Behandlungserfolg bei kokainabhängigen Individuen8 prognostizierte.

In der emotionalen Variante dieser Aufgabe werden emotionale Wörter oder Bilder durch Farbwörter ersetzt, die sich auf das Anliegen einer bestimmten Person beziehen, z. B. alkoholbezogene Wörter für alkoholabhängige Personen. Obwohl sowohl der klassische als auch der emotionale Stroop-Test die Notwendigkeit beinhalten, Reaktionen auf ablenkende Stimulusinformationen zu unterdrücken und gleichzeitig die Aufmerksamkeit auf die Stimulus-Eigenschaft zu lenken, die zur Erfüllung der Aufgabe erforderlich ist, verwendet nur die emotionale Stroop-Aufgabe emotionale Relevanz als Ablenker. Solche emotionalen Stroop-Designs können die veränderte PFC-Aktivität in der Sucht möglicherweise weiter abgrenzen: Ist sie auf jede Art von Konflikt verallgemeinerbar oder tritt sie speziell bei Konflikten in einem drogenbezogenen Kontext auf?

Eine fMRI-Studie mit Stimulanzienanwendern zeigte eine Aufmerksamkeitsabhängigkeit gegenüber drogenbezogenen Wörtern: Abhängige Personen, jedoch keine Kontrollen, zeigten eine stärkere Aufmerksamkeitsabhängigkeit bei drogenbezogenen Wörtern (gemessen als mittlere Antwortwartezeit korrekt identifizierter Farben drogenbezogener Wörter minus dem Median) Antwort-Latenzzeit von korrekt identifizierten Farben von übereinstimmenden neutralen Wörtern), die mit verbesserten PFC-Antworten nach links ventral korreliert wurde. Solche Reaktionen wurden für das Farbwort Stroop task126 nicht beobachtet. In ähnlicher Weise verstärkten drogenbezogene Bilder dACC-Antworten auf aufgabenrelevante Informationen in Zigarettenrauchern127. Diese Ergebnisse legen nahe, dass bei der Sucht mehr Ressourcen von oben nach unten benötigt werden, um sich auf kognitive Aufgaben zu konzentrieren, wenn drogenbezogene Hinweise während der Aufgabe als Störfaktoren auftreten (und so die Aufmerksamkeit auf sich ziehen). Im Widerspruch zu diesen und anderen Ergebnissen stehen 128-Studien bei aktuellen Kokainkonsumenten, bei denen drogenbezogene Wörter nicht mit einer langsameren Leistung oder mehr Fehlern in Verbindung gebracht wurden83, 129. Diese Diskrepanz könnte mit dem Aufgabenentwurf oder dem Behandlungsstatus der Studienteilnehmer zusammenhängen. Wir prognostizieren, dass ein verstärkter Konflikt zwischen drogenbezogenen Wörtern und neutralen Wörtern diejenigen Personen charakterisiert, die versuchen, auf Drogen zu verzichten. Beweise für einen solchen Effekt bei Zigarettenrauchern wurden kürzlich veröffentlicht130.

Auswirkungen der Medikamentengabe während hemmender Kontrollaufgaben.

Defizite in der Emotionsregulation und Hemmkontrolle bei süchtigen Personen und die Steigerung der PFC-Aktivität durch direkte Arzneimittelverabreichung (siehe oben und ergänzende Informationen S2 (Tabelle)) zusammen könnten die Selbstmedikationshypothese unterstützen131, 132. Nach dieser Hypothese könnte die Selbstverabreichung von Arzneimitteln - und die damit verbundene Zunahme der PFC-Aktivität - verbessern die emotionalen und kognitiven Defizite, die bei drogenabhängigen Personen auftreten. Ein solcher Selbstmedikationseffekt wurde bereits von der Behandlungsgemeinschaft erkannt, was durch die Verwendung von Methadon (einem synthetischen Opioid) als Standard-Agonisten-Substitutionstherapie für Heroinabhängigkeit belegt wird. In einer fMRI-Studie war das Beobachten von Heroin-bezogenen Hinweisen während einer Nachdosis mit weniger Verlangen verbunden als während einer Methadon-Sitzung vor der Dosis bei heroinabhängigen Personen, wobei gleichzeitig die Cue-bezogenen Reaktionen im bilateralen OFC133 abnahmen (Ergänzende Informationen S4) (Tabelle)). Empirische Unterstützung für einen ähnlichen Effekt bei kokainabhängigen Personen beginnt sich anzusammeln. Beispielsweise verbesserte intravenöses Kokain (das den extrazellulären Dopaminspiegel erhöht) bei Kokainkonsumenten die Hemmkontrolle bei einer Go / No-Go-Aufgabe, was mit einer Normalisierung der ACC-Aktivität und einer verstärkten Aktivierung des rechten DLPFC während der Aufgabe verbunden war134. Intravenöses MPH (das auch die extrazellulären Dopaminspiegel erhöht) verbesserte in ähnlicher Weise die Leistung der SSRT bei Kokainkonsumenten, und dies korrelierte positiv mit der hemmungsbedingten Aktivierung des linken mittleren frontalen Kortex und negativ mit der Aktivität im ventromedialen PFC. Nach MPH zeigte die Aktivität in beiden Regionen einen Trend zur Normalisierung135. Eine PET-Studie zeigte, dass orale MPH den reduzierten Metabolismus in limbischen Hirnregionen - einschließlich lateraler OFC und DLPFC - abschwächte, die auf die Exposition gegenüber kokainbedingten Hinweisen bei kokainabhängigen Personen folgten136. Es verringerte auch Kommissionsfehler, ein häufiges Maß für die Impulsivität, während einer drogenrelevanten emotionalen Stroop-Aufgabe, sowohl bei kokainabhängigen Personen als auch bei Kontrollpersonen, und bei süchtigen Personen war diese Abnahme mit einer Normalisierung der Aktivierung im rostroventralen ACC verbunden (Verlängerung) an die mOFC) und dACC; Die aufgabenbezogene Aktivierung von dACC vor der MPH-Verabreichung korrelierte mit dem Alkoholkonsum mit kürzerer Lebensdauer137 (Abb. 4). Obwohl noch untersucht werden muss, ob oder wie die noradrenergen Wirkungen von MPH zu seinen "normalisierenden" Wirkungen bei Kokainkonsumenten beitragen, legen diese Ergebnisse zusammengenommen nahe, dass die dopaminverstärkenden Wirkungen von MPH verwendet werden könnten, um Verhaltensänderungen bei süchtigen Personen zu erleichtern ( Verbesserung der Selbstkontrolle), insbesondere wenn die MPH-Behandlung mit spezifischen kognitiven Interventionen kombiniert wird.

Abbildung 4 | Die Wirkung von oralem Methylphenidat auf die Aktivität der anterioren cingulären Kortikalis und ihre Funktion bei der Kokainsucht.

Methylphenidat verbessert die Cingulation von funktionellen MRI-Reaktionen und reduziert Kommissionsfehler bei einer kognitiven (vergüteten Queue-Reaktivität) kognitiven Aufgabe bei Personen mit Kokainsucht. a | Eine axiale Karte der kortikalen Regionen, die im Vergleich zu einem Placebo bei kokainabhängigen Personen eine erhöhte Reaktion auf Methylphenidat (MPH) zeigten. Diese Regionen sind der dorsale anterior-cinguläre Cortex (dACC; Brodmann-Bereiche 24 und 32) und der rostroventromediale ACC (rvACC), der sich bis zum medialen orbitofrontalen Cortex (mOFC; Brodmann-Bereiche 10 und 32) erstreckt. Die Signifikanzniveaus (T-Scores) der Aktivierungen sind farblich gekennzeichnet (durch die Farbskala dargestellt). b | Korrelation zwischen dem BOLD-Signal (dargestellt als% Signaländerung von Placebo) im rvACC, das sich bis zur mOFC (x = -9, y = 42, z = -6; Brodmann-Bereiche 10 und 32) während der Verarbeitung arzneimittelbezogener Wörter und der Genauigkeit erstreckt auf der fMRI-Task (beide sind Delta-Scores: MPH minus Placebo). Die Probanden sind 13-Individuen mit Störungen des Kokainkonsums und gesunde 14-Kontrollen. Abbildung ist mit Genehmigung aus Lit. 15 wiedergegeben. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Alle Rechte vorbehalten.

Es sollte beachtet werden, dass die Wirkung von Dopamin-Agonisten auf die Normalisierung der Verhaltensreaktionen des Gehirns auf emotionale oder kognitive Kontrollprobleme von Mustern des zwanghaften Drogenkonsums126 oder anderen individuellen Unterschieden abhängen kann, z müssen in größeren Stichprobengrößen untersucht werden. Nichtdopaminerge Sonden (z. B. cholinergische oder AMPA-Rezeptor-Agonisten) können auch zusätzliche pharmakologische Ziele für die Behandlung von Kokainsucht138 bieten.

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse von Studien zur Hemmkontrolle bei der Drogensucht darauf hin, dass bei medikamentenabhängigen Personen dACC-Hypoaktivität und eine mangelhafte Hemmkontrolle vorliegen. Über eine verstärkte PFC-Aktivität wurde nach kurzzeitiger Abstinenz, bei Kontakt mit drogenbezogenen Hinweisen und mit dem Arzneimittel selbst (oder ähnlichen pharmakologischen Mitteln) berichtet. Obwohl die Arzneimittelexposition auch mit einer besseren Leistung bei diesen kognitiven Aufgaben verbunden ist, haben kurzfristige Abstinenz und die Exposition gegenüber drogenbezogenen Hinweisen das entgegengesetzte Ergebnis bei der Aufgabenleistung. Im Kontext des vorgeschlagenen Modells (Abb. 3) haben chronische Selbstmedikationen mit diesen Medikamenten zwar langfristige Erleichterungen, haben jedoch langfristige Konsequenzen - reduzierte hemmende Kontrollmechanismen und damit verbundene emotionale Störungen -, die möglicherweise nicht gelindert werden kurzfristige Abstinenz, und diese neigen dazu, bei Kontakt mit drogenbezogenen Hinweisen wieder zu entkeimen. Die Normalisierung dieser Funktionen mithilfe empirisch basierter und gezielter pharmakologischer und kognitiver Verhaltensinterventionen - in Kombination mit den relevanten Verstärkern - sollte zu einem Ziel bei der Suchtbehandlung werden.

Krankheitsbewusstsein in Abhängigkeit

Die Fähigkeit zur Einsicht in unsere innere Welt (die das Abfangen umfasst, sich aber auf emotionales, motivationales und kognitives Selbstbewusstsein höherer Ordnung erstreckt) hängt teilweise von der PFC ab. Angesichts der oben beschriebenen Beeinträchtigungen der PFC-Funktion bei Suchtkranken ist es möglich, dass ein eingeschränktes Bewusstsein für das Ausmaß der Verhaltensbeeinträchtigung oder die Notwendigkeit einer Behandlung dem zugrunde liegt, was traditionell der „Verweigerung“ der Drogenabhängigkeit zugeschrieben wird - das heißt Die Annahme, dass der süchtige Patient in der Lage ist, seine Defizite vollständig zu erfassen, diese jedoch zu ignorieren, kann falsch sein. In der Tat haben Studien kürzlich gezeigt, dass süchtige Personen sich der Schwere ihrer Krankheit (dh ihres Verhaltens bei der Suche und Einnahme von Medikamenten und ihrer Folgen) nicht vollständig bewusst sind und dies möglicherweise mit Defiziten im Kontrollnetzwerk verbunden ist139.

Mehrere Studien haben Hinweise auf eine Dissoziation zwischen Selbstwahrnehmung und tatsächlichem Suchtverhalten geliefert. Beispielsweise korrelierten bei gesunden Kontrollen die Geschwindigkeit und Genauigkeit der Antworten für eine hohe Geldsituation im Vergleich zu einem neutralen Hinweis bei einer monetär vergüteten Aufgabe der erzwungenen Wahl mit anhaltender Aufmerksamkeit mit dem selbst berichteten Engagement in der Aufgabe. Im Gegensatz dazu wurden die Berichte von Kokain-Probanden über das Engagement von Aufgaben von ihrer tatsächlichen Aufgabenleistung getrennt, was auf eine Diskordanz zwischen selbst gemeldeter Motivation und zielgerichtetem Verhalten hinweist70. Unter Verwendung einer kürzlich entwickelten Aufgabe, bei der die Teilnehmer ihre bevorzugten Bilder aus vier Bildtypen auswählten und dann berichteten, was sie für ihren am meisten ausgewählten Bildtyp hielten91, war die Diskordanz zwischen Selbstbericht und tatsächlicher Auswahl - was auf einen beeinträchtigten Einblick in das eigene Auswahlverhalten hinweist - am schwerwiegendsten bei gegenwärtigen Kokainkonsumenten, obwohl es auch bei abstinenten Konsumenten erkennbar war, bei denen es mit der Häufigkeit des jüngsten Kokainkonsums korrelierte92.

Ein zugrunde liegender Mechanismus dieser Dissoziation kann eine Entkopplung von Verhaltens- und autonomen Reaktionen während des Umkehrlernens sein, wie es nach OFC-Läsionen bei Affen gezeigt wurde140. Es gibt einige Hinweise auf ähnliche neuronale Verhaltensdissoziationen auch beim Menschen. In einer ereignisbezogenen potenziellen Studie unter Verwendung der oben angegebenen Aufgabe70 zeigten die Kontrollpersonen im Vergleich zur neutralen Cue-Bedingung veränderte elektrokortikale Reaktionen und Reaktionszeiten im Hochgeldzustand, und diese beiden Maßnahmen der motivierten Aufmerksamkeit waren miteinander korreliert. Dieses Muster wurde in der kokainabhängigen Gruppe nicht beobachtet, in der die Fähigkeit, genau auf Geld zu reagieren (dh je flexibler das Verhalten dieses Verstärkers ist), negativ mit der Häufigkeit des jüngsten Kokainkonsums korrelierte141. Eine andere Studie zeigte, dass bei einer Glücksspielaufgabe die Entscheidungen der Kontrollpersonen sowohl von tatsächlichen als auch von fiktiven Fehlern geleitet wurden, während Zigarettenraucher nur von den tatsächlichen Fehlern geleitet wurden, die sie gemacht hatten, obwohl die fiktiven Fehler robuste neuronale Reaktionen hervorriefen142 zu neuronalen Verhaltensdissoziationen in der Sucht. In dem vorgeschlagenen Modell (3) wird dieser Mechanismus durch eine verringerte Eingabe von kognitiven Kontrollregionen höherer Ordnung in Regionen dargestellt, die mit emotionaler Verarbeitung und konditionierten Reaktionen verbunden sind.

Wichtig ist, dass beim Menschen diese neuronale Verhaltensdissoziation validiert werden kann, indem die Selbstberichte der Patienten mit denen von Informanten137 wie Familienmitgliedern oder Behandlungsanbietern oder mit objektiven Leistungsmessungen bei neuropsychologischen Tests143 verglichen werden. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, dass Selbstberichtsmaßnahmen einen wichtigen Einblick in solche Dissoziationen bieten. Angesichts der Einschränkungen von Selbstberichten ist die Entwicklung objektiverer Einsichts- und Bewusstseinsmaßnahmen sowohl für Forschungszwecke als auch für klinische Zwecke von entscheidender Bedeutung. Zwei vielversprechende Maßnahmen sind das Fehlerbewusstsein und wirken sich auf das Matching aus. Es wurde festgestellt, dass das Fehlerbewusstsein bei einer Go / No-Go-Aufgabe bei jungen Marihuana-Konsumenten verringert ist. Dies war mit einer Verringerung des bilateralen DLPFC und des rechten ACC sowie mit einem höheren aktuellen Drogenkonsum verbunden144. Bei Methamphetamin-abhängigen Probanden war die bilaterale ventrolaterale PFC während des Affekt-Matchings hypoaktiv und dies war mit einer selbstberichteten Alexithymie verbunden145. Da ein besseres Bewusstsein für die Schwere des Drogenkonsums eine tatsächliche Abstinenz für bis zu 1 Jahr nach der Behandlung mit Alkoholikern vorhersagt146, könnte diese aufstrebende Forschungslinie unser Verständnis des Rückfalls bei der Drogenabhängigkeit erheblich verbessern und möglicherweise die derzeit verfügbaren Interventionsansätze verbessern, beispielsweise durch gezielte Behandlung süchtige Personen, die das Selbstbewusstsein für maßgeschneiderte Interventionen reduziert haben.

Studieren Sie Einschränkungen und zukünftige Richtungen

Die Haupteinschränkung dieses Aufsatzes ist unser selektiver Fokus auf die PFC unter Ausschluss aller anderen kortikalen Gehirnregionen und subkortikalen Strukturen. Die Architektur, die Exekutivfunktionen höherer Ordnung und Top-Down-Steuerung unterstützt, ist komplex und soll mehrere funktionale Netzwerke umfassen, zu denen neben dem PFC auch andere Regionen wie der übergeordnete Parietalkortex, Insula, Thalamus und Cerebellum147 gehören. Aus diesem Grund und auch aufgrund der inhärenten Grenzen von Human-Neuroimaging-Studien im Querschnitt sollte die Zuordnung von Kausalität vermieden werden, dh der PFC kann die in dieser Überprüfung beschriebenen Defizite nicht direkt antreiben. Zukünftige Metaanalysen, in denen die Störung dieser funktionellen Netzwerke in Abhängigkeit untersucht wird, sollten mit Ergebnissen aus mechanistischen Studien bei Labortieren durchdrungen sein.

Ein bemerkenswertes Problem bei vielen der überprüften Studien betrifft die Verwendung von funktionalen ROI-Analysen, denen manchmal die strengeren statistischen Korrekturen der Ganzhirn-Analyse fehlen. Um beispielsweise Probleme mit geringer Leistung zu überwinden, sind die berichteten Ergebnisse manchmal auf Post-hoc-Analysen in Regionen beschränkt, die bei allen Probanden unter allen Aufgabenbedingungen signifikante Ergebnisse zeigten. Ganzhirnanalysen der wichtigsten (z. B. Gruppe oder Art des Stimulus) oder der Interaktionseffekte oder der Korrelationen mit der Aufgabenleistung oder den klinischen Endpunkten werden nicht konsistent durchgeführt. Daher könnten solche ROI-Ergebnisse einen Typ-I-Fehler darstellen, sie könnten jedoch auch die wichtigsten neuronalen Substrate verfehlen, die an dem untersuchten Phänomen beteiligt sind, z. B. das Verlangen oder die Kontrolle des Verlangens. Um die Einschränkungen der Post-hoc-Analysen zu umgehen, können sowohl Ganz-Hirn-Analysen durchgeführt werden als auch a priori definierte anatomische ROIs148, 149, verwendet werden, die auch dazu beitragen könnten, die Nomenklatur der ROIs über die Studien hinweg zu standardisieren. Andere häufige Probleme betreffen die unvollständige Darstellung der tatsächlichen Daten (z. B. das Angeben von Mittelwert und Varianz oder das Bereitstellen von Streudiagrammen bei der Berichterstellung von Korrelationen), wodurch die Richtung eines Effekts verdeckt werden kann (Aktivierung vs. Deaktivierung), wodurch möglicherweise die Variabilität in erhöht wird veröffentlichte Ergebnisse (zum Beispiel könnte sich eine Hyperaktivierung auf höhere Aktivierungen oder niedrigere Deaktivierungen gegenüber dem Ausgangswert beziehen). Zusammenfassend würde dieses Gebiet von der Standardisierung profitieren - von Verfahren im Zusammenhang mit Bildgebung, Aufgaben, Analysen und der Charakterisierung von Subjekten -, die die Interpretierbarkeit der Ergebnisse erleichtern würden. Die Standardisierung ist auch für die Integration von Datensätzen aus verschiedenen Laboratorien von entscheidender Bedeutung. Ein solches Daten-Pooling ist besonders wichtig für genetische Studien, die das Zusammenspiel von Genen, die Entwicklung des Gehirns, die Gehirnfunktion und die Auswirkungen von Medikamenten auf diese Prozesse verstehen. Zum Beispiel wird die Erstellung großer Bilddatensätze wichtig sein, um zu verstehen, wie Gene, die mit Suchtanfälligkeit in Verbindung gebracht werden, das menschliche Gehirn sowohl nach akuten als auch wiederholten Medikamentenexpositionen beeinflussen. Darüber hinaus wird die Fähigkeit, große Bildgebungsdatensätze zu integrieren - wie dies kürzlich bei MRI-Bildern der funktionellen Ruhekonnektivität 150 der Fall war - ein besseres Verständnis der Neurobiologie der Sucht ermöglichen, die in Zukunft als Biomarker für die Behandlung dienen kann.

Obwohl es einige Ausnahmen gibt (impliziert die richtige PFC, insbesondere die ACC und DLPFC, bei kompensatorischen Hemmungsprozessen), zeigen die hier untersuchten Daten kein klares Muster, das auf eine Lateralisierung von Gehirnveränderungen bei süchtigen Personen hindeutet. In keiner der untersuchten Studien stand jedoch die Lateralisierung im Mittelpunkt der Untersuchung. In Anbetracht der Tatsache, dass Anzeichen für eine gestörte Lateralität beim Fingertippen bei Kokainmissbrauchern151 vorliegen, sind Studien erforderlich, die speziell die PFC-Lateralisierung bei iRISA in Abhängigkeit untersuchen. Darüber hinaus gibt es klare geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Reaktion auf Drogen und beim Übergang zur Sucht, und bildgebende Studien verbessern unser Verständnis der sexuell dimorphen Merkmale des menschlichen Gehirns. Bisher haben sich jedoch nur wenige gut kontrollierte Studien auf geschlechtsspezifische Unterschiede in der Rolle des PFC bei der Sucht konzentriert. Stattdessen verwenden viele Studien entweder weibliche oder männliche Probanden (meistens Männer). Studien sind auch erforderlich, um die potenziell modulierenden Auswirkungen anderer individueller Merkmale zu untersuchen. Von besonderem Interesse sind die Auswirkungen komorbider Erkrankungen (zum Beispiel kann Depression die Defizite bei süchtigen Einzelpersonen 152 verschlimmern) und die Häufigkeit des Drogenkonsums und die Dauer der Abstinenz (zum Beispiel kann Kokain die zugrunde liegenden kognitiven 153- oder emotionalen 154-Einschränkungen bei Kokain reduzieren oder maskieren -süchtige Personen). Longitudinalstudien würden eine Untersuchung dieser Fragen ermöglichen, die für diejenigen, die auf Drogen verzichten, von besonderer Bedeutung sind, in der Hoffnung, dass sich die PFC-Funktion wieder erholen wird. Ein Vergleich zwischen verschiedenen Arten missbrauchter Substanzen würde außerdem die Unterscheidung zwischen Faktoren, die für bestimmte Arzneimittel spezifisch sind, von Faktoren ermöglichen, die in Suchtpopulationen üblich sind. Anstatt die Heterogenität von neuronalen und Verhaltensänderungen in der Sucht als Lärm zu behandeln, könnten Studien mit dem Ziel untersucht werden, Schlüsselfragen zu beantworten: Ist die PFC-Dysfunktion bei iRISA bei bestimmten süchtigen Personen stärker ausgeprägt als bei anderen? Führt die Selbstmedikation dazu, dass Drogenkonsum bei manchen Menschen stärker ist als bei anderen? Wie wirkt sich der Konsum von komorbiden Medikamenten, der eher die Regel als die Ausnahme ist (zum Beispiel sind die meisten Alkoholiker nikotinsüchtig) auf die Neurobiologie in Abhängigkeit? Welche Auswirkungen hat diese Variabilität auf das Behandlungsergebnis und die Erholung? Am wichtigsten ist, wie können wir diese Laborergebnisse zur PFC-Funktion in Abhängigkeit nutzen, um das Design wirksamer Behandlungsmaßnahmen zu bestimmen?

Zusammenfassung und Fazit

Im Allgemeinen haben Neuroimaging-Studien ein sich abzeichnendes Muster einer generalisierten PFC-Dysfunktion bei drogenabhängigen Personen gezeigt, das mit negativeren Ergebnissen verbunden ist - mehr Drogenkonsum, schlechtere PFC-bezogene Aufgabenleistung und höhere Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls. Bei drogenabhängigen Personen wird eine weit verbreitete PFC-Aktivierung bei der Einnahme von Kokain oder anderen Drogen und bei der Präsentation drogenbedingter Hinweise durch eine weit verbreitete PFC-Hypoaktivität ersetzt, wenn sie emotionalen und kognitiven Herausforderungen höherer Ordnung ausgesetzt ist und / oder wenn sie nicht stimuliert wird. Zu den PFC-Rollen, die für die Sucht am relevantesten sind, gehören Selbstkontrolle (dh Emotionsregulation und hemmende Kontrolle), um Handlungen zu beenden, die für den Einzelnen nicht vorteilhaft sind, die Zuweisung von Salience und die Aufrechterhaltung der Motivationserregung, die erforderlich ist, um zielgerichtet zu agieren Verhalten und Selbstbewusstsein. Obwohl die Aktivität zwischen PFC-Regionen hochintegriert und flexibel ist, so dass jede Region an mehreren Funktionen beteiligt ist, war die dorsale PFC (einschließlich dACC, DLPFC und Gyrus frontalis inferior) vorwiegend an der Top-Down-Kontrolle und den metakognitiven Funktionen beteiligt , die ventromediale PFC (einschließlich subgenualer ACC und mOFC) bei der Emotionsregulation (einschließlich Konditionierung und Zuweisung von Anreizen für Arzneimittel und drogenbezogene Hinweise) sowie die ventrolaterale PFC und laterale OFC bei automatischen Reaktionstendenzen und Impulsivität (Tabelle 1). Eine Funktionsstörung dieser PFC-Regionen kann zur Entwicklung von Verlangen, zwanghaftem Gebrauch und „Verweigerung“ von Krankheiten sowie zur Notwendigkeit einer Behandlung beitragen - charakteristische Symptome der Drogenabhängigkeit. Diese PFC-Dysfunktion kann in einigen Fällen dem Drogenkonsum vorausgehen und eine Anfälligkeit für die Entwicklung von Störungen des Substanzkonsums verleihen (Kasten 3). Unabhängig von der Richtung der Kausalität legen die Ergebnisse der hier untersuchten Neuroimaging-Studien die Möglichkeit nahe, dass bestimmte Biomarker für Interventionszwecke gezielt eingesetzt werden könnten. Zum Beispiel könnten diese PFC-Anomalien verwendet werden, um die Kinder und Jugendlichen zu identifizieren, die am meisten von intensiven Bemühungen zur Prävention von Drogenmissbrauch profitieren würden, und vielleicht können Medikamente diese Defizite verbessern und süchtigen Menschen helfen, sich einer Rehabilitationsbehandlung zu unterziehen.

Box 3 | Anfälligkeit und Veranlagung zum Drogenkonsum

Studien darüber, wie prämorbide Anfälligkeiten - wie pränatale Drogenexposition, Familienanamnese oder ausgewählte Genpolymorphismen und ihre Wechselwirkungen - den präfrontalen Kortex (PFC) beeinflussen, sind für die Gestaltung künftiger Interventions- und möglicherweise Präventionsanstrengungen von entscheidender Bedeutung. Diese Studien unterstreichen die Bedeutung klarer Biomarker für die Anfälligkeit für Drogenkonsum und Sucht. Zum Beispiel wurden ein reduzierter absoluter globaler zerebraler Blutfluss (CBF) (-10%) und ein verbesserter relativer CBF im dorsolateralen PFC (DLPFC) (9%) und im anterioren cingulierten Kortex (ACC) (12%) bei schweren Jugendlichen beschrieben pränatale Kokainbelastung²⁰¹. Ein hyperaktives PFC wurde auch bei jungen MDMA-Anwendern gemeldet²⁰², Marihuana²⁰³ oder Alkohol²⁰⁴ während der Go / No-Go-Aufgabe, in der sie normal ausgeführt wurden (Zusatzinformationen S6 (Tabelle)). Im Vergleich zu Kontrollkindern und Kindern, die alkoholkranke Eltern hatten, aber widerstandsfähig waren, hatten Kinder, die alkoholkranke Eltern hatten und anfällig für Alkoholkonsum waren (klassifiziert nach dem Problem des Alkoholkonsums im Verlauf der Pubertät), ein hyperaktives Dorsomedial-PFC Der bilaterale orbitofrontale Kortex (OFC) war trotz fehlender Verhaltensunterschiede beim stillen Lesen emotionaler Wörter hypoaktiv. In der gesamten Probe war eine solche dorsomediale PFC-Hyperaktivität mit stärker externalisierenden Symptomen und Aggression verbunden²⁰⁵ (Zusatzinformationen S5 (Tabelle)). Daher können solche Änderungen der PFC-Aktivität kurzfristig kompensatorisch sein (was durch gleichwertige Aufgabenerfüllung belegt wird), können jedoch auf lange Sicht Drogenmissbrauch und -sucht bei diesen Personen fördern, obwohl dies noch zu prüfen ist.

Der Mechanismus, der einer solchen Anfälligkeit für die Entwicklung einer Sucht zugrunde liegt oder einen solchen Schutz bietet, kann eine veränderte dopaminerge Neurotransmission beinhalten. Zum Beispiel waren die Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum und der regionale PFC-Metabolismus bei jungen, nicht betroffenen Mitgliedern alkoholischer Familien höher als bei Personen ohne solche Familienanamnese, was im Gegensatz zu Ergebnissen ist, die bei süchtigen Personen allgemein berichtet wurden (Box 2; sehen Zusatzinformationen S7 (Tabelle))²⁰⁶. Die Personen, bei denen in der Familie Alkoholmissbrauch aufgetreten war, berichteten über eine geringere positive Emotionalität, was sowohl mit der Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptoren mit niedrigerem Striatal als auch mit einem niedrigeren OFC-Metabolismus zusammenhängt. Es ist daher möglich, dass die höhere Verfügbarkeit des Dopamin-D2-Rezeptors und die erhöhte Stoffwechselaktivität in PFC bei Personen mit Alkoholmissbrauch in der Familienanamnese zu einer Erhöhung der positiven Emotionalität geführt haben, die jedoch unter dem Niveau gesunder Kontrollen lag, möglicherweise auf ein Niveau, das möglicherweise erreicht wurde schützte diese Personen vor der Entwicklung von Sucht. Es ist auch möglich, dass optimale Bedingungen für die Aufrechterhaltung eines solchen Schutzes erforderlich sind, und dass suboptimale Bedingungen (z. B. chronischer Stress) diese Personen später im Leben der Sucht aussetzen könnten, dies muss jedoch in Längsschnittstudien noch festgelegt werden. Andere Mechanismen wie Gehirndysmorphologie²⁰⁷kann auch wichtig sein, um die Suchtanfälligkeit zu erhöhen.

Genetische Beiträge zur Suchtanfälligkeit sind ebenfalls wichtig. Beispielsweise hatten regelmäßige Marihuana-Anwender mit Risiko-Allelen von Genen, die für den Cannabinoidrezeptor 1 (CB1) oder die Fettsäureaminhydrolase 1 (FAAH; das Enzym, das endogene Cannabinoide metabolisiert) kodiert, eine größere medikamentenbezogene Cue-Reaktivität in limbischen PFC-Bereichen²⁰⁸. Es ist wichtig, dass solche Gen-Umwelt-Interaktionen verwendet werden können, um zukünftiges nachteiliges Verhalten vorherzusagen. Zum Beispiel könnte die Zunahme der Körpermasse von 1-Jahren bei gesunden Mädchen durch Aktivierung der lateralen OFC, die durch lebensmittelbedingte Signale ausgelöst wird, vorhergesagt werden, jedoch nur bei Trägern des Allel-Dopamin-Rezeptors DXamin (DRD4) 7-Repeat-Allel oder das DRD2 TaqIA A1 Allel²⁰⁹. Neuere Studien weisen auch darauf hin, dass Wechselwirkungen zwischen bestimmten Polymorphismen und familiärer - einschließlich pränataler - Arzneimittelexposition die OFC-Entwicklung beeinflussen können^{210, 211}. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte zum Beispiel, dass das Volumen des medialen OFC (mOFC) -Magens durch den Monoaminoxydase-A-Genotyp so moduliert wurde, dass die Variante mit niedrigem Aktivitätsgrad dieses Gens die Abnahme der mOFC-Grausubstanz bei kokainabhängigen Individuen bewirkt²¹²und dies korrelierte mit dem Kokainkonsum längerer Lebenszeit.

Links

WEITERE INFORMATIONEN

• Die Homepage von Rita Z. Goldstein

• Die Homepage der Brookhaven National Laboratory Neuropsychoimaging Group

• Homepage des Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch

• CANLab Software-Website der Universität von Colorado

Danksagung

Diese Studie wurde durch Zuschüsse des US-amerikanischen Nationalen Instituts für Drogenmissbrauch (R01DA023579 an RZG), des intramuralen NIAAA-Programms und des Energieministeriums des Amtes für biologische und Umweltforschung (zur Unterstützung der Infrastruktur) unterstützt. Wir sind dankbar für den Beitrag von AB Konova zur Gestaltung von Abbildung 2. Wir danken unseren Gutachtern, deren Kommentare sehr geschätzt wurden und die unsere Überarbeitung des Originalmanuskripts leiteten.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.

Zusatzinformationen

Zusätzliche Informationen liegen diesem Papier bei.

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