Extinktionskreise für Angst und Sucht überlappen sich im präfrontalen Kortex (2009)

Mem lernen 2009 April 20;16(5):279-88. doi: 10.1101/lm.1041309.

Peter J1, Kalivas PW, Quirk GJ.

Abstrakt

Extinktion ist eine Form des inhibitorischen Lernens, die eine vorher konditionierte Antwort unterdrückt. Sowohl Angst als auch Drogensucht sind konditionierte Reaktionen, die zu unangemessenem Verhalten führen können, wenn sie sich als Angststörungen und Sucht manifestieren. Jüngste Beweise weisen darauf hin, dass der mediale präfrontale Kortex (mPFC) für das Aussterben sowohl von Angst- als auch von drogensuchenden Verhaltensweisen entscheidend ist. Darüber hinaus ist eine dorsal-ventrale Unterscheidung innerhalb der mPFC offensichtlich, so dass der prälimbische (PL-mPFC) -Cortex die Expression von Angst und Drogensucht antreibt, während der infralimbische (IL-mPFC) -Cortex diese Verhaltensweisen nach dem Aussterben unterdrückt. Bei konditionierter Angst wird die dorsal-ventrale Dichotomie über divergierende Projektionen in verschiedene Subregionen der Amygdala durchgeführt, während sie bei der Drogensuche über divergierende Projektionen in die Subregionen des Nucleus accumbens erfolgt. Vorausgesetzt, dass der mPFC einen gemeinsamen Knoten in der Extinktionsschaltung für diese Verhaltensweisen darstellt, können Behandlungen, die auf diese Region abzielen, dazu beitragen, die Symptome sowohl von Angstzuständen als auch von suchterzeugenden Störungen zu lindern, indem das Extinktionsgedächtnis verbessert wird.

Emotionale Erinnerungen, sowohl im aversiven als auch im appetitiven Bereich, sind wichtig für das Verhalten. Die Regulation des Ausdrucks dieser Erinnerungen ist entscheidend für die psychische Gesundheit. Die Auslöschung der klassischen Konditionierung ist eine Form der Emotionsregulation, die sich bei Tieren leicht modellieren lässt. In der aversiven Domäne ist ein konditionierter Stimulus (CS) typischerweise mit einem Schock gepaart, während in der appetitiven Domäne ein CS mit der Verfügbarkeit von Nahrungs- oder Arzneimittelbelohnung gekoppelt ist. Wiederholte Präsentation der CS in Abwesenheit des Verstärkers führt zum Aussterben von konditioniertem Angst- oder Drogensuchverhalten. In den letzten Jahren gab es große Fortschritte in unserem Verständnis der neuronalen Schaltkreise, die für diese Form des inhibitorischen Lernens verantwortlich sind Cammarotaet al. 2005; Maren 2005; Myers und Davis 2007; Quirk und Mueller 2008). Der präfrontale Kortex ist stark an der Angstausprägung beteiligt (Powellet al. 2001; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Corcoran und Quirk 2007) und Angst vor dem Aussterben (Herry und Garcia 2002; Milad und Quirk 2002; Gonzalez-Lima und Bruchey 2004; Hugueset al. 2004; Burgos-Robleset al. 2007; Hikind und Maroun 2008; Linet al. 2008; Müller et al. 2008; Sotres-Bayonet al. 2008), und in jüngerer Zeit, in Ausdruck von Drogensucht nach dem Aussterben (Peters et al. 2008a,b). Diese Befunde stehen im Einklang mit einer gut dokumentierten Rolle des präfrontalen Kortex in exekutiver Funktion und emotionaler Regulation (Miller 2000; Fuster 2002; Quirk und Bier 2006; Sotres-Bayonet al. 2006).

In diesem Aufsatz schlagen wir vor, dass der mediale präfrontale Kortex (mPFC) die Expression von Angst- und Drogenerinnerungen nach Extinktion durch divergierende Projektionen in die Amygdala bzw. den Nucleus accumbens reguliert. Aussterben in der aversiven Domäne kann zu Angststörungen führen (Delgadoet al. 2006; Miladet al. 2006), während Extinktionsversagen im appetitiven Bereich bei süchtigen Probanden zu Rückfällen führen kann (Kalivaset al. 2005; Garavan und Hester 2007). Ein gemeinsamer neuronaler Kreislauf zum Aussterben von Angst- und Drogenerinnerungen würde gemeinsame Mechanismen und Behandlungsstrategien in beiden Bereichen nahelegen.

Präfrontale Kontrolle des Aussterbens der bedingten Angst

Der früheste Beweis, dass der präfrontale Kortex ein kritischer Ort für das Aussterben konditionierter Angst sein könnte, war die Beobachtung, dass präfrontale Läsionen zu einem selektiven Extinktionsdefizit führten (Morgan et al. 1993; Sotres-Bayonet al. 2006). Insbesondere die ventrale Unterteilung des medialen präfrontalen Kortex des Nagetieres, die als infralimbischer Kortex (IL-mPFC) bezeichnet wird, war für diesen Effekt verantwortlich (Morgan und LeDoux 1995; Abb.. 1). Seither deuten akkumulierende Beweise darauf hin, dass Plastizität in IL-mPFC für das Extinktionsgedächtnis wichtig ist. Proteinsynthese-Inhibitoren (Santini et al. 2004), MAPK-Inhibitoren (Hugueset al. 2004), NMDA-Rezeptorblocker (Burgos-Robleset al. 2007; Sotres-Bayonet al. 2008) oder pharmakologische Inaktivatoren (Sierra-Mercadoet al. 2006) lokal injiziert in IL-mPFC stören die Fähigkeit, später Aussterben zu erinnern. Diese Daten unterstützen die lang gehegte Vorstellung, dass Aussterbenlernen eine inhibitorische Gedächtnisspur erzeugt, die sich von der durch Konditionierung erzeugten unterscheidet (Konorski 1967; Rescorla 2004).

Abbildung 1. 

Dorsale ventrale Regionen des medialen Präfrontalcortex des Nagetiers kontrollieren differenziell Angst und Drogensucht. Die vier Hauptunterteilungen des Nagetier-medialen präfrontalen Kortex sind entlang der anatomischen Grenzen von Paxinos und Watson (3.0 mm anterior bis bregma) dargestellt (Paxinos und Watson 2005). Aktivität in der prälimbischen (PL) Region fördert die Expression von konditioniertem Angst- und Kokainsuchverhalten. Dorsal bis PL ist der dorsale anterior cinguläre Kortex (ACD), der auch Angst und Drogensucht fördern kann. Der intraluminale (IL) Kortex, der ventral zu PL liegt, fördert das Aussterben von konditioniertem Angst- und Kokainsuchverhalten. Der ventral-most dorsopeduncular cortex (DP) kann IL in der Fähigkeit ähneln, Angst und Drogensucht zu hemmen. Daher verstärken dorsale Regionen des medialen präfrontalen Kortex Angst und Drogensucht (Pfeile) up), während ventrale Regionen den gegenteiligen Effekt auf das Verhalten ausüben und sowohl die Angst als auch die Drogensucht verringern (Pfeile nach unten).

Die Aktivität in IL-mPFC ist ein Schlüsselmediator des der Extinktion zugrunde liegenden inhibitorischen Gedächtnisses. Single-Unit-Aufnahmen zeigen, dass sich die CS-Reaktionsfähigkeit in IL-mPFC-Neuronen erst nach dem Extinktionslernen entwickelt und mit dem Grad der Auslöschung korreliert (Milad und Quirk 2002). Es wurde auch gezeigt, dass Plastizität innerhalb des IL-mPFC die Aufrechterhaltung des Extinktionsgedächtnisses fördert, was zur Unterdrückung konditionierter Angst führt (Herry und Garcia 2002). Schließlich, Agenten, die metabolische Aktivität in IL-mPFC (Gonzalez-Lima und Bruchey 2004) und direkte elektrische Stimulation von IL-mPFC (Miladet al. 2004; Vidal-Gonzalez et al. 2006; Abb. 2B), beide fördern Extinktionsausdruck. Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass IL-mPFC Angsthemmung vermittelt.

Abbildung 2. 

Die Steigerung der Aktivität im prälimbischen Kortex erhöht die Angst und Sucht nach Drogen, während die Steigerung der Aktivität im intralimbitischen Kortex die gegenteiligen Effekte hat. (A) Elektrische Mikrostimulation (stim) des prälimbischen (PL) Kortex verstärkt konditionierte Angst relativ zu unstimulierten Kontrollen (cont). Werte auf der y-Achse repräsentiert das Einfrieren des schockgepaarten Tons CS. Die Mikrostimulation wurde bei der ersten Extinktionssitzung durchgeführt (Vidal-Gonzalez et al. 2006). Für die Suche nach Drogen wurde PL durch lokale Infusion von Dopamin (30 nmol / Seite) vor einer Extinktionssitzung nach einem extensiven Training aktiviert. Das Grundlinienaussterben, das auf der Sitzung vor dem PL-Test anspricht, wird als Kontrolle (cont) gezeigt. Werte auf der y-Achse repräsentieren Pressen auf dem zuvor Kokain-gepaarten Hebel (McFarland und Kalivas 2001). (B) Elektrische Mikrostimulation (stim) des intralimbischen (IL) Kortex reduziert konditionierte Angst relativ zu unstimulierten Kontrollen (cont). Daten aus derselben Studie (Vidal-Gonzalez et al. 2006) auf PL Stimulation gezeigt in A. Für die Drogensuche wurde IL nach lokaler Extinktionstraining durch lokale Infusion von AMPA (0.1 nmol / Seite) vor einem Kokain-vorbehandelten (10 mg / kg, ip) Wiederaufnahme-Test aktiviert. Die Wiederherstellung des Drucks auf den zuvor mit Kokain gepaarten Hebel wird als Maß für die Kokainsuche verwendet (y-Achse). Die Wiedererhaltungswerte für Tiere, die vor dem Rückfalltest mit dem Vehikel mikrofundiert wurden, werden als Kontrollen gezeigt (Forts.) (Peters et al. 2008a). Repräsentative Platzierung der Mikrostimulationselektrode oder Infusionsnadelspitzen in PL (A) und IL (B) werden sowohl für Angst - als auch für drogensüchtige Experimente gezeigt Recht von jedem Diagramm. (*) P <0.05 verglichen mit der jeweiligen Kontrollbedingung.

Neuere Hinweise deuten darauf hin, dass der dorsal gelegene prälimbische präfrontale Kortex (PL-mPFC) die Angstausprägung verstärkt (Abb.. 1). Während IL-mPFC-Neuronen die Aktivität in der CS erhöhen, wenn die Angst niedrig ist, erhöhen PL-mPFC-Neuronen das Feuern während früher Auslöschung, wenn die Angst hoch ist (Baeget al. 2001; Gilmartin und McEchron 2005; Laviolette et al. 2005; Burgos-Robleset al. 2009). Darüber hinaus korreliert der zeitliche Verlauf von CS-induzierten konditionierten Reaktionen in PL-mPFC-Neuronen stark mit dem zeitlichen Verlauf des konditionierten Gefrierens (Burgos-Robleset al. 2009). Die Mikrostimulation von PL-mPFC erhöht die konditionierte Angst (Vidal-Gonzalez et al. 2006; Abb. 2A) und pharmakologische Inaktivierung von PL-mPFC reduziert konditionierte Angst (Blum et al. 2006; Corcoran und Quirk 2007). Die Stimulation von mehr dorsalen Regionen, wie dem dorsalen anterioren cingulären Cortex (ACd-mPFC), zeigte keine erkennbaren Auswirkungen auf die Angst (Vidal-Gonzalez et al. 2006); Eine kürzlich durchgeführte Studie hat jedoch gezeigt, dass die ACd-mPFC-Inaktivierung in der Lage ist, die Furcht-Expression zu reduzieren, und ACd-mPFC-Neuronen durch Angst-Stimuli aktiviert werden (Bissiereet al. 2008). Dies legt nahe, dass ACd-mPFC PL-mPFC als angstaktivierende Stelle ähneln kann. Daher gibt es eine funktionelle dorsal-ventrale Teilung innerhalb des mPFC, die als ein "An-Aus" -Schalter, der die Angstausprägung reguliert, konzipiert werden kann (Abb.. 1).

Präfrontale Ausgaben, die Angstausdrücke modulieren

Unterschiedliche Untergruppen von mPFC könnten die Angstausdruck differentiell durch divergierende Ziele innerhalb der Amygdala regulieren. Die Projektionen von mPFC zur Amygdala sind glutamaterge, exzitatorische Projektionen (Brinley-Reedet al. 1995). Die PL-mPFC-Region projiziert hauptsächlich auf die Basalamygdala (BA) (Vertes 2004; Gabbottet al. 2005), die für den Ausdruck konditionierter Angst entscheidend ist (Anglada-Figueroa und Quirk 2005; Herryet al. 2008). Die wichtigsten Orte der Angstgedächtnisspeicherung in der Amygdala sind die laterale Amygdala (LA) (Quirk et al. 1995; Repa et al. 2001), sowie der zentrale Kern (CE) der Amygdala (Wilensky et al. 2006; Zimmermanet al. 2007). Da es keine direkte Projektion von LA auf CE-Ausgangsneuronen gibt, wird angenommen, dass die LA Angst durch eine lokale Zwischenprojektion in die BA treibt, was wiederum die CE anregt (Blairet al. 2001). PL-mPFC regt so die CE auf die gleiche Weise wie die LA durch eine Relais-Synapse in der BA (Likhtik et al. 2005). Somit ist das Nettoergebnis der erhöhten Aktivität in PL-mPFC eine erhöhte Leistung von CE (Abb.. 3), die Angst über Projektionen auf den Hypothalamus und Hirnstamm erzeugt (Hopkins und Holstege 1978; LeDouxet al. 1988).

Abbildung 3. 

Schaltplan, der die präfrontale Regulation von konditioniertem Angst- und Kokainsuchverhalten zeigt. Die dorsalen und ventralen Unterteilungen des medialen präfrontalen Cortex (PFC) sind im Zentrum, mit ihren jeweiligen Ausgaben an die Amygdala Kontrolle Angst bei gezeigt Recht, und diejenigen an den Nucleus accumbens Kontrolle Kokainsucht gezeigt bei links. Der prälimbische (PL) Cortex ragt zum basalen (BA) Kern der Amygdala vor, der den zentralen (CE) Kern der Amygdala anregt und dadurch die Expression konditionierter Angst fördert. Die BA erhält außerdem einen erregenden Input von der lateralen (LA) Amygdala, die auch den Ausdruck bedingter Angst antreibt. Der infralimbische (IL) Kortex erregt im Gegensatz dazu eine Klasse von GABAergen hemmenden Neuronen, die als interkalierte (ITC) Zellmassen bekannt sind. Diese Neuronen hemmen das CE und hemmen dadurch bedingte Angst und fördern die Extinktion. Im Vergleich dazu kontrollieren PL und IL Kokain über ihre differentiellen Projektionen zu den Kern- und Schalenunterteilungen des Nucleus accumbens. Der PL stellt den Kern dar, der den Ausdruck von Kokainsuchverhalten fördert. Für eine durch Stichwort induzierte Kokainsuche kann dies eine Zwischenprojektion durch die BA umfassen, um auf den Kern (dünne grüne Linie) zuzugreifen. Das IL projiziert auf die Schale, die den Aussterbeausdruck fördert. Es bleibt zu klären, wie sich die Outputs aus diesen beiden Bereichen des Accumbens differentiell auf das Kokainsuchverhalten auswirken (siehe Text für Details). Grün zeigt Wege, die Angst und Kokainsucht aktivieren. Rot zeigt Wege, die Angst und Kokain-Sucht hemmen.

Der IL-mPFC sendet auch eine exzitatorische Projektion an die Amygdala, bevorzugt jedoch Bereiche, die GABAerge Neuronen in der lateralen Unterteilung des zentralen Kerns und in den interkalierten Zellmassen (ITCs) enthalten, die zwischen dem basolateralen Amygdala-Komplex (BLA) und dem CE (McDonaldet al. 1996; Berrettaet al. 2005; Abb.. 3). Diese ITCs können eine Plastizität für das Extinktionsgedächtnis darstellen, da sie NMDA-Rezeptor-abhängige Plastizität zeigen (Royer und Pare 2002). Die Aktivität in IL-mPFC kann dann die Extinktion fördern, indem eine ITC-vermittelte Vorwärtskopplungshemmung der CE in Angriff genommen wird.

Übereinstimmend mit diesem Modell der Amygdala-Kontrolle der Angstausprägung weisen jüngste Beweise darauf hin, dass das Auslöschen eine Kombination von verstärktem Erregungstrieb zu ITCs und verminderter Erregungsleistung von LA beinhalten kann. Speziell, Jüngling et al. (2008) fanden Beweise, die eine präsynaptische Verstärkung der glutamatergen Übertragung auf ITCs während des Aussterbens der konditionierten Angst unterstützen. Die Beteiligung von ITCs an der Expression des Extinktionsgedächtnisses wurde direkt von Pare und Mitarbeitern getestet, die zeigten, dass selektive Läsionen von ITCs die erloschene Furcht zurückkehrten (Likhtik et al. 2008). Zusätzlich zu der Potenzierung der Hemmung deuten jüngste Erkenntnisse darauf hin, dass das Extinktionsvermögen eine Depotenzierung von Erregungswegen beinhaltet (Kim et al. 2007). Diese Autoren fanden heraus, dass die Extinktion die konditionierungsinduzierte Erhöhung der AMPA-Rezeptor-Oberflächenexpression in der LA umkehrte und die AMPA-Rezeptor-Endozytose innerhalb der LA-beeinträchtigten Extinktion blockierte. Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass das Aussterben von einer Kombination von verstärktem Antrieb zu Amygdala-Regionen, die Angstausdruck (ITC) inhibieren, und verminderter Leistung von Regionen, die Angstausdruck (LA) steuern, ausgeht.Li et al. 2009).

Präfrontale Kontrolle des Aussterbens der konditionierten Drogensucht

Für das Drogensuchverhalten konzentrieren wir uns auf ein Kokain-Selbstverwaltungsmodell des Rückfalls. In diesem Modell lernen Ratten, einen Hebel für die intravenöse Kokainabgabe in einem kokainspezifischen Kontext über mehrere Tage zu drücken, bis die Reaktion stabil ist. Wenn Kokain durch Kochsalzlösung ersetzt wird, tritt die Auslöschung der Reaktion auf den Kokain-gepaarten Hebel über einen Zeitraum von 1-2 wk auf. Nach dem Aussterben kann das Kokainsuchen wieder aufgenommen werden, indem ein diskreter Hinweis angezeigt wird, der mit einer Kokainabgabe, niedrigen Dosen Kokain selbst oder Stress (De Wit und Stewart 1981; Shahamet al. 2003; Epsteinet al. 2006). Es wird angenommen, dass diese Wiederaufnahme des Drogensuchens nach dem Aussterben einen klinischen Rückfall modelliert. Rückfall-induzierende Reize können Kokainsucht über dopaminerge Mechanismen innerhalb der PL-mPFC aktivieren (Ciccocioppoet al. 2001; McFarland und Kalivas 2001; McFarlandet al. 2004; Abb. 2A). Sowohl D1- als auch D2-Dopaminrezeptoren wurden mit der Fähigkeit von präfrontalem Dopamin, einen Rückfall auszulösen, in Verbindung gebracht, obwohl die Beweise für D1-Rezeptoren etwas stärker sind (Ciccocioppoet al. 2001; Caprileset al. 2003; Sanchezet al. 2003; Sun und Rebec 2005). In der Tat führt die direkte Verabreichung von Kokain in den PL-mPFC zu einem Kokainrezidiv (Parket al. 2002), vermutlich aufgrund einer lokalen Hemmung des Dopamintransporters (Komiskeyet al. 1977).

Die neuralen Schaltkreise, die einen Rückfall auf das Kokainsuchen vermitteln, wurden kürzlich durch pharmakologische Inaktivierung diskreter Hirnregionen vor dem Wiederherstellungstest kartiert (McFarland und Kalivas 2001; McFarlandet al. 2004; Siehe 2005). Es wurde festgestellt, dass der PL-mPFC für einen Kokainrezidiv entscheidend ist, ausgelöst durch multiple Formen rezidivierender Stimuli, einschließlich Kokain-gepaarter Reize, Kokain selbst und Stress (McFarland und Kalivas 2001; Caprileset al. 2003; McLaughlin und See 2003; McFarlandet al. 2004; Di Pietroet al. 2006; aber sieh Di Ciano et al. 2007). Somit führt die Infusion von pharmakologischen Inaktivatoren oder Dopaminantagonisten in PL-mPFC zu einer verminderten Pressung für Kokain während des Rückfalltests. In jüngerer Zeit wurde auch gefunden, dass die Inaktivierung von PL-mPFC den Rückfall von Heroin, der sowohl durch Heroin-gepaarte Stichwörter als auch durch Heroin selbst induziert wurde, reduziert (LaLumiere und Kalivas 2008; Rogerset al. 2008; aber sieh Schmidt et al. 2005). Die Mehrzahl dieser Studien legt nahe, dass die PL-mPFC einen letzten gemeinsamen Knoten im Rückfallkreislauf sowohl für Kokain als auch für Heroin darstellt. Daher unterstützt PL-mPFC ähnlich wie PL-mPFC bei der Angstausprägung auch die Expression von konditioniertem Drogensuchverhalten (Abb.. 1).

Angesichts der vorgeschlagenen inhibitorischen Rolle sollte die Inaktivierung von IL-mPFC zu einer verstärkten Pressung von Kokain nach der Extinktion führen. Dies wurde jedoch in früheren Studien nicht beobachtet (McFarland und Kalivas 2001; Caprileset al. 2003; Fuchs et al. 2005; McLaughlin und Floresco 2007; Koyaet al. 2008). Zwei Faktoren können dafür verantwortlich sein. Die erste besteht darin, dass IL-mPFC typischerweise inaktiviert wurde, bevor ein rezidivinduzierender Stimulus verabreicht wurde, was zu einem hohen Kokainkonsum führt, bei dem eine weitere Zunahme der Kokainsuche schwer zu erfassen wäre (dh ein Deckeneffekt). Die zweite besteht darin, dass diskrete Hinweise, die mit der Kokainabgabe gepaart sind, niemals vor dem IL-mPFC-Test gelöscht wurden; Pawlowsches Aussterben war also unvollständig (Caprileset al. 2003; Koyaet al. 2008). Wenn IL-mPFC nach Auslöschung der Kokain- oder Heroinsuche inaktiviert wird, gibt es eine robuste Rückkehr des Drogenkonsums, was mit einer inhibitorischen Rolle dieser Struktur übereinstimmt (Ovari und Leri 2008; Peters et al. 2008a,b). Darüber hinaus reduziert pharmakologisch stimulierende IL-mPFC vor einem Rückfalltest den Grad des beobachteten Rückfalls (Peters et al. 2008a; Abb. 2B), was weiterhin die IL-mPFC bei der Unterdrückung der Drogensucht impliziert. Zusammenfassend legen die verfügbaren Beweise nahe, dass PL-IL einen An-Aus-Schalter für die Expression von konditioniertem Drogensuchverhalten, wie für die Expression konditionierter Angst, insbesondere nach dem Aussterben (Feigen. 1, 2).

Präfrontale Ausgänge, die die Drogensucht modulieren

Genau wie präfrontale Amygdala-Verbindungen einen An-Aus-Schalter für konditionierte Angst unterstützen, unterstützt die Anatomie von präfrontalen Accumbens-Verbindungen einen An-Aus-Schalter für Kokainsuche. Der Nucleus accumbens core (Kern) wird primär vom PL-mPFC empfangen, während der Nucleus accumbens shell (shell) primär vom IL-mPFC (Sesacket al. 1989; Broget al. 1993; Voorn et al. 2004). Glutamat, das im Kern aus PL-mPFC freigesetzt wird, löst sowohl bei Kokain als auch bei Heroin einen Rückfall aus (McFarlandet al. 2003, 2004; LaLumiere und Kalivas 2008; Abb.. 3) über AMPA-vermittelte Übertragung (Cornish und Kalivas 2000; Parket al. 2002; LaLumiere und Kalivas 2008). Die IL-mPFC-Projektion auf die Schale fördert im Gegensatz dazu das Auslöschen der Kokainsuche, da eine Unterbrechung dieses Weges nach dem Aussterben zu einer Rückkehr der konditionierten Kokainsuche führt, die an die mit IL-mPFC-Inaktivierung beobachtete erinnert (Peters et al. 2008a). Wenn die Extinktion fortschreitet, nimmt außerdem die Schalenexpression der GluR1-Untereinheit des AMPA-Rezeptors zu, aber die Kern-Expression nicht (Sutton et al. 2003). Die Shell-Expression von GluR1 korreliert positiv mit dem Grad der Verhaltenslöschung und negativ mit dem Stichwort-induzierten Rückfall (Sutton et al. 2003). Somit ist der IL-mPFC ein möglicher glutamaterger Input in die Schale, der für die Signalisierung der Extinktion verantwortlich sein könnte (Abb.. 3).

Sowohl der Kern als auch die Schale senden GABAerge Projektionen zum ventralen Pallidum, das die für die Drogensuche notwendige motorische Leistung steuert (Walaas und Fonnum 1979; Zahm und Heimer 1990; Heimeret al. 1991; Kalivaset al. 1999). GABA-Agonisten, die in das ventrale Pallidum injiziert werden, reduzieren Kokainsucht (McFarland und Kalivas 2001) und in einigen Fällen Fortbewegung (Mogenson und Nielsen 1983; Haken und Kalivas 1995). Daher würde die GABAerge Projektion vom Accumbens zum Pallidum die Suche nach Drogen wahrscheinlich verhindern. Dies steht im Einklang mit IL-mPFC-vermittelter Hemmung des Drogensuchens nach Extinktion, ist jedoch nicht konsistent mit PL-mPFC-vermittelter Aktivierung des Drogensuchens. Die Aktivierung von Arzneimittelsuche über den Kern kann das Neuropeptid Enkephalin umfassen. Mittlere stachelige Neuronen, die vom Kern zum Pallidum vorstehen, exprimieren Enkephalin (Zahm et al. 1985), die, wenn sie während des Hochfrequenzfeuers freigesetzt werden, pallidale μ-Opioidrezeptoren stimulieren könnten (Waldhoeret al. 2004) verursacht eine Verringerung der lokalen GABA-Spiegel und reduzierte die Hemmung innerhalb des Pallidum (Kalivaset al. 2001; Schröder und Schneider 2002). Tatsächlich ist eine μ-Opioid-abhängige Abnahme der pallidalen GABA für einen Kokainrezidiv notwendig (Tanget al. 2005), ein Effekt, der wahrscheinlich durch Co-Freisetzung von Enkephalin im accumbens core-pallidal pathway vermittelt wird (Torregrossaet al. 2008). Daher könnten PL-mPFC-Projektionen durch den Kern zum Pallidum möglicherweise die Suche nach einem Medikament aktivieren.

Vorsichtsmaßnahmen für das Modell

Obwohl unser Modell eine Überlappung in den Extinktionskreisen für Angst und Sucht innerhalb des präfrontalen Kortex und eine Divergenz in den nachfolgenden nachgeordneten Effektoren, die für den Ausdruck jedes dieser Verhaltensweisen verantwortlich sind, vorschlägt, ist diese Divergenz möglicherweise nicht so ausgeprägt, wie wir vorschlagen. Zusätzlich zum Ausdruck konditionierter Angst kann die Amygdala auch eine Rolle bei der Expression konditionierter Drogensucht spielen. Die Aktivität in der BA ist eine notwendige Komponente der Schaltung, die der cue-induzierten Drogensuche zugrunde liegt (Kantak et al. 2002; McLaughlin und See 2003). Dies wird vermutlich teilweise durch wechselseitige Verbindungen zwischen PL-mPFC und BA sowie Projektionen von der BA direkt zum Kern vermittelt (Di Ciano und Everitt 2004; Fuchs et al. 2007). Daher scheint es zumindest für die durch Drogeninduzierte Drogensuche eine Überlappung der Rolle der Projektion von PL-mPFC auf BA bei der Initiierung sowohl der Angst als auch der Drogensuche (Abb.. 3). Wichtig ist, dass die CE der Amygdala auch in der Lage ist, Drogensucht zu initiieren, insbesondere für die stressinduzierte Wiederherstellung (Erb et al. 2001; Leri et al. 2002; McFarlandet al. 2004). Daher könnte ein verbesserter CE-Output ein allgemeiner Mechanismus sein, der der Initiierung sowohl des Angst- als auch des Drogensuchverhaltens zugrunde liegt.

Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Ausprägung des Suchtverhaltens kann der Nucleus accumbens auch an der Äusserung von Angst beteiligt sein. Zum Beispiel ist eine pharmakologische Inaktivierung der Schale ausreichend, um eine Platzvermeidung sowie defensives Angstverhalten bei Ratten hervorzurufen (Reynolds und Berridge 2001, 2002). Während dies darauf hindeutet, dass die Aktivität in der Hülle die Expression von Furcht tonisch hemmen kann, gibt es auch einige Hinweise auf das Gegenteil, wo Shell-Läsionen die Angstausprägung reduziert haben (Jongen-Reloet al. 2003). Die Literatur ist jedoch gemischt, möglicherweise teilweise aufgrund der allgemeinen Nichtbeachtung von Kern- und Schalenunterscheidungen (Haralambous und Westbrook 1999; Schwienbacheret al. 2004; zur Überprüfung, siehe Levita et al. 2002). Zukünftige Studien sind notwendig, um zu bestimmen, inwieweit sich die Amygdala und Accumbens ausschließlich dem Ausdruck von Angst und Drogensucht widmen.

Eine gemeinsame präfrontale Pathologie für PTBS und Sucht?

Es gibt zunehmend Belege für die Annahme, dass eine posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) mit einem Versagen der Extinktion assoziiert ist. In menschlichen bildgebenden Studien, beide Dicke (Miladet al. 2005) und Aktivität (Phelpset al. 2004; Kalisch et al. 2006; Miladet al. 2007b) der ventralen mPFC (vmPFC) korrelieren positiv mit der Extinktionserinnerung. PTBS-Patienten zeigen eine verminderte Aktivität im vmPFC, wenn sie traumatischen Erinnerungen ausgesetzt sind (Bremneret al. 1999; Shinet al. 2004; Phanet al. 2006), was darauf hindeutet, dass der vmPFC beim Menschen analog zu IL-mPFC im Nagetier ist. In der Tat wurde kürzlich gezeigt, dass PTSD-Patienten einen Mangel an Extinktionserinnerung aufweisen (Miladet al. 2008). Das Versäumnis, diese Regionen zu aktivieren, unterstützt die Hypothese, dass PTSD aufgrund eines Aussterbens aufgrund einer Unfähigkeit zur Aktivierung des vmPFC-Aus-Schalters aus Angst (Abb.. 4). Es ist auch möglich, dass PTBS von einem überaktiven Ein-Schalter herrührt, da die Dicke und Aktivität des dorsalen anterioren cingulären (dACC) Kortex, einem funktionellen Homolog von Ratten-PL-mPFC, mit der Angst-Expression korreliert (Miladet al. 2007a; Abb.. 4).

Abbildung 4. 

Humane Homologe von Nagerpräfrontalbereichen, die Angst und Sucht modulieren. Grüne Punkte repräsentieren Bereiche von humanem dACC, korreliert mit Angstausdruck, wie durch fMRI (Phelpset al. 2004; Miladet al. 2007a). Blaue Punkte repräsentieren Regionen in menschlichen Süchtigen, die mit Kokainsucht korreliert sind, nachdem sie Kokain-bezogenen Reizen ausgesetzt wurden, wie durch fMRI (Garavanet al. 2000) oder PET - Kartierung des zerebralen Blutflusses mit 15O-markiertes Wasser (Childresset al. 1999). Rote Punkte zeigen ungefähre Regionen von vmPFC, die mit dem Aussterben von Angstauslöschungen korreliert sind, wie durch fMRI (Phelpset al. 2004; Kalisch et al. 2006; Miladet al. 2007b). Der gelbe Punkt repräsentiert das vmPFC-Äquivalent in abhängigen Objekten. Diese Region ist deaktiviert, wie durch PET-metabolische Kartierung mit 2-Deoxyglucose während des Kokain-Craving-Status beurteilt, was darauf hindeutet, dass die Extinktion nichtBonsonet al. 2002). Zusammenfassend legen diese Studien nahe, dass dieses vmPFC homolog zu Nagetier-IL ist, wohingegen die dorsalen Regionen von dACC homolog zu Nagetier-PL sind. (MRI-Gehirnbild wurde mit Genehmigung der BrainVoyager Brain Tutor-Software von Brain Innovation BV, Maastricht, Niederlande, dupliziert.)

In einer analogen Weise scheinen Drogenabhängige an einem überaktiven Schalter für Drogensucht zu leiden. Kokain-bezogene Hinweise aktivieren dACC bei Süchtigen (Grant et al. 1996; Childresset al. 1999; Garavanet al. 2000), und diese Aktivierung korreliert positiv mit subjektiven Bewertungen von Kokainsucht (Childresset al. 1999; Abb.. 4). Daher können diese "Drug-On" -Regionen analog zu PL-mPFC in Nagetierstudien von Kokainrezidiven sein. Tatsächlich sind diese Regionen anatomisch homolog zu Nagetier PL-mPFC (Ongür und Preis 2000; Stefanacci und Amaral 2002). Die Möglichkeit, dass sich diese "Drogen auf" Regionen mit "Angst auf" Regionen überschneiden, wird durch die Beobachtung nahegelegt, dass die Exposition durch traumabedingte Hinweise bei PTSD Patienten mit komorbider Substanzabhängigkeit Kokainsucht (Coffeyet al. 2002).

Zusätzlich zu dieser Kokain-induzierten Aktivierung von dACC zeigen Süchtige eine weitgehende Abnahme des präfrontalen Metabolismus während Ruhezuständen (Goldstein und Volkow 2002). Studien an Affen zeigen, dass die ventralsten Regionen des präfrontalen Kortex als erste Defizite im Metabolismus nach chronischer Kokainexposition zeigen (Porrino und Lyon 2000; Porrinoet al. 2007). Daher kann der präfrontale Aus-Schalter für die Kokainsuche durch den Kokainkonsum beeinträchtigt werden. Zukünftige Studien sind jedoch notwendig, um zu bestimmen, ob menschliche Süchtige einen defekten präfrontalen Metabolismus aufweisen, sogar vor dem Kokainkonsum, was sie für einen Drogenmissbrauch anfällig machen kann.

Menschliche Süchtige ähneln Patienten mit vmPFC-Läsionen bei bestimmten Maßen der kognitiven Hemmungskontrolle (Bechara 2005). Beide Gruppen sind durch eine Art von Impulsivität gekennzeichnet, die aus der Unfähigkeit hervorgeht, negative Erregungszustände zu erleben, die normalerweise mit riskanten Entscheidungen verbunden sind (Becharaet al. 1996; Bechara und Damasio 2002). Interessanterweise wurde die Deaktivierung von vmPFC bei Süchtigen beobachtet, die Kokain-bezogenen Signalen ausgesetzt waren, wobei die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) für den Glukosestoffwechsel verwendet wurde (Bonsonet al. 2002). Diese Daten deuten darauf hin, dass Süchtige unter einem defekten Aus-Schalter in vmPFC leiden, wodurch sie in Gegenwart von Kokain-bezogenen Hinweisen anfälliger für einen Rückfall werden. Daher schlagen wir vor, dass Sucht, wie Angststörungen, zum Teil durch Aussterben Versagen führen kann.

Komorbidität von Angst und Sucht

Eine Interaktion zwischen Angst- und Suchtkreisen steht im Einklang mit den Verhaltensbefunden. Der Kokainkonsum auf Lebenszeit wurde mit einem erhöhten Angstgefühle, einem drei- bis vierfachen Anstieg von Panikattacken und Komorbidität mit PTBS assoziiert (Coxet al. 1990; Wassermanet al. 1997; O'Brien et al. 2005). Wenn die Probanden zum ersten Mal auf das Vorliegen einer Angststörung untersucht werden, ist die Inzidenz des Kokainkonsums erhöht, selbst wenn sie auf soziodemografische Merkmale und andere psychotische Störungen eingestellt wurde (Goodwinet al. 2002; Sareenet al. 2006).

Eine fundamentale Pathologie im präfrontalen Cortex könnte eine Person sowohl für Angststörungen als auch für Abhängigkeit prädisponieren. Angesichts der Tatsache, dass vmPFC-Läsionen sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren zu Verhaltensimpulsfolgen führen (Becharaet al. 1994; Davidsonet al. 2000; Best et al. 2002; Chudasamaet al. 2003), verminderte vmPFC-Funktion kann zu einem Hochrisiko-Phänotyp führen. Zur Unterstützung wurde gezeigt, dass PTBS-Patienten (Chemtob et al. 1994; Aidman und Kollaras-Mitsinikos 2006; Dileoet al. 2008) und Drogenabhängige (Bechara und Vander 2005; Verdejo-Garciaet al. 2007) sind durch einen impulsiven Phänotyp gekennzeichnet. Longitudinale Studien mit Verhaltens-Screening vor Trauma-Exposition sind jedoch notwendig, um zu bestimmen, ob dieser impulsive Phänotyp vor der Entwicklung von PTSD offensichtlich ist.

Abnormitäten in der präfrontalen Funktion können durch belastende Lebenserfahrungen, einschließlich Traumata, entstehen, wodurch Individuen zur Entwicklung von PTBS und Sucht prädisponiert werden (Andersonet al. 2000; Weber und Reynolds 2004; Hymanet al. 2007). Es gibt epidemiologische Daten, die auf eine größere Inzidenz von frühkindlichen Traumata bei PTBS-Patienten hinweisen (Caffo und Belaise 2003). Bei Nagetieren können sowohl Stress im frühen Leben als auch Stress im Erwachsenenalter zu Defiziten beim Aussterben der Angst führen (Garciaet al. 2008; Matsumotoet al. 2008), möglicherweise aufgrund einer dendritischen Retraktion in IL-mPFC (Izquierdoet al. 2006). In ähnlicher Weise verursacht Stress einen Rückfall in Tiermodellen des Drogenmissbrauchs und beim Menschen (Shahamet al. 2000; Sinhaet al. 2006).

Die Auswirkungen der Stressbelastung auf die präfrontale Funktion könnten mit genetischen Faktoren interagieren, um einen anfälligen Phänotyp zu erzeugen. Zum Beispiel wurde das Vorhandensein des Dopamin D2 Rezeptor A1-Allels mit einer erhöhten Anfälligkeit für PTSD assoziiert (Comings et al. 1996) sowie Kokainmissbrauch (Nobleet al. 1993; Comings et al. 1994). Die Anwesenheit dieses Allels führt zu reduzierten Gehirnebenen von D2-Rezeptoren (Edles 2000), die an die Defizite in der striatalen Dopamin-D2-Rezeptorbindung erinnert, die bei menschlichen Süchtigen beobachtet wurde (Volkow et al. 2002). Stärkere Reduktionen der striatalen D2-Rezeptoren wurden außerdem mit größeren Defiziten im ruhenden präfrontalen Metabolismus bei Süchtigen korreliert (Volkow et al. 1993). Obwohl festgestellt werden muss, ob diese D2-Defizite die Ursache oder das Ergebnis von Sucht sind, stimmen die Befunde mit einer möglichen genetischen Determinante für die Entwicklung der Abhängigkeit überein (Nobleet al. 1997).

Süchtige wie Traumaopfer behandeln

Mittel, die die Auslöschungssignalisierung in vmPFC verstärken, können wirksame Behandlungen für Störungen sein, die sich aus einem Versagen des Aussterbens ergeben. Bis heute wurde der größte klinische Erfolg mit d-Cycloserin (DCS), einem partiellen Agonisten des NMDA-Rezeptors, erreicht, der in Verbindung mit einer Expositionstherapie zur Behandlung von Angststörungen verabreicht wurde. Es wurde gezeigt, dass DCS das Aussterben von Höhenangst erleichtert (Ressleret al. 2004; Daviset al. 2006), Soziale Angststörung (Hofmann et al. 2006) und Zwangsstörungen (Kushneret al. 2007; Wilhelm et al. 2008). Erst vor kurzem wurde DCS als mögliche Suchtbehandlung untersucht (Bradyet al. 2008), aber Studien in Nagetieren unterstützen seine Fähigkeit, das Aussterben von Kokain in einem konditionierten Ort Präferenzmodell der Drogenbelohnung zu erleichtern erleichtern (Botreauet al. 2006; Paoloneet al. 2008). Während DCS in der Amygdala (Ledgerwoodet al. 2003), kann es auch in der vmPFC, wo NMDA-abhängige Konsolidierung der Extinktion stattfindet (Burgos-Robleset al. 2007; Sotres-Bayonet al. 2008).

Umgekehrt könnte man Traumaopfer wie Drogenabhängige behandeln. Jüngste Daten deuten darauf hin N- Acetylcystein, ein frei verkäufliches Cystein-Prodrug, kann bei der Behandlung von Kokainabhängigkeit wirksam sein (LaRoweet al. 2007). Es wird angenommen, dass dieses Medikament durch die Wiederherstellung von Glutamatleveln in Accumbens von Süchtigen auf der Grundlage von Daten aus Nagerstudien wirkt (Bakeret al. 2003). Die Selbstverabreichung von Kokain reduziert das extrazelluläre Glutamat in Accumbens, indem es eine dauerhafte Reduktion des Cystin-Glutamat-Austauschs bewirkt, und N-Acetylcystein stellt die Aktivität des Austauschers wieder her (Bakeret al. 2003; Madayaget al. 2007). Die Wiederherstellung von extrazellulärem Glutamat durch N- Acetylcystein hemmt den Rückfall in Tiermodellen durch Stimulation der metabotropen Glutamatrezeptoren der freisetzungsregulierenden Gruppe II (mGluR2 / 3) (Moranet al. 2005). Wichtig ist, dass mGluR2 / 3-Agonisten sowohl Angstzustände als auch die Wiedereinführung von Drogensucht bei Nagetieren reduzieren (Schöppet al. 2003; Baptistaet al. 2004; Peters und Kalivas 2006), die eine glutamaterge Verbindung zwischen Angst- und Rückfallschaltung unterstützen. Außerdem, N- Acetylcystein ist in der Lage, durch Kokain-assoziierte Reize hervorgerufene Heißhungerattacken bei Menschen zu reduzieren (LaRoweet al. 2007), sowie cue-induzierte Aktivität im cingulären Kortex (LaRoweet al. 2005). Ein solcher "Glutamatwiederherstellungs" -Ansatz könnte möglicherweise den Verlust an Glutamat, der aus einem unteraktiven IL-mPFC resultiert, verbessern, wodurch er sowohl die Angst als auch das Drogensuchen unterdrückt.

Testen des Modells

Sucht wurde als eine Störung des Lernens und des Gedächtnisses erkannt (Kelley 2004; Hyman 2005). Jedoch haben nur wenige Studien die neuronalen Schaltkreise, die ein adaptives aversives Gedächtnis kontrollieren, wie es durch die Pawlowsche Angstkonditionierung erhalten wird, direkt mit einem maladaptiven appetitiven Gedächtnis verglichen, wie es in Selbstverwaltungsmodellen des Drogenmissbrauchs erworben wurde. Zukünftige Studien sollten entworfen werden, um die Gültigkeit des von uns vorgeschlagenen Schaltungsmodells zu prüfen (Abb.. 3) sowie zusätzliche Komponenten der Schaltung zu bestimmen, seien sie Konvergenz- oder Divergenzpunkte für Angst und Sucht.

Ein Ansatz, der nützlich wäre, testet sowohl konditionierte Angst als auch konditioniertes Suchtverhalten bei derselben Ratte. Burkeet al. (2006) verwendeten einen ähnlichen Ansatz, um die Wirkungen chronischer Kokainexposition auf das anschließende Aussterben konditionierter Angst zu bewerten, und fanden heraus, dass Kokain-exponierte Ratten langsamer ausgelöscht wurden als Kochsalzkontrollen. Die Forscher folgerten, dass Kokain-induzierte Neuroadaptationen im präfrontalen Kortex oder dessen efferenten Targets die präfrontale Hemmung des Verhaltens beeinträchtigten. Dies ist eine interessante Hypothese, die noch untersucht werden muss. Zum Beispiel erhöht Kokain die Expression des Aktivators des G-Protein-signalisierenden 3 (AGS3) -Proteins im präfrontalen Kortex, und die Umkehrung dieser Kokain-induzierten Neuroadaptation reduziert die Kokainsuche in nachfolgenden Rückfalltests (Bowerset al. 2004). Es wäre interessant, wenn die Umkehrung dieses Kokain-induzierten Anstiegs der präfrontalen AGS3-Expression ausreichend wäre, um die Defizite in der Furcht-Extinktion zu mildern, die in der Burkeet al. (2006) Studie. Ein solcher innerer Test von Angst und Drogensucht sollte mit Läsionstechniken, c-fos-Expressionsstudien und Einzel-Einheiten-Aufzeichnungen gekoppelt werden, um die Überlappung von Extinktions-Schaltkreisen weiter zu bewerten.

In letzter Zeit hat das Cannabinoid-System Aufmerksamkeit für seine Rolle beim Aussterben von Ängsten (Marsicanoet al. 2002; Linet al. 2008). Agonisten für den CB1-Cannabinoidrezeptor erleichtern bei Mikroinfusion in den präfrontalen Kortex das Aussterben von Furcht, während CB1-Antagonisten, die lokal im präfrontalen Kortex angewendet werden, die Auslöschung von Furcht beeinträchtigen (Linet al. 2008). Diese Effekte entsprechen denen der systemischen Verabreichung von CB1-Mitteln bei der Angstauslöschung (Marsicanoet al. 2002; Chhatwalet al. 2005; Pamplonaet al. 2006). Während die Auswirkungen von CB1-Mitteln auf das Aussterben der Drogensucht nicht explizit untersucht wurden, widersprechen ihre Auswirkungen auf die Wiedereinführung der Drogensucht den oben genannten Ergebnissen zum Angstaussterben. Das heißt, CB1-Agonisten, die systemisch verabreicht werden, führen zu einer Wiedereinführung von Kokain- und Heroinsuchen, während CB1-Antagonisten die Wiedereinführung von Drogensucht blockieren (De Vrieset al. 2001, 2003). Für Heroinsuche wurden diese Effekte auf den Kern und IL-mPFC lokalisiert (Alvarez-Jaimeset al. 2008). Daher stehen diese Wirkungen von CB1-Mitteln bei der Suche nach Drogen offensichtlich in Opposition zu ihren Auswirkungen auf das Aussterben von Furcht. Zukünftige Studien sind notwendig, um den zugrunde liegenden Mechanismus hinter dieser Diskrepanz im Modell zu bestimmen.

Obwohl wir vorgeschlagen haben, dass die Extinktion zumindest teilweise aus einer erhöhten Aktivität innerhalb des inhibitorischen Kreislaufs resultiert, kann eine Extinktion auch über eine verringerte Aktivität innerhalb des exzitatorischen Kreislaufs auftreten. Es gibt Hinweise darauf, dass GABAerge Hemmkreise innerhalb von PL-mPFC bei der ersten Kokain-Extinktionssitzung aktiv sind (Miller und Marshall 2004). Diese Deaktivierung in PL-mPFC kann notwendig sein, um eine Aktivierung in IL-mPFC zu ermöglichen, um das Extinktionslernen zu erleichtern. Die PL-mPFC und IL-mPFC von Nagetieren und die entsprechenden Homologe bei Affen und Menschen sind anatomisch miteinander verbundene Regionen (Ongür und Preis 2000; Chibaet al. 2001; Jones et al. 2005). Zukünftige Studien sind notwendig, um zu bestimmen, ob eine reziproke Hemmung zwischen den exzitatorischen und inhibitorischen Ausgabestationen von mPFC auftritt oder ob PL-mPFC und IL-mPFC um die Kontrolle des Verhaltens konkurrieren. Pharmakotherapeutika, die das Aktivitätsbalance in Richtung Aktivierung des vmPFC in Kombination mit Deaktivierung des dACC verschieben, wären ideale Kandidaten für die Behandlung von Angst und Sucht. Vielleicht können die beiden Angst- und Suchtvögel mit einem präfrontalen Stein getötet werden.

Anerkennungen

Die in diesem Review beschriebene Forschung wurde von den NIH-Grants MH05383 für JP, DA012513 und DA005369 für PWK und MH058883 und MH081975 für GJQ unterstützt

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