Läsionen des medialen präfrontalen Kortex verursachen bei männlichen Ratten ein maladaptives Sexualverhalten (2010)

Biol Psychiatry. 2010 Jun 15; 67 (12): 1199-204. Epub 2010 Mar 26.

Quelle

Abteilung für Zellbiologie, Universität von Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA.

Abstrakt

HINTERGRUND:

Eine Unfähigkeit, Verhaltensweisen zu hemmen, wenn sie maladaptiv werden, ist eine Komponente mehrerer psychiatrischer Erkrankungen, und der mediale präfrontale Kortex (mPFC) wurde als möglicher Mediator der Verhaltenshemmung identifiziert. Die aktuelle Studie testete, ob der mPFC an der Hemmung des Sexualverhaltens beteiligt ist, wenn es mit aversiven Folgen assoziiert ist.

METHODEN:

Unter Verwendung männlicher Ratten wurden die Auswirkungen von Läsionen der infralimbischen und prälimbischen Bereiche des mPFC auf die Expression von Sexualverhalten und die Fähigkeit, die Paarung zu hemmen, unter Verwendung eines Paradigmas der kopulationsbedingten Aversion getestet.

ERGEBNISSE:

Mediale präfrontale Kortexläsionen veränderten die Expression sexuellen Verhaltens nicht. Im Gegensatz dazu blockierten mPFC-Läsionen den Erwerb von Sexualaversionskonditionierung vollständig, und läsionierte Tiere koppelten sich weiter, im Gegensatz zu der robusten Verhaltenshemmung gegenüber der Kopulation bei intakten mPFC-männlichen Tieren, was dazu führte, dass nur 22% der intakten männlichen Tiere sich weiter paaren. Ratten mit mPFC-Läsionen waren jedoch in der Lage, eine konditionierte Präferenz für sexuelle Belohnung und konditionierte Plazentaversion für Lithiumchlorid zu bilden, was nahelegt, dass diese Läsionen das assoziative Lernen oder die Empfindlichkeit für Lithiumchlorid nicht veränderten.

FAZIT:

Die aktuelle Studie zeigt, dass Tiere mit mPFC-Läsionen wahrscheinlich in der Lage sind, Assoziationen mit aversiven Ergebnissen ihres Verhaltens zu bilden, aber nicht in der Lage sind, das Streben nach sexueller Belohnung angesichts aversiver Konsequenzen zu unterdrücken. Diese Daten können zu einem besseren Verständnis einer häufigen Pathologie beitragen, die Impulskontrollstörungen zugrunde liegt, da zwanghaftes Sexualverhalten eine hohe Prävalenz der Komorbidität bei psychiatrischen Störungen und der Parkinson-Krankheit aufweist.

EINFÜHRUNG

Der mediale präfrontale Kortex (mPFC) ist an vielen Funktionen höherer Ordnung des Nervensystems von Säugetieren beteiligt, einschließlich der Regulation von emotionaler Erregung, angstähnlichem Verhalten sowie Verhaltensflexibilität und Entscheidungsfindung (1-5). Belohnungsbasierte Entscheidungsfindung wird vermutlich durch einen neuronalen Schaltkreis gesteuert, der aus mPFC, Amygdala und Striatum besteht (6) in denen der mPFC als "top-down" -Regler dieses Prozesses fungiert (7,8). Ein zentrales Merkmal der belohnungsbasierten Entscheidungsfindung ist die Fähigkeit, "Response-Outcome" -Beziehungen über die Zeit zu verfolgen (9). Auf diese Weise nimmt die Häufigkeit dieser Aktionen ab, wenn die mit einer Verhaltensaktion verbundenen Konsequenzen ungünstig werden. Dies führt zu einer positiven Verhaltensanpassung, und diese Antwort ist abhängig von intakter mPFC-Funktion (8, 10). Eine Unfähigkeit, Verhaltenshandlungen zu verändern, sobald sie zu nachteiligen Konsequenzen führen, ist ein Symptom, das bei einer Vielzahl von Suchterkrankungen auftritt (11-15).

Nagetier männliches Sexualverhalten ist ein natürliches belohnungsbasiertes Verhalten, bei dem die Beziehung zwischen der Reaktion und dem Ergebnis überwacht wird, um das Ziel der Kopulation zu erreichen (16). Männliche Ratten enthalten jedoch keine Kopulation, wenn Sexualverhalten mit dem aversiven Stimulus Lithiumchlorid (LiCl; 17, 18) gekoppelt ist. mPFC-Aktivität wurde mit männlichem Sexualverhalten bei Nagetieren korreliert (19-25) und Menschen (26). Die genaue Rolle des mPFC im Sexualverhalten bleibt jedoch unklar. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, die Auswirkungen von mPFC-Läsionen auf die Expression von Sexualverhalten und auf den Erwerb von Verhaltenshemmung in Bezug auf Sexualverhalten bei Ratten mit einem Modell der kopulationsbedingten Aversion zu charakterisieren. Zu den Läsionen gehörten die infralimbischen (IL) und prälimbischen (PL) Kerne des mPFC, da diese Subregionen nachweislich in Bereiche des Gehirns projiziert wurden, die an der Regulierung des Sexualverhaltens beteiligt sind (20). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine intakte mPFC-Funktion für die normale Expression von Sexualverhalten nicht erforderlich ist. Stattdessen stützen die Ergebnisse die Hypothese, dass mPFC die Ausführung von Verhaltenshemmung gegenüber sexuellem Verhalten reguliert, sobald dieses Verhalten mit aversiven Ergebnissen assoziiert ist.

Material und Methoden

Tiere

Ausgewachsenes Männchen (250-260 Gramm) Sprague Dawley-Ratten, erhalten von Harlan Labs (Indianapolis), wurden einzeln in einem künstlich beleuchteten Raum bei einem umgekehrten Licht / Dunkel-Zyklus (12: 12h, Licht an 10 AM) bei einer Temperatur von 72 gehalten ° F. Essen und Wasser waren jederzeit verfügbar. Ovariektomierte, Estrogen (sc-Silastic-Kapsel mit 5% 17-beta-Östradiolbenzoat) und Progesteron (sc Injektion 500 ug in 0.1 ml Sesamöl) grundierte weibliche Sprague-Dawley-Ratten (210-225 Gramm) wurden in allen Paarungstests verwendet, die begann vier Stunden nach Beginn der Dunkelperiode und das Verhalten wurde in einem rechteckigen Plexiglas-Testkäfig (60 × 45 × 50 cm) unter schwach roter Beleuchtung durchgeführt. Alle Verfahren wurden vom Animal Care and Use Committee der Universität von Cincinnati, Animal Care Committee der University of Western Ontario, genehmigt und entsprachen den NIH- und CCAC-Richtlinien, die Wirbeltiere in die Forschung einbeziehen.

Läsionschirurgie

Die Tiere wurden mit einer 1-ml / kg-Dosis (87 mg / kg Ketamin und 13 mg / kg Xylazin) anästhesiert. Die Tiere wurden in einen stereotaktischen Apparat (Kopf-Instrumente, Tujunga, CA USA) gebracht, ein Einschnitt wurde gemacht, um den Schädel freizulegen, und Löcher wurden oberhalb der Injektionsstellen unter Verwendung eines Dremmel-Bohrers (Dremmel, USA) gebohrt. Ibotensäure (0.25 & mgr; l, 2% in PBS) wurde bilateral unter Verwendung von zwei Injektionen bei verschiedenen dorsoventralen Koordinaten infundiert, jeweils über einen 1.5-Minutenzeitraum unter Verwendung einer 5 & mgr; l-Hamilton-Spritze an den folgenden Koordinaten relativ zu Bregma (mit Schädel waagerecht ausgerichtet): Für PL und IL Läsionen: AP = 2.9, ML = 0.6, DV = -5.0 und -2.5. Scheinläsionen wurden unter Verwendung der gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Vehikel (PBS) -Injektionen durchgeführt. Alle Tiere konnten sich vor den Verhaltenstests für 7-10 Tage erholen.

Design

Ausdruck des sexuellen Verhaltens

PL- und IL-Läsionen wurden bei Tieren durchgeführt, die vor der Operation sexuell naiv waren. Nach der Erholung wurde den Tieren erlaubt, sich einmal wöchentlich bis zur Anzeige einer Ejakulation zu paaren, insgesamt vier aufeinanderfolgende Wochen nach der Operation. Unterschiede in den sexuellen Parametern (dh Latenzzeiten, Einatmung, Ejakulation und Anzahl der Reittiere und Eingeweide) innerhalb jedes Experiments wurden unter Verwendung einer Einweg-ANOVA mit Läsionschirurgie als Faktor analysiert. Post-hoc-Vergleiche wurden unter Verwendung von Fishers PLSD-Tests durchgeführt, alle mit 5% Signifikanzniveaus.

Erhöhte Plus Maze-Experimente

Tiere mit Läsionen oder Scheinbehandlung wurden auf dem erhöhten Plus-Labyrinth (EPM) getestet. Dieser Test wurde fünf Wochen nach der Operation und eine Woche nach der letzten Paarungssitzung durchgeführt. Die EPM bestand aus klarem Plexiglas und bestand aus vier gleich langen Armen, die sich von einer Mittelarena aus erstreckten, die die Form eines Pluszeichens hatte. Zwei Arme des Labyrinths waren für die äußere Umgebung offen und die anderen beiden Arme des Labyrinths waren von dunklen Seitengittern (40cm hoch) umgeben, die sich über die gesamte Länge des Armes erstreckten. Grenzen zwischen dem mittleren Bereich und den Armen wurden durch weiße Streifen an den Armen definiert, die 12cm von der Mitte des Labyrinths entfernt waren. EPM-Tests wurden unter schwachem Licht, 1-4 Stunden nach Beginn der Dunkelperiode durchgeführt. Unterschiede zwischen Schein- und verletzten Tieren wurden unter Verwendung von Student-t-Tests mit 5% Signifikanzniveau bestimmt.

Konditionierte Sexualversion

Männliche Ratten wurden drei Paarungssitzungen unterzogen, um vor einer Läsion oder Scheinoperation sexuelle Erfahrungen zu sammeln. Tiere, die bei mindestens zwei von drei präoperativen Paarungstests eine Ejakulation aufwiesen, wurden in diese Studie eingeschlossen und zufällig auf vier Versuchsgruppen aufgeteilt: Sham-LiCl, Läsion-LiCl, Sham-Saline und Läsion-Saline. Läsionen oder Scheinoperationen wurden 3 Tage nach der letzten Trainingseinheit durchgeführt. Die Tiere durften sich nach den Operationen vor Beginn der Konditionierungssitzungen eine Woche lang erholen. Während der Konditionierungssitzung erhielt die Hälfte der schein- und läsionierten Männchen unmittelbar nach der Paarung LiCl (Sham-LiCl und Läsion-LiCl), während die andere Hälfte der Schein- und Läsionsmännchen als Kontrolle diente und unmittelbar nach der Paarung Salzlösung erhielt (Sham-Saline) und Läsion-Saline). Am Konditionierungstag 1 wurde den Tieren erlaubt, sich zu einer Ejakulation zu paaren, und sie wurden innerhalb einer Minute nach der Ejakulation mit einer 20ml / kg-Dosis von entweder 0.15M LiCl oder Kochsalzlösung injiziert und dann in ihre Heimkäfige zurückgebracht. Am Morgen des Konditionierungstages 2 wurden alle Männchen gewogen und Salz-konditionierte Tiere erhielten eine 20ml / kg-Dosis 0.15M LiCl, während LiCl-konditionierten Tieren eine äquivalente Dosis Kochsalzlösung injiziert wurde. Dieses Paradigma wurde während zwanzig aufeinander folgenden Tagen in insgesamt zehn vollständigen Konditionierungssitzungen wiederholt. Parameter des Sexualverhaltens wurden während jeder Studie aufgezeichnet. Unterschiede in den prozentualen Anteilen von Tieren, die Reittiere und Eingeweide oder Ejakulationen zeigten, wurden für jede Studie unter Verwendung einer Chi-Quadrat-Analyse mit einem Signifikanzniveau von 5% analysiert. Da in keinem Parameter Unterschiede zwischen Sham-Saline- und Läsion-Saline-Gruppen gefunden wurden, wurden diese beiden Gruppen zur statistischen Analyse kombiniert (n = 9) und entweder mit der Läsion-LiCl- oder der Sham-LiCl-Gruppe verglichen.

Konditionierte Platzpräferenz

Sexuell naive Tiere wurden wie oben beschrieben einer Läsionsoperation unterzogen und konnten sich vor einer Verhaltensprüfung eine Woche lang erholen. Alle Verhaltenstests begannen 4 Stunden nach Beginn der Dunkelperiode. Die Vorbehandlungsvorrichtung mit konditioniertem Platz wurde in drei Kammern mit einer neutralen Mittelkammer unterteilt. Eine Seite der Kammer hatte weiße Wände und einen Gitterboden, während die andere Seite schwarz war mit Edelstahlstäben als Bodenbelag, die mittlere Kammer war grau mit Plexiglasboden (Med Associates, St. Albans, VT). Zuerst wurde ein Vortest durchgeführt, um eine natürliche Präferenz für jedes Individuum zu bestimmen, bevor die Konditionierung begann. Alle Tiere wurden für 15 Minuten in die zentrale Kammer mit freiem Zugang zu allen Kammern platziert und die gesamte in jeder Kammer verbrachte Zeit wurde aufgezeichnet. Am nächsten Tag, dem Konditionierungstag 1, paarten sich die Männchen zu einer Ejakulation in ihrem Heimkäfig, worauf sie sofort 30 Minuten lang ohne Zugang zu den anderen Kammern in die anfänglich nicht bevorzugte Kammer gelegt wurden oder in ihre anfänglich bevorzugte Kammer gebracht wurden dreißig Minuten ohne vorheriges sexuelles Verhalten. Am zweiten Konditionierungstag erhielten Männer die gegenteilige Behandlung. Dieses Konditionierungsparadigma wurde noch einmal wiederholt. Am nächsten Tag wurde ein Post-Test durchgeführt, der mit dem Vortest verfahrensmäßig identisch war. Zwei getrennte Werte wurden verwendet, um zu bestimmen, ob mPFC-läsionierte Tiere eine konditionierte Stelle vor dem Geschlecht bildeten. Die erste Bewertung war die Differenzbewertung, definiert als die Differenz zwischen der Zeit, die in der anfänglich bevorzugten Kammer verbracht wurde, und der Zeit, die in der anfänglich nicht bevorzugten Kammer verbracht wurde. Die Präferenzbewertung wurde definiert als die Zeit, die in der anfänglich nicht bevorzugten Kammer verbracht wurde, geteilt durch die Zeit, die in der anfänglich nicht bevorzugten Kammer verbracht wurde, plus die Zeit, die in der anfänglich bevorzugten Kammer verbracht wurde. Die Präferenz- und Differenz-Scores wurden für jedes Tier zwischen Vortest und Posttest unter Verwendung gepaarter Student-t-Tests mit 5% Signifikanzniveaus verglichen. Frühere Studien haben gezeigt, dass Paarung zu einer robusten konditionierten Präferenz führt, die dieses Paradigma verwendet, und dass Kontrollbehandlungen nicht zu Präferenzänderungen führen (27-29).

Konditionierte Platzabneigung

Sexuell naive Tiere wurden wie oben beschrieben einer Läsion oder Scheinoperation unterzogen und konnten sich vor einer Verhaltensprüfung für eine Woche erholen. Alle Verhaltenstests begannen 4 Stunden nach Beginn der Lichtperiode. Unter Verwendung der oben beschriebenen CPP-Apparatur wurden LiCl- oder Kochsalzlösungsinjektionen während zwei Konditionierungsversuchen mit der anfänglich bevorzugten bzw. nicht bevorzugten Kammer in einer ausgeglichenen Weise gepaart. Vor- und Nachuntersuchungen wurden durchgeführt und Daten wie oben beschrieben analysiert, wobei gepaarte Student-t-Tests mit 5% Signifikanzniveaus verwendet wurden.

Läsionsverifizierung

Zur Läsionsprüfung wurden die Tiere transcardial mit 4% Paraformaldehyd perfundiert und die Gehirne wurden koronal geschnitten. Abschnitte wurden für den neuronalen Marker NeuN unter Verwendung eines primären Antiserums in Inkubationslösung, die NeuN (monoklonales Anti-NeuN-Antiserum; 1: 10,000; Chemicon) erkennt, und Immunoperoxidase-Standardverfahren (19). Der Ort und die Grße der ibotenischen Läsionen wurde durch Analysieren der Fläche in benachbarten mPFC-Abschnitten ohne NeuN-Neuronenfärbung bestimmt. Läsionen der mPFC überspannten typischerweise eine Strecke von AP + 4.85 zu + 1.70 relativ zu Bregma (Abbildung 1A-C). Läsionen wurden als abgeschlossen betrachtet, wenn 100% der IL und 80% der PL zerstört waren, und nur Tiere mit kompletten Läsionen in statistische Analysen einbezogen wurden (Sex-Verhaltensexperiment, Läsion n = 11, sham n = 12; EPM-Experiment, Läsion n = 5, sham n = 4, konditioniertes Sex-Aversionsexperiment, Schein-Kochsalzlösung n = 4, Schein-LiCl n = 9, Läsion-Kochsalzlösung n = 5, Läsion-LiCl n = 12, Experiment mit konditioniertem Platzpräferenz, Läsion n = 5 Experiment zur konditionierten Ortsaversion, sham n = 12, Läsion n = 9).

Figure 1

Figure 1

A) Schematische Darstellung des koronalen Schnitts durch den mPFC, der den allgemeinen Ort aller Läsionen darstellt (45). B-C) Bilder von koronalem Schnitt, gefärbt für NeuN von repräsentativem Sham (B) und Läsion (C) Tier. Pfeile zeigen den Standort des (Mehr …)

ERGEBNISSE

Sexuelles Verhalten

PL / IL-Läsionen beeinflussten keine sexuellen Parameter, die bei Männern getestet wurden, die vor der Operation sexuell naiv waren (Abbildung 1D-F). Übereinstimmend wurde bei den sexuell erfahrenen Männern, die in das konditionierte Sexaversionsexperiment eingeschlossen waren, während des ersten Versuchs keine Wirkung von PL / IL-Läsionen auf das Sexualverhalten nachgewiesen, also vor der Paarung von LiCl mit sexuellem Verhalten (Tabelle 1). Daher beeinflussten PL / IL-Läsionen das Sexualverhalten nicht unabhängig von sexuellen Erfahrungen.

Tabelle 1

Tabelle 1

Latenzen (in Sekunden), um (M), Intrusion (IM) und Ejakulation (Ej) in Schein (n = 13) und PL / IL Läsion Männer (n = 16) während der ersten Paarung des bedingten Aversionsparadigmas zu montieren. PL / IL-Läsionen beeinflussten keinen Parameter des Sexualverhaltens (Mehr …)

Erhöhte Plus Maze

In Übereinstimmung mit früheren Berichten (27-29) zeigten männliche Ratten mit mPFC-Läsionen mehr Einträge in die offenen Arme der EPM im Vergleich zu Kontrollen (Abbildung 1G), was darauf hindeutet, dass die mPFC-Funktion für Situationen kritisch ist, die eine Risikobewertung erfordern.

Konditionierte Sex-Aversion

Auswirkungen der LiCl-Konditionierung auf das Sexualverhalten

Die LiCl-Konditionierung führte zu einer signifikanten Reduktion der prozentualen Anteile von Sham-Männchen, die im Vergleich zu Schein-Kochsalzkontrollen (Mounts, Intros oder Ejakulation) zeigten (Abbildung 2A-B). Jedoch blockierten mPFC-Läsionen die durch die LiCl-Konditionierung verursachte Hemmung vollständig. Die Chi-Quadrat-Analyse ergab signifikante Unterschiede zwischen Gruppen, die in den prozentualen Anteilen von Tieren, die Reittiere zeigten (Abbildung 2A), Intros (nicht gezeigt; Daten identisch mit Abbildung 2A) oder Ejakulationen (Abbildung 2B). Insbesondere waren die prozentualen Anteile der Männchen, die Besteigungen, Einschleusungen oder Ejakulationen aufwiesen, in der Sham-LiCl-Gruppe signifikant niedriger als bei mit Saline behandelten Kontrolltieren (Sham und Läsion), was auf einen störenden Effekt der LiCl-Konditionierung auf Kopulation bei Sham-Tieren hinweist. Im Gegensatz dazu wurde kein Effekt der LiCl-Konditionierung in Läsion-LiCl-Männchen beobachtet (Abbildungen 2A-B). Daher ist die mPFC-Funktion entscheidend für den Erwerb einer konditionierten Hemmung des Sexualverhaltens. Es ist jedoch möglich, dass PL / IL-Läsionen das assoziative Lernen in Verbindung mit sexueller Belohnung abschwächen, so dass in einer separaten Studie die Auswirkungen von PL / IL-Läsionen auf den Erwerb einer konditionierten Präferenz für sexuelle Belohnung getestet wurden.

Figure 2

Figure 2

A) Prozentsatz der Tiere, die Reittiere zeigten oder B) ejakuliert während des Kopulationskontingenten-Abneigungsverfahrens, ausgedrückt in allen 10 Versuchen an männlichen Ratten mit Schein- oder PL / IL-Läsionen. * zeigt einen signifikanten Unterschied (p <0.05) zwischen Schein-LiCl an (Mehr …)

Konditionierte Platzpräferenz und Aversion

Ratten mit mPFC-Läsionen zeigten ein normales assoziatives Lernen kontextueller Hinweise, gepaart mit sexueller Belohnung, wie durch einen erhöhten Differenz-Score und Präferenz-Score während des Post-Tests angezeigt wurde (Abbildung 3A-B). Darüber hinaus beeinflussten Läsionen nicht das assoziative Lernen kontextueller Hinweise mit LiCl-induziertem Unwohlsein, was durch signifikante Verringerungen der Differenz- und Präferenzwerte während des Post-Tests angezeigt ist (Abbildung 3C-D).

Figure 3

Figure 3

C) Präferenz-Score, berechnet als Prozentsatz der Gesamtzeit, die in der gepaarten Kammer während des Vortests und des Posttests in PL / IL-geschädigten Ratten verbracht wurde. * = p = 0.01 im Vergleich zum Vortest. D) Differenzscore berechnet als Zeit (Sekunden) in gepaarter Kammer minus Zeit in (Mehr …)

DISKUSSION

In dieser Studie berichten wir, dass Läsionen der IL- und PL-Regionen des mPFC weder die Expression von Sexualverhalten noch den Erwerb einer konditionierten Präferenz für sexuelle Belohnung beeinflussen. Stattdessen verhindern Läsionen den Erwerb konditionierter Sexaversion. Diese Ergebnisse liefern einen funktionellen Beweis für die Hypothese, dass die Fähigkeit, adaptive Verhaltensänderungen vorzunehmen, durch die IL- und PL-Subregionen des mPFC reguliert wird.

Frühere Daten aus unserem Labor zeigten, dass mPFC-Neuronen während des Sexualverhaltens bei männlichen Ratten aktiviert werden (20). Die mPFC-läsionierten Ratten in dieser Studie sind jedoch in keinem der analysierten Parameter des Sexualverhaltens von Schein-Kontrollratten unterscheidbar. In Übereinstimmung mit früheren Berichten (30, 32) mPFC-Läsionen erzeugten anxiolytische Effekte, wie durch die Leistung auf dem erhöhten Plus-Labyrinth beurteilt wurde, was darauf hinweist, dass unser Läsionsprotokoll wirksam war. Daher legen die aktuellen Ergebnisse nahe, dass eine Aktivierung der IL- und PL-Unterteilungen innerhalb des mPFC während des Sexualverhaltens für die normale Expression von Sexualverhalten nicht notwendig ist. Im Gegensatz dazu zeigte eine frühere Studie von Agmo und Mitarbeitern, dass Läsionen des anterioren cingulären Bereichs (ACA) die Latenzen für die Einbringung und die Intromission erhöhten und den Prozentsatz kopulierter Männchen reduzierten (25). Daher ist es möglich, dass das ACA eine Rolle bei der Leistung von Sexualverhalten spielt, während IL- und PL-Regionen die Hemmung von Verhalten vermitteln, das mit aversiven Ergebnissen assoziiert ist.

Es wurde berichtet, dass mPFC-Läsionen verschiedene Formen der Gedächtniskonsolidierung (33, 34), die hier beschriebenen Effekte von mPFC-Läsionen auf die Verhaltenshemmung können nicht auf Lerndefizite zurückgeführt werden. In einer separaten Reihe von Experimenten wurden mPFC-läsionierte Männchen auf die Fähigkeit getestet, eine konditionierte Stelle als Präferenz für das Sexualverhalten zu etablieren. Belohnungsbezogenes assoziatives Lernen blieb bei mPFC-läsionierten Tieren intakt, da diese Männchen in der Lage waren, eine konditionierte Platzpräferenz gegenüber einer Paarungskammer mit sexueller Belohnung zu bilden. Dieses Ergebnis stimmt mit früheren Studien überein, in denen die Rolle des PL oder des vollständigen mPFC für den Erwerb von durch Psychostimulanzien induziertem CPP untersucht wurde (35, 36) Darüber hinaus wurde assoziatives Lernen für den aversiven Stimulus LiCl nicht durch mPFC-Läsionen beeinflusst, was mit früheren Berichten übereinstimmt, dass PFC-Läsionen den Erwerb von konditionierter Geschmacksabneigung nicht verhinderten (34). Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass die zuvor beobachtete Aktivierung der PL / IL-Unterteilungen innerhalb des mPFC (20) sind nicht notwendig für den Erwerb von belohnungsbezogenem assoziativem Lernen, sind jedoch für die sachgerechte Nutzung dieser Informationen notwendig, da sie sich auf die Durchführung der Verhaltenskontrolle beziehen. Dieser Begriff stimmt mit der gegenwärtigen Behauptung überein, dass eine intakte IL-Funktion notwendig ist, um inhibitorische und erregende Inputs zu erfassen und darauf zu reagieren, die Informationen über die Belohnung-Aversion-Eventualitäten vermitteln (37). Außerdem Tiere mit PL (35) oder IL (8, 37, 38) Läsionen zeigen normales Aussterben Lernen trotz der Unfähigkeit, diese Informationen zu nutzen, um zielgerichtete Entscheidungen zu treffen.

Zusammenfassend zeigt die aktuelle Studie, dass Tiere mit mPFC-Läsionen wahrscheinlich in der Lage sind, Assoziationen mit aversiven Ergebnissen ihres Verhaltens zu bilden, aber nicht die Fähigkeit haben, das Streben nach sexueller Belohnung angesichts aversiver Konsequenzen zu unterdrücken. Beim Menschen ist sexuelle Erregung eine komplexe Erfahrung, bei der die Verarbeitung von kognitiv-emotionalen Informationen dazu dient, festzustellen, ob die hedonischen Eigenschaften eines bestimmten Reizes ausreichen, um als sexueller Anreiz zu wirken (39). Die aktuellen Daten deuten darauf hin, dass eine mPFC-Dysfunktion zur sexuellen Risikobereitschaft oder zur zwanghaften Suche nach sexuellem Verhalten beitragen kann. Darüber hinaus wurde mPFC Dysfunktion mit mehreren psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht (13, 40), was darauf hindeutet, dass eine Dysfunktion des mPFC eine zugrunde liegende Pathologie sein kann, die mit den anderen Störungen geteilt wird und dass zwanghaftes Sexualverhalten mit anderen Störungen assoziiert sein kann. In der Tat hat Hypersexualität oder zwanghaftes Sexualverhalten bei Menschen eine hohe Prävalenz von Komorbidität mit psychiatrischen Erkrankungen (einschließlich Drogenmissbrauch, Angstzuständen und Gemütsstörungen) (41), und etwa 10% Prävalenz bei Parkinson-Krankheit zusammen mit Kaufsucht, Glücksspiel und Essen (42-44).

Fußnoten

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Bibliographie

1. Huang H., Ghosh P., van den Pol A. Präfrontaler Cortex-projizierender glutamaterger Thalamischer paraventrikulärer Nucleus - angeregt durch Hypocretin: Ein Feedforward-Schaltkreis, der die kognitive Erregung steigern kann. J Neurophysiol. 2005;95: 1656-1668. [PubMed]
2. Floresco SB, Braaksma D, Phillips AG. Thalamic-kortikal-striatale Schaltkreise sparen Arbeitsgedächtnis während verzögerter Reaktion auf einem radialen Armlabyrinth. J Neurosci. 1999;24: 11061-11071. [PubMed]
3. Christakou A, Robbins TW, Everitt B. Präfrontale kortikal-ventrale striatale Interaktionen, die an einer affektiven Modulation der Aufmerksamkeitsleistung beteiligt sind: Implikationen für die kortikostriatale Kreislauffunktion. J Neurosci. 2004;4: 773-780. [PubMed]
4. Wall P, Flinn J, Messier C. Infralimbische muskarinische M1-Rezeptoren modulieren Angstverhalten und spontanes Arbeitsgedächtnis bei Mäusen. Psychopharmakologie. 2001;155: 58-68. [PubMed]
5. Marsh ABK, Vythilingam M, Busis S, Blair R. Reaktionsoptionen und Erwartungen der Belohnung bei der Entscheidungsfindung: Die unterschiedlichen Rollen des dorsalen und rostralen anterioren cingulären Kortex. NeuroImage. 2007;35: 979-988. [PMC freier Artikel] [PubMed]
6. Rogers R, Ramanani N, Mackay C, Wilson J, Jezzard P, Carter C, Smith SM. Deutliche Teile des anterioren cingulären Kortex und des medialen präfrontalen Cortex werden durch Belohnungsverarbeitung in getrennten Phasen der Entscheidungsfindung aktiviert. Biol Psychiatry. 2004:55 Uhr
7. Miller EK, Cohen JD. Eine integrative Theorie der präfrontalen Kortexfunktion. Annu Rev Neurosci. 2001;24: 167-202. [PubMed]
8. Quirk G, Russo GK, Barron J, Lebron K. Die Rolle des ventromedialen präfrontalen Cortex bei der Wiederherstellung ausgelöschter Angst. J Neurosci. 2000;16: 6225-6231. [PubMed]
9. Dickinson A. Handlungen und Gewohnheiten: die Entwicklung von Verhaltensautonomie. Philos Trans Soc Lond Ser B Biol Sci. 1985;308: 67-78.
10 Gehring WJ, Ritter RT. Präfrontal-Cingulate-Interaktionen in der Aktionsüberwachung. Nat Neurosci. 2000;3: 516-520. [PubMed]
11 Dalley J, Kardinal R, Robbins T. Präfrontale Exekutive und kognitive Funktionen in Nagetieren: neurale und neurochemische Substrate. Neurowissenschaften und Biohavioral Reviews. 2004;28: 771-784. [PubMed]
12 Everitt BJ, Robbins TW. Neuronale Verstärkungssysteme für Drogenabhängigkeit: von Handlungen über Gewohnheiten zu Zwängen. Nat Neurosci. 2005;8: 1481-1489. [PubMed]
13 Graybiel AM, Rauch SL. In Richtung einer Neurobiologie der Zwangsstörung. Neuron. 2000;28: 343-347. [PubMed]
14 Reuter JRT, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Pathologisches Spielen steht im Zusammenhang mit verminderter Aktivierung des mesolimbischen Belohnungssystems. Nature Neurologie. 2005;8: 147-148.
15 Robbins TW, Everitt BJ. Limbisch-striatale Gedächtnissysteme und Drogenabhängigkeit. Neurobiol Lernen Mem. 2002;78: 625-636. [PubMed]
16 Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Konditionierung und Sexualverhalten: eine Rezension. Horm Verhalten 2001;2: 291-321. [PubMed]
17 Agmo A. Kopulationsbedingte aversive Konditionierung und sexueller Ansporn Motivation bei männlichen Ratten: Beweise für einen zweistufigen Prozess des sexuellen Verhaltens. Physiol Behav. 2002;77: 425-435. [PubMed]
18 Peters RH. Erlernte Abneigungen zu Kopulationsverhalten bei männlichen Ratten. Behav Neurosci. 1983;97: 140-145. [PubMed]
19 Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sexuelles Verhalten und geschlechtsassoziierte Umweltsignale aktivieren das mesolimbische System bei männlichen Ratten. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
20 Balfour ME, Braun JL, Yu L, Coolen LM. Mögliche Beiträge von Efferenzen aus dem medialen präfrontalen Kortex zur neuralen Aktivierung nach dem Sexualverhalten bei der männlichen Ratte. Neurowissenschaften. 2006;137: 1259-1276. [PubMed]
21 Hernandez-Gonzalez M, Guevara A, Morali G, Cervantes M. Subkortikale Multiple Unit Activity Veränderungen während Ratte männliches Sexualverhalten. Physiologie und Verhalten. 1997;61(2): 285-291. [PubMed]
22 Hendricks SE, Scheetz HA. Interaktion hypothalamischer Strukturen bei der Vermittlung von männlichem Sexualverhalten. Physiol Behav. 1973;10: 711-716. [PubMed]
23 Pfaus JG, Phillips AG. Rolle von Dopamin in antizipatorischen und konsumatorischen Aspekten des Sexualverhaltens der männlichen Ratte. Behav Neurosci. 1991;105: 727-743. [PubMed]
24 Fernandez-Guasti A, Omana-Zapata I, Lujan M., Condes-Lara M. Wirkungen von Ischiasnervligatur auf das Sexualverhalten von sexuell erfahrenen und unerfahrenen männlichen Ratten: Effekte der frontalen Poldecortication. Physiol Behav. 1994;55: 577-581. [PubMed]
25 Agmo A, Villalpando A, Picker Z, Fernandez H. Läsionen des medialen präfrontalen Cortex und sexuelles Verhalten in der männlichen Ratte. Gehirn Res. 1995;696: 177-186. [PubMed]
26 Karama S, Lecours AR, Leroux J, Bourgouin P, Beaudoin G, Joubert S, Beauregard M. Bereiche der Gehirnaktivierung bei Männern und Frauen während der Betrachtung von erotischen Filmausschnitten. Menschliche Gehirnkartierung. 2002;16: 1-13. [PubMed]
27 Tenk CM, Wilson H., Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Sexuelle Belohnung bei männlichen Ratten: Auswirkungen der sexuellen Erfahrung auf bedingte Platzpräferenzen in Verbindung mit Ejakulation und Eingeweiden. Horm Verhalten 2009;55: 93-7. [PMC freier Artikel] [PubMed]
28 Krüge KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplastizität im mesolimbischen System durch natürliche Belohnung und anschließende Belohnungsabstinenz induziert. Biol Psych. 2009 In der Presse.
29 Webb IC, Baltazar RM, Wang X, Pitchers KK, Coolen LM, Lehman MN. Tagesschwankungen in der natürlichen und Drogenbelohnung, mesolimbische Tyrosinhydroxylase und Uhrgenexpression in der männlichen Ratte. J Biol-Rhythmen. 2009 In der Presse.
30 Shah AA, Trit D. Exzitotoxische Läsionen des medialen präfrontalen Kortex dämpfen Angstreaktionen in den Labortests mit erhöhten plus Labyrinth-, sozialen Interaktions- und Schocksonden. Gehirn Res. 2003;969: 183-194. [PubMed]
31 Sullivan RM, Gratton A. Verhaltenseffekte exzitotoxischer Läsionen des ventralen medialen präfrontalen Kortex bei der Ratte sind Hemisphäre-abhängig. Gehirn Res. 2002a;927: 69-79. [PubMed]
32 Sullivan RM, Gratton A. Präfrontale kortikale Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Funktion bei der Ratte und Implikationen für die Psychopathologie: Side Matters. Psychoneuroendokrinologie. 2002b;27: 99-114. [PubMed]
33 Franklin T, Druhan JP. Beteiligung des Nucleus Accumbens und des medialen präfrontalen Cortex bei der Expression konditionierter Hyperaktivität in einer Kokain-assoziierten Umgebung bei Ratten. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 633-644. [PubMed]
34 Hernadi I, Karadi Z, Vigh J, Petyko Z, Egyed R, Berta B, Lenard L. Änderungen der konditionierten Geschmacksaversion nach mikroiontophoretisch aufgetragenen Neurotoxinen im medialen präfrontalen Kortex der Ratte. Gehirnres Bull. 2000;53: 751-758. [PubMed]
35 Zavala A, Weber S, Reis H, Alleweireldt A, Neisewander JL. Rolle der prälimbischen Subregion des medialen Präfrontalkortex bei Erwerb, Auslöschung und Wiederherstellung der Kokain-bedingten Präferenz. Hirnforschung. 2003;990: 157-164. [PubMed]
36 Tzschentke TM, Schmidt W. Funktionelle Heterogenität des medialen Präfrontalkortex der Ratte: Effekte diskreter teilgebietspezifischer Läsionen auf medikamenteninduzierte konditionierte Präferenz und Verhaltenssensibilisierung. Eur J Neurosci. 1999;11: 4099-4109. [PubMed]
37 Rhodes SE, Killcross AS. Läsionen der Ratte infralimbischer Kortex führen zu einer gestörten Retardation, aber zu einer normalen Summationstestleistung nach dem Training nach einem Pawlowschen konditionierten Inhibitionsverfahren. Eur J Neurosci. 2007;9: 2654-2660. [PubMed]
38 Rhodes SE, Killcross S. Läsionen der Ratte Infralimbic Cortex verbessern Erholung und Wiederherstellung einer appetitiven Pawlowschen Antwort. Mem lernen 2004;5: 611-616. [PMC freier Artikel] [PubMed]
39 Stoleru S, Gregoire MC, Gérard D, Decéty J, Lafarge E, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Vernet-Maury E, Rada H, Collet C, Mazoyer B, Wald MG, Magnin F, Spira A, Comar D Neuroanatomische Korrelate der visuell hervorgerufenen sexuellen Erregung bei Männern. Arch Sex Behav. 1999;28: 1-21. [PubMed]
40 Taylor SF, Liberzon I, Decker LR, Koeppe RA. Eine funktionelle anatomische Untersuchung von Emotionen bei Schizophrenie. Schizophrenie Res. 2002;58: 159-172.
41 Bancroft J. Sexverhalten, das "außer Kontrolle" ist: ein theoretischer konzeptioneller Ansatz. Psychiatrische Kliniken in Nordamerika. 2008;31(4): 593-601. [PubMed]
42 Weintraub Dopamin- und Impulskontrollstörungen bei Parkinson-Krankheit. Annalen Neurol. 2008;64: S93-100.
43 Isaias IU, et al. Die Beziehung zwischen Impulsivität und Impulskontrollstörungen bei Parkinson-Krankheit. Bewegungsstörungen. 2008;23: 411-415. [PubMed]
44 Wolters EG. Morbus Parkinson im Impuls-Impuls-Spektrum. J Neurol. 2008;255: 48-56. [PubMed]
45 Swanson LW. Brain Maps: Struktur des Rattenhirns. Elsevier; Amsterdam: 1998.