KOMMENTARE: Diese Studie über Fettleibigkeit konzentrierte sich auf Dopamin (D2) -Rezeptoren und ihre Beziehung zu Frontallappenfunktion. Diese Forschung, von der Leiterin der NIDA, zeigt, dass überzählige Gehirne wie diejenigen von Drogenabhängigen in den beiden untersuchten Mechanismen sind. Wie Drogenabhängige haben die Adipösen niedrige D2-Rezeptoren und Hypofrontalität. Niedrige D2-Rezeptoren sind der Hauptfaktor für die Desensibilisierung (betäubte Genussreaktion) der Belohnungsschaltung. Hypofrontalität bedeutet einen geringeren Metabolismus im frontalen Kortex, der mit einer schlechten Impulskontrolle, einer erhöhten Emotionalität und einer schlechten Beurteilung der Konsequenzen verbunden ist. Es scheint eine Beziehung zwischen niedrigen D2-Rezeptoren und einer niedrigeren Funktion der Frontallappen zu bestehen. Das heißt, eine Überstimulation führt zu einem Rückgang der D2-Rezeptoren, die auf die Frontallappen einwirken./em>
Neuroimage. 2008 Oktober 1; 42 (4): 1537-1543.
Veröffentlicht online 2008 Juni 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, Christopher Wong, c Yeming Ma, b und Kith Pradhanc
ein Nationales Institut für Drogenmissbrauch, Bethesda MD 20892, USA
b Nationales Institut für Alkoholmissbrauch und Alkoholismus, Bethesda MD 20892, USA
c Medizinische Abteilung Brookhaven National Laboratory, Upton NY 11973, USA
d Abteilung für Diagnostische Radiologie, Medizinische Fakultät der Yale Universität New Haven, CT 06520-8042, USA
* Korrespondierender Autor. Nationales Institut für Drogenmissbrauch, 6001 Executive Boulevard, Raum 5274, Bethesda, MD 20892, USA. Fax: + 1 301 443 9127. E-Mail-Adressen: E-Mail: [E-Mail geschützt] , E-Mail: [E-Mail geschützt] (ND Volkow).
Abstrakt
Die Rolle von Dopamin bei der Hemmkontrolle ist allgemein bekannt und seine Störung kann zu Verhaltensstörungen der Kontrolle wie Fettleibigkeit beitragen. Der Mechanismus, durch den eine beeinträchtigte Dopamin-Neurotransmission die inhibitorische Kontrolle stört, ist jedoch kaum bekannt. Wir hatten zuvor eine Reduktion der Dopamin-D2-Rezeptoren bei krankhaft fettleibigen Probanden dokumentiert. Um festzustellen, ob die Verringerung der Dopamin-D2-Rezeptoren mit der Aktivität in präfrontalen Hirnregionen verbunden ist, die an der Hemmkontrolle beteiligt sind, haben wir die Beziehung zwischen der Verfügbarkeit von Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum und dem Hirnglukosestoffwechsel (Marker der Gehirnfunktion) bei zehn krankhaft fettleibigen Probanden (BMI>) untersucht 40 kg / m2) und verglich es mit dem bei zwölf nicht adipösen Kontrollen. PET wurde mit [11C] Racloprid zur Beurteilung von D2-Rezeptoren und mit [18F] FDG zur Beurteilung des regionalen Glukosestoffwechsels im Gehirn verwendet. Bei adipösen Probanden war die Verfügbarkeit des striatalen D2-Rezeptors geringer als bei den Kontrollen und korrelierte positiv mit dem Metabolismus in dorsolateralen präfrontalen, medialen orbitofrontalen, anterioren cingulären Gyrus und somatosensorischen Cortices. In Kontrollen waren die Korrelationen mit dem präfrontalen Metabolismus nicht signifikant, aber Vergleiche mit denen bei adipösen Probanden waren nicht signifikant, was es nicht erlaubt, die Assoziationen als einzigartig für Adipositas zuzuordnen. Die Assoziationen zwischen striatalen D2-Rezeptoren und dem präfrontalen Metabolismus bei adipösen Probanden legen nahe, dass eine Abnahme der striatalen D2-Rezeptoren durch ihre Modulation der präfrontalen Striatalwege, die an der inhibitorischen Kontrolle und der Salience-Zuschreibung beteiligt sind, zu übermäßigem Essen beitragen könnte. Die Assoziation zwischen striatalen D2-Rezeptoren und dem Metabolismus in somatosensorischen Cortices (Regionen, die die Schmackhaftigkeit verarbeiten) könnte einem der Mechanismen zugrunde liegen, durch die Dopamin die verstärkenden Eigenschaften von Lebensmitteln reguliert.
Schlüsselwörter: Orbitofrontaler Cortex, Gyrus cinguli, Dorsolaterale präfrontale, Dopamintransporter, Racloprid, PET
Die Zunahme von Adipositas und damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen, die in den letzten zehn Jahren beobachtet wurden, hat die Befürchtung aufkommen lassen, dass dies zur am meisten vermeidbaren Gefahr für die öffentliche Gesundheit im 21-Jahrhundert werden könnte (Sturm, 2002). Obwohl mehrere Faktoren zu diesem Anstieg der Fettleibigkeit beitragen, kann die Zunahme der Vielfalt und des Zugangs zu schmackhaften Lebensmitteln nicht unterschätzt werden (Wardle, 2007). Da die Verfügbarkeit und Vielfalt von Nahrungsmitteln die Wahrscheinlichkeit erhöht, zu viel zu essen (siehe Wardle, 2007), erfordert der einfache Zugang zu ansprechendem Essen häufig die Notwendigkeit, den Wunsch, es zu essen, zu hemmen (Berthoud, 2007). Das Ausmaß, in dem Individuen sich in ihrer Fähigkeit unterscheiden, diese Reaktionen zu hemmen und zu kontrollieren, wie viel sie essen, wird wahrscheinlich ihr Risiko für Überessen in unseren heutigen nahrungsreichen Umgebungen modulieren (Berthoud, 2007).
Wir hatten gezeigt, dass D2-Rezeptor-Verfügbarkeit im Striatum bei gesunden Probanden modulierte Essverhaltensmuster moduliert (Volkow et al., 2003). Insbesondere die Neigung zu essen, wenn sie negativen Emotionen ausgesetzt ist, korrelierte negativ mit der Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren (je niedriger die D2-Rezeptoren, desto höher die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person essen würde, wenn sie emotional belastet wäre). Darüber hinaus zeigten wir in einer anderen Studie, dass krankhaft übergewichtige Probanden (BMI> 40) eine geringere D2-Rezeptor-Verfügbarkeit als normal hatten und diese Reduktionen proportional zu ihrem BMI waren (Wang et al., 2001). Diese Ergebnisse führten uns zu der Annahme, dass eine geringe Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren ein Individuum in Gefahr bringen könnte, zu viel zu essen. Tatsächlich stimmt dies mit Ergebnissen überein, die zeigen, dass das Blockieren von D2-Rezeptoren (antipsychotische Medikationen) die Nahrungsaufnahme erhöht und das Risiko für Fettleibigkeit erhöht (Allison et al., 1999). Die Mechanismen, durch die eine geringe Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren das Risiko von Überernährung erhöht, sind jedoch wenig bekannt.
Kürzlich wurde gezeigt, dass bei gesunden Kontrollen Polymorphismen im D2-Rezeptorgen mit Verhaltensmaßstäben der inhibitorischen Kontrolle assoziiert sind (Klein et al., 2007). Insbesondere hatten Individuen mit der Genvariante, die mit einer niedrigeren D2-Expression assoziiert ist, eine geringere inhibitorische Kontrolle als Individuen mit der Genvariante, die mit einer höheren D2-Rezeptorexpression assoziiert ist, und diese Verhaltensreaktionen waren mit Unterschieden in der Aktivierung des cingulösen Gyrus (CG) und der dorsolateralen präfrontalen assoziiert Cortex (DLPFC), das sind Hirnregionen, die an verschiedenen Komponenten der inhibitorischen Kontrolle beteiligt sind (Dalley et al., 2004). Dies führte uns dazu, die Möglichkeit zu überdenken, dass das höhere Risiko für übermäßiges Essen bei Patienten mit geringer Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren auch durch die Regulierung von DLPFC und medialen präfrontalen Regionen durch DA bedingt sein kann, von denen gezeigt wurde, dass sie an der Hemmung unangemessener Verhaltensreaktionstendenzen beteiligt sind (Mesulam) 1985; Le Doux 1987; Goldstein und Volkow 2002). Daher führten wir eine Sekundäranalyse von Daten von Probanden durch, die zuvor im Rahmen von Studien zur Bewertung von Veränderungen der D2-Rezeptoren (Wang et al., 2001) und des Glukosestoffwechsels im Gehirn bei Fettleibigkeit (Wang et al., 2002) und von Daten von Probanden rekrutiert worden waren altersangepasste Kontrollen. Unsere Arbeitshypothese war, dass die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren bei adipösen Probanden mit einer gestörten Aktivität in präfrontalen Regionen verbunden ist.
Für diese Studie wurden krankhaft übergewichtige Probanden und nicht adipöse Probanden mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Verbindung mit [11C] Racloprid zur Messung von DA D2-Rezeptoren (Volkow et al., 1993a) und mit [18F] FDG zur Messung des Gehirns untersucht Glukosemetabolismus (Wang et al., 1992). Wir stellten die Hypothese auf, dass DA D2 Rezeptoren mit dem Metabolismus in präfrontalen Regionen (DLPFC, CG und orbitofrontaler Kortex) assoziiert sind.
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Aus einem Pool wurden zehn krankhaft fettleibige Probanden (5 Frauen und 5 Männer, Durchschnittsalter 35.9 ± 10 Jahre) mit einer mittleren Körpermasse (BMI: Gewicht in Kilogramm geteilt durch das Quadrat der Größe in Metern) von 51 ± 5 kg / m2 ausgewählt von übergewichtigen Personen, die auf eine Anzeige geantwortet haben. Zum Vergleich wurden zwölf nicht adipöse Probanden (6 Frauen und 6 Männer, Durchschnittsalter 33.2 ± 8 Jahre) mit einem Durchschnitts-BMI von 25 ± 3 kg / m2 ausgewählt. Die Teilnehmer wurden sorgfältig mit einer detaillierten Anamnese, körperlichen und neurologischen Untersuchung, EKG, routinemäßigen Blutuntersuchungen und Urintoxikologie für Psychopharmaka untersucht, um sicherzustellen, dass sie die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten. Einschlusskriterien waren: 1) Fähigkeit zu verstehen und Einverständniserklärung zu geben; 2) BMI> 40 kg / m2 für die adipösen Probanden und BMI <30 kg / m2 für die Vergleichspersonen und 3) 20–55 Jahre alt. Ausschlusskriterien waren: (1) aktuelle oder frühere psychiatrische und / oder neurologische Erkrankungen, (2) Kopftrauma mit Bewusstseinsverlust von mehr als 30 Minuten, (3) Bluthochdruck, Diabetes und Erkrankungen, die die Gehirnfunktion verändern können, (4) Verwendung von magersüchtigen Medikamenten oder chirurgischen Eingriffen zur Gewichtsreduktion in den letzten 6 Monaten, (5) verschreibungspflichtigen Medikamenten in den letzten 4 Wochen, (6) in der Vergangenheit oder Gegenwart von Alkohol- oder Drogenmissbrauch (einschließlich Zigarettenrauchen). Die Probanden wurden angewiesen, 1 Woche vor dem Scan rezeptfreie Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel abzusetzen. Urintests vor dem Scan wurden durchgeführt, um sicherzustellen, dass kein psychoaktiver Drogenkonsum vorliegt. Vor der Teilnahme wurden von den Probanden unterzeichnete Einverständniserklärungen eingeholt, die vom Institutional Review Board des Brookhaven National Laboratory genehmigt wurden.PET-Bildgebung
PET-Scans wurden mit einem Tomograph von CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Auflösung 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15-Scheiben) mit [11C] Racloprid und [18F] FDG durchgeführt. Details zu Verfahren zur Positionierung, arteriellen und venösen Katheterisierung, Quantifizierung von Radiotracern und Transmissions- und Emissions-Scans wurden für [11C] Raclopride (Volkow et al., 1993a) und für [18F] FDG (Wang et al., 1992) veröffentlicht. . Kurz für [11C] Raclopride wurden dynamische Scans unmittelbar nach iv Injektion von 4-10 mCi (spezifische Aktivität> 0.25 Ci / & mgr; mol zum Zeitpunkt der Injektion) für insgesamt 60 min gestartet. Für [18F] FDG wurde ein Emissions-Scan (20 min) 35 min nach einer iv Injektion von 4-6 mCi [18F] FDG genommen. Die Scans wurden am selben Tag gemacht; der [11C] Raclopride-Scan wurde zuerst durchgeführt, gefolgt von [18F] FDG, dem 2 h nach [11C] raclopride injiziert wurde, um den Zerfall von 11C (Halbwertszeit 20 min) zu ermöglichen. Während der Untersuchung wurden die Versuchspersonen mit offenen Augen in der PET-Kamera liegen gelassen; Das Zimmer war schwach beleuchtet und Lärm wurde auf ein Minimum reduziert. Eine Krankenschwester blieb während des gesamten Verfahrens bei den Versuchspersonen, um sicherzustellen, dass das Subjekt während des Studiums nicht einschlafen konnte.
Bild- und Datenanalyse
Regionen von Interesse (ROI) in den [11C] Racloprid-Bildern wurden für Striatum (Caudate und Putamen) und für Cerebellum erhalten. Die ROI wurden anfänglich auf einem gemittelten Scan (Aktivität von 10-60min für [11C] Raclopride) ausgewählt und dann auf die dynamischen Scans projiziert, wie zuvor beschrieben (Volkow et al., 1993a). Die Zeitaktivitätskurven für [11C] Racloprid im Striatum und Cerebellum und die Zeitaktivitätskurven für den unveränderten Tracer im Plasma wurden verwendet, um Verteilungsvolumina (DV) unter Verwendung einer graphischen Analysetechnik für ein reversibles System (Logan Plots) zu berechnen (Logan et al ., 1990). Der Parameter Bmax / Kd, der als Verhältnis des DV im Striatum zu dem im Kleinhirn (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1 erhalten wurde, wurde als ein Modellparameter der DA D2-Rezeptorverfügbarkeit verwendet. Dieser Parameter ist unempfindlich gegenüber Veränderungen der Hirndurchblutung (Logan et al., 1994).
Um die Korrelationen zwischen der Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren und dem Glucosestoffwechsel im Gehirn zu bewerten, berechneten wir die Korrelationen unter Verwendung von Statistical Parametric Mapping (SPM) (Friston et al., 1995). Die SPM-Ergebnisse wurden dann mit unabhängig gezeichneten Regionen von Interesse (ROI) bestätigt; das heißt Regionen, die unter Verwendung einer Schablone erhalten wurden, die nicht durch die Koordinaten geführt wurde, die von der SPM erhalten wurden. Für die SPM-Analysen wurden die Bilder der Stoffwechselmessungen unter Verwendung der im SPM 99-Paket bereitgestellten Schablone räumlich normalisiert und anschließend mit einem 16-mm-isotropen Gaußschen Kern geglättet. Die Signifikanz für die Korrelationen wurde auf P < 0.005 (unkorrigiert, 100 Voxel) festgelegt und die statistischen Karten wurden auf ein MRT-Strukturbild gelegt. Für die ROI-Analyse extrahierten wir Regionen mithilfe einer Vorlage, die wir zuvor veröffentlicht hatten (Wang et al., 1992). Aus dieser Vorlage wählten wir die ROIs für den medialen und lateralen orbitofrontalen Kortex (OFC), den anterioren cingulären Gyrus (CG) und den dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) aus, für die wir „a priori“ eine Assoziation mit DA D2-Rezeptoren, den ROIs für caudate, hypothetisierten und Putamen, die die ROIs waren, wurden striatale D2-Rezeptoren gemessen, und die ROIs in parietalen (somatosensorischer Cortex und Gyrus Angularis), temporalen (superior und inferior temporal Gyri und Hippocampus) und okzipitalen Cortices, Thalamus und Cerebellum, die als ausgewählt wurden neutrale ROIs. Pearson-Produkt-Moment-Korrelationsanalysen wurden zwischen der Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren im Striatum und den regionalen Stoffwechselmessungen durchgeführt. Das Signifikanzniveau für die Korrelationen zwischen D2-Rezeptoren und regionalem Metabolismus aus dem ROI wurde auf P < 0.01 festgelegt und Werte von P < 0.05 werden als Trends angegeben. Unterschiede in den Korrelationen zwischen den Gruppen wurden unter Verwendung eines Gesamttests der Koinzidenzen für die Regressionen getestet und die Signifikanz wurde auf P < 0.05 gesetzt.
Die Ergebnisse
Die Messwerte der striatalen D2-Rezeptorverfügbarkeit (Bmax/Kd) waren bei den adipösen Probanden signifikant niedriger als bei den nicht adipösen Kontrollen (2.72 ± 0.5 gegenüber 3.14 ± 0.40, Student-t-Test = 2.2, P < 0.05). Die SPM-Analyse, die an adipösen Probanden durchgeführt wurde, um die Korrelation zwischen der Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren und dem regionalen Glukosestoffwechsel im Gehirn zu bewerten, zeigte, dass sie in 4 Clustern signifikant war, die in (1) links und rechts präfrontal (BA 9), CG (BA 32) und zentriert waren linke laterale orbitofrontale Cortices (BA 45): (2) linker und rechter präfrontaler (BA 10); (3) ventraler cingulärer Gyrus (BA 25) und medialer orbitofrontaler Kortex (BA 11); und (4) rechter somatosensorischer Kortex (BA 1, 2 und 3) (Abb. 1, Tabelle 1).Abb. 1 Mit SPM erstellte Gehirnkarten, die die Bereiche zeigen, in denen die Korrelationen zwischen der Verfügbarkeit von striatalen D2-Rezeptoren und dem Glukosestoffwechsel im Gehirn signifikant waren. Die Signifikanz entspricht P < 0.005, unkorrigiert, Clustergröße > 100 Voxel.
Tabelle 1
Gehirnregionen, in denen SPM signifikante (P < 0.005) Korrelationen zwischen der Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren im Striatum und dem Glukosestoffwechsel aufwies. Diese Analyse zeigte, dass die Korrelationen im linken und rechten DLPFC (entsprechend BA 2 und 9), anteriorem CG (entsprechend BA 10 und 32) und dem medialen orbitofrontalen Kortex (medialer BA 25) signifikant waren. Es bestätigte auch eine signifikante Korrelation mit dem rechten somatosensorischen Kortex (postzentraler parietaler Kortex) (Tabelle 11, Abb. 2). Rezeptorverfügbarkeit (Bmax/Kd) und regionaler Hirnstoffwechsel bei übergewichtigen Probanden und KontrollpersonenAbb. 2 Regressionsgefälle zwischen DA D2-Rezeptorverfügbarkeit (Bmax/Kd) und regionalem Glukosestoffwechsel (μmol/2 g/min) in präfrontalen Regionen und im somatosensorischen Cortex. Die Werte für diese Korrelationen sind in Tabelle 2 dargestellt. Darüber hinaus zeigte die Analyse unter Verwendung des ROI auch signifikante Korrelationen mit dem linken somatosensorischen Kortex und zeigte einen Trend im rechten Winkelgyrus und im rechten Schwanz (Tabelle 2, Abb. 100). Die Korrelationen mit den anderen kortikalen (okzipitaler, temporaler und lateraler orbitofrontaler Kortex), subkortikalen (Thalamus, Striatum) und Kleinhirnregionen waren nicht signifikant. Im Gegensatz dazu ergab die ROI-Analyse bei den Kontrollen, dass die einzige signifikante Korrelation zwischen der Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren und dem Metabolismus besteht war im linken postzentralen Gyrus. Es gab einen Trend für eine Korrelation im rechten lateralen orbitofrontalen Kortex und im rechtwinkligen Gyrus.
Diskussion
Hier zeigen wir, dass die Verfügbarkeit von DA D2 Rezeptoren bei krankhaft übergewichtigen Probanden mit metabolischer Aktivität in präfrontalen Regionen (DLPFC, medialer orbitofrontaler Kortex und anteriores CG) assoziiert ist. Diese Regionen wurden alle mit der Regulierung des Nahrungsverbrauchs und der Hyperphagie von übergewichtigen Personen in Verbindung gebracht (Tataranni et al., 1999, Tataranni und DelParigi, 2003). Wir zeigen auch eine signifikante Korrelation mit dem Metabolismus im somatosensorischen Cortex (postcentrale Kortizes), der sowohl bei adipösen als auch bei nicht adipösen Kontrollen signifikant war (nur linke Regionen). Während wir die Korrelationen mit den präfrontalen Regionen vermutet hatten, war die Assoziation mit dem somatosensorischen Kortex ein unerwarteter Befund.
Assoziation zwischen D2-Rezeptoren und präfrontalem Metabolismus
Der signifikante Zusammenhang zwischen D2-Rezeptorenverfügbarkeit und -metabolismus in präfrontalen Regionen stimmt mit unseren früheren Befunden bei drogenabhängigen Subjekten (Kokain, Methamphetamin und Alkohol) überein, bei denen gezeigt wurde, dass die Reduktion von D2-Rezeptoren mit einem verringerten Metabolismus in präfrontalen kortikalen Regionen assoziiert ist ( Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007). Ähnlich haben wir bei Individuen mit hohem familiärem Risiko für Alkoholismus einen Zusammenhang zwischen D2-Rezeptor-Verfügbarkeit und präfrontalem Metabolismus dokumentiert (Volkow et al., 2006). Sowohl Fettleibigkeit als auch Sucht teilen gemeinsam die Unfähigkeit, das Verhalten trotz des Bewusstseins seiner negativen Auswirkungen einzuschränken. Da präfrontale Regionen an verschiedenen Komponenten der inhibitorischen Kontrolle beteiligt sind (Dalley et al., 2004), postulieren wir, dass die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren im Striatum adipöser Probanden (Wang et al., 2001) und in Nagetiermodellen der Adipositas (Hamdi) gering ist et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) können teilweise durch die Modulation präfrontaler Regionen, die an der inhibitorischen Kontrolle beteiligt sind, zur Fettleibigkeit beitragen.
Die Ergebnisse legen auch nahe, dass die dopaminerge Regulation von präfrontalen Regionen in Bezug auf das Risiko für Fettleibigkeit durch D2-Rezeptoren meditiert werden kann. Dies stimmt mit genetischen Studien überein, die das D2-Rezeptorgen (TAQ-IA-Polymorphismus) spezifisch mit der Anfälligkeit für Fettleibigkeit in Verbindung gebracht haben (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat und Oscar- Berman, 2005). Darüber hinaus wurde kürzlich festgestellt, dass der TAQ-IA-Polymorphismus, der anscheinend zu niedrigeren D2-Rezeptorspiegeln im Gehirn (Striatum) führt (Ritchie und Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) verminderte Fähigkeit, Verhaltensweisen zu hemmen, die zu negativen Folgen führen und die präfrontale Regionen beeinträchtigt sind (Klein et al., 2007). Ebenso haben präklinische Studien gezeigt, dass Tiere mit niedrigen D2-Rezeptorspiegeln impulsiver sind als ihre Wurfgeschwister mit hohen D2-Rezeptorspiegeln (Dalley et al., 2007). Somit liefern die Ergebnisse unserer Studie weitere Belege dafür, dass die Assoziation von D2-Rezeptoren mit inhibitorischer Kontrolle und mit Impulsivität teilweise durch ihre Modulation von präfrontalen Regionen vermittelt wird. In diesem Zusammenhang ist es interessant festzustellen, dass morphologische Studien im Gehirn bei adipösen Patienten im Vergleich zu mageren Individuen reduzierte Mengen an grauer Substanz im präfrontalen Kortex zeigten (Pannacciulli et al., 2006).
Die Assoziation zwischen D2-Rezeptoren und dem DLPFC ist besonders interessant, da diese Region kürzlich an der endogenen Hemmung der beabsichtigten Wirkung beteiligt war (Brass und Haggard, 2007). Der Beweis, dass die neuronale Aktivität dem bewussten Bewusstsein eines Individuums für Absichten um 200–500 ms vorausgeht (Libet et al., 1983), hat einige dazu veranlasst, das Konzept des „freien Willens“ hinter absichtlichen Handlungen in Frage zu stellen und vorzuschlagen, dass Kontrolle die Fähigkeit dazu widerspiegelt Aktionen hemmen, die wir nicht wollen. In der Tat wurde vermutet, dass diese Vetomacht oder dieser „freie Wille“ die Art und Weise sein könnte, wie wir „freien Willen“ ausüben (Mirabella, 2007). Im Falle von Fettleibigkeit könnte man postulieren, dass die Exposition gegenüber Lebensmitteln oder lebensmittelbedingten Hinweisen zu einer nicht willkürlichen Aktivierung neuronaler Systeme führt, die an der Beschaffung und dem Verzehr von Lebensmitteln beteiligt sind, und dass die Kontrolle die Fähigkeit widerspiegelt, diese absichtlichen Handlungen zu hemmen, um essen zu wollen das Essen. Man kann sich vorstellen, wie unpassend die Funktion von DLPFC ist, die die Hemmung von Handlungen ermöglicht, die zu negativen Folgen führen, wie zum Beispiel Essen, wenn wir nicht hungrig sind, weil wir nicht zunehmen wollen, was zu Überernährung führen kann. Bildgebende Befunde, die bei fettleibigen Probanden eine stärkere Abnahme der DLPFC-Aktivierung nach einer Mahlzeit zeigen als bei schlanken Individuen, unterstützen diese Hypothese (Le et al., 2006).
Der Zusammenhang zwischen D2-Rezeptorverfügbarkeit und medialem orbitofrontalem Kortex (OFC) und anteriorem CG ist konsistent mit ihrer Beteiligung an der Appetitregulation (Pliquett et al., 2006). Es gibt mehrere Möglichkeiten, wie eine disruptierte dopaminerge Aktivierung des OFC und des CG vorgeschlagen werden kann, um das Risiko für übermäßiges Essen zu erhöhen.
Das mediale OFC befasst sich mit der Salienzzuschreibung einschließlich des Wertes von Nahrung (Rolls und McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay und Schultz, 1999) und somit könnte seine Aktivierung als Folge einer durch Nahrung induzierten DA-Stimulation zu einer intensiven Motivation führen Essen zu konsumieren mit einer begleitenden Unfähigkeit, es zu hemmen. Da eine Störung der OFC-Aktivität zu einer Beeinträchtigung der gelehrten Assoziationen führt, wenn ein Verstärker abgewertet wird (Gallagher et al., 1999), könnte dies zu einer fortgesetzten Nahrungsaufnahme führen, wenn der Wert der Nahrung durch Sättigung abgewertet wird und erklärt werden kann Warum ist ein OFC-Schaden mit zwanghaften Verhaltensweisen einschließlich übermäßigem Essen verbunden (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Auch das OFC beteiligt sich an lernreizverstärkenden Assoziationen und Konditionierungen (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) und konnte daher an konditionierter Cue-ausgelöster Fütterung (Weingarten, 1983) teilnehmen. Dies ist relevant, da nahrungsmittelinduzierte konditionierte Reaktionen sehr wahrscheinlich unabhängig von Hungersignalen zum Überessen beitragen (Ogden und Wardle, 1990).
Das dorsale CG (BA 32) ist an einer inhibitorischen Kontrolle in Situationen beteiligt, die eine Überwachung der Aktivität erfordern, und daher wird seine gestörte Aktivität zusammen mit der DLPFC, mit der es interagiert (Gehring und Knight 2000), die Fähigkeit des adipösen Individuums weiter beeinträchtigen die Tendenz zu viel essen zu hemmen. Der ventrale CG (BA 25) ist an der Vermittlung der emotionalen Reaktionen auf ausgeprägte Stimuli beteiligt (lohnend und aversiv) (Elliott et al., 2000), und bildgebende Studien haben gezeigt, dass BA 25 durch natürliche und Arzneimittelbelohnungen aktiviert wird (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Daher könnte die negative Assoziation zwischen D2-Rezeptoren und der Tendenz zu essen bei negativen Emotionen, die wir früher bei gesunden Kontrollen berichteten (Volkow et al., 2003), durch Modulation von BA 25 vermittelt werden.
Die Assoziation zwischen metabolischer Aktivität in präfrontalen Regionen und D2-Rezeptoren könnte Projektionen auf den präfrontalen Kortex von ventralen und dorsalen Striatum reflektieren (Ray und Price, 1993), Regionen, die an verstärkenden und motivationalen Effekten von Nahrung beteiligt sind (Koob und Bloom, 1988) und / oder aus dem ventralen tegmentalen Bereich (VTA) und der Substantia nigra (SN), die die wichtigsten DA-Projektionen zum Striatum darstellen (Oades und Halliday, 1987). Der präfrontale Kortex sendet jedoch auch Projektionen an das Striatum, so dass die Assoziation die präfrontale Regulation der DA-Striatumaktivität widerspiegeln könnte (Murase et al., 1993).
Bei nicht adipösen Kontrollen waren die Korrelationen zwischen D2-Rezeptor und präfrontalem Metabolismus nicht signifikant. In früheren Befunden hatten wir eine signifikante Korrelation zwischen D2-Rezeptor und präfrontalem Metabolismus bei süchtigen Patienten mit niedriger D2-Rezeptorverfügbarkeit, aber nicht bei Kontrollen (Volkow et al., 2007) gezeigt.Der Vergleich der Korrelationen zwischen den Adipositas- und den Kontrollgruppen war jedoch nicht signifikant, was darauf schließen lässt, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Assoziation zwischen D2-Rezeptoren und präfrontalem Metabolismus für Adipositas (oder für Sucht nach Volkow et al., 2007) einzigartig ist. Es ist wahrscheinlicher, dass die stärkeren Korrelationen, die bei adipösen Individuen beobachtet wurden, den größeren Bereich der striatalen D2-Rezeptormesswerte bei Adipösen (Bmax / Kd-Bereich 2.1-3.7) widerspiegeln als bei Kontrollpersonen (Bmax / Kd-Bereich 2.7-3.8).
Bei der Interpretation dieser Befunde ist es auch wichtig zu berücksichtigen, dass [11C] Racloprid ein Radiotracer ist, dessen Bindung an D2-Rezeptoren gegenüber endogenem DA empfindlich ist (Volkow et al., 1994) und somit die Reduktion der D2-Rezeptorverfügbarkeit bei übergewichtigen Probanden niedrig reflektieren kann Rezeptor-Level oder erhöht in DA-Freisetzung. Präklinische Studien in Tiermodellen für Fettleibigkeit haben eine Verringerung der Konzentration von D2-Rezeptoren (Thanos et al., 2008) dokumentiert, was darauf hindeutet, dass die Reduktionen bei übergewichtigen Probanden eine Abnahme der D2-Rezeptorspiegel widerspiegeln.
Korrelation zwischen D2R und somatosensorischem Kortex
Wir hatten nicht a priori eine Assoziation zwischen D2-Rezeptoren und dem Metabolismus im somatosensorischen Kortex angenommen. Im Vergleich zu den frontalen oder temporalen Regionen ist relativ wenig über den Einfluss von DA im parietalen Kortex bekannt. Im menschlichen Gehirn entspricht die Konzentration von D2-Rezeptoren und D2-mRNA im parietalen Kortex, während sie viel niedriger als in subkortikalen Regionen ist, der im frontalen Kortex berichteten (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Es gibt jedoch nur begrenzte Literatur zur Rolle des somatosensorischen Kortex bei der Nahrungsaufnahme und bei Fettleibigkeit. Bildgebende Untersuchungen berichteten über eine Aktivierung des somatosensorischen Kortex bei normalgewichtigen Probanden mit Exposition gegenüber visuellen Bildern von kalorienarmen Lebensmitteln (Killgore et al., 2003) und mit Sättigungsgefühl (Tataranni et al., 1999), und wir hatten einen höheren als den normalen Grundstoffwechsel gezeigt im somatosensorischen Kortex bei adipösen Probanden (Wang et al., 2002). Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtete auch, dass bei adipösen Personen mit Leptinmangel die Verabreichung von Leptin ihr Körpergewicht normalisierte und die Gehirnaktivierung im parietalen Kortex verringerte, während lebensmittelbedingte Reize beobachtet wurden (Baicy et al., 2007). Die funktionelle Konnektivität zwischen dem Striatum und dem somatosensorischen Kortex wurde kürzlich für das menschliche Gehirn durch eine Metaanalyse-Studie an 126 funktionellen Bildgebungsstudien bestätigt, die die Koaktivierung des somatosensorischen Kortex mit der des dorsalen Striatums dokumentierte (Postuma und Dagher, 2006) ). Aus den Korrelationen in unserer Studie können wir jedoch die Richtung der Assoziation nicht bestimmen; Daher können wir nicht feststellen, ob die Assoziation mit D2-Rezeptoren die Modulation des somatosensorischen Kortex durch DA und / oder den Einfluss des somatosensorischen Kortex auf die Verfügbarkeit von striatalen D2-Rezeptoren widerspiegelt. In der Tat gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass der somatosensorische Kortex die DA-Aktivität des Gehirns einschließlich der striatalen DA-Freisetzung beeinflusst (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Es gibt auch Hinweise darauf, dass DA den somatosensorischen Kortex im menschlichen Gehirn moduliert (Kuo et al., 2007). Da die DA-Stimulation eine ausgeprägte Signalübertragung signalisiert und die Konditionierung erleichtert (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), spielt die DA-Modulation der Reaktion des somatosensorischen Kortex auf Lebensmittel wahrscheinlich eine Rolle bei der Bildung einer konditionierten Assoziation zwischen Lebensmitteln und lebensmittelbezogener Umwelt Hinweise und auf den erhöhten Verstärkungswert von Lebensmitteln, die bei Fettleibigkeit auftreten (Epstein et al., 2007).
Studienbeschränkungen
Eine Einschränkung für diese Studie besteht darin, dass wir keine neuropsychologischen Messungen erhalten haben und somit nicht beurteilen können, ob die Aktivität in präfrontalen Regionen mit Verhaltensmaßen der kognitiven Kontrolle bei diesen fettleibigen Patienten assoziiert ist. Obwohl neuropsychologische Studien zur Adipositas begrenzt sind und die Befunde durch die medizinischen Komplikationen der Adipositas (dh Diabetes und Hypertonie) verfälscht werden, gibt es Hinweise, dass bei adipösen Patienten die inhibitorische Kontrolle gestört sein kann. Insbesondere im Vergleich zu Personen mit normalem Gewicht machen fettleibige Personen weniger vorteilhafte Entscheidungen, was mit einer beeinträchtigten inhibitorischen Kontrolle und mit einer präfrontalen Dysfunktion übereinstimmt (Pignatti et al., 2006). Darüber hinaus sind die Raten der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), die eine Störung der Impulsivität beinhaltet, bei adipösen Personen erhöht (Altfas, 2002). Ähnlich wurde die Impulsivität in einigen Populationen mit einem hohen BMI (Fassino et al., 2003) in Verbindung gebracht, und bei gesunden Kontrollpersonen wurde der BMI auch mit Leistungen bei exekutiven Funktionen assoziiert, die Impulsivität vermitteln (Gunstad et al., 2007).
Während wir uns in dieser Arbeit auf die Rolle des präfrontalen Cortex bei inhibitorischer Kontrolle und Impulsivität konzentrieren, erkennen wir, dass der präfrontale Kortex an einer Vielzahl von kognitiven Operationen beteiligt ist, von denen viele bei adipösen Patienten nicht gestört sind (Kuo et al., 2006, Wolf ua, 2007). Es ist möglich, dass die Funktionen des präfrontalen Cortex, die zur Adipositas beitragen, diejenigen sind, die für eine DA-Modulation über striatale präfrontale Wege empfindlich sind (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Weder die Dysregulation der präfrontalen Aktivität noch die Beeinträchtigung der Exekutivfunktion sind spezifisch für Fettleibigkeit. In der Tat wurden Abnormalitäten im präfrontalen Metabolismus und eine Beeinträchtigung der Exekutivfunktion bei einer Vielzahl von Erkrankungen dokumentiert, einschließlich solcher mit dopaminerger Beteiligung wie Drogenabhängigkeit, Schizophrenie, Parkinson-Krankheit und ADHS (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Eine weitere Einschränkung bestand darin, dass die begrenzte räumliche Auflösung der PET [11C] Racloprid-Methode uns nicht erlaubte, die Verfügbarkeit von D2-Rezeptoren in kleinen Hirnregionen zu messen, die für die Vermittlung von Nahrungsverhalten wie dem Hypothalamus wichtig sind.
Schließlich deuten Korrelationen keine kausalen Assoziationen an und weitere Studien sind erforderlich, um die Folgen einer gestörten DA-Hirnaktivität in der präfrontalen Funktion bei übergewichtigen Probanden zu bewerten.
Zusammenfassung
Diese Studie zeigt eine signifikante Assoziation adipöser Patienten zwischen D2 Rezeptoren im Striatum und der Aktivität in DLPF, medialem OFC und CG (Hirnregionen, die an inhibitorischer Kontrolle beteiligt sind, Salienzattribution und emotionale Reaktivität und deren Störung können zu impulsivem und zwanghaftem Verhalten führen) weist darauf hin, dass dies einer der Mechanismen sein könnte, durch die niedrige D2-Rezeptoren bei Fettleibigkeit zu Überernährung und Fettleibigkeit beitragen könnten. Darüber hinaus dokumentieren wir einen signifikanten Zusammenhang zwischen D2-Rezeptoren und dem Metabolismus im somatosensorischen Kortex, der die verstärkenden Eigenschaften von Nahrungsmitteln modulieren könnte (Epstein et al., 2007) und weitere Untersuchungen erfordern.
Anerkennungen
Wir danken David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog und Linda Thomas für ihre Beiträge. Diese Forschung wurde vom Intramural Research Program (NIAAA) des NIH und vom DOE (DE-AC01-76CH00016) unterstützt.
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