Orbitofrontal Cortex Entscheidungsfindung und Drogenabhängigkeit (2006)

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Abstrakt

Einleitung

Unsere Fähigkeit, Erwartungen über die Erwünschtheit oder den Wert bevorstehender Ereignisse zu formulieren, unterliegt einem Großteil unserer Emotionen und unseres Verhaltens. In der Tat werden zwei breite Funktionen durch die Bildung solcher Erwartungen entscheidend erhalten. Auf der einen Seite leiten die Erwartungen unser unmittelbares Verhalten, so dass wir Ziele verfolgen und potenzielle Schäden vermeiden können. Auf der anderen Seite können Erwartungen mit tatsächlichen Ergebnissen verglichen werden, um das Lernen zu erleichtern, damit zukünftiges Verhalten adaptiver werden kann. Beide Funktionen erfordern, dass Informationen über erwartete Ergebnisse im Speicher erhalten bleiben, so dass sie mit Informationen über den internen Zustand und die aktuellen Ziele verglichen und integriert werden können. Solch ein integrativer Prozess erzeugt ein Signal, das wir als Ergebniserwartung bezeichnen werden, ein Begriff, der von Theoretikern seit langem verwendet wird, um auf eine interne Repräsentation der Konsequenzen zu verweisen, die einer bestimmten Handlung folgen könnten [1]. Es würde erwartet werden, dass die Unterbrechung eines solchen Signals eine Vielzahl von Schwierigkeiten schaffen würde, sowohl in der Fähigkeit, adaptive Entscheidungen zu treffen, als auch von negativen Konsequenzen von Entscheidungen zu lernen. In diesem Aufsatz beschreiben wir zuerst neuere Belege, dass der orbitofrontale Kortex (OFC) eine entscheidende Rolle bei der Generierung und Verwendung von Ergebniserwartungen spielt. Anschließend werden wir neuere Belege darüber diskutieren, dass die maladaptiven Entscheidungen, die die Drogenabhängigkeit charakterisieren, zum Teil eine Störung dieses Signals als Folge von medikamenteninduzierten Veränderungen in der OFC und verwandten Hirnregionen widerspiegeln.

Neuronale Aktivität im OFC- und OFC-abhängigen Verhalten spiegelt eine entscheidende Rolle der OFC bei der Generierung von Outcome-Erwartungen wider

Die Fähigkeit, Informationen so zu pflegen, dass sie manipuliert, mit anderen Informationen integriert und dann zur Führung von Verhalten verwendet werden können, wurde vielfach als Arbeit, Notizblock oder gegenständliches Gedächtnis beschrieben und hängt entscheidend vom präfrontalen Kortex ab [2]. Innerhalb des präfrontalen Kortex ist das OFC durch seine Verbindungen mit limbischen Arealen einzigartig positioniert, um assoziative Informationen über Ergebnisse oder Konsequenzen für den Zugriff auf das Repräsentationsgedächtnis zu ermöglichen (Box 1). In der Tat deutet eine wachsende Zahl von Studien darauf hin, dass ein neuronales Korrelat des erwarteten Werts der Ergebnisse vorhanden ist und möglicherweise in der OFC erzeugt wird. Zum Beispiel zeigen Studien zur menschlichen Bildgebung, dass sich der Blutfluss während der Antizipation erwarteter Ergebnisse im OFC ändert und auch wenn der Wert eines erwarteten Ergebnisses modifiziert oder nicht geliefert wird [3-6]. Diese Aktivierung scheint den Anreizwert dieser Elemente widerzuspiegeln und wird beobachtet, wenn diese Informationen als Entscheidungshilfe dienen [7]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Neuronen in der OFC Aktivität erhöhen, wenn solche Informationen verarbeitet werden. Dementsprechend nimmt die neuronale Aktivität in der OFC, die vorhergesagten Belohnungen oder Bestrafungen vorausgeht, zu, was typischerweise die Anreizwerte dieser Ergebnisse widerspiegelt [8-11]. Zum Beispiel, wenn Affen visuelle Hinweise erhalten, gepaart mit unterschiedlich bevorzugten Belohnungen, feuern Neuronen im OFC selektiv, je nachdem, ob das erwartete Ergebnis die bevorzugte oder nicht bevorzugte Belohnung innerhalb dieses Versuchsblocks ist [10]. Außerdem Roesch und Olson [11] haben kürzlich gezeigt, dass das Feuern im OFC mehrere andere spezifische Metriken des Ergebniswertes verfolgt. Zum Beispiel feuern Neuronen unterschiedlich für eine Belohnung abhängig von ihrer erwarteten Größe, der erwarteten Zeit, die benötigt wird, um sie zu erhalten, und den möglichen aversiven Konsequenzen, die mit unangemessenem Verhalten verbunden sind [11,12].

Box 1. Die Anatomie des orbitofrontalen Kreislaufs bei Ratten und Primaten

Rose und Woolsey [53] vorgeschlagen, dass der präfrontale Kortex durch die Projektionen des mediodorsalen Thalamus (MD) und nicht durch "stratiographische Analogie" definiert werden könnte54]. Diese Definition liefert eine Grundlage, auf der präfrontale Homologe über Spezies hinweg definiert werden können. Es sind jedoch die funktionellen und anatomischen Ähnlichkeiten, die wirklich homologe Bereiche definieren (Abbildung 1 dieser Box).

Bei der Ratte kann der MD in drei Segmente unterteilt werden [55,56]. Projektionen von den medialen und zentralen Segmenten der MD definieren eine Region, die die Orbitalbereiche und die ventralen und dorsalen agranulären Inselkortizes einschließt.55-58]. Diese Regionen der MD bei Ratten erhalten direkte Afferenzen von der Amygdala, dem medialen Temporallappen, dem ventralen Pallidum und dem ventralen Tegmentum, und sie erhalten olfaktorischen Input aus dem piriformen Cortex [55,56,59]. Dieses Verbindungsmuster ist ähnlich dem der median gelegenen, magnozellulären Teilung der Primaten-MD, die die orbitale Präfrontalunterteilung bei Primaten definiert [60-62]. Somit wird wahrscheinlich eine definierte Region im Orbitalbereich des Ratten-Präfrontalkortex vom Thalamus Input erhalten, der dem Primaten-Orbital-Präfrontalkortex sehr ähnlich ist. Basierend auf diesem Eingangsmuster wurden die Projektionsfelder der medialen und zentralen MD in den orbitalen und agranulären Insularbereichen des präfrontalen Kortex der Ratte als homolog zur orbitofrontalen Region des Primaten vorgeschlagen [55,57,63-65]. Diese Bereiche bei Nagetieren umfassen den dorsalen und ventralen agranulären Inselrinde und die lateralen und ventrolateralen Orbitalregionen. Diese Konzeption des orbitofrontalen Kortex der Ratte (OFC) beinhaltet nicht den medialen oder ventromedialen Orbitalcortex, die entlang der medialen Wand der Hemisphäre liegen. Diese Region hat Verbindungsmuster mit der MD und anderen Bereichen, die anderen Regionen auf der medialen Wand ähnlicher sind.

Andere wichtige Verbindungen heben die Ähnlichkeit zwischen dem Ratten-OFC und dem Primaten-OFC hervor. Am bemerkenswertesten sind vielleicht wechselseitige Verbindungen mit dem basolateralen Komplex der Amygdala (ABL), einer Region, von der angenommen wird, dass sie an affektiven oder motivationalen Aspekten des Lernens beteiligt ist.66-74]. Im Primaten wurden diese Verbindungen aufgerufen, um spezifische Ähnlichkeiten in Verhaltensanomalien zu erklären, die aus Schäden entweder der OFC oder der ABL resultieren.14,17,75-77]. Wechselseitige Verbindungen zwischen basolateraler Amygdala und Bereichen innerhalb der OFC der Ratte, insbesondere der agranulären Inselrinde [58,78-80], legen nahe, dass Interaktionen zwischen diesen Strukturen ähnlich wichtig für die Regulierung von Verhaltensfunktionen bei Ratten sein könnten. Darüber hinaus liefert das OFC sowohl bei Ratten als auch bei Primaten eine starke efferente Projektion auf den Nucleus accumbens, die sich mit der Innervation von limbischen Strukturen wie ABL und Subiculum überschneidet.81-84]. Die spezifische Schaltung, die OFC, limbische Strukturen und Nucleus accumbens miteinander verbindet, zeigt eine auffällige Ähnlichkeit zwischen den Arten, die auf mögliche Ähnlichkeiten der funktionellen Interaktionen zwischen diesen Hauptkomponenten des Vorderhirns schließen lässt [81,84,85].

Abbildung I

Anatomische Beziehungen der OFC (blau) bei Ratten und Affen. Basierend auf ihrem Verbindungsmuster mit dem mediodorsalen Thalamus (MD, grün), Amygdala (orange) und Striatum (rosa), sind die orbitalen und agranulären Insularbereiche im präfrontalen Kortex der Ratte homolog zum Primaten OFC. Bei beiden Spezies erhält das OFC einen starken Input von sensorischen Kortexen und assoziativen Informationen von der Amygdala und sendet über das Striatum Outputs an das Motorsystem. Jede Box zeigt einen repräsentativen Kranzschnitt. Zusätzliche Abkürzungen: AId, dorsale agranuläre Insula; AIv, ventrale Agranulare Insula; c, zentral; CD, Schwanz; LO, laterales Orbital; m, medial; NAc, Kern accumbens Kern; RABL, rostrale basolaterale Amygdala; VO, ventrales Orbital, einschließlich ventrolateraler und ventromedialer Orbitalregionen; VP, ventrales Pallidum.

Eine solche vorausschauende Aktivität scheint ein häufiges Merkmal der Feuertätigkeit im OFC bei vielen Aufgaben zu sein, bei denen Ereignisse in einer sequentiellen und somit vorhersagbaren Reihenfolge auftreten (Box 2). Wichtig ist jedoch, dass diese selektiven Reaktionen in Abwesenheit von Signalzeichen beobachtet werden können, und sie werden erworben, wenn Tiere lernen, dass bestimmte Hinweise ein bestimmtes Ergebnis vorhersagen. Mit anderen Worten, diese selektive Aktivität repräsentiert die Erwartung eines Tieres, basierend auf Erfahrung, von wahrscheinlichen Ergebnissen. Diese Funktionen sind in dargestellt Figure 1, die die Populationsreaktion von OFC-Neuronen zeigt, die bei Ratten aufgenommen wurden, als sie neue Geruch-Diskriminierungs-Probleme lernten und umkehrten [8,9,13]. Bei dieser einfachen Aufgabe muss die Ratte lernen, dass ein Geruch eine Belohnung in einem nahegelegenen Flüssigkeitsbrunnen vorhersagt, während der andere Geruch eine Bestrafung vorhersagt. Zu Beginn des Lernens reagieren Neuronen im OFC auf das eine, aber nicht auf das andere Ergebnis. Zur gleichen Zeit beginnen die Neuronen auch in Erwartung ihres bevorzugten Ergebnisses zu reagieren. In einer Reihe von Studien entwickelten 15-20% der Neuronen in der OFC eine solche Aktivität in dieser Aufgabe, wobei sie in Erwartung einer Sucrose- oder Chinin-Präsentation feuern [8,9,13]. Die Aktivität in dieser neuralen Population spiegelt den Wert der erwarteten Ergebnisse wider, die in dem, was wir hier als repräsentatives Gedächtnis definiert haben, aufrechterhalten werden.

Box 2. Die orbitofrontale Aktivität liefert ein kontinuierliches Signal für den Wert bevorstehender Ereignisse

Der orbitofrontale Kortex (OFC) ist gut positioniert, um assoziative Informationen zu verwenden, um den Wert zukünftiger Ereignisse vorherzusagen und dann zu signalisieren. Obwohl der Haupttext dieser Übersicht sich auf die Aktivität während der Verzögerungsperioden vor der Belohnung konzentriert, um dieses Signal zu isolieren, besteht die logische Erweiterung dieses Arguments darin, dass die Aktivität im OFC dieses Signal während der Ausführung einer Aufgabe codiert. So liefert der OFC einen laufenden Kommentar zum relativen Wert des aktuellen Zustands und zu möglichen Handlungsoptionen.

Diese Rolle ist offensichtlich in der Feuertätigkeit von OFC-Neuronen während der Abtastung von Signalen, die eine Belohnung oder Bestrafung vorhersagen [86-88]. Zum Beispiel wurden bei Ratten, die für die Durchführung einer 8-Geruch-Diskriminierungsaufgabe trainiert wurden, bei der vier Gerüche mit Belohnung und vier Gerüche mit Nicht-Belohnung assoziiert waren, OFC-Neuronen stärker durch die assoziative Signifikanz der Geruchsreize beeinflusst als durch die tatsächliche Geruchsidentitäten [87]. In der Tat, wenn die Geruchsidentität irrelevant gemacht wird, werden OFC-Neuronen dieses sensorische Merkmal des Hinweises ignorieren. Dies wurde von Ramus und Eichenbaum [89], die Ratten mit einer achtstufigen verzögerten, nicht auf die Probe bezogenen Aufgabe trainierten, bei der das mit der Belohnung verbundene relevante Konstrukt keine Geruchsidentität ist, sondern eher der "Übereinstimmungs-" oder "Nicht-Übereinstimmungs" -Vergleich zwischen der Markierung der laufende und vorhergehende Versuch. Sie fanden heraus, dass 64% der reagierenden Neuronen diesen Match-Non-Match-Vergleich diskriminierten, während nur 16% selektiv auf einen der Gerüche reagierte.

Obwohl das cue-selektive Feuern als assoziative Kodierung interpretiert wurde, legen wir nahe, dass diese neuronale Aktivität tatsächlich die laufende Bewertung potenzieller Ergebnisse durch das Tier darstellt. Somit reflektiert das selektive Abfeuern dieser Neuronen nicht einfach die Tatsache, dass ein bestimmter Hinweis in der Vergangenheit zuverlässig mit einem bestimmten Ergebnis assoziiert wurde, sondern spiegelt stattdessen die Beurteilung des Tieres angesichts der aktuellen Umstände wider, die auf diese assoziative Information einwirken werden zu diesem Ergebnis in der Zukunft führen. Dieses Urteil wird als der Wert dieses spezifischen Ergebnisses in Bezug auf interne Ziele oder Wünsche dargestellt, und diese Erwartungen werden ständig aktualisiert. Somit spiegelt das Feuern im OFC im Wesentlichen den erwarteten Wert des nachfolgenden Zustands wider, der bei einer bestimmten Antwort erzeugt wird, unabhängig davon, ob dieser Zustand ein primärer Verstärker ist oder einfach ein Schritt in Richtung dieses letztendlichen Ziels. Übereinstimmend mit diesem Vorschlag zeigt eine Überprüfung der Literatur, dass die Kodierung im OFC viele Ereignisse zuverlässig unterscheidet, sogar diejenigen, die von der tatsächlichen Belohnungsabgabe entfernt sind, wenn sie Informationen über die Wahrscheinlichkeit einer zukünftigen Belohnung bereitstellen (Abbildung I dieses Kastens). Zum Beispiel feuern OFC-Neuronen beim Geruchstrennungstraining in Erwartung des Nasenlochs, das der Geruchsprobe vorausgeht. Die Antwort dieser Neuronen unterscheidet sich je nachdem, ob die Sequenz der jüngsten Studien [87,90] oder der Ort [91] sagt eine hohe Wahrscheinlichkeit der Belohnung voraus.

Abbildung I

Neuronale Aktivität im OFC im Vorgriff auf Versuchsereignisse. Neuronen in der Ratten-OFC wurden während der Durchführung einer Geruchsunterscheidungsaufgabe mit acht Gerüchen, Go-NoGo, aufgezeichnet. Die Aktivität in vier verschiedenen orbitofrontalen Neuronen wird gezeigt, synchronisiert mit vier verschiedenen Aufgabenereignissen (Anzeige). Die Aktivität wird oben im Rasterformat und unten in jedem Fenster als Zeithistogramm per Ereignis angezeigt. Beschriftungen über jeder Figur zeigen das Synchronisationsereignis und alle Ereignisse, die vor oder nach dem Beginn des Lichteinfalls (LT-ON), Geruchsstoß (OD-POK), Geruchseintritt (OD-ON), Wasserstoss (WAT-POK) oder Wasserabgabe auftraten (WAT-DEL). Zahlen geben die Anzahl der Versuche an (n) und Anzahl der Spitzen pro Sekunde. Die vier Neuronen feuerten jeweils in Verbindung mit einem anderen Ereignis, und die Zündung in jedem Neuron erhöhte sich in Erwartung dieses Ereignisses. Angepasst mit Erlaubnis von [87].

 

Figure 1

Signalisierung von Outcome-Erwartungen im orbitofrontalen Kortex Schwarze Balken zeigen die Reaktion auf Studien, die das bevorzugte Ergebnis der Neuronen in der Nachkriteriumsphase betreffen. Weiße Balken zeigen die Reaktion auf das nicht bevorzugte Ergebnis. Die Aktivität ist synchronisiert ...

Nach dem Lernen werden diese Neuronen durch die Signale aktiviert, die ihre bevorzugten Ergebnisse vorhersagen, wodurch das erwartete Ergebnis signalisiert wird, noch bevor eine Antwort erfolgt. Dies zeigt sich in der Bevölkerungsantwort in Figure 1, die nach dem Lernen eine höhere Aktivität als Antwort auf die Geruchsinformation aufweist, die das bevorzugte Ergebnis der neuronalen Population vorhersagt. Diese Signale würden es einem Tier ermöglichen, Erwartungen wahrscheinlicher Ergebnisse zu verwenden, um Antworten auf Hinweise zu lenken und das Lernen zu erleichtern, wenn Erwartungen verletzt werden.

Die Vorstellung, dass das OFC sein Verhalten durch Signalisieren von Ergebniserwartungen leitet, stimmt mit den Auswirkungen von OFC-Schäden auf das Verhalten überein. Diese Effekte sind typischerweise offensichtlich, wenn die geeignete Antwort nicht unter Verwendung einfacher Assoziationen ausgewählt werden kann, sondern stattdessen erwartet wird, dass Ergebniserwartungen über die Zeit integriert oder zwischen alternativen Antworten verglichen werden. Zum Beispiel sind Menschen mit einem Schaden an der OFC nicht in der Lage, das Verhalten entsprechend den Konsequenzen ihrer Handlungen in der Iowa Glücksspielaufgabe angemessen zu lenken.14]. Bei dieser Aufgabe müssen die Spieler aus Kartenstapeln mit unterschiedlichen Belohnungen und Strafen wählen, die auf den Karten dargestellt sind. Um vorteilhafte Entscheidungen treffen zu können, müssen die Lernenden in der Lage sein, den Wert dieser unterschiedlichen Belohnungen und Strafen im Laufe der Zeit zu integrieren. Personen mit OFC-Schaden wählen zunächst Decks mit höheren Belohnungen, was darauf hindeutet, dass sie einfache Assoziationen verwenden können, um das Verhalten entsprechend der Belohnungsgröße zu steuern. Allerdings können sie ihre Reaktionen nicht ändern, um gelegentliche große Strafen in diesen Decks widerzuspiegeln. Die Integration von Informationen über die gelegentlichen probabilistischen Strafen würde durch die Fähigkeit erleichtert, Informationen über den Wert des erwarteten Ergebnisses im repräsentativen Gedächtnis nach einer getroffenen Entscheidung zu erhalten, so dass Verstöße gegen diese Erwartung (gelegentliche Strafen) erkannt werden könnten. Dieses Defizit ist analog zu den Umkehrdefiziten, die bei Ratten, Affen und Menschen nach Schädigung des OFC aufgetreten sind [15-21].

Diese Fähigkeit, Informationen über erwartete Ergebnisse im Repräsentationsgedächtnis zu halten, wurde auch in einer neueren Studie untersucht, in der Probanden Entscheidungen zwischen zwei Stimuli trafen, die Strafe oder Belohnung auf unterschiedlichen Wahrscheinlichkeitsniveaus vorhersagten [22]. In einem Teil dieser Studie erhielten die Probanden Feedback über den Wert des Ergebnisses, das sie nicht ausgewählt hatten. Normale Probanden waren in der Lage, dieses Feedback zu nutzen, um ihre Emotionen über ihre Wahl zu modulieren und zu lernen, in zukünftigen Studien bessere Entscheidungen zu treffen. Zum Beispiel machte eine kleine Belohnung sie glücklicher, als sie wussten, dass sie eine große Strafe vermieden hatten. Personen mit OFC-Schäden zeigten normale emotionale Reaktionen auf die Belohnungen und Bestrafungen, die sie auswählten; Rückmeldungen über das unselektierte Ergebnis hatten jedoch keinen Einfluss auf ihre Emotionen oder auf ihre spätere Leistung. Das heißt, sie waren glücklich, als sie eine Belohnung erhielten, aber sie waren nicht glücklicher, wenn sie darüber informiert wurden, dass sie auch eine große Strafe vermieden hatten. Diese Beeinträchtigung steht im Einklang mit einer Rolle des OFC bei der Aufrechterhaltung assoziativer Informationen im repräsentativen Gedächtnis, um unterschiedliche Ergebniserwartungen zu vergleichen. Ohne dieses Signal können Einzelpersonen den relativen Wert der ausgewählten und nicht ausgewählten Ergebnisse nicht vergleichen und somit diese Vergleichsinformationen nicht dazu verwenden, emotionale Reaktionen zu modulieren und das Lernen zu erleichtern.

Obwohl diese Beispiele aufschlussreich sind, kommt eine direktere Demonstration der entscheidenden Rolle des OFC bei der Generierung von Ergebniserwartungen als Entscheidungshilfe für die Entscheidungsfindung durch verstärkte Abwertungsaufgaben zum Ausdruck. Diese Aufgaben bewerten die Kontrolle des Verhaltens durch eine interne Repräsentation des Wertes eines erwarteten Ergebnisses. Zum Beispiel in einer Pawlowschen Version dieses Verfahrens (Figure 2), Ratten werden zuerst trainiert, einen hellen Hinweis mit Nahrung zu verbinden. Nachdem konditioniertes Ansprechen auf das Licht festgestellt wurde, wird der Wert des Essens reduziert, indem es mit Krankheit gepaart wird. Anschließend wird in dem Sondentest der Licht-Cue erneut in einer nicht-belohnten Extinktionssitzung präsentiert. Tiere, die Nahrung-Krankheit-Paarungen erhalten haben, reagieren weniger auf den leichten Hinweis als nicht abgewertete Kontrollen. Wichtig ist, dass diese Verringerung der Reaktion vom Beginn der Sitzung an offensichtlich ist und sich auf die normalen Verringerungen der Reaktion auf das Ergebnis des Aussterbenlernens während der Sitzung überlagert. Dieser anfängliche Rückgang der Antworten muss die Verwendung einer internen Darstellung des aktuellen Werts des Lebensmittels in Kombination mit der ursprünglichen Light-Food-Assoziation widerspiegeln. Somit stellen Abwertungsaufgaben von Verstärkern ein direktes Maß für die Fähigkeit dar, Ergebniserwartungen zu manipulieren und zu verwenden, um Verhalten zu lenken.

 

Figure 2

Auswirkungen von neurotoxischen Läsionen des orbitofrontalen Kortex (OFC) auf die Leistung in einem Verstärker Abwertung Aufgabe. (A) Kontrollratten und Ratten mit bilateralen neurotoxischen Läsionen des OFC wurden trainiert, um einen konditionierten Stimulus (CS, Licht) mit einem zu assoziieren ...

Ratten mit OFC-Läsionen zeigen keinen Effekt der Abwertung auf konditioniertes Reagieren in diesem Paradigma, trotz normaler Konditionierung und Abwertung des Outcome [23]. Mit anderen Worten, sie reagieren weiterhin auf das Lichtsignal und versuchen, das Essen zu bekommen, auch wenn sie es nicht essen, wenn es präsentiert wird (Figure 2). Wichtig ist, dass Ratten mit OFC-Läsionen eine normale Fähigkeit zeigen, ihre Antworten innerhalb der Testsitzung auszulöschen, was zeigt, dass ihr Defizit nicht die allgemeine Unfähigkeit widerspiegelt, konditionierte Reaktionen zu inhibieren [24]. Vielmehr hat das OFC eine spezifische Rolle bei der Kontrolle konditionierter Reaktionen gemäß internen Repräsentationen des neuen Wertes des erwarteten Ergebnisses. Dementsprechend beeinträchtigen OFC-Läsionen nach dem Lernen weiterhin das Verhalten in dieser Aufgabe [25]. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Affen berichtet, die trainiert wurden, eine instrumentale Version dieser Aufgabe durchzuführen [19].

Ratten mit OFC-Läsionen zeigen auch neurophysiologische Veränderungen in stromabwärts gelegenen Regionen, die mit dem Verlust von Ergebniserwartungen konsistent sind. In einer Studie [26] wurden Antworten von einzelnen Einheiten in der basolateralen Amygdala aufgezeichnet, einem Bereich, der Projektionen von OFC empfängt, bei Ratten, die neuartige Geruchunterscheidungen in der zuvor beschriebenen Aufgabe lernen und umkehren. Unter diesen Bedingungen unterbrachen OFC-Läsionen das Ergebnis-erwartende Brennen, das normalerweise in der basolateralen Amygdala beobachtet wird. Darüber hinaus wurden Neuronen der basolateralen Amygdala ohne OFC-Input wesentlich langsamer cue-selektiv, insbesondere nachdem die Cue-Outcome-Assoziationen umgekehrt waren. Langsamere assoziative Kodierung in der basolateralen Amygdala als Folge von OFC-Läsionen, insbesondere während der Umkehrung, steht im Einklang mit der Vorstellung, dass Ergebniserwartungen das Lernen in anderen Strukturen erleichtern, insbesondere wenn Erwartungen in Umkehrungen verletzt werden. Daher scheint OFC Ergebniserwartungen zu generieren und darzustellen, die nicht nur für die Führung des Verhaltens gemäß den Erwartungen über die Zukunft entscheidend sind, sondern auch für die Fähigkeit, aus Verletzungen dieser Erwartungen zu lernen. Ohne dieses Signal führen die Tiere ein maladaptives Verhalten aus, das von Antezedenstimuli und Stimulus-Antwort-Gewohnheiten angetrieben wird, anstatt von einer kognitiven Repräsentation eines Ergebnisses oder Ziels.

Suchtverhalten und Ergebniserwartungen

Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Konzeptualisierung der OFC-Funktion viel zum Verständnis der Drogenabhängigkeit beitragen kann. Laut Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [27], eine Diagnose der Substanzabhängigkeit erfordert, dass ein Individuum zeigt eine Unfähigkeit, sein drogensuchendes Verhalten trotz nachteiliger Folgen zu kontrollieren. Ein solches suchterzeugendes Verhalten wird unterschiedlich als zwanghaft, impulsiv, ausdauernd oder unter der Kontrolle von Drogen-assoziierten Hinweisen charakterisiert. Darüber hinaus wird es oft trotz eines erklärten Wunsches von Süchtigen beobachtet, aufzuhören. Daher erfordert eine Diagnose der Substanzabhängigkeit ein Verhaltensmuster, das dem von OFC-geschädigten Ratten, Affen und Menschen ähnlich ist.

Dementsprechend hängt die Drogensucht mit Veränderungen der OFC-Struktur und -Funktion zusammen. Zum Beispiel haben Bildgebungsuntersuchungen von Süchtigen durchweg Abnormitäten im Blutfluss in der OFC gezeigt.28-33] (für eine hervorragende Bewertung siehe [34]). Alkohol- und Kokainabhängige zeigen eine Reduktion der OZK-Aktivierung während des akuten Entzugs und sogar nach längerer Abstinenz. Umgekehrt zeigen Süchtige während der Exposition gegenüber drogenbezogenen Hinweisen eine Überaktivierung von OFC, die mit dem Grad des Verlangens korreliert, das sie erfahren. Diese Veränderungen sind mit Beeinträchtigungen des OFC-abhängigen Verhaltens bei Drogenabhängigen verbunden [35-39]. Zum Beispiel zeigen Alkohol- und Kokainkonsumenten ähnliche, jedoch im Durchschnitt nicht so schwerwiegende Beeinträchtigungen der oben beschriebenen Glücksspielaufgabe, ebenso wie Personen mit Läsionen der OFC. In ähnlicher Weise haben andere Labortests der Entscheidungsfindung ergeben, dass Amphetaminpatienten länger brauchen und weniger wahrscheinlich die lohnendste Option wählen als Kontrollen. Aber spiegeln diese Defizite eine vormals bestehende Suchtgefährdung bei manchen Menschen wider? Oder sind sie das Ergebnis langjähriger medikamenteninduzierter Neuroadaptationen? Und wenn ja, spiegeln sie Veränderungen in Struktur und / oder Funktion innerhalb von OFC wider oder sind sie das Ergebnis von Veränderungen in anderen kortikolimbischen Netzwerken, die die Auswirkungen von OFC-Läsionen nachahmen?

Um diese Fragen zu beantworten, muss man sich Tiermodellen zuwenden, in denen Suchtmittel kontrolliert gegen einen relativ festen genetischen und ökologischen Hintergrund abgegeben werden können. Eine wachsende Zahl solcher Studien zeigt nun, dass eine verlängerte Exposition gegenüber Suchtmitteln - und insbesondere Psychostimulanzien - zu relativ lang anhaltenden Veränderungen des Gehirns und des Verhaltens führt.40-50]. Wichtig ist, dass diese Effekte typischerweise Monate nach Beendigung und in Verhaltensweisen beobachtet werden, die nicht mit der Medikamentenexposition in Verbindung stehen, was mit der Hypothese übereinstimmt, dass Suchtmittel die Schaltkreise des Gehirns verändern, die für die normale Verhaltenskontrolle entscheidend sind. In letzter Zeit haben mehrere Studien Auswirkungen auf die OFC gezeigt. Zum Beispiel wurde berichtet, dass Ratten, die darauf trainiert wurden, Amphetamin mehrere Wochen lang selbst zu verabreichen, einen Rückgang der dendritischen Wirbelsäulendichte im OFC einen Monat später zeigten.46]. Darüber hinaus zeigten diese drogenerfahrenen Ratten eine geringere Remodellierung ihrer Dendriten als Reaktion auf appetitives instrumentelles Training. Diese Ergebnisse sind besonders im Hinblick auf die erhöhte Dichte der Wirbelsäule, die zuvor im medialen präfrontalen Kortex, Nucleus Accumbens und anderswo nach der Behandlung mit Psychostimulanzien berichtet wurde, bemerkenswert [41]. Unter diesen kortikolimbischen Regionen scheint das OFC daher einzigartig zu sein, wenn es Anzeichen einer verminderten synaptischen Plastizität nach Arzneimittelexposition zeigt.

Es könnte erwartet werden, dass eine Abnahme der Plastizität in der OFC sich auf OFC-abhängige Funktionen auswirkt. Übereinstimmend mit dieser Vermutung zeigen Ratten, die eine zweiwöchige Behandlung mit Kokain erhalten haben, lang anhaltende Beeinträchtigungen des OFC-abhängigen Verhaltens. Insbesondere sind diese Tiere nicht in der Lage, den Wert der vorhergesagten Ergebnisse zu nutzen, um ihr Verhalten zu steuern. In einem Experiment [51] erhielten Ratten zwei Wochen lang täglich Kokaininjektionen. Über einen Monat später wurden diese Ratten in einer Go-NoGo-Geruchsunterscheidungsaufgabe getestet. Bei dieser Aufgabe lernen Ratten, zu einer Flüssigkeitsöffnung zu gehen, um Saccharose zu erhalten, nachdem sie einen Geruch gerochen haben, und sie halten sich an den gleichen Flüssigkeitsanschluß zurück, um Chinin zu vermeiden, nachdem sie einen zweiten Geruch gerochen haben. Ratten, die mit Kokain behandelt worden waren, lernten diese Diskriminierungen mit der gleichen Rate wie Kochsalzlösung-behandelte Kontrollen, waren aber nicht in der Lage, Umkehrungen der Diskriminierungen ebenso schnell zu erhalten wie die Kontrollen. Ähnliche Reversaldefizite wurden auch bei Primaten gezeigt, die intermittierend chronischen Zugang zu Kokain erhalten [43]. Solche Umkehrdefizite sind charakteristisch für OFC-geschädigte Tiere und Menschen [15-21], wo sie die Unfähigkeit widerspiegeln, etabliertes Verhalten schnell zu ändern. Wir schlagen vor, dass die Rolle der OFC bei der Unterstützung dieser schnellen Flexibilität mit ihrer Bedeutung für die Signalisierung von Ergebniserwartungen zusammenhängt [26]. Während des Umkehrlernens würde der Vergleich dieses Signals mit dem tatsächlichen, umgekehrten Ergebnis Fehlersignale erzeugen, die für neues Lernen entscheidend sind [1]. Ohne dieses Signal würden OFC-läsionierte Ratten langsamer lernen. Wie wir bereits besprochen haben, wurde kürzlich ein neurophysiologisches Korrelat dieses langsamen Lernens in der unflexiblen assoziativen Codierung von basolateralen Amygdala-Neuronen in OFC-läsionierten Ratten gezeigt [26].

Der Verlust dieses Signals ist auch in einem zweiten Experiment offensichtlich, bei dem Ratten zwei Wochen lang mit Kokain behandelt und dann in der zuvor beschriebenen Abwertungstherapie für Pavlovian-Verstärker getestet wurden [24]. Wiederum wurden Tests etwa einen Monat nach der letzten Kokainbehandlung durchgeführt. Diese Ratten zeigten eine normale Konditionierung und Abwertung und löschten auch normal in der letzten Testphase; Abgewertete Kokain-behandelte Ratten zeigten jedoch keine normale spontane Reduktion in Reaktion auf den prädiktiven Hinweis. Dieses Defizit (Figure 3) ist identisch mit dem Defizit nach OFC-Läsionen in dieser Aufgabe (Figure 2). Diese Ergebnisse stimmen mit der Unfähigkeit überein, den Wert des erwarteten Ergebnisses zu signalisieren. In der Tat, da bei dieser Aufgabe keine Unklarheit bezüglich der Repräsentationen besteht, die zur Vermittlung der normalen Leistung erforderlich sind, weisen die hier beschriebenen Defizite eindeutig auf einen Verlust von Ergebniserwartungen bei Kokain-behandelten Ratten hin.

 

Figure 3

Auswirkungen der Kokainbehandlung auf die Leistung bei der Abwertung der Verstärkung (Figure 2). Mit Salz und Kokain behandelte Ratten wurden trainiert, einen konditionierten Stimulus (CS, Licht) mit einem unkonditionierten Stimulus (US, Nahrung) zu assoziieren. (A) Über vier Session-Blöcke, ...

Der Verlust dieses Signalmechanismus würde die Neigung von Süchtigen erklären, weiterhin Drogen zu suchen, trotz der fast unvermeidlichen negativen Folgen eines solchen Verhaltens, weil es sie unmöglich machen würde, diese prädiktiven Informationen in ihre Entscheidungsfindung einzubeziehen und vielleicht nicht von ihnen zu lernen sogar wiederholte Erfahrung dieser negativen Folgen. Obwohl auch andere Gehirnsysteme involviert sein könnten, würden drogeninduzierte Veränderungen dieses OFC-abhängigen Signales selbst stark zu einem Übergang von normalem zielgerichtetem Verhalten zu zwanghaftem Ansprechen beitragen. Dieser Übergang würde eine Veränderung des Gleichgewichts zwischen diesen konkurrierenden Mechanismen der Verhaltenskontrolle widerspiegeln. Eine solche Erklärung würde für das drogensuchende Verhalten von Süchtigen ebenso gelten wie für neuere Erkenntnisse in mehreren Tiermodellen der Sucht, bei denen Ratten drogensuchendes Verhalten nicht zurückhalten können, selbst wenn nachteilige Ergebnisse von diesem Verhalten abhängig gemacht werden [45,47].

Abschließende Bemerkungen

Wir haben die jüngsten Ergebnisse überprüft, um den Vorschlag zu unterstützen, dass der OFC entscheidend dafür ist, den Wert erwarteter Ergebnisse oder Konsequenzen zu signalisieren. Wir haben auch diskutiert, wie diese Idee wichtig sein könnte, um die Pathologie zu verstehen, die der Drogenabhängigkeit zugrunde liegt. Natürlich werfen diese Ideen viele Fragen auf. Wenn der OFC Signale hinsichtlich erwarteter Ergebnisse generiert, ist es wichtig zu verstehen, wie die nachgelagerten Bereiche diese Signale nutzen - bei normalen Tieren zusätzlich zu denen, die mit Suchtmitteln in Kontakt kommen. Wir haben vorgeschlagen, wie die basolaterale Amygdala beteiligt sein könnte [26]; Das Verständnis der Rolle, die diese Signale im Nucleus accumbens haben - und wie sie mit anderen "limbischen" Inputs interagieren - könnte jedoch viel relevanter für das Verständnis von Sucht sein. Mehrere Labore arbeiten intensiv an der Lösung dieser wichtigen Probleme. Darüber hinaus wird es wichtig sein, zu zeigen, ob Änderungen im OFC-abhängigen Verhalten nach der Arzneimittelexposition tatsächlich veränderte molekulare oder neurophysiologische Funktionen in der OFC widerspiegeln, wie dies durch vorläufige Aufzeichnungsdaten vorgeschlagen wurde [52] oder alternativ dazu, ob sie Veränderungen an anderen Stellen des Kreislaufs widerspiegeln könnten, wie zum Beispiel im Nucleus accumbens, einem Bereich, der lange Zeit in Sucht involviert war. Und natürlich ist jedes Tiermodell der Krankheit nur dann von Wert, wenn es ein Heilmittel für die pathologischen Veränderungen vorschlägt. Dies ist im Fall von Läsionen schwierig, könnte aber für Defizite aufgrund von Arzneimittelexposition möglich sein. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob Manipulationen vorgenommen werden könnten, um das Verhalten und möglicherweise irgendwelche molekularen oder neurophysiologischen Korrelate, die bei arzneimittelbehandelten Tieren identifiziert werden, zu normalisieren. Wir erwarten, dass diese und viele weitere Fragen in den kommenden Jahren behandelt werden (Box 3).

Anerkennungen

Bibliographie