Erforschung zwingender und impulsiver Verhaltensweisen von Tiermodellen bis zu Endophänotypen: Eine narrative Übersicht (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Kammerherr,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J. Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 und Eric Holländer⁹

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Abstrakt

EINFÜHRUNG

Während Handlungen mit impulsiven oder zwanghaften Merkmalen spezifisch zur Kreativität und Ausdauer und allgemein zum adaptiven menschlichen Verhalten beitragen können, kann eine gestörte Regulierung des impulsiven oder zwanghaften Verhaltens mit nachteiligen Folgen verbunden sein und eine Funktion bei der Entwicklung einer psychischen Störung haben. Impulsivität kann definiert werden als "Veranlagung zu schnellen, ungeplanten Reaktionen auf interne oder externe Reize mit verminderter Berücksichtigung der negativen Folgen dieser Reaktionen auf das impulsive Individuum oder auf andere" (Chamberlain und Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Demgegenüber stellt Zwanghaftigkeit eine Tendenz dar, unangenehm repetitive Handlungen in einer gewohnheitsmäßigen oder stereotypen Art und Weise durchzuführen, um wahrgenommene negative Konsequenzen zu verhindern, die zu einer funktionellen Beeinträchtigung führen (WHO, 1992; Hollander und Cohen, 1996; Kammerherr et al, 2006b). Diese beiden Konstrukte können als diametral entgegengesetzt oder alternativ als ähnlich betrachtet werden, da jedes eine Fehlfunktion der Impulskontrolle impliziert (Stein und Hollander, 1995). Jede beinhaltet Veränderungen in einem weiten Bereich von neuralen Prozessen, einschließlich Aufmerksamkeit, Wahrnehmung und Koordination von motorischen oder kognitiven Reaktionen.

Neuroanatomische Modelle setzen die Existenz getrennter, aber miteinander kommunizierender "zwanghafter" und "impulsiver" kortiko-striataler Schaltkreise voraus, die durch Neurotransmitter unterschiedlich moduliert werden (Robbins, 2007; Brewer und Potenza, 2008). Im Zwangskreislauf kann eine striatale Komponente (Nucleus caudate) zwanghaftes Verhalten bewirken, und eine präfrontale Komponente (orbitofrontal cortex, OFC) kann eine inhibitorische Kontrolle über sie ausüben. In ähnlicher Weise kann im Impulskreislauf eine striatale Komponente (ventrales Striatum / Nucleus accumbens shell) impulsives Verhalten bewirken, und eine präfrontale Komponente (anteriorer Cingulat / ventromedialer präfrontaler Kortex, VMPFC) kann eine inhibitorische Kontrolle ausüben. In diesem Modell gibt es also mindestens zwei neuronale Striatenschaltungen (eine zwanghafte und eine impulsive), die diese Verhaltensweisen steuern, und zwei entsprechende präfrontale Schaltungen, die diese Verhaltensweisen einschränken. Hyperaktivität in den striatalen Komponenten oder Abnormalitäten (vermutlich Hypoaktivität) in den präfrontalen Komponenten kann daher in Abhängigkeit von der betroffenen Unterkomponente zu einer erhöhten automatischen Tendenz zum Ausführen von impulsivem oder zwanghaftem Verhalten führen. Andere mögliche Abnormalitäten in kortiko-striatalen Kreisläufen (z. B. im Zusammenhang mit einer verminderten striatalen Aktivierung zu Belohnungen) können ebenfalls zu scheinbar impulsivem oder zwanghaftem Verhalten während des Einsatzes in belohnungsbezogenen Verhaltensweisen beitragen. Diese Pathologien können mithilfe von Aufgaben der kognitiven Leistungsfähigkeit, die diese spezifischen Funktionen nutzen, und / oder anhand funktioneller Bildgebungsstudien, die die Aktivität in diesen neuralen Systemen messen, untersucht werden. Überlappungen zwischen diesen Funktionssystemen, so dass das, was als Problem im Impulskreislauf beginnt, als Problem im Zwangskreislauf enden kann und umgekehrt, kann zum impulsiv-zwanghaften Diathesenmodell beitragen, das von vorgeschlagen wird Hollander und Wong (1995) (Brewer und Potenza, 2008).

Es gibt bestimmte psychische Störungen, bei denen impulsives und zwanghaftes Verhalten zumindest aus phänotypischen Gründen der Kern und die schädlichste Zutat zu sein scheint. Zu diesen häufig hoch vererbbaren Erkrankungen, die derzeit in mehrere diagnostische Kategorien von DSM-IV-TR (APA) eingeteilt sind, gehören Zwangsstörungen (OCD), körperdysmorphe Störungen, Tourette-Syndrom, Trichotillomanie, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), pathologisches Glücksspiel, und Substanzabhängigkeit (SAs). Interessanterweise ist Autismus sowohl durch zwanghaftes Verhalten (als eine der drei Kernsymptomdomänen) als auch durch impulsives Verhalten (als eine der damit verbundenen Symptomdomänen) gekennzeichnet.

Traditionell wurden Zwangs- und Impulsstörungen an entgegengesetzten Enden einer einzigen Dimension betrachtet; Ersteres getrieben von dem Wunsch, Schaden zu vermeiden, und letzteres von belohnungssuchendem Verhalten. Konvergente Erkenntnisse aus Translationsstudien deuten jedoch darauf hin, dass eine gemeinsame Tendenz zur Enthemmung des Verhaltens, die vermutlich auf Fehler bei der kortikalen Top-down-Kontrolle der frontostriatalen Schaltkreise oder alternativ auf Überaktivität innerhalb der striatalen Schaltkreise zurückzuführen ist, sowohl impulsive als auch zwanghafte Störungen entscheidend unterstützen kann . Anstelle von polaren Gegensätzen können daher Zwang und Impulsivität wichtige orthogonale Faktoren darstellen, die jeweils in unterschiedlichem Maße zu diesen Störungen beitragen.

Viele dieser Störungen tendieren dazu, entweder innerhalb derselben Person oder innerhalb einer Familie zusammenzufallen, was die Möglichkeit gemeinsamer pathophysiologischer Mechanismen impliziert (Hollander et al, 2007b). Darüber hinaus gibt es Hinweise auf Überschneidungen in der Behandlung-Reaktion bei einigen Erkrankungen. OCD reagiert typischerweise auf Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRIs; Clomipramin und selektive SRIs, SSRIs) und auf SSRIs in Kombination mit Antipsychotika (Fineberg et al, 2005). Antipsychotika stellen eine Erstbehandlung des Tourette-Syndroms dar, und es ist daher interessant, dass ihre Kombination mit SSRIs eine größere Wirksamkeit bei tic-bedingter Zwangsstörung zeigt (Bloch et al, 2006). Zwänge im Zusammenhang mit autistischen Störungen können auch auf niedrig dosierte SSRI und Antipsychotika (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomanie kann auf SRIs und Antipsychotika reagieren, obwohl eine Bestätigung in kontrollierten Studien erforderlich ist (Kammerherr et al, 2007d). Andererseits reagiert ADHS auf noradrenerge Wiederaufnahmehemmer ebenso wie auf dopaminerge Mittel (z. B. Amphetamin), pathologisches Glücksspiel und Substanzmissbrauchsstörungen können auch eine therapeutische Reaktion auf Opiatantagonisten teilen (Brauer et al, 2008).

Die Zuordnung von Ursache und Wirkung allein anhand klinischer Daten kann durch die Vielzahl der damit verbundenen Symptomdomänen verwechselt werden, die bei komplexen psychischen Störungen auftreten. In der Tat ist diese Gruppe von Störungen durch eine beträchtliche phänotypische Heterogenität und Überlappung gekennzeichnet. Zum Beispiel zeigen einige Fälle mit Autismus keine Symptome von ADHS oder zwanghaftem Verhalten, andere zeigen ADHS, andere OCD und wieder andere zeigen sich wiederholende motorische Verhaltensweisen, die nicht OCD ähneln. Die translationale Forschung untersucht aus der Perspektive der zugrunde liegenden Mechanismen und kann daher in der Lage sein, neuronale Beiträge zu bestimmen, die bestimmte Aspekte der psychischen Störung antreiben. Endophenotypen sind messbare, vererbbare Merkmale, die theoretisch in einer Zwischenposition zwischen dem klinischen Phänotyp und dem Genotyp der Krankheitsanfälligkeit liegen. Es wird angenommen, dass solche „intermediären Phänotypen“ direkter mit dem genetischen Risiko für polygene psychische Störungen zusammenhängen als klinisch exprimierte Verhaltensweisen (Gottesman und Gould, 2003; Chamberlain und Menzies, 2009). Endophänotypische Krankheitsmodelle können hilfreich sein, um unser Verständnis der genetischen Grundlagen von komplexen Hirnerkrankungen zu klären und somit die diagnostische Klassifikation zu verbessern. Gegenwärtig werden impulsive und zwanghafte Störungen in verschiedene DSM-IV-Kategorien eingeteilt. Wie die American Psychiatric Association die Neuklassifizierung von OCD, Angststörungen und Impuls-Control-Störungen (ICDs) für die bevorstehende DSM-V-Revision berücksichtigt (Fineberg et al2007a), ist es an der Zeit, die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Störungen zu überprüfen.

In dieser Erzählung betrachten wir die neuronalen und neuropsychologischen Mechanismen, die mit impulsiven und zwanghaften Handlungen verbunden sind, und ihren Beitrag zu Beispielen von impulsiven und zwanghaften Störungen. Wir stellen relevante Ergebnisse aus einer breiten Palette komplementärer Daten zusammen, darunter kürzlich veröffentlichte und noch unveröffentlichte translationale Studien, Studien zur menschlichen endophenotypischen Forschung und klinische Behandlungsstudien, einschließlich laufender Arbeiten aus unseren eigenen Einheiten in Großbritannien und den Vereinigten Staaten. Unsere Analyse konzentriert sich auf die Untersuchung der parallelen, funktionell getrennten, kortiko-striatalen Nervenprojektionen von OFC zu medialem Striatum (Nucleus caudatus), vorgeschlagen, um zwanghafte Aktivität zu treiben, und von der anterioren cingulären / VMPFC zum ventralen Striatum (Nucleus accumbens Schale), vorgeschlagen treibende Aktivität und das Nebeneinander zwischen ihnen (Robbins, 2007; Brewer und Potenza, 2008) (Figure 1).

  

Figure 1

Zwanghaftigkeit und Impulsivität: Kandidaten neuronale Prozesse, die zu psychischen Störungen beitragen. Obwohl impulsive und zwanghafte Störungen als polare Gegensätze angesehen werden können, können Fehler in der kortikalen Kontrolle fronto-striataler neuraler Schaltkreise beides untermauern ...

Mit diesen Daten versuchen wir, Schlüsselfragen zu beantworten, darunter: (i) wie viel Zwanghaftigkeit und Impulsivität zu diesen Störungen beitragen, (ii) inwieweit sie von gemeinsamen oder getrennten neuronalen Schaltkreisen abhängen, (iii) was die vermittelnden monoaminergen sind Mechanismen, (iv) Haben impulsive oder zwanghafte Verhaltenskomponenten einen prognostischen Wert in Bezug auf die klinische Behandlung, und (v) gibt es ein vereinigungs-dimensionales Modell, das diese Daten vollständig berücksichtigt? Wir weisen auch auf die Aussichten für zukünftige Forschung hin, von denen wir glauben, dass sie den Bereich auf fruchtbare Weise voranbringen können.

TRANSLATIONALE MODELLE DER IMPULSIVITÄT UND DER VERBINDLICHKEIT

Objektive neurokognitive Tests haben das Potenzial, die Mechanismen aufzuklären, mit denen pharmakologische Wirkstoffe ihre vorteilhaften klinischen Wirkungen ausüben und klinische Ergebnisse vorhersagen (Kammerherr et al2007e; Brewer und Potenza, 2008). Unter Verwendung sensibler und domänenspezifischer neurokognitiver Aufgaben können Impulsivität und Zwanghaftigkeit in getrennte und quantifizierbare neurobiologisch spezifische Domänen in Menschen und Versuchstieren aufgetrennt werden, wobei spezifische Aspekte dissoziierbare Komponenten fronto-striataler Schaltkreise beinhalten (Winstanley et al, 2006).

Daten deuten darauf hin, dass Impulsivität von einem oder mehreren unterschiedlichen neurokognitiven Mechanismen herrühren kann. Dazu gehört eine Tendenz zur vorzeitigen motorischen Enthemmung, gemessen anhand der Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT) (Aron und Poldrack, 2005), vermittelt beim Menschen durch Aktivierung des rechten inferioren frontalen (RIF) Kortex und seiner subkortikalen Verbindungen (Blondine et al, 2003) und moduliert bei Ratten und Menschen durch Noradrenalin (Kammerherr et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), aber nicht Serotonin (Clark et al, 2005; Kammerherr et al, 2006d). Ein anderer Aspekt beinhaltet Schwierigkeiten bei der Verzögerung der Befriedigung und bei der Auswahl unmittelbarer kleiner Belohnungen trotz negativer Langzeitfolgen, gemessen durch Entscheidungen oder Glücksspielaufgaben wie der Cambridge Gambling Task (CANTAB), vermittelt durch orbitofrontale und verwandte kortikale Schaltkreise unter wahrscheinlicher serotonerger Modulation (Rogers et al, 1999b) und subkortikale Schaltkreise unter gemeinsamer dopaminerger und serotonerger Kontrolle (Winstanley et al, 2006). Eine dritte Komponente umfasst eine unzureichende Informationsabtastung, bevor eine Auswahl getroffen wird, die durch Informationsabtastungsaufgaben wie die Reflexionsaufgabe (Clark et al, 2006) und möglicherweise der 5-Choice-Task für die serielle Reaktionszeit (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabelle 1).

  

Tabelle 1

Unterteilung von Impulsivität und Zwanghaftigkeit nach neurokognitiven Domänen: Aufgaben und neurale / neurochemische Korrelate

Die Zwanghaftigkeit ist vielleicht weniger gut verstanden. Fehler in (i) Umkehrlernen (dh die Fähigkeit, Verhalten nach negativer Rückkopplung, gemessen durch spezifische Umkehrlernaufgaben) und (ii) außerdimensionale (ED) attentionale Satzverschiebung, können jeweils zu ihrer Expression beitragen (Tag et al, 1996; Clarke et al, 2005). Beide Defizite stellen Messungen der kognitiven Inflexibilität dar, die jedoch durch separate neuronale Schaltkreise unterstützt werden.

Das Umkehrlernen wird durch Läsionen des OFC (aber nicht des dorsolateralen präfrontalen Kortex, DLPFC) über die Spezies hinweg beeinträchtigt (Tag et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Beim Menschen aktiviert sich das OFC während des Umkehrlernens selektiv (Hampshire und Owen, 2006). Im Gegensatz dazu beeinträchtigen Läsionen der lateralen PFC ED-Verschiebung bei Primaten (Tag et al, 1996), und bei Menschen ist die Durchführung der Aufgabe mit einer selektiven Aktivierung des bilateralen ventrolateralen präfrontalen Kortex (VLPFC) (Hampshire und Owen, 2006) (Tabelle 1).

Es gibt jetzt beträchtliche Beweise, die das Umkehrlernen mit 5-HT-Mechanismen, einschließlich Nagetieren (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009), Nichtmenschliche Primaten (Clarke et al, 2004, 2005; Wanderer et al, 2009) und Menschen (Park et al, 1994; Rogers et al1999a; Evers et al, 2005) basierend auf pharmakologischen, neurochemischen und diätetischen Manipulationen und Hinweisen auf genetische Polymorphismen bei Rhesusaffen (Izquierdo et al, 2007). Im Allgemeinen reduziert sich das Gehirn Serotonin, insbesondere in bestimmten Regionen wie der OFC (z. B. Clarke et al, 2004), beeinträchtigt das Umkehrlernen. Es wurde auch gezeigt, dass die systemische Verabreichung eines 5-HT-2A-Rezeptor-Antagonisten das räumliche Umkehrlernen beeinträchtigt (Boulougouris et al, 2008). Es wurde auch gezeigt, dass ein 5-HT6-Rezeptorantagonist sowohl das Umkehrlernen als auch die Aufmerksamkeitsverschiebung bei Ratten verbessert (Hatcher et al, 2005). Es gab jedoch einige Misserfolge, um beim Menschen (oft nach dem Abbau von Tryptophan)Talbot et al, 2006) und Ratten (van der Plasse und Feenstra, 2008), und Serotonin-Transporter-Mangel bei Ratten scheint auch keine einfache räumliche Umkehrung zu beeinflussen (Homberg et al, 2007).

5-HT2-REZEPTOR-SUBTYPEN KÖNNEN PFLICHTIGE VERHALTEN VERMEIDEN

Eine Vielzahl von 5-HT-Rezeptoren wurde identifiziert, für die spezifische Liganden entwickelt werden. Vorläufige Beweise aus Tier- und Humanstudien deuten auf eine Funktion von 5-HT2-Rezeptoren bei zwanghaften Verhaltensweisen hin. Transgene Mäuse, denen 5-HT2C-Rezeptoren fehlen, entwickeln zwanghafte Verhaltensmuster, die ein plausibles Modell für OCD darstellen (Chou-Grün et al, 2003). Es gibt jedoch eine offensichtliche Nichtübereinstimmung der von diesem genetischen Präparat erhaltenen Daten mit anderen Daten, möglicherweise aufgrund nicht näher entwickelter kompensatorischer Prozesse in dem transgenen Präparat, da neuere pharmakologische Daten den entgegengesetzten Befund anzeigen, dass die 5-HT2C-Rezeptoraktivierung mit erhöhter Zwanghaftigkeit assoziiert ist. Also, in einem belohnten T-Labyrinth-Wechsel-Rattenmodell von OCD, Tsaltas et al (2005) fanden, dass die Verabreichung von m-Chlorphenylpiperazin (mCPP), einem gemischten Serotonin-Agonisten mit starken 5-HT2C-Agonist-Effekten, hat Persistenz oder Reaktionsbereitschaft, während eine chronische Vorbehandlung mit einem SSRI (Fluoxetin), nicht jedoch mit einem Benzodiazepin oder Desipramin die Effekte von mCPP aufhob. Die Herausforderung mit dem 5-HT1B-Rezeptor-Agonisten Naratriptan hatte innerhalb dieses Modells keinen Einfluss auf die Zwanghaftigkeit, was auf eine spezifische Funktion des 5-HT2C-Rezeptors schließen lässt, die durch chronische SSRI-Behandlung herunterreguliert werden könnte. Bei OCD-Patienten führte eine akute pharmakologische Herausforderung mit mCPP zu einer verstärkten OCD-Symptomatik (Hollander et al, 1991b). Dieser Effekt wurde auch durch Vorbehandlung mit Fluoxetin abgeschwächt (Hollander et al1991a) und Clomipramin (Zohar et al, 1988). Im Einklang mit diesen Ergebnissen Boulougouris et al (2008) fanden, dass ein 5-HT2C-Rezeptorantagonist das Umkehrlernen verbesserte. Auf der anderen Seite wurde die Aktivierung von präfrontalen 5-HT2A-Rezeptoren vorgeschlagen, um die antikompulsive Wirkung von SSRIs zu untermauern (Westenberg et al, 2007). Antipsychotika der zweiten Generation können zwanghafte Verhaltensweisen bei Patienten mit Schizophrenie verschlimmern, und es wurde vorgeschlagen, dass dies durch einen starken 5-HT2A-Antagonismus (Poyurovsky et al, 2008), obwohl Dopamin (DA) -Rezeptorantagonismus einen anderen möglichen Mechanismus darstellt. Darüber hinaus zeigen Antipsychotika der zweiten und ersten Generation eine klinische Wirksamkeit in Kombination mit SSRI bei OCD (Fineberg und Sturm, 2005), vielleicht durch Erhöhung der DA-Aktivität im frontalen Kortex (Denys et al, 2004).

PHARMAKOLOGISCHE DIFFERENZIERUNG VON IMPULSIVITÄT UND VERFOLGUNG; REZEPTORLIGANDEN

In Tiermodellen wurde eine interessante Dissoziation zwischen den Wirkungen von 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptorantagonisten auf Messungen von Impulsivität und Zwanghaftigkeit beobachtet. Bei der 5-CSRTT verschlimmerte die systemische Verabreichung eines 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten (SB24284) die erhöhte Impulsivität, die normalerweise nach globaler 5-HT-Depletion beobachtet wird, die durch intrazerebroventrikuläre Verabreichung von 5,7-Dihydroxytryptamin erzeugt wird; Eine ähnliche SB24284-bedingte Steigerung der Impulsivität wurde bei scheinoperierten Ratten beobachtet (Winstanley et al, 2004). Im Gegensatz dazu hatte die systemische Verabreichung eines selektiven 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten (M100907) entgegengesetzte Wirkungen, die Impulsivität sowohl bei scheinoperierten als auch 5-HT-depletierten Ratten heilte. Diese gegensätzlichen Einflüsse der 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptor-Antagonisten wurden bei intakten Tieren durch Infusion der Arzneimittel in den Nucleus accumbens, nicht aber den mPFC, imitiert (Cottrell et al, 2008). In Variationen des 5-CSRTT war es jedoch möglich, signifikante Reduktionen der Impulsivität nach intramorpher Infusion des 5-HT2A-Rezeptor-Antagonisten zu detektieren. Die letztgenannten Befunde stimmten mit den Beobachtungen überein, dass in einer Population von Lister-Kapuzen-Ratten im Allgemeinen die impulsivsten Tiere die höchsten Konzentrationen von 5-HT in der mPFC aufwiesen, was darauf hinweist, dass individuelle Unterschiede und regionale Spezifität wichtige Überlegungen zum Verständnis der Beziehung zwischen 5-HT und Verhaltensdisinhibition.

Die Auswirkungen von zentralen 5-HT-Manipulationen auf die Impulsivität stehen in einem gewissen Kontrast zu ihren Wirkungen auf die Aufmerksamkeitsfunktion an sich in der 5-CSRTT. Mehrere Arbeiten haben entweder keine Effekte oder eine tatsächliche Verbesserung der Aufmerksamkeitsgenauigkeit beobachtet, wenn das impulsive Verhalten verbessert wird (Harrison et al, 1997) oder nach Behandlung mit systemischen oder intra-PFC 5-HT2A-Rezeptorantagonisten wie Ketanserin oder M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003) sowie den 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Diese Ergebnisse sind kompatibel mit der Hypothese, dass die inhibitorische Kontrolle über das impulsive Verhalten und die Aufmerksamkeitsfunktion in dieser Testsituation nur lose gekoppelt sind, und legt nahe, dass es bei solchen Syndromen wie ADHS keine einfache Beziehung zwischen den beiden geben wird.

Ein zusätzliches Element der Komplexität wird eingeführt, wenn man den Einfluss derselben Drogen auf Zwangsmassnahmen betrachtet. Mit einem einfachen seriellen räumlichen Umkehrungstest, der empfindlich auf Läsionen der OFC reagiert (Boulougouris et al, 2007) wurde gefunden, dass 5-HT2C-Rezeptor-Antagonismus (hergestellt durch systemische Verabreichung) erleichtert Umkehrlernen. M1000907 hatte den gegenteiligen Effekt, es zu beeinträchtigen (Tsaltas et al, 2005). Beachten Sie, dass dies in Bezug auf die Sanierung im Gegensatz zu dem steht, was für Messungen der Impulsivität gefunden wurde. Ähnliche Verbesserungen des Umkehrlernens nach Behandlung mit dem 5-HT2C-Antagonisten wurden auch nach Infusion in das OFC gefunden (Boulougouris, Glennon, Robbins, unveröffentlichte Ergebnisse) (Tabelle 2).

  

Tabelle 2

Differentielle Effekte von 5-HT2C- und 5-HT2A-Rezeptorantagonisten auf Rattenmodelle von Impulsivität und Zwangsstärke

Ungeachtet der genauen Aufklärung des Mechanismus dissoziieren diese Daten diese Formen der Impulsivität und Zwanghaftigkeit pharmakologisch das können sie nicht hängt von einem gemeinsamen Prozess der Verhaltenshemmung ab. Die Dissoziation kann nicht leicht in Bezug auf Unterschiede in der Art, dem Arzneimittel oder der Dosis des verwendeten Rezeptorantagonisten oder der Form der verwendeten Motivation erklärt werden; Sie müssen aufgabenabhängig sein, da beide Aufgaben eine Antwortinhibierung für eine effiziente Leistung erfordern. Daraus schließen wir, dass es einen anderen Aspekt der Prozesse gibt, die die Aufgabe betreffen, die sie unterscheidet. Diese Ergebnisse implizieren auch, dass Impulsivität und Zwanghaftigkeit funktionell getrennt und gegenseitig gekoppelt sind, was das Impulsdiathese-Modell unterstützt (Hollander und Wong, 1995). Sie legen auch nahe, dass Impulsivität und Zwanghaftigkeit durch selektive 5-HT2-Rezeptor-Liganden dissoziiert werden können und deuten auf neue klinische Anwendungen für solche Wirkstoffe hin. Es wird jedoch wichtig sein zu klären, wie diese Daten mit dem konsistenten Ergebnis übereinstimmen, dass die 5-HT-Abreicherung im OFC das Lernen des visuellen Objektumkehrs bei Marmoset-Affen beeinträchtigt (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Darüber hinaus scheint es wahrscheinlich, dass diese scheinbar gegensätzlichen Effekte durch getrennte neuronale Wege vermittelt werden: im Fall der Impulsivität durch Projektionen aus dem infralimbischen VMPFC (Bereich 25), einem Bereich reich innerviert von 5-HT2A-Rezeptoren und stark in affektiven involviert Regulierung, in Richtung der Schale des Nucleus accumbens (Vertes, 2004) und, im Fall von Zwanghaftigkeit, in Verbindungen zwischen dem OFC und dem Nucleus caudatus (oder dem dorsomedialen Striatum der Ratte) (Schilman et al, 2008).

DISKUSSION IMPULSIVE UND PFLICHTIGE STÖRUNGEN MIT NEUROPSYCHOLOGISCHEN AUFGABEN

Impulsive und zwanghafte Störungen beinhalten normalerweise eine relativ verminderte Fähigkeit, sich wiederholende Gedanken oder Verhaltensweisen zu verzögern oder zu hemmen. Somit könnten Probleme, die unangemessenes Verhalten unterdrücken oder hemmen, sowohl die impulsive als auch die zwanghafte Symptomatologie (Kammerherr et al, 2005; Stein et al, 2006). ADHS ist eine Erkrankung mit frühem Krankheitsbeginn, die durch schlecht konzipierte, impulsive Handlungen und eine starke Beeinträchtigung der motorischen Hemmung gekennzeichnet ist, gemessen an Aufgaben wie der SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Die Verabreichung von Kognitionsverstärkern wie Atomoxetin und Methylphenidat verbessert die Symptome und verbessert SSRT-Defizite bei Erwachsenen mit ADHS, die vermutlich durch eine erhöhte noradrenerge (oder möglicherweise dopaminerge) Neurotransmission (Kammerherr et al2007a).

Studien an OCD-Patienten haben eine SSRT-Beeinträchtigung und eine schlechte Leistung bei ED-Verschiebungen gezeigt (Kammerherr et al2006a, 2007c; Menzies et al2007a), die sowohl impulsive als auch zwanghafte Beiträge zur Störung beinhalten. Unbeeinflusste Verwandte ersten Grades von OCD-Probanden haben ähnliche Beeinträchtigungen bei SSRT- und ED-Verschiebungsaufgaben (Kammerherr et al, 2007c) und scheinen daher ein ähnliches Maß an motorischer Impulsivität und kognitiver Inflexibilität aufzuweisen, trotz eines Mangels an OCD-Symptomen. Im Gegensatz zu OCD zeigte die Anwendung einer ähnlichen neurokognitiven Testbatterie bei Personen mit Trichotillomanie eine stärkere fokale und selektive Beeinträchtigung der motorischen Hemmung, die mit der DSM-IV-Klassifikation als ICD übereinstimmte (Kammerherr et al, 2006b, 2007b). Die Ganzhirn-MRT bei nicht-medikamentöser Trichotillomanie zeigte eine erhöhte Dichte der grauen Substanz in den linken Putamen und multiplen kortikalen Regionen (Kammerherr et al, 2008b). Erhöhte graue Substanz in Striatum Regionen wurde auch in Studien von Tourette-Syndrom berichtet (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) und OCD (Menzies et al2008a). Andererseits wurde festgestellt, dass Patienten mit Tourette-Syndrom eine kognitive Inflexibilität aufweisen und bei Entscheidungsaufgaben signifikant stärker beeinträchtigt sind als OCD-Patienten, bei motorischen Hemmungsaufgaben jedoch weniger beeinträchtigt sind (Watkins et al, 2005), obwohl eine andere Studie, in der Jugendliche mit Tourette untersucht wurden, keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Belohnungslernens im Vergleich zu Kontrollen bei einer Glücksspielaufgabe fand (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) Bei 30 Kindern mit Tourette-Syndrom konnten keine Leistungsdefizite im Vergleich zu Kontrollen der SSRT festgestellt werden.

Die Überschneidung von zwanghaftem und impulsivem Ansprechen innerhalb von OCD wirft die Frage auf, ob die Impulsivität normalerweise die Zwanghaftigkeit antreibt und somit ob es möglich ist, pathologische Zwanghaftigkeit zu zeigen ohne motorische Impulsivität. Wenn ja, welche Störungen könnten "reine" Zwanghaftigkeit zeigen? Personen mit einer mit Zwangsstörungen komorbiden Zwangsstörung zeigten eine erhöhte Beeinträchtigung speziell im Bereich der ED-Verschiebung. Dieser Befund steht im Einklang mit der klinischen Darstellung einer zwanghaften Persönlichkeitsstörung, die durch übermäßige kognitive und verhaltensbedingte Inflexibilität gekennzeichnet ist, jedoch keine sich wiederholenden Verhaltensweisen (dh Obsessionen oder Zwänge) beinhaltet. Daher kann eine zwanghafte Persönlichkeitsstörung eine prototypisch-zwanghafte Störung darstellen (Fineberg et al, 2007b). Bestätigende Studien mit Personen mit nicht komorbiden OCPD wären zu begrüßen.

NEUROKOGNITIVE ENDOPHENOTYPEN, OCD, UND WEITER

Während neurokognitive Aufgaben verwendet werden können, um ziemlich spezifische neuropsychologische Domänen zu identifizieren, kann komplementäre Bildgebung verwendet werden, um die anatomischen Substrate und neuralen Schaltkreise zu visualisieren, die dem genetischen Risiko für eine Störung zugrunde liegen. Durch die Integration von neurokognitiven und strukturellen MRI-Parametern, unter Verwendung einer Ganzhirn-multivariaten Analyse (Technik der Partial Least Squares, McIntosh und Lobaugh, 2004) und ein neuer Permutationstest, Menzies et al (2007a) identifizierten familiäre Auswirkungen auf die Leistung bei einer motorhemmenden Aufgabe (der SSRT), die mit einer Variation in mehreren anatomischen Stellen assoziiert waren. Beide OCD-Patienten und ihre nicht verwandten Verwandten ersten Grades zeigten eine gestörte motorische Inhibitorkontrolle, die durch eine verlängerte Latenz des SSRT indiziert war, und eine längere Latenz war sowohl mit einem verringerten Grraumateriumvolumen im OFC- und RIF-Cortex (Bereiche, die üblicherweise mit einer OCD- bzw. SSRT-Aktivierung assoziiert sind) als auch mit einem erhöhten Grautonvolumen assoziiert Bereiche des Striatum, Cingulate und Parietalkortex. Diese Ergebnisse sprechen für das erste strukturelle MRI-Endophänotyp-vermittelnde familiäre und möglicherweise genetische Risiko für OCD-bezogene Impulsivität. Zukünftige Studien könnten rentabel auf spezifische genetische Effekte auf die Variabilität solcher intermediären Phänotypen als Alternative zu klassischen Assoziationsdesigns für die Entdeckung von Anfälligkeitsallelen testen.

Die Befunde mit der SSRT, einer relativ krankheitsunspezifischen Aufgabe der motorischen Impulsivität, lassen die Möglichkeit aufkommen, dass ein solcher Endophänotyp nicht auf OCD beschränkt ist, sondern sich auch auf andere Störungen innerhalb und möglicherweise außerhalb der impulsiven Störungen bezieht Spektrum. Zum Beispiel scheinen Personen mit ADHS und ihren Angehörigen bei motorhemmenden Aufgaben beeinträchtigt zu sein (Crosbie und Schachar, 2001), aber es ist noch nicht klar, ob die anatomischen Korrelate der Beeinträchtigung für diejenigen mit familiärem Risiko für ADHS die gleichen sind oder sich von denen mit familiärem Risiko für OCD unterscheiden.

Die Korrelation zwischen verminderter Grauer-Materie-Volumina innerhalb frontaler Cortex-Areale und erhöhter Volumina im Striatum korreliert mit empirischen OCD-Modellen, die aus frühen funktionellen Bildgebungsstudien abgeleitet wurden (Baxter et al, 1987) und später strukturelle und funktionelle MRT-Studien (zur Überprüfung siehe Menzies et al2008a). Vorläufige Ergebnisse einer anschließenden Studie mit Diffusionstensor-Bildgebung bei OCD-Familienmitgliedern (Menzies et al, 2008b) identifizierte Hinweise auf Anomalien der weißen Substanz in komplementären Hirnarealen, einschließlich der rechten medialen frontalen (angrenzend anterior cingulären Kortex, ACC) und rechten inferioren parietalen Zone (angrenzend an parietalen Kortex), kompatibel mit Ergebnissen einer früheren Studie mit OCD-Patienten (Szeszko et al, 2005). Durch die Erweiterung dieser Studie auf nicht betroffene Mitglieder der OCD-Familie haben wir diese Ergebnisse als mögliche Endophänotypen der weißen Substanz für OCD vorgeschlagen (Menzies et al, 2008b).

Zusätzlich zu strukturellen Gehirnanomalien bei Patienten mit OCD und ihren Verwandten hat die Forschung begonnen, die funktionelle Integrität der Fronto-Striatum-Schaltung unter Verwendung von für diesen Zweck angepassten fMRI-Paradigmen zu untersuchen. Unter Verwendung eines fMRT-Paradigmas der kognitiven Flexibilität wurde gezeigt, dass Patienten mit OCD und ihren nicht betroffenen Verwandten ersten Grades eine Unteraktivierung der bilateralen lateralen OFC während der Umkehr der Antworten zeigten; Sie tendierten auch dazu, die lateralen Aspekte des PFC während der ED-Verschiebung auf Trendniveau zu unteraktivieren (Kammerherr et al2008a).

Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass Neuroimaging-Techniken eine reichhaltige Quelle für mögliche Endophenotypen für Zwangsstörungen darstellen können. Die Ergebnisse sind mit Theorien vereinbar, die ein Versagen der kortikalen Top-Down-Hemmung striatal vermittelter Verhaltensweisen implizieren. Sie legen nahe, dass die eigenwilligen Zwangsüberlegungen und zwanghaften Rituale, die die Zwangsstörung charakterisieren, von allgemeineren Neigungen zu starrem und hemmungslosem Verhalten begleitet werden, die von nicht betroffenen Familienmitgliedern geteilt werden. Daher können Schwierigkeiten bei der „kognitiven Hemmung und Flexibilität“ ursächlich zur Entwicklung von Symptomen einer Zwangsstörung beitragen. Zukünftige Arbeiten sollten untersuchen, ob dieser Ansatz erfolgreich auf andere Störungen im impulsiv-zwanghaften Spektrum verallgemeinert werden kann. Die klinische Relevanz mutmaßlicher Endophenotypen erfordert zusätzliche Untersuchungen, um festzustellen, ob (und wie) nicht betroffene Verwandte, die Merkmalsmarker mit OCD-Probanden teilen, von nicht OCD-bezogenen Kontrollen unterschieden werden können. Es ist ein besseres Verständnis der Mechanismen erforderlich, durch die Umweltfaktoren bei genetisch gefährdeten Personen Zwangsstörungen hervorrufen können, und ob oder wie Behandlungen dazu beitragen können, den Ausbruch von Krankheiten zu verändern.

ICDS und Modelle der Belohnung

Im Gegensatz zu Zwangsstörungen wie Zwangsstörungen zeichnen sich einige ICDs wie das pathologische Glücksspiel dadurch aus, dass sie kurzfristige Befriedigung unabhängig von negativen Langzeitfolgen wählen. Berlin et al (2008) verglichen Individuen mit und ohne pathologisches Glücksspiel auf einer ausgewählten neuropsychologischen Batterie (Berlin et al, 2008). Personen mit pathologischem Glücksspiel, die bei selbstberichteten Messungen der Impulsivität wie der Barratt-Impulsivitätsskala höher punkteten, hatten im Vergleich zu Kontrollpersonen im Durchschnitt ein schnelleres subjektives Zeitgefühl (überschätzte Zeit) und zeigten Defizite gemessen an einem Frontalverhaltensfragebogen -kortikale Dysfunktion. Probanden mit pathologischem Glücksspiel zeigten auch nachteilige Entscheidungen bei der Iowa Gamble Task (Bechara et al, 1994) und exekutive Planungsdefizite (z. B. auf Raumplanung und Stockings von Cambridge-Subtests von CANTAB), die präfrontale Schaltkreise einschließlich der OFC / VMPFC-Region implizieren. Im Gegensatz zu OCD (Watkins et al, 2005; Kammerherr et al, 2006b), Set-Shifting war im pathologischen Glücksspiel unbeeinträchtigt. Andere Studien weisen jedoch darauf hin, dass Personen mit pathologischem Glücksspiel bei bestimmten Maßen der Zwanghaftigkeit oder Schadensvermeidung hohe Punktzahlen erzielen und dass sich Maßnahmen der Impulsivität und Zwanghaftigkeit im Laufe der Zeit (z. B. im Verlauf der Behandlung (Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Diese Befunde legen nahe, dass Impulsivität und Zwanghaftigkeit nicht diametral entgegengesetzt sind und eine komplexe, orthogonale Beziehung haben, wobei spezifische Störungen ein Vorherrschen eines Konstrukts über das andere zeigen, das sich zeitlich dynamisch verschieben kann.

Hollander et al (2007a) verglichen drei Gruppen von alters- und geschlechtsangepassten Individuen, die pathologisches Spielen (vorwiegend impulsiv) und Zwangsstörungen und Autismus (vorwiegend zwanghaft) umfassen, unter Verwendung einer Batterie von klinischen, kognitiven und funktionellen Bildgebungsaufgaben. Während der Ausführung von response-hemmenden Aufgaben (go / no-go), die normalerweise fronto-striatale Schaltkreise aktivieren, zeigten alle drei Gruppen von Spektrum-Störungen eine abnormale fMRT-Aktivierung in dorsalen (kognitiven) und ventralen (emotionalen) Regionen des ACC verglichen mit gesunden Kontrollen . Zwischen den vier Gruppen bestanden keine wesentlichen Leistungsunterschiede. Zwischengruppenanalysen zeigten jedoch eine verminderte dorsale ACC-Aktivierung in allen drei Patientengruppen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Während der Response-Inhibition waren sowohl zwanghafte als auch impulsive Störungen durch verminderte dorsale ACC-Aktivierung gekennzeichnet, was dazu beitragen kann, motorisches Verhalten über diese Störungen hinweg nicht richtig zu inhibieren.

Wenn individuelle Aktivierungsmuster des ventralen ACC mit Messungen der Impulsivität oder Zwanghaftigkeit korreliert wurden, traten störungsspezifische Unterschiede zwischen den Gruppen auf. Innerhalb der pathologischen Glücksspielgruppe korrelierte eine erhöhte ventrale ACC / ventrale Striatumaktivierung positiv mit klinischen Messungen eines erhöhten impulsiven Belohnungssuchverhaltens (gemessen durch TCI Impulsivität und Gesamtschadenvermeidung, NEO-FFI Extraversion, Gesamtzeitschätzung und die Iowa Gambling Task ). Darüber hinaus zeigten Spieler mit erhöhter Aktivierung im ventralen ACC (Bereich 25) niedrigere Zwanghaftigkeits-Scores bei kognitiven Set-Shifting-Aufgaben (ID / ED-Stadien abgeschlossen). Im Gegensatz dazu korrelierte in der autistischen (zwanghaften) Gruppe eine erhöhte ventrale ACC / ventrale Striatumaktivität mit einem erhöhten Schweregrad von zwanghaft Notleidende (verstärkende) Gewohnheiten und verstärkte Aktivierung innerhalb derselben Bereiche des ventralen ACC (Bereich 25) korrelierten mit erhöhter Zwanghaftigkeit (ID / ED-Verschiebung Gesamtfehler angepasst) und verminderte Impulsivität bei der Zeitschätzungsaufgabe.

Diese "doppelte Dissoziation" legt nahe, dass bei pathologischem Glücksspiel und Autismus die vorherrschenden Unterschiede in der Neuromodulation die ventralen kortikostriatalen Bahnen während der Verhaltenshemmung beeinflussen, was beim pathologischen Glücksspiel hauptsächlich die Impulsivität und bei Autismus die Zwanghaftigkeit antreiben kann. Es erinnert auch an Daten von Ratten, die an anderer Stelle hier beschrieben wurden und entgegengesetzte Wirkungen von 5-HT2C- und 5-HT2A-Rezeptorantagonisten auf die Impulsivität in der 5-CSRTT und die Zwanghaftigkeit (räumliches serielles Umkehrlernen) zeigen (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - und auch der doppelt dissoziierbaren Erkenntnisse von Carli et al- dass Infusionen des 5-HT1A-Agonisten in die intralimbische Region das perseverative Verhalten (auf der 5-CSRTT) ohne Beeinflussung der impulsiven Reaktion verringerten, wobei ein 5-HT2A-Rezeptorantagonist den gegenteiligen Effekt hatte (Kanzlei et al, 2004). Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass die gleichen neuronalen Schaltkreise impulsive oder zwanghafte Aspekte des menschlichen Verhaltens antreiben und dass 5-HT-Subtypen in VMPFC (5-HT2A) und OFC (5-HT2C) sowie dorsale ACC-Defizite eine Funktion in haben können das Versagen der Response-Inhibition bei vorwiegend impulsiven (pathologischen Spielsucht) und zwanghaften (OCD, Autismus) Störungen.

BELOHNUNG, VERSTÄRKUNG UND DA

DA-Signalwege im mesolimbischen System spielen eine wichtige Rolle bei der Belohnung und Verstärkung (Weise, 2002). Bei Störungen der Impulskontrolle kann eine erhöhte ventrale ACC-Aktivierung während der Response-Inhibition mit einem erhöhten Belohnungssuchverhalten in Zusammenhang stehen. Vorläufige Ergebnisse legen nahe, dass pathologische Spieler weniger sensibel auf eine Belohnung im TCI-Belohnungsabhängigkeits-Inventar reagieren als gesunde Kontrollpersonen und höhere Stimulationsniveaus anstreben (Neuheitssuche) (Berlin et al, 2008). Andere Studien von Personen mit pathologischem Glücksspiel haben jedoch eine relativ verminderte Aktivierung von ACC, insbesondere in seiner ventralen Komponente, während appetitiven Zuständen und kognitiven Kontrollexperimenten (Macht et al2003a, 2003b). In Bezug auf zwanghafte Störungen kann die positive Korrelation zwischen einer erhöhten ventralen ACC-Aktivierung während der response-inhibition Aufgaben und erhöhte Zwanghaftigkeit auf ID / ED-Stufen und Gesamtfehler angepasst erhöhte dopaminerge Aktivität von einem relativen Defizit, in Übereinstimmung mit einem mesolimbischen DA-Modell von OCD (Joel, 2006).

Hypothetisch kann eine intermittierende und wiederholte Stimulation von mesolimbischen DA-Pfaden das Belohnungssystem "sensibilisieren" und zu einer Eskalation der Belohnungssuche führen (Robinson und Berridge, 1993), die in Kombination mit einer schlechten präfrontalen Kortex-vermittelten inhibitorischen Kontrolle DA-assoziierte und scheinbar impulsiv motivierte Verhaltensweisen fördern können. Übermäßige DA-Freisetzung und -Stimulation kann DA-Speicher depletieren und zu Anhedonie und Depression führen (Koob und Le Moal, 1997). In der Tat, in Substanz Drogenabhängige, verringerte Aktivität des mesolimbischen / mesocortical DA System, wie durch elektrophysiologische Aufnahmen gemessen und in vivo Mikrodialyse, verstärkt sich nach Eskalation der Arzneimittelaufnahme. Dies kann einen Drang (Zwang) erzeugen, nach stärkeren Belohnungen zu suchen, um den DA-Mangel wieder aufzufüllen. Der Nachweis von verminderten striatalen D2-ähnlichen Rezeptoren bei chronischen Kokainkonsumenten durch PET-Bildgebung (Volkow et al, 1999), schlägt eine Herunterregulierung als Reaktion auf anhaltend erhöhte postsynaptische DA-Konzentrationen vor, was mit der Hypothese eines dysregulierten DA-Systems nach wiederholter Stimulierung der DA-Freisetzung übereinstimmt. Was also als erhöhte DA-Freisetzung beginnt, was zu einer erhöhten ventralen ACC-Aktivität und einer erhöhten Belohnungssuche führt (Weise, 2002) kann als ein zwanghaftes Streben nach erhöhten Belohnungsstimulation enden, um einen resultierenden DA-Mangel wiederherzustellen. Dieser zwanghafte Trieb kann durch mangelhafte Impulskontrolle und Entscheidungsfindung in Verbindung mit dem orbitofrontalen, ventromedialen präfrontalen und ACC (Adinoff, 2004). Das Ausmaß, in dem sich diese Hypothese auf spezifische ICDs bezieht, erfordert jedoch eine direkte Untersuchung.

INTEGRIERENDE MECHANISMEN DER INHIBITORY CONTROL, REWARD UND DA

Modelle von Zwanghaftigkeit und Impulsivität legen ein Gleichgewicht zwischen 5-HT (2A, 2C) -Rezeptoraktivität in VMPFC / OFC-Regionen fest, die Aspekte der Response-Inhibition regulieren, und DA-Ton in den ventralen Schleifen, die ventrales ACC mit ventralem Striatum / Nucleus accumbens zur Regulation von Belohnung und Verstärkung verbinden Verhalten. DA-Neurotransmission, insbesondere phasische Freisetzung, im Nucleus accumbens wurde mit Belohnungssuche und -verstärkung in Verbindung gebracht (Schultz, 2002). Unerwartete Bestrafung (monetärer Verlust) wurde vorgeschlagen, um zu einem Rückgang der zentralen dopaminergen Aktivität, zu Umkehrlernergebnissen und verminderter Belohnungssuche (Frank et al, 2007). Pro-dopaminerge Medikamente, einschließlich Levo-Dopa und Pramipexol (ein D2-ähnlicher DA-Rezeptoragonist), wurden bei Patienten mit Parkinson-Krankheit mit einer Veränderung des Umkehrlernens zu unerwarteter Bestrafung und ICDs in Verbindung gebracht (Cool, 2006; Kühlt ab et al, 2006). Pramipexol wurde auch mit einem beeinträchtigten Erwerb belohnungsbezogenen Verhaltens bei gesunden Probanden in Verbindung gebracht, was mit Daten übereinstimmt, die darauf hindeuten, dass die phasische DA-Signalgebung für die Verstärkung von Handlungen, die zur Belohnung führen, relevant ist (Pizzagalli et al, 2008). Andere Daten weisen jedoch darauf hin, dass Pramipexol, wenn es gesunden Erwachsenen verabreicht wird, die Verhaltensimpulsivität, Zwanghaftigkeit oder verwandte Konstrukte nicht beeinflusst, einschließlich Verzögerung-Diskontierung, Risiko-Einnahme, Response-Inhibition oder Pers-Servierung (Hamidovic et al, 2008). Darüber hinaus hat Olanzapin, ein Medikament mit antagonistischen Eigenschaften in der D2-ähnlichen Rezeptorfamilie von DA-Rezeptoren, in zwei kontrollierten Studien, die Probanden mit pathologischem Glücksspiel einschlossen, keine Überlegenheit gegenüber Placebo gezeigt (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), und ein weiterer D2-artiger Antagonist, Haloperidol, erhöht die glücksspielbezogenen Motivationen und Verhaltensweisen bei Personen mit pathologischem Glücksspiel (Zack und Poulos, 2007). Radioligand-Studien sind wichtig, um mögliche Funktionen für D3- und D2-Rezeptoren in der Pathophysiologie von pathologischem Glücksspiel zu klären, und solche Studien werden durch diese Rezeptoren kompliziert, die Affinitäten für existierende Radioliganden teilen.

Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse ist mehr Forschung erforderlich, um die Beziehung zwischen Impulsivität, Zwanghaftigkeit und DA-Funktion besser zu verstehen, da sie sich auf spezifische psychiatrische Erkrankungen wie pathologisches Glücksspiel beziehen. Impulsive oder zwanghafte Störungen können möglicherweise von einem mesolimbischen DA-Mangel herrühren. D2-artige Antagonisten haben jedoch einen therapeutischen Nutzen bei einigen (OCD), aber nicht bei anderen (pathologischen Spiel-) Erkrankungen gezeigt, die durch impulsive und / oder zwanghafte Merkmale gekennzeichnet sind. Die Untersuchung der ventralen und dorsalen Striatum-Schaltkreise bei Menschen mit spezifischen impulsiven und zwanghaften Störungen unter Verwendung von Rezeptor-spezifischen serotonergen und dopaminergen Liganden wäre ein wichtiger nächster Schritt zum Verständnis dieser Zustände. Es könnte von besonderem Interesse sein, die Wirkungen von 5-HT2A- und 2C-Antagonisten auf die DA-Übertragung in dieser Schaltung zu untersuchen. Diese Untersuchungen könnten zusätzliche Erkenntnisse zu Aspekten wie verminderter ventraler Striatum- und VMPFC-Aktivierung liefern, die in Studien beobachtet wurden, die Störungen mit sich bringen, die impulsive und zwanghafte Merkmale teilen, wie pathologisches Glücksspiel und SAs (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Unsere frühere Definition von Zwanghaftigkeit (eine Tendenz zu wiederholten Handlungen in einer gewohnheitsmäßigen / stereotypen Weise, um nachteilige Konsequenzen zu vermeiden) und die derzeitige Definition (die Linderung einer aversiven Kontingenz wie Entzug) sind konzeptuell bedingt. Zum Beispiel kann das übliche Ansprechen auf Drogenhinweise als ein Mechanismus aufgefasst werden, um ein möglicherweise aversives Entzugssyndrom automatisch vorherzusehen und abzuwenden, bevor es tatsächlich passiert. Daten verknüpfen diese gewohnheitsmäßigen Lernmechanismen (oder Zwanghaftigkeit) mit Teilen des dorsalen Striatums (dem Caudatus zum Beispiel), wie zuvor besprochen. Neuere Erkenntnisse verbinden das dorsale Striatum (sein hinterer Teil) mit aversiv motivierendem Lernen (Seymour et al, 2007). Aus einer neuralen Perspektive unterstützt daher die Evidenz eine Überschneidung zwischen diesen beiden Konzepten der Zwanghaftigkeit.

IMPULSIVITÄT UND "VERHALTEN" SÜCHTIGKEITEN

Pathologisches Glücksspiel und SAs teilen viele Eigenschaften. Die Störungen treten häufig auf und zeigen Ähnlichkeiten in Bezug auf Symptomprofile, Geschlechtsunterschiede, Naturgeschichten und familiäre Neigungen (Grant und Potenza, 2006). Pathologisches Glücksspiel und SA zeigen eine hohe Impulsivität bei Belohnungsdiskontierungsaufgaben, die mit schlechten Funktionsmaßen korrelieren (Bechara, 2003) und schlechtem Behandlungsergebnis (Krishnan-Sarin et al, 2007) für Individuen mit SAs und kann daher prognostischen Wert für pathologisches Glücksspiel und andere ICDs haben. Neurokognitive und fMRT-Daten deuten auf pathologisches Glücksspiel hin, und SAs teilen ähnliche vermittelnde Neurokreisläufe, bei denen im Vergleich zu Kontrollpersonen eine relativ verminderte Aktivierung des ventralen Striatums und VMPFC bei der Belohnungsverarbeitung und anderen Paradigmen beobachtet wurde (Macht et al2003a, 2003b). Abnormale fMRT-Aktivierung des ventralen Striatums während der Belohnungsverarbeitung wurde in den Familien von Individuen mit SA identifiziert und kann einen Kandidatenfunktionsendophenotyp für suchterzeugende Störungen darstellen, obwohl diese Hypothese eine direkte Untersuchung bei nicht betroffenen Verwandten von pathologischen Spielprobanden erfordert.

Im Laufe der Zeit könnte sich die impulsive gewohnheitsmäßige Reaktion bei pathologischem Glücksspiel und SA auf ein zwanghafteres Verhaltensmuster verlagern, und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine progressive Rekrutierung von benachbarten parallelen und zunehmend dorsalen, kortiko-striatalen Schleifen spiralförmig stattfindet (Brewer und Potenza, 2008) erinnert an aufwändig spiralförmige striato-nigrostriatale Schaltkreise, die im Primaten identifiziert wurden (Lynd-Balta und Haber, 1994) und Nagetier (Belin et al, 2008) Modelle motivierter Verhaltensweisen, die Übergangsprozesse vom ventralen zum dorsalen Striatum kartieren. Prospektive, longitudinale Studien nach diesen Veränderungen im Laufe der Zeit sind informativ und klinisch relevant. Vielversprechende Forschung bei der Behandlung von Personen mit pathologischem Glücksspiel mit Opioidantagonisten (Brauer et al, 2008) nicht nur das pathologische Spielen von Zwangsstörungen diskriminieren, bei dem gezeigt wurde, dass Opioidantagonisten wie Naloxon OCD verschlimmern (Insel und Pickar, 1983), schlagen aber auch eine therapeutische Funktion für Opioidantagonisten bei anderen verwandten ICD vor (Gewähren et al, 2007).

NEUE NEURALE ZIELE

Um die Neurobiologie von Impulsivität und Zwanghaftigkeit und das Potenzial für die Entwicklung neuer Therapien vollständig zu verstehen, müssen wir möglicherweise über die in diesem Artikel diskutierten neuronalen Schaltkreise hinaus auch andere neuronale Strukturen wie die Insula untersuchen. Die Daten legen nahe, dass die Insula wichtig ist, um „bewusste“ Triebe zu koordinieren. Insula-Läsionen, beispielsweise nach einem Schlaganfall, wurden mit einer raschen Raucherentwöhnung in Verbindung gebracht (Naqvi et al, 2007). Die Exposition gegenüber Hinweisen in der Umwelt oder homöostatischen Zuständen wie Rückzug, Stress oder Angst kann zu „interozeptiven“ Darstellungen in der Insula führen, die sich in bewusst wahrgenommenen „Trieben“ niederschlagen. Die Insula ist anatomisch und funktionell mit den oben genannten neuronalen Systemen verbunden, die an Impulsivität, Zwanghaftigkeit und inhibitorischer Kontrolle beteiligt sind. Möglicherweise interagiert die Insula mit Mechanismen der Impulsivität und Zwanghaftigkeit, indem Signale (aus der Umgebung oder den Eingeweiden) an 5-HT 2C weitergeleitet werden vs 5-HT 2A -Rezeptoren im präfrontalen Kortex. Somit können interozeptive Signale, die durch die Insula vermittelt werden, einerseits die neuronalen Schaltkreise sensibilisieren, die Impulsivität oder Zwanghaftigkeit antreiben. Andererseits kann die Insula-Aktivität die Hemmungskontrollmechanismen des präfrontalen Kortex „entführen“ und Aufmerksamkeits-, Argumentations-, Planungs- und Entscheidungsprozesse untergraben ein Weg die negativen Folgen einer gegebenen Handlung vorhersehen, und gegenüber Pläne zu formulieren, lohnende Reize wie Drogen zu suchen und zu beschaffen (Naqvi et al, 2007).

FAZIT

Zurück zu unseren Motivationsfragen: (i) Wie viel tragen Zwanghaftigkeit und Impulsivität zu diesen Störungen bei, (ii) inwieweit hängen sie von geteilten oder getrennten neuronalen Schaltkreisen ab, (iii) was sind die vermittelnden monoaminergen Mechanismen ( iv) Haben impulsive oder zwanghafte Verhaltenskomponenten einen prognostischen Wert in Bezug auf die Behandlung, und (v) gibt es ein einheitsdimensionales Modell, das zu den Daten passt? Nach den verfügbaren Daten scheinen Impulsivität und Zwanghaftigkeit jeweils multidimensional zu sein und zumindest einige der impulsiven und zwanghaften Störungen zu untermauern, obwohl die Störungen überlappende, aber auch unterschiedliche Profile aufweisen. Daher wurden in kognitiven und bildgebenden Untersuchungen aller untersuchten Erkrankungen übergreifende Fehler innerhalb der kortiko-striatalen Neurokreuzschaltung, die Aspekte der inhibitorischen Kontrolle regulieren, beobachtet, obwohl die Daten für einige Störungen verlockend unvollständig sind. Trichotillomanie kann sich als eine Störung der motorischen Impulskontrolle und -dysfunktion innerhalb des RIF-Kortex und seiner kortiko-subkortikalen Verbindungen herausstellen, wohingegen pathologisches Glücksspiel mit Impulsivität verbunden ist, die mit schlechter Entscheidungsfindung und abnormalen ventralen kortiko-striatalen Schaltkreisen verbunden ist, insbesondere mit dem VMPFC und ventrales Striatum, das es näher mit SAs identifiziert. Ein hohes Maß an belohnungsbezogener Impulsivität korreliert mit einem schlechten Behandlungsergebnis für SAs und kann eine prognostische Bedeutung für pathologisches Spielen und andere ICDs haben. Zwangshandlungen, die bei Autismus auftreten, sind mit ähnlichen Anomalien in der ventralen Belohnungsschaltung verbunden. OCD hingegen zeigt motorische Impulsivität und Zwanghaftigkeit, die vermutlich durch Störung der OFC-Caudat-Schaltkreise sowie VLPFC-, RIF-Cortex-, Cingulations- und Parietalverbindungen vermittelt wird. Für diese Störungen haben Inter-assoziierte Serotonin-, DA- und Noradrenalin-Projektionen wahrscheinlich wichtige modulierende Funktionen sowie andere bisher unvollständig charakterisierte Systeme. Im Laufe der Zeit kann sich Impulsivität in Zwang entwickeln und umgekehrt.

Somit scheint das Bild weit entfernt von einer einfachen linearen Diathese zu sein, bei der Impulsivität und Zwanghaftigkeit entgegengesetzte Pole einnehmen, und das "Modell" beinhaltet wahrscheinlich eine komplizierte Wechselwirkung mehrerer orthogonal verwandter Diathesen, die über diese Schaltkreise und Störungen variabel ausgedrückt werden. Impulsive und zwanghafte Störungen sind auffällig heterogen, teilen Aspekte der Impulsivität und Zwanghaftigkeit und werden mit der Zeit noch komplexer und damit schwieriger zu entwirren. Zum Beispiel kann sich bei impulsiven und süchtig machenden Störungen eine Toleranz gegenüber Belohnungen entwickeln und das Verhalten kann als Methode zur Verringerung von Beschwerden bestehen bleiben (dh sie werden zwanghafter). Bei Zwangsstörungen ist es möglich, dass sich die Leistung der sich wiederholenden Verhaltensweisen selbst im Laufe der Zeit trotz ihrer nachteiligen Langzeitfolgen verstärkt (dh sie werden impulsiver angetrieben). Die Kartierung dieser Störungen unter Verwendung einer vereinbarten Reihe von Kandidaten für endophenotypische Marker kann ihre Beziehung untereinander weiter klären, und zukünftige Forschungskooperationsunternehmen in Zentren mit komplementärem Fachwissen sollten gefördert werden. Möglicherweise sind neuartige Ansätze erforderlich, um durch "Triangulations" -Ansätze wie komplexe Wechselwirkungen eine angemessene Untersuchung durchzuführen. In dieser Hinsicht können Techniken zur Identifizierung von Gehirnfunktionssystemen in Neuroimaging-Daten, wie die Methode der partiellen kleinsten Quadrate (die auch die Erforschung mehrerer Verhaltens- und Bildgebungsvariablen ermöglicht), ein erhebliches Potenzial als Verfahren für die Zukunft auf diesem Gebiet haben. Wir können auch weitere Fortschritte bei der Analyse der Rezeptormechanismen erzielen, die bei der Kontrolle des zwanghaften und impulsiven Verhaltens eine Rolle spielen, indem wir transgene Mauspräparate in denselben Aufgaben wie bei Ratten (z. B. 5-CSRTT und Umkehrlernen) verwenden und den gesamten Bereich von 5- untersuchen HT-Rezeptoren mit neuen pharmakologischen Liganden.

Anerkennungen

Fußnoten

Bibliographie