Biol Psychiatry. 2008 Februar 1; 63(3): 256-262. Online veröffentlicht 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Abstrakt
Studien mit Gehirnbildgebungsverfahren haben gezeigt, dass die neuronale Aktivität im orbitofrontalen Kortex, einem Gehirnbereich, der die Fähigkeit zur Steuerung des Verhaltens gemäß den wahrscheinlichen Ergebnissen oder Konsequenzen fördern soll, bei Drogenabhängigen verändert ist. Diese Erkenntnisse im Bereich der menschlichen Bildgebung haben zu der Hypothese geführt, dass die Hauptmerkmale der Sucht wie zwanghafter Drogenkonsum und Medikamentenrückfall teilweise durch medikamenteninduzierte Änderungen der Orbitofrontalfunktion vermittelt werden. Hier diskutieren wir Ergebnisse aus Laborstudien mit Ratten und Affen über die Auswirkung einer Medikamentenexposition auf durch Orbitofrontal vermittelte Lernaufgaben sowie über die neuronale Struktur und Aktivität im Orbitofrontalkortex. Wir diskutieren auch Ergebnisse aus Studien zur Rolle des orbitofrontalen Kortex bei der Medikamenten-Selbstverabreichung und beim Rezidiv. Unsere wichtigste Schlussfolgerung ist, dass, obwohl es klare Belege dafür gibt, dass die Exposition von Medikamenten die Orbitofrontal-abhängigen Lernaufgaben beeinträchtigt und die neuronale Aktivität im Orbitofrontalkortex verändert, die genaue Rolle, die diese Veränderungen beim zwanghaften Drogenkonsum und Rückfall spielen, noch nicht geklärt ist.
Einleitung
Die Drogensucht ist gekennzeichnet durch zwanghafte Drogensucht und hohe Rückfallhäufigkeit beim Drogenkonsum 1-3. Die Grundlagenforschung zur Drogensucht beschäftigt sich seit Jahrzehnten weitgehend mit dem Verständnis der Mechanismen, die den akuten Belohnungswirkungen der Medikamente 4 zugrunde liegen. Diese Forschung zeigt, dass das mesolimbische Dopaminsystem und seine efferenten und afferenten Verbindungen das neuronale Substrat für die lohnenden Wirkungen von Missbrauchsdrogen 4-7 ist. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass die akuten Belohnungseffekte von Medikamenten nicht für mehrere Hauptmerkmale der Sucht verantwortlich sind, darunter Rückfälle des Drogenkonsums nach längerer Abstinenz 8-10 und der Übergang von kontrollierter Medikamenteneinnahme zu übermäßigem und zwanghaftem Drogenkonsum 11-14.
Basierend auf mehreren Beweislinien wurde die Hypothese aufgestellt, dass zwanghaftes Drogensuchen und Medikamentenrückfall teilweise durch medikamenteninduzierte Veränderungen im orbitofrontalen Kortex (OFC) 14-18 vermittelt werden. Hypermetabolische Aktivität bei OFC wurde mit der Ätiologie von Zwangsstörungen (OCD) 19-22 in Verbindung gebracht, und es gibt Hinweise darauf, dass die Inzidenz von OCD bei Drogenkonsumenten höher ist als in der Allgemeinbevölkerung 23-25. Bildgebungsstudien in Kokain 26; 27, Methamphetamin 28; Benutzer von 29 und Heroin 15 zeigen einen veränderten Metabolismus in der OFC und eine verstärkte neuronale Aktivierung als Reaktion auf die mit dem Arzneimittel verbundenen Hinweise 15; 30. Obwohl es schwierig ist zu wissen, ob Stoffwechselveränderungen eine verstärkte oder gestörte neurale Funktion widerspiegeln, reflektiert eine geänderte neuronale Signalübertragung sowohl bei OCD-Patienten als auch bei Drogenabhängigen wahrscheinlich eine abnormale Integration von Eingaben aus afferenten Bereichen. In Übereinstimmung mit diesen Spekulationen reagieren Drogenabhängige wie Patienten mit OFC-Schaden 31 in mehreren Varianten der "Glücksspiel" -Aufgabe 32-34 nicht angemessen. Diese schlechte Leistung wird von einer anormalen Aktivierung von OFC 35 begleitet. Die Ergebnisse dieser klinischen Studien zeigen, dass die OFC-Funktion bei Drogenabhängigen beeinträchtigt ist. Wichtig ist jedoch, dass diese Daten nicht unterscheiden können, ob Änderungen der OFC-Funktion durch Medikamentenexposition ausgelöst werden oder einen vorbestehenden Zustand darstellen, der die Menschen zur Drogenabhängigkeit prädisponiert. Dieses Problem kann in Studien mit Tiermodellen behandelt werden.
In dieser Übersicht diskutieren wir zuerst die mutmaßliche Funktion des OFC beim Verhalten. Anschließend diskutieren wir Belege aus Laborstudien zum Einfluss von Medikamenten auf die OFC-vermittelten Verhaltensweisen sowie auf die neuronale Struktur und Aktivität bei OFC. Anschließend diskutieren wir die begrenzte Literatur zur Rolle der OFC bei der Medikamenten-Selbstverabreichung und dem Medikamentenrückfall in Tiermodellen. Wir schließen daraus, dass zwar eindeutige Beweise dafür vorliegen, dass die Medikamentenexposition langanhaltende Änderungen der neuronalen Struktur und Aktivität in OFC verursacht und das OFC-abhängige Verhalten beeinträchtigt, die genaue Rolle, die diese Änderungen beim zwanghaften Drogenkonsum und Rückfall spielen, ist jedoch noch nicht belegt. Tabelle 1 enthält ein Glossar der in unserem Test verwendeten Begriffe (kursive Buchstaben im Text).
Die Rolle des OFC im Führungsverhalten
Im Allgemeinen kann Verhalten durch den Wunsch nach einem bestimmten Ergebnis vermittelt werden, das eine aktive Darstellung des Wertes dieses Ergebnisses beinhaltet, oder durch Gewohnheiten, die eine bestimmte Reaktion unter bestimmten Umständen unabhängig vom Wert oder der Erwünschtheit (oder unerwünschten Wirkung) vorgeben. des Ergebnisses. Zahlreiche Beweise zeigen nun, dass eine Schaltung, die die OFC umfasst, besonders kritisch ist, um Verhalten zu fördern, das auf einer aktiven Darstellung des Wertes des erwarteten Ergebnisses 36 basiert. Diese Funktion zeigt sich in der Fähigkeit von Tieren, die Reaktionen schnell anzupassen, wenn sich die vorhergesagten Ergebnisse 37-39 ändern. Bei Ratten und Affen wird diese Fähigkeit häufig bei Umkehrlernaufgaben bewertet, bei denen ein belohnungsvorhersagender Hinweis auf Nichtbelohnung (oder Bestrafung) und auf einen Hinweis auf Nichtbelohnung (oder Bestrafung) auf Belohnung vorhersagbar wird. Imaging-Studien implizieren die OFC beim Umkehrlernen beim Menschen 40-42, und Ratten und Primaten mit einer Schädigung der OFC sind bei den Lernumkehrungen beeinträchtigt, selbst wenn das Lernen des Originalmaterials 38 intakt ist. 43-51. Dieses Defizit ist bei Ratten in Abbildung 1A dargestellt. OFC-Läsionen können eine ähnliche Funktion bei "Glücksspiel" -Aufgaben stören, bei denen intakte Probanden lernen, ihre Reaktion für einen Hinweis zu ändern, der zunächst einen hohen Wert vorhersagt, später jedoch ein hohes Verlustrisiko 31 voraussagt. Obwohl es derzeit ein kontrovers diskutiertes Thema in der kognitiven Neurowissenschaft ist, gibt es Anzeichen dafür, dass die Rolle der OFC bei der Glücksspielaufgabe weitgehend durch das Erfordernis eines Umkehrlernens erklärt wird, das dem Design der meisten Glücksspielaufgaben 51 innewohnt.
Figure 1
Figure 1
Kokain-Exposition induziert OFC-abhängige Umkehrlerndefizite, die den durch OFC-Läsionen induzierten Lerndefiziten ähnlich sind
Die Beteiligung von OFC an der Darstellung des Wertes vorhergesagter Ergebnisse kann in Abwertungsaufgaben für verstärkende Stellen isoliert werden, bei denen der Wert des Ergebnisses direkt durch die Paarung mit Krankheit oder durch selektive Sättigung 52 beeinflusst wird. In diesen Einstellungen reagieren normale Tiere nach einer Abwertung des vorhergesagten Ergebnisses weniger auf prädiktive Hinweise. Ratten und nichtmenschliche Primaten mit einer Schädigung des OFC zeigen diesen Effekt der Ergebnisabwertung 37 nicht. 38; 53. Diese Studien zeigen ein spezifisches Defizit in der Fähigkeit von OFC-läsionierten Tieren, eine Darstellung des aktuellen Wertes des Ergebnisses zur Steuerung ihres Verhaltens zu verwenden, insbesondere als Reaktion auf konditionierte Anhaltspunkte. Infolgedessen wird das Verhalten, das durch die Hinweise hervorgerufen wird, weniger auf den Wert des erwarteten Ergebnisses bezogen und ist standardmäßig eher gewohnheitsmäßig. Obwohl diese Studien an Labortieren durchgeführt wurden, haben bildgebende Studien gezeigt, dass die durch Cue hervorgerufenen BOLD-Reaktionen in OFC sehr stark auf eine Abwertung der von ihnen vorhergesagten Nahrungsmittel reagierent 54. Im Folgenden besprechen wir die Beweise, dass wiederholte Medikamentenexpositionen Änderungen der neuronalen und molekularen Funktionsmarker in OFC induzieren. Diese Veränderungen vermitteln wahrscheinlich die beobachteten Beeinträchtigungen des OFC-vermittelten Verhaltens bei drogenerfahrenen Labortieren. Solche Veränderungen könnten auch teilweise zu den gewohnheitsähnlichen Reaktionsmustern führen, die sich im Verhalten von Abhängigen und drogenerfahrenen Tieren zeigen.
Einfluss der Medikamentenexposition auf OFC
Es bleibt eine offene Frage, welche Gehirnbereiche und Veränderungen die Unfähigkeit von Süchtigen zur Kontrolle ihres Verhaltens vermitteln. Eine Möglichkeit, diese Frage zu beantworten, besteht darin, zu untersuchen, ob normale Verhaltensweisen, die von bestimmten Hirnregionen oder Kreisläufen abhängen, von der Medikamentenexposition betroffen sind, und in einem relevanten Tiermodell Veränderungen des normalen Lernens mit Drogenabhängigem Verhalten zu verknüpfen. Wenn der Verlust der Kontrolle über die Drogensuche medikamenteninduzierte Veränderungen in bestimmten Gehirnkreisläufen widerspiegelt, sollten die Auswirkungen dieser Änderungen in Verhaltensweisen erkennbar sein, die von diesen Kreisläufen abhängen. In dieser Hinsicht hat sich gezeigt, dass die Medikamentenexposition mehrere erlernte Verhaltensweisen beeinflusst, die durch präfrontale Regionen, Amygdala und Striatum bei Ratten 55-58 vermittelt werden. Die Medikamentenexposition verändert auch, wie Neuronen gelernte Informationen in diesen Gehirnbereichen verarbeiten 59; 60. Unter diesen Studien gibt es inzwischen Belege dafür, dass die Exposition von Kokain das vom Ziel abhängige Verhalten stört. Beispielsweise haben Ratten, die zuvor für 14-Tage (30 mg / kg / Tag, ip) an Kokain exponiert waren, die konditionierte Reaktion nach einer Abwertung des Verstärkers etwa 1 Monat nach Entzug 57 nicht verändert. Kokain-erfahrene Ratten reagieren auch impulsiv, wenn die Belohnungsgröße und -zeit für die Belohnung mehrere Monate nach dem Entzug 61 bei Wahlaufgaben manipuliert wird. 62. Diese Defizite ähneln denen, die durch OFC-Läsionen 37 verursacht werden. 63.
Umkehrlernen ist auch nach Kokain-Exposition beeinträchtigt. Dies wurde erstmals von Jentsch und Taylor 64 bei Affen unter chronischer intermittierender Kokain-Exposition für 14-Tage (2 oder 4 mg / kg / Tag, ip) gezeigt. Diese Affen waren langsamer, um die Umkehrung von Objektunterscheidungen zu erlangen, wenn 9 und 30 Tage nach dem Entzug aus Kokain getestet wurden. In ähnlicher Weise haben wir festgestellt, dass Ratten, die zuvor Kokain ausgesetzt waren (30 mg / kg / Tag ip für 14-Tage), etwa nach 1-Monat nach dem Entzug aus dem Medikament 65 eine beeinträchtigte Umkehrleistung zeigen. Wie in Abbildung 1B dargestellt, ist dieses Defizit beim Umkehrlernen ähnlich groß wie bei Ratten mit OFC-Läsionen 50. 65; 66.
Dieses Umkehrlerndefizit ist mit dem Versagen von OFC-Neuronen verbunden, die erwarteten Ergebnisse in geeigneter Weise 59 zu signalisieren. Neuronen wurden von der OFC in einer ähnlichen Aufgabe wie der oben beschriebenen zum Nachweis von Beeinträchtigungen durch Umkehrlernen aufgezeichnet. Jeden Tag lernten die Ratten eine neue Geruchsdiskriminierung, bei der sie auf Geruchssignale reagierten, um Saccharose zu erhalten und Chinin zu vermeiden. Die OFC-Neuronen, die bei Ratten, die vor über einem Monat Kokain ausgesetzt waren, aufgezeichnet wurden, feuerten normalerweise auf die Ergebnisse von Saccharose und Chinin ab, entwickelten jedoch nach dem Lernen keine Cue-selektiven Reaktionen. Mit anderen Worten, Neuronen in den mit Kokain behandelten Ratten zeigten keine Ergebnisse bei der Geruchsprobe, wenn diese Informationen zur Steuerung der Reaktion verwendet werden konnten. Der Verlust dieses Signals war insbesondere während der Abtastung des Cues zu erkennen, der den aversiven Chinin-Ausgang vorhergesagt hatte, und war mit anormalen Änderungen der Antwortlatenzen bei diesen aversiven Versuchen verbunden. Darüber hinaus konnten die OFC-Neuronen bei mit Kokain behandelten Ratten mit dauerhaften Umkehrstörungen nach Aufhebung der Cue-Outcome-Assoziationen ihre Cue-Selektivität nicht umkehren. Diese Ergebnisse stimmen mit der Hypothese überein, dass kokaininduzierte Neuroadaptationen die Signalisierungsfunktion des OFC für normale Ergebnisse stören, wodurch sich die Fähigkeit des Tieres ändert, adaptive Entscheidungsprozesse zu starten, die von dieser Funktion 14 abhängen. 67. Diese Ergebnisse legen auch nahe, dass eine anomale OFC-Funktion, die bei Süchtigen beobachtet wird, wahrscheinlich medikamenteninduzierte Veränderungen widerspiegelt, und nicht zusätzlich zu einer bereits bestehenden OFC-Dysfunktion.
Natürlich ist die Verwendung der Ergebnisse von Läsionsstudien mit erheblichen Risiken verbunden, um darauf zu schließen, welche Bereiche von der Medikamentenexposition betroffen sind. Die Auswirkungen der Medikamentenexposition sind offensichtlich nicht gleichbedeutend mit einer Läsion, und distale Effekte in anderen Strukturen könnten die Auswirkungen von Läsionen sehr gut nachahmen. Die Arbeit an Labortieren zeigt jedoch, dass die Exposition von Psychostimulanzien die Funktionsmarker der OFC verändert. Zum Beispiel zeigen Ratten, die zur Selbstverabreichung von Amphetamin ausgebildet sind, eine langanhaltende Abnahme der OFC-Dendritendichte 68. Zusätzlich zeigen Amphetamin-erfahrene Ratten im instrumentellen Training im Vergleich zu den Kontrollen 68 eine geringere Plastizität in ihren dendritischen Feldern im OFC. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu Ergebnissen in den meisten anderen untersuchten Gehirnbereichen, einschließlich anderer Teile des präfrontalen Kortex, bei denen die Exposition des Psychostimulans typischerweise die Dichte der dendritischen Wirbelsäule erhöht, was wahrscheinlich auf eine erhöhte neuronale Plastizität 69-71 zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse spezifizieren die OFC als einen Bereich, in dem die Plastizität - oder die Fähigkeit, neue Informationen zu kodieren - infolge der Exposition gegenüber Psychostimulanzien dauerhaft abnimmt. In Übereinstimmung damit zeigen Kokainabhängige im OFC 72 eine verminderte Konzentration der grauen Substanz.
In Bezug auf die Relevanz der Ergebnisse der oben untersuchten Verhaltensstudien für den menschlichen Zustand sind mehrere Punkte zu berücksichtigen. Ein Problem ist, dass in allen oben untersuchten Studien die Arzneimittel nichtkontingent verabreicht wurden, wobei Expositionsschemata verwendet wurden, die zu einer dauerhaften psychomotorischen Sensibilisierung 73 führten; 74. Mehrere Studien haben wichtige Unterschiede in der Wirkung einer kontingenten und nichtkontingenten Medikamentenexposition auf die Gehirnfunktion und das Verhalten 75-78 gezeigt. Darüber hinaus gibt es wenig Hinweise darauf, dass sich eine psychomotorische Sensibilisierung entweder bei chronischen Kokainabhängigen oder bei Affen mit einer langen Geschichte der 79-Kokainselbstverabreichung manifestiert. Daher ist es wichtig festzustellen, dass Defizite bei OFC-abhängigen Funktionen, die nach nicht kontingenten Kokain-Expositionsschemata beobachtet werden, auch in Drogensuchtmodellen beobachtet werden, die einen kontingenten Drogenkonsum beinhalten (dh die Selbstverabreichung von Medikamenten). Dementsprechend haben wir kürzlich berichtet, dass Ratten, die zur Selbstverabreichung von Kokain für 14 d für 3 h / d (0.75 mg / kg / Infusion) trainiert wurden, bis zu drei Monate nach dem Entzug aus dem Medikament 80 ein tiefgreifendes Umkehrlerndefizit aufwiesen. Wie in Abbildung 1C dargestellt, war dieses Umkehrungsdefizit in der Größenordnung dem nach nicht kontingenter Kokain-Exposition 65 oder nach OFC-Läsionen 50 beobachteten.
Ein weiterer zu berücksichtigender Punkt ist, dass in all diesen Studien OFC-Defizite bei Labortieren nachgewiesen wurden, die einige Zeit abstinent waren. Infolgedessen ist der zeitliche Verlauf und die Dauer der Auswirkung einer Arzneimittelexposition auf die OFC-Funktion weitgehend unbekannt. Eine Ausnahme ist eine Studie von Kantak und seinen Kollegen 81, in der die Auswirkung einer anhaltenden Kokain-Exposition auf eine OFC-abhängige geruchsgesteuerte Win-Shift-Aufgabe 82 getestet wurde. Diese Autoren berichteten, dass das Verhalten bei dieser Aufgabe durch kontingentes, aber nicht kontingentes Kokain bei Ratten beeinträchtigt wurde, das unmittelbar nach einer laufenden Kokain-Selbstverabreichung getestet wurde. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Exposition von Kokain einen direkten Einfluss auf OFC-abhängige Funktionen haben kann. Interessanterweise deutet das Versagen einer nicht kontingenten Kokain-Exposition bei OFC-vermitteltem Verhalten in dieser Studie im Vergleich zu den oben genannten Berichten darauf hin, dass der Einfluss der Medikamentenexposition auf die OFC-Funktion nach dem Entzug des Medikaments zunehmen kann.
Zusammenfassend führt die Exposition von Kokain (entweder kontingent oder nicht kontingent) zu lang anhaltenden Defiziten bei OFC-abhängigen Verhaltensweisen, deren Ausmaß denen nach OFC-Läsionen ähnelt. Die nichtkontingente Kokain-Exposition führt auch zu strukturellen Veränderungen in OFC-Neuronen, was wahrscheinlich auf eine verminderte Plastizität in diesen Neuronen sowie auf abnormale neuronale Kodierung in der OFC zurückzuführen ist. Als Nächstes beschreiben wir Ergebnisse aus Studien, in denen die Rolle von OFC bei der Belohnung und dem Rückfall von Medikamenten untersucht wurde, wie sie in den 83-Modellen zur Selbstverabreichung von Medikamenten und bei der Wiedereinsetzung von 84-Modellen gemessen wurden.
Rolle des OFC bei der Medikamenten-Selbstverabreichung und beim Rückfall
Die oben genannten Daten zeigen, dass die OFC-Funktion durch wiederholte Arzneimittelexposition verändert wird. Eine Frage, die sich aus diesen Daten ableitet, ist die Frage, welche Rolle die OFC bei der Vermittlung von Verhalten bei Medikamenteneinnahme in Tiermodellen spielt. Überraschenderweise haben nur wenige Artikel diese Frage direkt bewertet. In einer frühen Studie haben Phillips et al. 85 berichtet, dass vier Rhesusaffen Amphetamin (10-6 M) zuverlässig in das OFC verabreicht haben. Überraschenderweise verabreichten die gleichen Affen Amphetamin nicht selbst in den Nucleus accumbens, ein Bereich, der bekanntermaßen an der Belohnungswirkung von Amphetamin bei Ratten 86 beteiligt ist. Hutcheson und Everitt 87 und Fuchs et al. 88 berichtete, dass neurotoxische OFC-Läsionen den Erwerb der Kokain-Selbstverabreichung bei Ratten mit einem 1-Verstärkungsplan mit festem Verhältnis nicht beeinträchtigten. Hutcheson und Everitt 87 berichteten auch, dass OFC-Läsionen keinen Einfluss auf die Dosis-Antwort-Kurve für selbst verabreichtes Kokain hatten (0.01 bis 1.5 mg / kg). Obwohl es schwierig ist, die Ratten- und Affenstudien aufgrund von Unterschieden bei der Verwendung von Medikamenten und Verabreichungswegen sowie aufgrund möglicher Artenunterschiede in der OFC-Anatomie 89 zu vergleichen, legen die Ergebnisse der Rattenstudien nahe, dass die OFC für die belohnenden Wirkungen des Selbst nicht kritisch ist intravenös verabreichtes Kokain. Diese Beobachtung ähnelt den Ergebnissen normaler Lernstudien, aus denen hervorgeht, dass OFC-Läsionen in der Regel keine Auswirkung darauf haben, auf nichtmedikamentöse Belohnungen in verschiedenen Umgebungen zu reagieren. 37; 50; 90.
Hutcheson und Everitt 87 stellten dagegen fest, dass der OFC für die konditionierten verstärkenden Wirkungen von Kokain-assoziierten Queues erforderlich war, wie in einem Zeitplan zweiter Ordnung des Verstärkungsverfahrens 91 gemessen; 92. Sie berichteten, dass neurotoxische OFC-Läsionen die Fähigkeit der Koklow-Pavlovian-Queues zur Beibehaltung der instrumentellen Reaktion beeinträchtigten. In ähnlicher Weise haben Fuchs et al. 88 berichtete, dass die reversible Inaktivierung der lateralen (aber nicht medialen) OFC mit einer Mischung aus GABAa + GABAb-Agonisten (Muscimol + Baclofen) die konditionierten verstärkenden Wirkungen von Kokain-Queues beeinträchtigte, wie in einem diskreten, durch Cue induzierten Wiederherstellungsverfahren gemessen. Ein weiterer potenzieller Beweis für die Rolle von OFC bei der Suche nach durch Cues induziertem Kokain ist, dass die Exposition gegenüber Cues, die zuvor mit der Kokain-Selbstverabreichung gepaart wurden, die Expression des unmittelbar frühen Gens Zif268 (ein Marker für die neuronale Aktivierung) in dieser Region 93 erhöht. Zusammen zeigen diese Daten, dass die OFC eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der spezifischen Fähigkeit von medikamentenassoziierten Hinweisen spielt, um das Drogensuchtverhalten zu motivieren. Eine solche Rolle kann die zuvor beschriebene Rolle des OFC beim Erwerb und der Verwendung von Cue-Outcome-Assoziationen 37 widerspiegeln. 38; 53. In der Tat beeinträchtigen OFC-Läsionen die Reaktion auf konditionierte Verstärkung in nicht-medikamentösen Umgebungen 94-96 und es wurde kürzlich berichtet, dass sie auch den Transfer 90 zwischen Pavlovian zu Instrument beeinflussen, was darauf hinweist, dass die OFC die Fähigkeit der Pavlovianer unterstützt, die instrumentale Reaktion zu steuern.
Interessanterweise haben Fuchs et al. 88 berichtete über ein anderes Muster der Ergebnisse, als sie vor dem Training Läsionen des lateralen oder medialen OFC verursachten. Sie fanden heraus, dass diese Läsionen vor dem Training keinen Einfluss auf die durch das Queue induzierte Wiederherstellung des Kokainsuchens hatten. Da diese Läsionen vor dem Selbstverwaltungs-Training gemacht wurden, stand der OFC nicht zur Verfügung, um an der Akquisition der Cue-Cocain-Verbände teilzunehmen. Infolgedessen haben die verletzten Ratten möglicherweise gelernt, sich stärker auf andere Gehirnbereiche zu verlassen, die an durch Cue induziertem Kokain auf der Suche nach 97 beteiligt sind.
Schließlich scheint die OFC auch für die durch Stress hervorgerufene Wiederaufnahme des Suchens von Drogen wichtig zu sein. Frühere Studien mit einem Wiederherstellungsverfahren 10; 98 hat gezeigt, dass die Exposition bei intermittierendem Fußschock-Stress das Drogensuchen nach dem Training für die Medikamenten-Selbstverabreichung und das anschließende Aussterben des mit Medikamenten verstärkten ansprechenden 99 wieder einstellt. 100. Kürzlich haben Capriles et al. 101 verglich die Rolle der OFC bei der stressinduzierten Wiedereinstellung und der durch Kokain-Priming-Injektionen induzierten Wiedereinstellung. Sie fanden heraus, dass die reversible Inaktivierung der OFC mit Tetrodotoxin den Stress des Fußschocks senkte, jedoch nicht die durch Kokain hervorgerufene Wiederherstellung des Kokainsuchens. Sie berichteten auch, dass Injektionen des D1-ähnlichen Rezeptorantagonisten SCH 23390, nicht aber des D2-ähnlichen Rezeptorantagonisten Racloprid in die OFC die durch Stress induzierte Wiedereinstellung blockierten.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die begrenzte Literatur, die oben beschrieben wurde, wahrscheinlich nicht dazu führt, dass die OFC die akuten belohnenden Wirkungen von selbst verabreichtem Kokain vermittelt, sondern an der Fähigkeit von Kokain-Queues und Stressoren beteiligt ist, die Drogensuche zu fördern. Darüber hinaus sind D1-ähnliche Dopaminrezeptoren im OFC an einem stressinduzierten Rückfall auf die Kokainsuche beteiligt.
Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen
Die Ergebnisse von Studien mit Selbstverabreichung und Wiederherstellungsverfahren lassen auf eine komplexe Rolle der OFC bei der Belohnung und dem Rückfall von Medikamenten schließen. Aus diesen vorklinischen Studien würden wir einige vorläufige Schlussfolgerungen ziehen. Erstens scheint die OFC keine wichtige Rolle bei der akuten Belohnungseffekt von Kokain oder bei einem durch akute Medikamenteneinwirkung induzierten Rückfall zu spielen. Dieses Ergebnis stimmt mit Daten überein, die zeigen, dass die OFC selten erforderlich ist, damit Tiere lernen müssen, um belohnt zu werden, vermutlich aufgrund des Betriebs mehrerer paralleler Lernsysteme 37. 50; 90.
Zweitens scheint der OFC eine wichtige Rolle bei der Fähigkeit von Drogenassoziierten Queues zu spielen, Kokainsuche zu provozieren. Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen von Bildgebungsstudien überein, die eine starke Aktivierung der OFC durch die arzneimittelassoziierten Signale 15 zeigen. Läsionen oder die reversible Inaktivierung der OFC können die Suche nach induziertem Wirkstoff durch das Fehlen der normalen Aktivierung von Informationen über den erwarteten Wert des Medikaments 36 verringern. Eine Frage für die zukünftige Forschung ist der zeitliche Verlauf medikamenteninduzierter Änderungen in der OFC und ob die OFC an der zeitabhängigen Zunahme des durch Cue induzierten Kokainsuchens 102-104 beteiligt ist, einem Phänomen, das als Inkubation von Craving bezeichnet wird.
Drittens scheint der OFC auch für die stressinduzierte Wiedereinsetzung des Kokainsuchens wichtig zu sein. Es wurde berichtet, dass der Effekt des Fußschockstresses auf die Wiedereinsetzung der Kokainsuche vom Vorhandensein eines diskreten Ton-Licht-Signals 105 abhängig ist. Daher kann die Rolle des OFC bei der Vermittlung einer stressinduzierten Wiedereinsetzung nachrangig für die Wirkung der Stressmanipulationen auf das kontrollgesteuerte Ansprechen sein.
Es ist wichtig zu betonen, dass unsere Schlussfolgerungen hinsichtlich der Rolle der OFC bei der Selbstverabreichung von Medikamenten und ihrem Rückfall angesichts der sehr begrenzten Daten etwas spekulativ sind. Es ist zu berücksichtigen, dass der Beitrag der OFC zu drogenabhängigen Verhaltensänderungen möglicherweise auf Änderungen der OFC zurückzuführen ist, die durch die vorherige Exposition gegenüber dem Medikament verursacht wurden. Aufgrund dieser Überlegungen muss die Interpretation der Auswirkungen von Läsionen oder anderer pharmakologischer Manipulationen des OFC auf das Suchverhalten, das durch Hinweise oder Stress bei Ratten mit einer Arzneimitteleinnahme in der Vergangenheit induziert wurde, mit Vorsicht erfolgen.
Eine zweite und vielleicht grundlegendere Frage ist, dass die derzeitigen Tiermodelle für die Selbstverabreichung und den Rückfall von Medikamenten möglicherweise nicht geeignet sind, um zu beurteilen, welche Rolle der OFC in der Drogensucht von Menschen spielt. Neben seiner generellen Rolle bei der Vermittlung ergebnisorientierter Verhaltensweisen scheint die OFC besonders wichtig zu sein, um Änderungen bei den erwarteten Ergebnissen 38 zu erkennen und darauf zu reagieren. 43; 50. Dies ist besonders offensichtlich, wenn sich die Ergebnisse von gut zu schlecht ändern oder wenn sie verspätet oder wahrscheinlicher 37 werden. 50; 63; 106-108. Hier haben wir die Beweise dafür geprüft, dass diese besondere Funktion des OFC durch die Einnahme von Suchtmitteln beeinträchtigt wird, was zu Fehlanpassungen und impulsiven 57-Entscheidungen führt. 58; 61; 62; 64; 65; 80. In Anbetracht dessen, dass drogenabhängiges Verhalten beim Menschen wahrscheinlich die Folge des Gleichgewichts zwischen dem momentanen Drang nach dem Medikament und der Bewertung der normalerweise probabilistischen und häufig verzögerten Konsequenzen des drogensuchenden 109-111 ist, wirken sich Arzneimittel auf die Fähigkeit des OFC aus Ein korrekt verzögertes oder probabilistisches Signal könnte dazu führen, dass Süchtige nicht auf die kurzfristige und sofortige Befriedigung des Drogenkonsums verzichten können. Solche Effekte sind jedoch bei den meisten aktuellen Modellen des Drogenkonsums und des Rückfalls nicht erkennbar, die typischerweise den Konflikt des Süchtigen zwischen unmittelbaren und verzögerten Ergebnissen nicht modellieren.
Obwohl in früheren Studien Bestrafungsverfahren zur Beurteilung der Arzneimittelverstärkung 112 enthalten waren; 113 hat erst kürzlich mehrere Suchtforscher zu diesen Modellen zurückgebracht. Diese Forscher haben berichtet, dass einige Ratten, die bereits lange mit Drogen in Kontakt gekommen sind, weiterhin Drogen nehmen werden, wenn sie mit Bestrafung oder nachteiligen Konsequenzen konfrontiert werden, die normalerweise die Reaktion auf 114-116 unterdrücken. Kürzlich wurden auch Bestrafungs- oder konfliktbasierte Verfahren eingeführt, um das durch Drug Priming und Queue hervorgerufene Rezidiv zu Drogensucht 117 zu beurteilen. Diese Verfahren sind möglicherweise besser geeignet, um die Rolle der OFC in der Drogensucht zu isolieren, da sie die bekannten Rollen der OFC im Verhalten sowie im Verhalten des Drogenabhängigen genauer modellieren. Daher ist die Bewertung der Rolle des OFC in Straf- oder Konfliktmodellen ein wichtiger Bereich der zukünftigen Forschung. Auf der Grundlage der Ergebnisse zu den Umkehrlerndefiziten nach Kokainexposition prognostizieren wir, dass kokaininduzierte Veränderungen der OFC-Funktion mit einer verminderten Fähigkeit einhergehen, die Reaktion bei negativen Auswirkungen zu unterdrücken.
Ergänzungsmaterial
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Anerkennungen
Das Schreiben dieser Rezension wurde von R01-DA015718 (GS) und dem Intramural-Forschungsprogramm des National Institute on Drug Abuse (YS) unterstützt.
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Fußnoten
Finanzangaben: Drs. Schönbaum und Shaham haben keine finanziellen Interessenkonflikte offen zu legen.
Haftungsausschluss des Herausgebers: Dies ist eine PDF-Datei eines unbearbeiteten Manuskripts, das zur Veröffentlichung angenommen wurde. Als Service für unsere Kunden bieten wir diese frühe Version des Manuskripts an. Das Manuskript wird einer Bearbeitung, einem Satz und einer Überprüfung des resultierenden Beweises unterzogen, bevor es in seiner endgültigen zitierfähigen Form veröffentlicht wird. Bitte beachten Sie, dass während des Produktionsprozesses möglicherweise Fehler entdeckt werden, die sich auf den Inhalt auswirken können.
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