Normales Testosteron, aber höhere Luteinisierungshormon-Plasmaspiegel bei Männern mit hypersexueller Störung (2020)

In dieser Studie stellten wir fest, dass männliche Patienten mit Huntington-Krankheit im Vergleich zu gesunden Probanden keinen signifikanten Unterschied in den Testosteronspiegeln im Plasma aufwiesen. Im Gegenteil, sie hatten signifikant höhere Plasmaspiegel von LH. Die mittleren Testosteron- und LH-Spiegel beider Gruppen lagen im Referenzbereich. Nach unserem Kenntnisstand ist dies der erste Bericht über eine HPG-Dysregulation bei Männern mit Huntington. LH spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Sexualität, hauptsächlich durch die aufeinanderfolgende Produktion von Androgenen. Frühere Studien zu LH-Plasmaspiegeln und sexueller Erregung haben zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt, die teilweise durch spezifischere Studien zu LH-Pulsivität und Bioaktivität erklärt werden können. Stoleru et al¹⁹ berichteten, dass sexuelle Erregung bei jungen Männern einen Einfluss auf das LH-Impulssignal hat, was dazu führt, dass der zweite Peak nach der Erregung verschoben und seine Höhe erhöht wird.¹⁹ Es kann auch sein, dass es Unterschiede im bioaktiven / immunoaktiven Verhältnis von LH gibt. Carosa et al²⁰ berichteten, dass Patienten mit erektiler Dysfunktion ein signifikant niedrigeres bioaktives / immunoaktives Verhältnis von LH hatten als gesunde Männer, und dies wurde nach Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität umgekehrt.

Die meisten Studien zu Hormonen und abweichenden sexuellen Verhaltensweisen wurden in forensischen Umgebungen durchgeführt, um Sexualstraftäter zu untersuchen. Kingston et al²¹ berichteten, dass gonadotrophe Hormone, FSH und LH positiv mit der Feindseligkeit bei Sexualstraftätern korrelierten und bessere Prädiktoren für einen langfristigen Rückfall waren als Testosteronspiegel in einer Studie, in der Sexualstraftäter bis zu 20 Jahre nachbeobachtet wurden. Die Autoren argumentierten, dass einige Sexualstraftäter eine Dysregulation von LH mit einem Versagen der Herunterregulierung unabhängig von ihrem Testosteronspiegel haben. In einer Studie, in der Männer mit Pädophilie und nicht-pädophiler Paraphilie sowie normalen männlichen Kontrollen verglichen wurden, gab es nach der Infusion von 100 µg synthetischem LH-freisetzendem Hormon, dem Pädophilen, keine Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf Testosteron- und LH-Spiegel Die Gruppe hatte im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen eine höhere LH-Erhöhung.²² Es ist jedoch schwierig, eine Parallele zwischen diesen in forensischen Situationen gemeldeten Befunden und unserer Studie zu ziehen, die sich auf Männer mit Huntington ohne Pädophilie oder Sexualstraftaten in der Vorgeschichte konzentriert.

Die Beziehung zwischen Sexualität und Testosteronspiegel ist komplex. In der Tat steht Testosteron in direktem Zusammenhang mit Sexualität und sexueller Erregung mit Auswirkungen auf mehrere Systeme, einschließlich kognitiver Prozesse, Emotionen, autonomer Prozesse und Motivation.^9,10 Diese Effekte können auch indirekt durch die Umwandlung in Östradiol und die Bindung an die jeweiligen Rezeptoren erfolgen. Testosteron- und LH-Spiegel werden auch durch sexuelles Verhalten und Reize beeinflusst. Visuelle erotische Stimulation, die Häufigkeit von Orgasmen durch Koitus oder Masturbation und sogar die Vorwegnahme sexueller Interaktionen können den Testosteronspiegel beeinflussen.^9,10 Darüber hinaus können die Art der Reize, der Kontext und frühere Erfahrungen diese Auswirkungen auf den Testosteronspiegel modulieren. Rupp und Wallen²³In einer Studie an Männern, die visueller Erotik ausgesetzt waren, wurde argumentiert, dass der Testosteronspiegel durch Erfahrung moduliert wird, und berichtet, dass der Testosteronspiegel eher mit dem sexuellen Interesse von Männern zusammenhängt, die Pornografie ansehen, die wiederholt sexuellen Reizen ausgesetzt waren, und von Männern mit mehr Erfahrung beim Betrachten von Pornografie vor dem Studium. Die Autoren schlagen vor, dass Testosteron benötigt wird, um die Motivation und den kognitiven Prozess zu verbessern, wenn die Gewöhnung der Reize durch wiederholte Exposition erfolgt ist.²³ Obwohl sich die Testosteronspiegel zwischen Männern mit Huntington-Krankheit und gesunden Kontrollpersonen nicht unterschieden, zeigten die Korrelationen zwischen Testosteron-Plasmaspiegeln und Messungen der Hypersexualität einen Signifikanztrend in der gesamten Gruppe und eine signifikante positive Korrelation bei Männern mit Huntington mit den höchsten Testosteronspiegeln bei Patienten, die berichteten sexuell zwanghafteres Verhalten, sexuelle Sorgen und sexuell aufdringliche Gedanken.

Studien zu Testosteron bei Sexualstraftätern berichteten jedoch über gemischte Ergebnisse, und eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass es keine Unterstützung für Unterschiede im Testosteronspiegel bei Sexualstraftätern im Vergleich zu Nicht-Sexualstraftätern gibt und dass es Unterschiede bei Sexualstraftätern als Kinderschänder geben könnte hatte niedrigeres Testosteron.²⁴ Aber auch in Bezug auf die Testosteron-Supplementierung für die sexuelle Funktion wurde eine systematische Überprüfung randomisierter kontrollierter Studien von Huo et al²⁵ kommt zu dem Schluss, dass in Bezug auf die Libido, obwohl es mehr positive als negative Studien gibt, die Ergebnisse gemischt bleiben. Darüber hinaus war eine Testosteron-Supplementierung bei der Verbesserung der sexuellen Funktion nicht durchgehend wirksam. Schließlich waren die meisten Studien experimentell und untersuchten die Auswirkungen auf Testosteron und LH nach dem Einfluss eines akuten sexuellen Stimulus, beispielsweise eines sexuellen Erregungsfilms, einer Masturbation oder eines Koitus¹⁹ und untersuchten nicht die Auswirkungen auf die HPG-Achse in einem länger anhaltenden Zustand wie bei Patienten mit Huntington. Daher ist es nicht überraschend, dass bei hypersexuellen Männern im Vergleich zu gesunden Freiwilligen kein Unterschied der Testosteronspiegel festgestellt wurde.

Es gibt nur wenige Studien, die hypersexuelle Männer und endokrine Systeme untersuchen. Safarinejad²⁶ Die Messung der Behandlungseffekte des langwirksamen Analogons des Gonadotropin-freisetzenden Hormons Triptorelin bei nicht-paraphilen hypersexuellen Männern berichtete über normale Testosteron- und LH-Ausgangswerte, das Studiendesign enthielt jedoch keine gesunde Kontrollgruppe. In dieser Studie nahmen die LH- und Testosteronspiegel sowie die sexuelle Leistung (Anzahl der sexuellen Versuche) der hypersexuellen Männer mit der Behandlung ab, was die enge Beziehung zwischen Hormonspiegeln und Sexualität zeigt.

Testosteronspiegel wurden auch mit Angstzuständen und depressiven Symptomen bei hypogonadalen Männern in Verbindung gebracht.^9,10 Wir fanden keine signifikante Korrelation zwischen Testosteronspiegeln und depressiven Symptomen. HD schließt in seiner Definition ein, dass das Verhalten ein Ergebnis von dysphorischen Zuständen und Stress sein kann,¹ und wir haben zuvor über eine Dysregulation mit Hyperaktivität der HPA-Achse berichtet¹³ sowie verwandte epigenetische Veränderungen bei Männern mit Huntington.¹⁸

Es gibt komplexe Wechselwirkungen zwischen der HPA- und der HPG-Achse, sowohl exzitatorisch als auch inhibitorisch, mit Unterschieden in Abhängigkeit vom Entwicklungsstadium des Gehirns.²⁷ Stressereignisse durch Wirkungen der HPA-Achse können eine Hemmung der LH-Unterdrückung und folglich der Reproduktion verursachen.²⁷ Die beiden Systeme weisen wechselseitige Wechselwirkungen auf, und frühe Stressoren können die neuroendokrinen Reaktionen durch epigenetische Modifikationen verändern.^{28, 29, 30}

Die Korrelationen der Testosteronplasmaspiegel mit den Messungen der Hypersexualität (SCS und HD: CAS) lagen in der gesamten Gruppe auf einem Trendniveau, und Testosteron war bei Patienten mit HD signifikant positiv mit SCS korreliert. Das SCS misst sexuell zwanghaftes Verhalten, sexuelle Sorgen und sexuell aufdringliche Gedanken und wurde zur Bewertung von sexuellem Verhalten mit hohem Risiko entwickelt.¹⁵ Zu den Verhaltensweisen sexueller Risikoträger gehören häufiger Sex mit verschiedenen Partnern, eine erhöhte Anzahl von Sexualpartnern, ungeschützter Geschlechtsverkehr, ungeschützter Analverkehr, erworbene sexuell übertragbare Krankheiten sowie der Konsum von Drogen und Alkohol vor dem Sex.^1,31 Testosteron ist an Risikoverhalten beteiligt und moduliert zusammen mit Cortisol gemäß der Dual-Hormon-Hypothese die Risikobereitschaft.³² Diese Doppelhormonhypothese legt nahe, dass statusrelevante Verhaltensweisen wie Aggression und Dominanz nur dann positiv mit Testosteron zusammenhängen, wenn die Cortisolspiegel niedrig sind, nicht jedoch, wenn die Cortisolspiegel hoch sind. In dieser Zeile haben wir kürzlich berichtet, dass das CSF-Testosteron / Cortisol-Verhältnis in einer Kohorte von Selbstmordversuchern signifikant positiv mit Impulsivität und Aggressivität korreliert war.³³ Darüber hinaus korrelierten die Cortisol-Plasmaspiegel negativ mit den SCS-Werten bei Männern mit Huntington.¹³ Somit stimmen sowohl die negative Korrelation der Cortisolspiegel mit SCS als auch die positive Korrelation der Testosteronspiegel mit SCS mit der Doppelhormonhypothese überein. Das sexuelle Verlangen ist ebenfalls vielfältig, und kontextbezogene Faktoren wie Stress, Geschlecht und Wunschziel können die Assoziationen mit Hormonen wie Testosteron mildern.^34,35 Die vorgeschlagenen Mechanismen könnten die HPA- und HPG-Interaktion, das neuronale Belohnungsnetzwerk oder die Hemmung der Regulationsimpulskontrolle von präfrontalen Kortexregionen umfassen.³²

Eine alternative Erklärung wäre die des kompensatorischen Hypogonadismus, der normalerweise mit normalen oder in den unteren Grenzen Testosteronplasmaspiegeln und höheren oder in den oberen Grenzen der LH-Plasmaspiegeln als Kompensationsmechanismus auftritt. Kompensatorischer Hypogonadismus hängt jedoch mit fortschreitendem Alter und chronischen Komorbiditäten zusammen, im Gegensatz zu unserer Stichprobe, deren Alter der Kontrollgruppe entspricht und relativ frei von anderen Komorbiditäten ist.

In Bezug auf die Epigenomik wurden genomweite Methylierungschips mit mehr als 850 K CpG-Stellen verwendet, aber wir konzentrierten uns auf Kandidatengene, die mit der HPA-Achse zusammenhängen, basierend auf unseren früheren Befunden¹⁸ sowie häufig vorkommende Gene im Zusammenhang mit der HPG-Achse und neuartige Systeme im Zusammenhang mit sexuellem Verhalten wie Oxytocin und Kisspeptin.^{36, 37, 38}

In den multiplen linearen Regressionsmodellen für Plasma-Testosteronspiegel waren 12 CpG-Stellen nominell signifikant und 20 CpG-Stellen für Plasma-LH-Spiegel. Keine einzelne CpG-Stelle war nach Korrekturen für mehrere Tests signifikant. Dies ist die erste epigenetische Studie zu HPG-Achsen-assoziierten Genen bei der Huntington-Krankheit. Wir haben bereits über epigenetische Veränderungen bei HPAaxis-assoziierten Genen berichtet.¹⁸ Negative Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Aufgrund der geringen Stichprobengröße wäre es schwierig, kleine Effektgrößen zu erkennen, insbesondere nach Korrekturen für mehrere Tests.

Die Stärken der Studie sind eine sorgfältig ausgewählte, homogene Population hypersexueller Männer, das Vorhandensein einer altersentsprechenden Kontrollgruppe gesunder Freiwilliger, ausgenommen Anamnese oder gegenwärtige psychiatrische Störungen, Familienanamnese schwerer psychiatrischer Störungen und schwere traumatische Erfahrungen. Darüber hinaus werden mögliche Störfaktoren in der Analyse berücksichtigt, wie z. B. Missgeschicke bei Kindern, Depressionen, neuroinflammatorische Marker und Dexamethason-Testergebnisse. Einschränkungen wie die Selbstberichterstattung über Widrigkeiten in der Kindheit und die relativ kleine Stichprobe für die epigenetische Analyse müssen erwähnt werden. Eine zusätzliche Stärke ist, dass Methylierungsmuster stark gewebeabhängig sind und die negativen epigenetischen Befunde mit der Gewebequelle (Vollblut) zusammenhängen könnten. Darüber hinaus könnte die jüngste sexuelle Aktivität ein möglicher Störfaktor sein, indem der Hormonspiegel aufrechterhalten wird³⁹ da wir nicht für die neuesten sexuellen Aktivitäten kontrolliert haben. In den letzten 2 Wochen gab es jedoch keinen Zusammenhang zwischen Hormonspiegeln und sexueller Aktivität, gemessen mit HD: CAS, der auf einen solchen Effekt hinweisen würde. Darüber hinaus wurde Testosteron eher mit einem Immunoassay als mit den genaueren Methoden der Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie gemessen.

Schließlich ist das Querschnittsdesign der Studie eine Einschränkung für zufällige Schlussfolgerungen, und es besteht Replikationsbedarf in einer unabhängigen Kohorte, da dies die erste Studie zur HPG-Achse und Epigenetik bei Huntington ist.

Zusammenfassend berichten wir zum ersten Mal über erhöhte LH-Plasmaspiegel bei hypersexuellen Männern im Vergleich zu gesunden Freiwilligen. Diese vorläufigen Ergebnisse tragen zu einer wachsenden Literatur über die Beteiligung neuroendokriner Systeme und die Dysregulation bei der Huntington-Krankheit bei.

Anweisungen für die weitere Erforschung der Huntington-Krankheit können in verschiedenen Aspekten gesehen werden. Der größte Teil der Forschung wurde an Männern und in voreingenommenen Bevölkerungsgruppen wie Sexualstraftätern durchgeführt. Daher fehlen klinische Phänotypen hypersexueller Frauen, geschlechtsspezifische Unterschiede und klinische Populationen. Komorbiditäten, insbesondere bei anderen psychiatrischen Störungen, einschließlich Substanz- und Verhaltensabhängigkeiten, müssen geklärt werden. Ein Ansatz könnte darin bestehen, Patienten mit Huntington / zwanghafter sexueller Verhaltensstörung ohne Komorbiditäten zu untersuchen. Schließlich wäre es auch von großem Interesse, den Kriterienrahmen für Forschungsbereiche anzuwenden. Neuroimaging-, molekulare, genetische sowie epigenetische Studien in Kombination mit Merkmalen wie Aggression, Impulsivität und asozialem Verhalten würden die Pathophysiologie der Störung aufklären.