Normales Testosteron, aber höhere Luteinisierungshormon-Plasmaspiegel bei Männern mit hypersexueller Störung (2020)

In dieser Studie stellten wir fest, dass männliche Patienten mit Huntington-Krankheit (HK) im Vergleich zu gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede im Plasma-Testosteronspiegel aufwiesen. Im Gegensatz dazu zeigten sie signifikant höhere Plasma-LH-Spiegel. Die mittleren Testosteron- und LH-Spiegel beider Gruppen lagen im Referenzbereich. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht über eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse) bei Männern mit HK. LH spielt eine zentrale Rolle in der Regulation der Sexualität, vor allem durch die sukzessive Produktion von Androgenen. Frühere Studien zu LH-Plasmaspiegeln und sexueller Erregung lieferten widersprüchliche Ergebnisse, die sich teilweise durch spezifischere Untersuchungen zur LH-Pulsivität und -Bioaktivität erklären lassen. Stoleru et al.^¹⁹ berichteten, dass sexuelle Erregung bei jungen Männern das LH-Pulssignal beeinflusst, was zu einer Verzögerung des zweiten Peaks nach der Erregung und einer Erhöhung seiner Amplitude führt. ^¹⁹ Möglicherweise bestehen auch Unterschiede im Verhältnis von bioaktivem zu immunaktivem LH. Carosa et al. berichteten ²⁰ , dass Patienten mit erektiler Dysfunktion ein signifikant niedrigeres bioaktives/immunaktives Verhältnis von LH aufwiesen als gesunde Männer, und dass sich dies nach Wiederaufnahme der sexuellen Aktivität umkehrte.

Die meisten Studien zu Hormonen und abweichendem Sexualverhalten wurden im forensischen Kontext mit Sexualstraftätern durchgeführt. Kingston et al.^²¹ berichteten, dass die Gonadotropine FSH und LH positiv mit der Feindseligkeit der Sexualstraftäter korrelierten und in einer Studie, die Sexualstraftäter über bis zu 20 Jahre nachbeobachtete, bessere Prädiktoren für langfristige Rückfälle waren als der Testosteronspiegel. Die Autoren argumentierten, dass bei einigen Sexualstraftätern eine LH-Dysregulation mit einer unabhängig vom Testosteronspiegel fehlenden Downregulation vorliegt. In einer weiteren Studie, die Männer mit Pädophilie und nicht-pädophiler Paraphilie sowie eine Kontrollgruppe gesunder Männer verglich, zeigten sich zwar keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Testosteron- und LH-Spiegel nach der Infusion von 100 µg synthetischem LH-Releasing-Hormon, jedoch wies die pädophile Gruppe einen stärkeren LH-Anstieg auf als die beiden anderen Gruppen. ²² Es ist jedoch schwierig, Parallelen zwischen diesen in forensischen Kontexten berichteten Befunden und unserer Studie, die sich auf Männer mit HD ohne Pädophilie oder Vorgeschichte von Sexualdelikten konzentriert, zu ziehen.

Der Zusammenhang zwischen Sexualität und Testosteronspiegel ist komplex. Testosteron steht in direktem Zusammenhang mit Sexualität und sexueller Erregung und beeinflusst zahlreiche Systeme, darunter kognitive Prozesse, Emotionen, autonome Funktionen und Motivation. ^{^9,10} Diese Effekte können auch indirekt durch die Umwandlung in Estradiol und die Bindung an entsprechende Rezeptoren erfolgen. Testosteron- und LH-Spiegel werden zudem durch sexuelles Verhalten und Reize beeinflusst. Visuelle erotische Stimulation, die Häufigkeit von Orgasmen beim Geschlechtsverkehr oder bei der Masturbation und sogar die Vorfreude auf sexuelle Interaktion können den Testosteronspiegel beeinflussen. ^{^9,10} Darüber hinaus können Art und Kontext der Reize sowie frühere Erfahrungen diese Effekte auf den Testosteronspiegel modulieren. Rupp und Wallen^²³ argumentieren in einer Studie mit Männern, die visueller Erotik ausgesetzt waren, dass der Testosteronspiegel durch Erfahrung moduliert wird. Sie berichten, dass der Testosteronspiegel bei Männern, die Pornografie konsumierten und wiederholt sexuellen Reizen ausgesetzt waren, sowie bei Männern mit mehr Erfahrung im Umgang mit Pornografie vor der Studie stärker mit dem sexuellen Interesse korrelierte. Die Autoren vermuten, dass Testosteron notwendig ist, um Motivation und kognitive Prozesse zu steigern, wenn durch wiederholte Exposition eine Gewöhnung an die Reize eingetreten ist. ^²³ Obwohl sich die Testosteronwerte zwischen Männern mit Huntington-Krankheit und gesunden Kontrollpersonen nicht unterschieden, zeigten die Korrelationen zwischen den Testosteron-Plasmaspiegeln und den Messwerten für Hypersexualität einen Trend zur Signifikanz in der Gesamtgruppe sowie eine signifikante positive Korrelation bei Männern mit Huntington-Krankheit. Die höchsten Testosteronwerte wiesen Patienten auf, die über stärkeres sexuell zwanghaftes Verhalten, sexuelle Präokkupationen und sexuell aufdringliche Gedanken berichteten.

Studien zum Testosteronspiegel bei Sexualstraftätern lieferten jedoch uneinheitliche Ergebnisse. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass es keine Hinweise auf Unterschiede im Testosteronspiegel zwischen Sexualstraftätern und Nicht-Sexualstraftätern gibt und dass es möglicherweise Unterschiede innerhalb der Gruppe der Sexualstraftäter gibt, da Kinderschänder niedrigere Testosteronwerte aufwiesen.^²⁴ Auch hinsichtlich der Testosteronsubstitution zur Verbesserung der Sexualfunktion kommt eine systematische Übersichtsarbeit randomisierter kontrollierter Studien von Huo et al ^.²⁵ zu dem Schluss, dass die Ergebnisse in Bezug auf die Libido trotz mehr positiver als negativer Studien weiterhin uneinheitlich sind. Darüber hinaus war die Testosteronsubstitution nicht durchgängig wirksam zur Verbesserung der Sexualfunktion. Schließlich waren die meisten Studien experimenteller Natur und untersuchten die Auswirkungen eines akuten sexuellen Reizes, beispielsweise durch einen erotischen Film, Masturbation oder Geschlechtsverkehr,^¹⁹ ohne die Auswirkungen auf die HPG-Achse unter längerfristigen Bedingungen, wie sie etwa bei Patienten mit Huntington-Krankheit auftreten, zu erforschen. Daher ist der Befund, dass bei hypersexuellen Männern im Vergleich zu gesunden Probanden kein Unterschied im Testosteronspiegel festgestellt wurde, nicht überraschend.

Es gibt nur wenige Studien, die hypersexuelle Männer und ihr endokrines System untersuchen. Safarinejad ²⁶ untersuchte die Behandlungseffekte des langwirksamen Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogons Triptorelin bei nicht-paraphilen hypersexuellen Männern und berichtete von normalen Ausgangswerten für Testosteron und LH. Die Studie umfasste jedoch keine gesunde Kontrollgruppe. In dieser Studie sanken die LH- und Testosteronwerte sowie die sexuelle Aktivität (Anzahl der sexuellen Versuche) der hypersexuellen Männer unter der Behandlung, was den engen Zusammenhang zwischen Hormonspiegel und Sexualität verdeutlicht.

Testosteronspiegel wurden auch mit Angst- und Depressionssymptomen bei Männern mit Hypogonadismus in Zusammenhang gebracht. ^{^9,10} Wir fanden jedoch keine signifikante Korrelation zwischen Testosteronspiegel und Depressionssymptomen. Die Huntington-Krankheit (HK) schließt in ihrer Definition ein, dass das Verhalten eine Folge von dysphorischen Zuständen und Stress sein kann.^{¹ Wir haben bereits über eine Dysregulation mit Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse)¹³} sowie damit verbundene epigenetische Veränderungen bei Männern mit HK berichtet . ^¹⁸

Zwischen der HPA- und der HPG-Achse bestehen komplexe Wechselwirkungen, sowohl erregender als auch hemmender Natur, die je nach Entwicklungsstadium des Gehirns variieren.^²⁷ Stressereignisse können über die HPA-Achse zu einer Hemmung der LH-Suppression und folglich der Reproduktion führen. ^{²⁷ Die} beiden Systeme stehen in reziproker Wechselwirkung, und frühe Stressoren können neuroendokrine Reaktionen durch epigenetische Modifikationen verändern. ^{^28,29,30}

Die Korrelationen der Testosteron-Plasmaspiegel mit Hypersexualitätsmaßen (SCS und HD: CAS) zeigten in der Gesamtgruppe einen Trend. Bei Patienten mit Hypersexualität korrelierte Testosteron signifikant positiv mit dem SCS. Der SCS erfasst sexuell zwanghaftes Verhalten, sexuelle Präokkupationen und sexuell aufdringliche Gedanken und wurde zur Beurteilung risikoreichen Sexualverhaltens entwickelt.^¹⁵ Zu den risikoreichen Verhaltensweisen zählen häufiger Geschlechtsverkehr mit wechselnden Partnern, eine erhöhte Anzahl an Sexualpartnern, ungeschützter Geschlechtsverkehr, ungeschützter Analverkehr, erworbene sexuell übertragbare Krankheiten sowie der Konsum von Drogen und Alkohol vor dem Geschlechtsverkehr. ^{^1,31} Testosteron ist an risikoreichem Verhalten beteiligt und moduliert, gemäß der Dualhormon-Hypothese, zusammen mit Cortisol dieses. ^³² Diese Hypothese besagt, dass statusrelevante Verhaltensweisen wie Aggression und Dominanz nur dann positiv mit Testosteron korrelieren, wenn die Cortisolspiegel niedrig sind, nicht jedoch bei hohen Cortisolspiegeln. In diesem Zusammenhang berichteten wir kürzlich über eine signifikante positive Korrelation zwischen dem Testosteron/Cortisol-Verhältnis im Liquor und Impulsivität sowie Aggressivität in einer Kohorte von Suizidversuchern.^³³ Darüber hinaus korrelierten die Cortisol-Plasmaspiegel negativ mit den SCS-Werten bei Männern mit Huntington-Krankheit.^¹³ Somit stehen sowohl die negative Korrelation der Cortisolspiegel mit dem SCS als auch die positive Korrelation der Testosteronspiegel mit dem SCS im Einklang mit der Dualhormon-Hypothese. Auch das sexuelle Verlangen ist vielschichtig, und Kontextfaktoren wie Stress, Geschlecht und das Ziel des Verlangens könnten die Zusammenhänge mit Hormonen wie Testosteron beeinflussen. ^{^34,35 Zu} den vorgeschlagenen Mechanismen gehören die Interaktion der HPA- und HPG-Achse, das Belohnungssystem im Gehirn oder die Hemmung der Impulskontrolle in präfrontalen Kortexregionen. ^³²

Eine alternative Erklärung wäre die des kompensatorischen Hypogonadismus, der normalerweise mit normalen oder in den unteren Grenzen Testosteronplasmaspiegeln und höheren oder in den oberen Grenzen der LH-Plasmaspiegeln als Kompensationsmechanismus auftritt. Kompensatorischer Hypogonadismus hängt jedoch mit fortschreitendem Alter und chronischen Komorbiditäten zusammen, im Gegensatz zu unserer Stichprobe, deren Alter der Kontrollgruppe entspricht und relativ frei von anderen Komorbiditäten ist.

Im Bereich der Epigenomik wurden genomweite Methylierungs-Chips mit mehr als 850 CpG-Stellen verwendet. Wir konzentrierten uns dabei auf Kandidatengene der HPA-Achse, basierend auf unseren früheren Ergebnissen^¹⁸ , sowie auf häufig vorkommende Gene der HPG-Achse und neu beschriebene Systeme, die mit dem Sexualverhalten in Zusammenhang stehen, wie Oxytocin und Kisspeptin.^{^{36 , 37 , 38}}

In den multiplen linearen Regressionsmodellen für die Plasma-Testosteronspiegel waren 12 CpG-Stellen nominell signifikant, für die Plasma-LH-Spiegel 20. Nach Korrektur für multiples Testen war keine einzelne CpG-Stelle mehr signifikant. Dies ist die erste epigenetische Studie zu Genen, die mit der HPG-Achse bei Chorea Huntington assoziiert sind. Wir haben bereits über epigenetische Veränderungen in Genen berichtet, die mit der HPA-Achse assoziiert sind.^¹⁸ Negative Ergebnisse sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Aufgrund der geringen Stichprobengröße ist es schwierig, kleine Effektstärken zu erkennen, insbesondere nach Korrektur für multiples Testen.

Zu den Stärken der Studie zählen die sorgfältige Auswahl einer homogenen Population hypersexueller Männer, das Vorhandensein einer altersentsprechenden Kontrollgruppe gesunder Probanden, der Ausschluss von Personen mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Gegenwart, familiärer Vorbelastung mit schweren psychiatrischen Erkrankungen sowie schweren traumatischen Erlebnissen. Darüber hinaus wurden mögliche Störfaktoren wie Kindheitsbelastungen, Depressionen, neuroinflammatorische Marker und Dexamethason-Testergebnisse in die Analyse einbezogen. Einschränkungen wie die Selbstauskunft zu Kindheitsbelastungen und die relativ kleine Stichprobe für die epigenetische Analyse sind zu erwähnen. Ein weiterer Vorteil ist die hohe Gewebeabhängigkeit der Methylierungsmuster; die negativen epigenetischen Befunde könnten mit der Gewebequelle (Vollblut) zusammenhängen. Zudem könnte kürzliche sexuelle Aktivität durch die Aufrechterhaltung des Hormonspiegels einen möglichen Störfaktor darstellen, ^da wir die letzte sexuelle Aktivität nicht kontrolliert haben. Es zeigte sich jedoch kein Zusammenhang zwischen Hormonspiegel und sexueller Aktivität in den letzten zwei Wochen, gemessen mit HD:CAS, der auf einen solchen Effekt hindeuten würde. Des Weiteren wurde Testosteron mittels eines Immunassays und nicht mit den genaueren Methoden der Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie gemessen.

Schließlich ist das Querschnittsdesign der Studie eine Einschränkung für zufällige Schlussfolgerungen, und es besteht Replikationsbedarf in einer unabhängigen Kohorte, da dies die erste Studie zur HPG-Achse und Epigenetik bei Huntington ist.

Zusammenfassend berichten wir zum ersten Mal über erhöhte LH-Plasmaspiegel bei hypersexuellen Männern im Vergleich zu gesunden Freiwilligen. Diese vorläufigen Ergebnisse tragen zu einer wachsenden Literatur über die Beteiligung neuroendokriner Systeme und die Dysregulation bei der Huntington-Krankheit bei.

Anweisungen für die weitere Erforschung der Huntington-Krankheit können in verschiedenen Aspekten gesehen werden. Der größte Teil der Forschung wurde an Männern und in voreingenommenen Bevölkerungsgruppen wie Sexualstraftätern durchgeführt. Daher fehlen klinische Phänotypen hypersexueller Frauen, geschlechtsspezifische Unterschiede und klinische Populationen. Komorbiditäten, insbesondere bei anderen psychiatrischen Störungen, einschließlich Substanz- und Verhaltensabhängigkeiten, müssen geklärt werden. Ein Ansatz könnte darin bestehen, Patienten mit Huntington / zwanghafter sexueller Verhaltensstörung ohne Komorbiditäten zu untersuchen. Schließlich wäre es auch von großem Interesse, den Kriterienrahmen für Forschungsbereiche anzuwenden. Neuroimaging-, molekulare, genetische sowie epigenetische Studien in Kombination mit Merkmalen wie Aggression, Impulsivität und asozialem Verhalten würden die Pathophysiologie der Störung aufklären.