Η μεθαμφεταμίνη δρα σε υποπληθυσμούς νευρώνων που ρυθμίζουν τη σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους (2010)

Νευροεπιστήμη. 31 Μαρτίου 2010;166(3):771-84. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.12.070. Epub 4 Ιανουαρίου 2010.

Frohmader KS , Wiskerke J , Wise RA , Lehman MN , Coolen LM.

Πηγή

Τμήμα Ανατομίας και Βιολογίας Κυττάρων, Σχολή Ιατρικής και Οδοντιατρικής Schulich, Πανεπιστήμιο του δυτικού Οντάριο, Λονδίνο, ON, Καναδάς, N6A 5C1.

Περίληψη

Η μεθαμφεταμίνη (Meth) είναι ένα εξαιρετικά εθιστικό διεγερτικό. Η κατάχρηση μεθαμφεταμίνης συνδέεται συνήθως με την πρακτική της σεξουαλικής συμπεριφοράς υψηλού κινδύνου και την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης του Ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας, ενώ οι χρήστες μεθαμφεταμίνης αναφέρουν αυξημένη σεξουαλική επιθυμία, διέγερση και σεξουαλική ευχαρίστηση. Η βιολογική βάση για αυτή τη σχέση ναρκωτικού-σεξουαλικού είναι άγνωστη. Η τρέχουσα μελέτη καταδεικνύει ότι η χορήγηση μεθαμφεταμίνης σε αρσενικούς αρουραίους ενεργοποιεί νευρώνες σε περιοχές του εγκεφάλου του μεσολομυϊκού συστήματος που εμπλέκονται στη ρύθμιση της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Συγκεκριμένα, η μεθαμφεταμίνη και το ζευγάρωμα συνενεργοποιούν κύτταρα στον πυρήνα και το κέλυφος του επικλινή πυρήνα, τη βασοπλάγια αμυγδαλή και τον πρόσθιο φλοιό του προσαγωγίου. Αυτά τα ευρήματα καταδεικνύουν ότι, σε αντίθεση με την τρέχουσα πεποίθηση, τα ναρκωτικά κατάχρησης μπορούν να ενεργοποιήσουν τα ίδια κύτταρα ως φυσικό ενισχυτικό, δηλαδή τη σεξουαλική συμπεριφορά, και με τη σειρά τους μπορεί να επηρεάσουν την ψυχαναγκαστική αναζήτηση αυτής της φυσικής ανταμοιβής.

Λέξεις-κλειδιά: nucleus accumbens, βασεοπλευρική αμυγδαλή, προμετωπιαίο φλοιό, κατάχρηση ουσιών, αναπαραγωγή, εθισμός

Το κίνητρο και η ανταμοιβή ρυθμίζονται από το μεσολομυελικό σύστημα, ένα διασυνδεδεμένο δίκτυο των εγκεφαλικών περιοχών που αποτελείται από τον πυρήνα της κοιλιακής τομής (VTA), τη βασοπλασματική αμυγδαλή και τον μεσαίο προμετωπιαίο φλοιό (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas και Volkow, 2005). Υπάρχουν πολλές αποδείξεις ότι το μεσολομυϊκό σύστημα ενεργοποιείται ως απάντηση και στις δύο ουσίες κατάχρησης (Di Chiara και Imperato, 1988, Chang et αϊ., 1997, Ranaldi et αϊ., 1999) και σε φυσικά ανταμείβοντας συμπεριφορές όπως η σεξουαλική συμπεριφορά (Fiorino et αϊ., 1997, Balfour et αϊ., 2004). Η σεξουαλική συμπεριφορά των ανδρών, και ιδιαίτερα η εκσπερμάτιση, είναι εξαιρετικά ανταμείβοντας και ενισχύοντας τα μοντέλα των ζώων (Pfaus et αϊ., 2001). Τα αρσενικά τρωκτικά αναπτύσσουν μια προσαρμοσμένη προτίμηση θέσης (CPP) στην συσσώρευση (Agmo και Berenfeld, 1990, Martinez και Paredes, 2001, Tenk, 2008) και θα εκτελέσει λειτουργικές εργασίες για να αποκτήσει πρόσβαση σε μια σεξουαλικά δεκτική θηλυκή (Everitt et αϊ., 1987, Everitt και Stacey, 1987). Τα ναρκωτικά της κατάχρησης είναι επίσης ανταμείβοντας και ενισχύοντας και τα ζώα θα μάθουν να αυτο-χορηγούν ουσίες κατάχρησης, συμπεριλαμβανομένων των οπιούχων, της νικοτίνης, του αλκοόλ και των ψυχοδιεγερτικών (Wise, 1996, Pierce και Kumaresan, 2006, Feltenstein και See, 2008). Παρόλο που είναι γνωστό ότι τόσο τα ναρκωτικά κατάχρησης όσο και η σεξουαλική συμπεριφορά ενεργοποιούν τις μεσοεπιπεδικές περιοχές του εγκεφάλου, δεν είναι επί του παρόντος σαφές εάν τα ναρκωτικά της κατάχρησης επηρεάζουν τους ίδιους νευρώνες που μεσολαβούν στη σεξουαλική συμπεριφορά.

Οι ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα τρόφιμα και η κοκαΐνη ενεργοποιούν αμφότερους τους νευρώνες στο NAc. Ωστόσο, οι δύο ενισχυτές δεν ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα εντός του NAc (Carelli et αϊ., 2000, Carelli και Wondolowski, 2003). Επιπλέον, η τροφή και η αυτοκατανάλωση σακχαρόζης δεν προκαλούν μακροχρόνιες αλλοιώσεις των ηλεκτροφυσιολογικών ιδιοτήτων που προκαλούνται από την κοκαΐνη (Chen κ.ά., 2008). Αντίθετα, μια συλλογή στοιχείων υποδηλώνει ότι η σεξουαλική συμπεριφορά των ανδρών και τα ναρκωτικά κατάχρησης μπορεί πράγματι να ενεργήσουν στους ίδιους μεσομεμβρανικούς νευρώνες. Τα ψυχοδιεγερτικά και τα οπιοειδή μεταβάλλουν την έκφραση της σεξουαλικής συμπεριφοράς σε αρσενικούς αρουραίους (Mitchell και Stewart, 1990, Fiorino και Phillips, 1999a, Fiorino και Phillips, 1999b). Πρόσφατα δεδομένα από το εργαστήριό μας έδειξαν ότι η σεξουαλική εμπειρία μεταβάλλει την ανταπόκριση σε ψυχοδιεγερτικά στοιχεία όπως αποδεικνύεται από ευαισθητοποιημένες κινητικές αποκρίσεις και ευαισθητοποιημένη αντίληψη ανταμοιβής σε d-αμφεταμίνη σε σεξουαλικά έμπειρα ζώα (Pitchers et αϊ., 2009). Παρόμοια απάντηση έχει παρατηρηθεί προηγουμένως με την επανειλημμένη έκθεση σε αμφεταμίνη ή άλλα φάρμακα κατάχρησης (Lett, 1989, Shippenberg και Heidbreder, 1995, Shippenberg et αϊ., 1996, Vanderschuren και Kalivas, 2000). Μαζί, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και οι απαντήσεις στα φάρμακα κατάχρησης μεσολαβούν από τους ίδιους νευρώνες στο μεσολομυϊκό σύστημα. Ως εκ τούτου, ο πρώτος στόχος της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της νευρικής ενεργοποίησης του μεσολομυϊκού συστήματος με σεξουαλική συμπεριφορά και χορήγηση φαρμάκου στο ίδιο ζώο. Συγκεκριμένα, εξετάσαμε την υπόθεση ότι η ψυχοδιεγερτική, μεθαμφεταμίνη (Meth), δρα άμεσα στους νευρώνες που κανονικά μεσολαβούν στη σεξουαλική συμπεριφορά.

Η μεθαμφεταμίνη είναι ένα από τα πιο συχνά καταχρώμενα παράνομα ναρκωτικά στον κόσμο (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008 ) και έχει συχνά συνδεθεί με αλλοιωμένη σεξουαλική συμπεριφορά. Είναι ενδιαφέρον ότι οι χρήστες μεθαμφεταμίνης αναφέρουν αυξημένη σεξουαλική επιθυμία και διέγερση, καθώς και αυξημένη σεξουαλική ευχαρίστηση ( Semple et al., 2002 , Schilder et al., 2005 ). Επιπλέον, η κατάχρηση μεθαμφεταμίνης συνδέεται συνήθως με σεξουαλικά ψυχαναγκαστική συμπεριφορά ( Rawson et al., 2002 ). Οι χρήστες συχνά αναφέρουν ότι έχουν πολλούς σεξουαλικούς συντρόφους και είναι λιγότερο πιθανό να χρησιμοποιήσουν προστασία από άλλους χρήστες ναρκωτικών ( Somlai et al., 2003 , Springer et al., 2007 ). Δυστυχώς, οι μελέτες που δείχνουν τη χρήση μεθαμφεταμίνης ως προγνωστικό παράγοντα σεξουαλικής επικίνδυνης συμπεριφοράς είναι περιορισμένες, καθώς βασίζονται σε ανεπιβεβαίωτες αυτοαναφορές ( Elifson et al., 2006 ). Επομένως, απαιτείται μια διερεύνηση της κυτταρικής βάσης των αλλαγών στη σεξουαλική συμπεριφορά που προκαλούνται από τη μεθαμφεταμίνη σε ένα ζωικό μοντέλο για την κατανόηση αυτού του πολύπλοκου συνδέσμου ναρκωτικών-σεξουαλικότητας.

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω στοιχεία που υποδηλώνουν ότι οι ναρκωτικές ουσίες, και ιδιαίτερα η μεθαμφεταμίνη, μπορούν να δράσουν σε νευρώνες που κανονικά εμπλέκονται στη σεξουαλική συμπεριφορά, ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η νευρωνική ενεργοποίηση μέσω της σεξουαλικής συμπεριφοράς και της χορήγησης του ψυχοδιεγερτικού μεθαμφεταμίνης . Αυτή η μελέτη εφάρμοσε μια νευροανατομική τεχνική, χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημική απεικόνιση των άμεσων πρώιμων γονιδίων Fos και φωσφορυλιωμένης κινάσης χάρτη (pERK) για την ανίχνευση ταυτόχρονης νευρωνικής ενεργοποίησης από τη σεξουαλική συμπεριφορά και τη μεθαμφεταμίνη αντίστοιχα. Η Fos εκφράζεται μόνο εντός του πυρήνα των κυττάρων, με μέγιστο επίπεδο έκφρασης 30-90 λεπτά μετά την ενεργοποίηση του νευρώνα. Υπάρχουν άφθονα στοιχεία ότι η σεξουαλική δραστηριότητα προκαλεί έκφραση Fos στον εγκέφαλο ( Pfaus and Heeb, 1997 , Veening and Coolen, 1998 ), συμπεριλαμβανομένου του μεσοκορτικομεταιχμιακού συστήματος ( Robertson et al., 1991 , Balfour et al., 2004 ). Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι τα ναρκωτικά προκαλούν έκφραση pERK εντός του μεσοκορτικολιμβικού συστήματος ( Valjent et al., 2000 , Valjent et al., 2004 , Valjent et al., 2005 ). Σε αντίθεση με την έκφραση του Fos, η φωσφορυλίωση του ERK είναι μια εξαιρετικά δυναμική διαδικασία και συμβαίνει μόνο 5-20 λεπτά μετά την ενεργοποίηση των νευρώνων. Τα ξεχωριστά χρονικά προφίλ του Fos και του pERK τα καθιστούν ένα ιδανικό σύνολο δεικτών για την επακόλουθη ενεργοποίηση των νευρώνων από δύο διαφορετικά ερεθίσματα.

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ

Θέματα

Ενήλικοι αρσενικοί αρουραίοι Sprague Dawley (210-225 g) που ελήφθησαν από τα Charles River Laboratories (Μόντρεαλ, QC, Καναδάς) στεγάστηκαν δύο ανά κλουβί σε τυπικά κλουβιά από πλεξιγκλάς (κλουβιά οικιακής χρήσης). Το δωμάτιο των ζώων διατηρήθηκε σε κύκλο αντίστροφου φωτός 12/12 ωρών (σβήσιμο των φώτων στις 10:00 π.μ.). Τροφή και νερό ήταν διαθέσιμα ad libitum. Όλες οι δοκιμές πραγματοποιήθηκαν κατά το πρώτο μισό της σκοτεινής φάσης υπό αμυδρό κόκκινο φωτισμό. Τα θηλυκά ερεθίσματα που χρησιμοποιήθηκαν για σεξουαλική συμπεριφορά υποβλήθηκαν σε αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή υπό βαθιά αναισθησία (13 mg/kg κεταμίνη και 87 mg/kg ξυλαζίνη) και έλαβαν υποδόριο εμφύτευμα που περιείχε 5% βενζοϊκή οιστραδιόλη (EB) και 95% χοληστερόλη. Η σεξουαλική δεκτικότητα προκλήθηκε με υποδόρια (sc) χορήγηση 500 μg προγεστερόνης σε 0.1 ml σησαμέλαιου 4 ώρες πριν από τη δοκιμή. Όλες οι διαδικασίες εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Φροντίδας Ζώων στο Πανεπιστήμιο του Δυτικού Οντάριο και συμμορφώνονται με τις οδηγίες που ορίζονται από το Καναδικό Συμβούλιο Φροντίδας Ζώων.

Πειραματικά Σχέδια

Πειράματα 1 και 2: Αρσενικοί αρουραίοι (n=37) αφέθηκαν να ζευγαρώσουν με ένα δεκτικό θηλυκό μέχρι μία εκσπερμάτιση (E) ή για 30 λεπτά, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο, σε καθαρά κλουβιά δοκιμών (60 × 45 × 50 cm) κατά τη διάρκεια πέντε συνεδριών ζευγαρώματος πριν από τη δοκιμή δύο φορές την εβδομάδα, για να αποκτήσουν σεξουαλική εμπειρία. Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων συνεδριών, καταγράφηκαν όλες οι τυπικές παράμετροι για τη σεξουαλική απόδοση, όπως: λανθάνουσα κατάσταση εμφάνισης (ML· χρόνος από την εισαγωγή του θηλυκού μέχρι την πρώτη εμφάνιση), λανθάνουσα κατάσταση εναλλαγής (IL· χρόνος από την εισαγωγή του θηλυκού μέχρι την πρώτη εμφάνιση με κολπική διείσδυση), λανθάνουσα κατάσταση εκσπερμάτισης (EL· χρόνος από την πρώτη εμφάνιση έως την εκσπερμάτιση), διάστημα μετά την εκσπερμάτιση (PEI· χρόνος από την εκσπερμάτιση έως την πρώτη επακόλουθη εμφάνιση), αριθμός εμφανίσεων (M) και αριθμός εμφανίσεων (IM) ( Agmo, 1997 ). Όλα τα αρσενικά έλαβαν 1 ml/kg ημερησίως ένεση 0.9% NaCl (φυσιολογικού ορού· sc) 3 συνεχόμενες ημέρες πριν από την ημέρα της δοκιμής, για να εξοικειωθούν με τον χειρισμό και τις ενέσεις. Μία ημέρα πριν από την ημέρα της δοκιμής, όλα τα αρσενικά στεγάζονταν σε ένα μόνο κλουβί. Στα έμπειρα αρσενικά, το Fos μπορεί να προκληθεί από εξαρτώμενα συμφραζόμενα που σχετίζονται με προηγούμενη σεξουαλική εμπειρία ( Balfour et al, 2004 ). Επομένως, όλοι οι χειρισμοί ζευγαρώματος και ελέγχου κατά τη διάρκεια των τελικών δοκιμών πραγματοποιήθηκαν στο κλουβί-σπίτι (αποφεύγοντας τα προγνωστικά εξαρτημένα σήματα) για να αποτραπεί η ενεργοποίηση που προκαλείται από εξαρτώμενα σήματα στα μη ζευγαρωμένα αρσενικά ελέγχου. Τα αρσενικά κατανεμήθηκαν σε οκτώ πειραματικές ομάδες που δεν διέφεραν σε κανένα μέτρο σεξουαλικής απόδοσης κατά τις δύο τελευταίες συνεδρίες ζευγαρώματος (δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Κατά τη διάρκεια της τελικής δοκιμής, τα αρσενικά είτε αφέθηκαν να ζευγαρώσουν στο κλουβί-σπίτι τους μέχρι να εμφανίσουν εκσπερμάτιση (φύλο) είτε δεν έλαβαν θηλυκό σύντροφο (χωρίς φύλο). Όλα τα ζευγαρωμένα αρσενικά έλαβαν έγχυση 60 λεπτά μετά την έναρξη του ζευγαρώματος για να επιτραπεί η ανάλυση της έκφρασης Fos που προκαλείται από το ζευγάρωμα. Τα αρσενικά έλαβαν ένεση 4 mg/kg Meth ή 1 ml/kg φυσιολογικού ορού (sc) (n=4 το καθένα), είτε 10 (πείραμα 1) είτε 15 (πείραμα 2) λεπτά πριν από την έγχυση, για ανάλυση της φαρμακο-επαγόμενης φωσφορυλίωσης της κινάσης MAP. Η δοσολογία και ο χρόνος πριν από την έγχυση βασίστηκαν σε προηγούμενες αναφορές ( Choe et al., 2002 , Choe and Wang, 2002 , Chen and Chen, 2004 , Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006 ). Οι ομάδες ελέγχου περιελάμβαναν αρσενικά που δεν ζευγάρωσαν, αλλά έλαβαν Meth 10 (n=7) ή 15 (n=5) λεπτά πριν από τη θυσία, ή ενέσεις φυσιολογικού ορού 10 (n=5) ή 15 (n=4) λεπτά πριν από τη θυσία. Μετά τη θυσία, οι εγκέφαλοι υποβλήθηκαν σε ανοσοϊστοχημεία.

Πείραμα 3: Δεδομένου ότι χρησιμοποιήθηκε υψηλή δόση Meth στο πείραμα 1 και 2, πραγματοποιήθηκε ένα πρόσθετο νευροανατομικό πείραμα για να διερευνηθεί εάν η σεξουαλική συμπεριφορά και η χαμηλότερη δόση του Meth προκαλούν δοσοεξαρτώμενα πρότυπα επικαλυπτόμενης νευρικής ενεργοποίησης. Η μελέτη αυτή διεξήχθη με τον ίδιο τρόπο όπως τα πειράματα 1 και 2. Ωστόσο, στην τελική δοκιμασία, οι ζευγαρωμένες και μη ζευγαρωμένες ομάδες (n = 6 η κάθε μία) έλαβαν 1 mg / kg Meth (sc) 15 min πριν από τη θανάτωση.

Πείραμα 4: Για να ελεγχθεί εάν η νευρική ενεργοποίηση που προκαλείται από το φύλο και η μεθαμφεταμίνη είναι ειδική για τη μεθαμφεταμίνη, αυτό το πείραμα διερεύνησε εάν παρόμοια πρότυπα επικαλυπτόμενης νευρικής ενεργοποίησης μπορούσαν να παρατηρηθούν με το ψυχοδιεγερτικό d-αμφεταμίνη (Amph). Αυτό το πείραμα πραγματοποιήθηκε με τον ίδιο τρόπο όπως τα πειράματα 1 και 2. Ωστόσο, στην τελική δοκιμή, στα αρσενικά χορηγήθηκε είτε Amph (5 mg/kg) είτε φυσιολογικός ορός (1 mg/kg) (sc) 15 λεπτά πριν από τη θυσία (n=5 το καθένα). Τα μη ζευγαρωμένα αρσενικά ελέγχου έλαβαν φυσιολογικό ορό ή Amph 15 λεπτά πριν από τη θυσία. Μια επισκόπηση των πειραματικών ομάδων που χρησιμοποιήθηκαν στα πειράματα 1-4 παρέχεται στον Πίνακα 1.

Πίνακας 1      

Επισκόπηση των πειραματικών ομάδων που περιλαμβάνονται στα πειράματα 1-4.

Παρασκευή ιστών

Τα ζώα αναισθητοποιήθηκαν με πεντοβαρβιτάλη (270 χλστγρ. / Χλγρ.) Και εγχύθηκαν διακαρδίως με 5 ml αλατούχου ο οποίος ακολουθήθηκε από 500 ml 4% παραφορμαλδεΰδη σε ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών 0.1 Μ (ΡΒ). Οι εγκέφαλοι απομακρύνθηκαν και σταθεροποιήθηκαν για 1 h σε θερμοκρασία δωματίου στο ίδιο σταθεροποιητικό μέσο, ​​στη συνέχεια βυθίστηκαν σε 20% σακχαρόζη και 0.01% νάτριο αζίδιο σε 0.1 M PB και αποθηκεύτηκαν στους 4 ° C. Στεφανιαίες τομές (35 μm) κόπηκαν σε μικροτόμο καταψύξεως (H400R, Micron, Γερμανία), τα οποία συλλέγονται σε τέσσερις παράλληλες σειρές σε κρυοπροστατευτικό διάλυμα (30% σακχαρόζη και 30% αιθυλενογλυκόλη σε 0.1 Μ ΡΒ) και αποθηκεύτηκε στους 20 ° C μέχρι περαιτέρω επεξεργασία.

Ανοσοϊστοχημεία

Όλες οι επωάσεις πραγματοποιήθηκαν σε θερμοκρασία δωματίου με ήπια ανάδευση. Οι τομές που επιπλέουν ελεύθερα πλύθηκαν εκτενώς με αλατούχο διάλυμα ρυθμισμένο με φωσφορικά 0.1 M (PBS) μεταξύ των επωάσεων. Οι τομές επωάστηκαν σε 1% H2O2 για 10 λεπτά και στη συνέχεια μπλοκαρίστηκαν σε διάλυμα επώασης (PBS που περιείχε 0.1% λευκωματίνη ορού βοοειδών και 0.4% Triton X-100) για 1 ώρα.

pERK / Fos

Ο ιστός επωάστηκε όλη τη νύχτα με ένα πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού κατά των κινάσεων χαρτογράφησης p42 και p44 ERK1 και ERK2 (pERK· 1:400 πείραμα 1 παρτίδα 19· 1:4.000 πείραμα 2 και 3 παρτίδα 21· Cell Signaling Cat # 9101·), ακολουθούμενο από επωάσεις 1 ώρας με βιοτινυλιωμένη αντισωματική ... Στη συνέχεια, ο ιστός επωάστηκε για 10 λεπτά με βιοτινυλιωμένη τυραμίδη (BT· 1:250 σε PBS + 0.003% H2O2 · Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) και για 30 λεπτά με στρεπαπιδίνη συζευγμένη με Alexa 488 (1:100· Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Στη συνέχεια, ο ιστός επωάστηκε όλη τη νύχτα με ένα πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού κατά του c-Fos (1:500· SC-52· Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), ακολουθούμενο από επώαση 30 λεπτών με Alexa 555 αντισώματος κατσίκας κατά κουνελιού (1:200· Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Μετά τη χρώση, οι τομές πλύθηκαν σχολαστικά σε διάλυμα PB 0.1 M, τοποθετήθηκαν σε γυάλινες αντικειμενοφόρες πλάκες με 0.3% ζελατίνη σε ddH2O και καλύφθηκαν με υδατικό μέσο στήριξης (Gelvatol) που περιείχε αντιοξειδωτικό 1,4-διαζαδικυκλο(2,2)οκτάνιο (DABCO· 50 mg/ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Οι ανοσοϊστοχημικοί έλεγχοι περιελάμβαναν παράλειψη ενός ή και των δύο πρωτογενών αντισωμάτων, με αποτέλεσμα την απουσία σήμανσης στο κατάλληλο μήκος κύματος.

Ανάλυση Δεδομένων

Σεξουαλική συμπεριφορά

Και για τα τέσσερα πειράματα καταγράφηκαν τυποποιημένες παράμετροι για τη σεξουαλική απόδοση όπως περιγράφηκε παραπάνω και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση διακύμανσης (ANOVA). Η ανάλυση δεδομένων της σεξουαλικής συμπεριφοράς κατά τη διάρκεια της τελικής ημέρας εξέτασης δεν αποκάλυψε σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε καμία από τις παραμέτρους της σεξουαλικής απόδοσης.

Οι αριθμοί κυττάρων pERK / Fos

Μονοεπισημασμένα και διπλά επισημασμένα κύτταρα για Fos και pERK καταμετρήθηκαν στα ουραία επίπεδα των υποπεριοχών πυρήνα και κελύφους NAc, βασοπλάγιας αμυγδαλής (BLA), οπίσθιας ραχιαίας έσω αμυγδαλής (MEApd), κεντρικής αμυγδαλής (CeA), έσω προοπτικής πυρήνα (MPN), οπίσθιας έσω και οπίσθιας έσω κλίνης πυρήνα του stria terminalis (BNSTpm και BNSTpl) και της πρόσθιας προσαγωγίου περιοχής (ACA), προμεταιχμιακής (PL) και υπομεταιχμιακής (IL) υποπεριοχής του mPFC. Οι εικόνες καταγράφηκαν χρησιμοποιώντας μια ψυχόμενη κάμερα CCD (Microfire, Optronics) συνδεδεμένη με μικροσκόπιο Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Germany) και λογισμικό Neurolucida (MicroBrightfield Inc) με σταθερές ρυθμίσεις κάμερας για όλα τα άτομα (χρησιμοποιώντας αντικειμενικούς φακούς 10x). Χρησιμοποιώντας το λογισμικό neurolucida, οι περιοχές ανάλυσης ορίστηκαν με βάση ορόσημα ( Swanson, 1998 ) μοναδικά για κάθε περιοχή του εγκεφάλου (βλ. Σχήμα 1 ). Τυπικές περιοχές ανάλυσης χρησιμοποιήθηκαν σε όλες τις περιοχές εκτός από τον πυρήνα και το κέλυφος του NAc. Στις τελευταίες περιοχές, η έκφραση pERK και Fos δεν ήταν ομοιογενής και εμφανίστηκε σε μοτίβα που μοιάζουν με κηλίδες. Επομένως, ολόκληρος ο πυρήνας και το κέλυφος σκιαγραφήθηκαν με βάση ορόσημα (πλάγια κοιλία, πρόσθια συμφυτική περιοχή και νησίδες Calleja). Οι περιοχές ανάλυσης δεν διέφεραν μεταξύ των πειραματικών ομάδων και ήταν 1.3 mm2 στον πυρήνα και το κέλυφος του NAc . Οι τυπικές περιοχές ανάλυσης για τις υπόλοιπες περιοχές ήταν: 1.6 mm2 στο BLA, 2.5 και 2.25 mm2 στις MEApd και CeA αντίστοιχα, 1.0 mm2 στο MPN, 1.25 mm2 στις υποπεριοχές BNST και mPFC και 3.15 mm2 στο VTA. Δύο τομές καταμετρήθηκαν αμφοτερόπλευρα για κάθε περιοχή εγκεφάλου ανά ζώο και υπολογίστηκε ο αριθμός των μονοσήμαντων και διπλά επισημασμένων κυττάρων για pERK και Fos, καθώς και τα ποσοστά των κυττάρων pERK που εξέφραζαν δείκτη Fos. Για τα πειράματα 1, 2 και 4, οι μέσοι όροι των ομάδων συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας αμφίδρομη ANOVA (παράγοντες: ζευγάρωμα και φάρμακο) και LSD Fisher για συγκρίσεις post hoc σε επίπεδο σημαντικότητας 0.05. Για το πείραμα 3, οι μέσοι όροι των ομάδων συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας μη ζευγαρωμένα t-tests σε επίπεδο σημαντικότητας 0.05.

Εικόνα 1      

Σχηματικά σχέδια και εικόνες που απεικονίζουν περιοχές εγκεφάλου της ανάλυσης. Οι περιοχές ανάλυσης που υποδείχθηκαν βασίστηκαν σε ορόσημα μοναδικά για κάθε περιοχή του εγκεφάλου, δεν διέφεραν μεταξύ πειραματικών ομάδων και ήταν 1.25 mm2 σε υποπεριφέρειες mPFC (α), 1.3 mm2 στο ...

images

Οι ψηφιακές εικόνες για το Σχήμα 3 καταγράφηκαν χρησιμοποιώντας κάμερα CCD (DFC 340FX, Leica) συνδεδεμένη σε μικροσκόπιο Leica (DM500B) και εισήχθησαν στο λογισμικό Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). Οι εικόνες δεν τροποποιήθηκαν με κανέναν τρόπο εκτός από την προσαρμογή της φωτεινότητας.

Εικόνα 3      

Αντιπροσωπευτικές εικόνες τμημάτων NAc ανοσοχρώματος για Fos (κόκκινο, α, d, g, j) και pERK (πράσινο, b, e, h, k) ζώων κάθε πειραματικής ομάδας: , Sex + Sal (d, e, f), Δεν υπάρχει Sex + Meth (g, h, i) και Sex + Meth (j, k, l). Τα δεξιά πλαίσια είναι ...

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Νευρωνική ενεργοποίηση του συστήματος Limbic με σεξουαλική συμπεριφορά και Meth Administration

Πείραμα 1: Ανάλυση μονοεπισημασμένων και διπλά επισημασμένων κυττάρων για Fos που προκαλείται από ζευγάρωμα και pERK που προκαλείται από Meth σε αρσενικά που έλαβαν Meth 10 λεπτά πριν από τη θυσία αποκάλυψε Fos που προκαλείται από ζευγάρωμα στο MPN, BNSTpm, πυρήνα και κέλυφος NAc, BLA, VTA και όλες τις υποπεριοχές του mPFC, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες που κατέδειξαν έκφραση Fos που προκαλείται από ζευγάρωμα σε αυτές τις περιοχές ( Baum and Everitt, 1992 , Pfaus and Heeb, 1997 , Veening and Coolen, 1998 , Hull et al., 1999 ). Η χορήγηση μεθαμφεταμίνης 10 λεπτά πριν από τη θανάτωση προκάλεσε pERK στον πυρήνα και το κέλυφος του NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl και περιοχές του mPFC, σύμφωνα με τα πρότυπα ενεργοποίησης που προκαλούνται από άλλα ψυχοδιεγερτικά ( Valjent et al., 2000 , Valjent et al., 2004 , Valjent et al., 2005 ).

Επιπλέον, παρατηρήθηκαν τρία πρότυπα συνέκφρασης της νευρωνικής ενεργοποίησης μέσω της σεξουαλικής συμπεριφοράς και της μεθαμφεταμίνης: Πρώτον, εντοπίστηκαν περιοχές του εγκεφάλου όπου το φύλο και τα φάρμακα ενεργοποίησαν μη επικαλυπτόμενους νευρωνικούς πληθυσμούς ( Πίνακας 2 ). Συγκεκριμένα, στα CeA, MEApd, BNSTpl και mPFC, παρατηρήθηκαν σημαντικές αυξήσεις τόσο στο pERK που προκαλείται από φάρμακα (F(1,16)=7.39–48.8; p=0.015-<0.001) όσο και στο Fos που προκαλείται από το φύλο (F(1,16)=16.53–158.83; p<0.001). Ωστόσο, σε αυτές τις περιοχές δεν υπήρχαν σημαντικές αυξήσεις στους διπλά σημασμένους νευρώνες σε ζευγαρωμένα αρσενικά που έλαβαν θεραπεία με μεθαμφεταμίνη. Η μόνη εξαίρεση ήταν το MEApd, όπου βρέθηκε μια επίδραση του ζευγαρώματος στον αριθμό των διπλά σημασμένων κυττάρων (F(1,16)=9.991; p=0.006). Ωστόσο, δεν υπήρξε συνολική επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής και η διπλή σήμανση στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με μεθαμφεταμίνη δεν ήταν σημαντικά υψηλότερη από ό,τι στις ομάδες που έλαβαν φυσιολογικό ορό, επομένως δεν προκλήθηκε από το φάρμακο ( Πίνακας 2 ). Δεύτερον, εντοπίστηκαν περιοχές του εγκεφάλου όπου η νευρωνική ενεργοποίηση προκλήθηκε μόνο από το ζευγάρωμα ( Πίνακας 3 ). Συγκεκριμένα, τα MPN, BNSTpm και VTA ενεργοποιήθηκαν μόνο από το ζευγάρωμα και περιείχαν σημαντικές αυξήσεις στο Fos που προκαλείται από το ζευγάρωμα (F(1,16)=14.99–248.99; p ≤ 0.001), αλλά όχι pERK που προκαλείται από μεθαμφεταμίνη.

Πίνακας 2      

Επισκόπηση της επαγόμενης από το ζευγαρώματα έκφρασης του Fos και του Meth-induced pERK σε περιοχές του εγκεφάλου όπου το φύλο και τα φάρμακα ενεργοποιούν μη αλληλεπικαλυπτόμενους νευρικούς πληθυσμούς.
Πίνακας 3      

Επισκόπηση της επαγόμενης από το ζευγαρώματα έκφρασης Fos και Meth-επαγόμενης έκφρασης pERK στις περιοχές του εγκεφάλου όπου η νευρική ενεργοποίηση προκλήθηκε μόνο με ζευγάρωμα.

Τέλος, βρέθηκαν περιοχές του εγκεφάλου όπου το φύλο και τα φάρμακα ενεργοποίησαν επικαλυπτόμενους πληθυσμούς νευρώνων ( Σχήμα 2 και 3).3 ). Στον πυρήνα και το κέλυφος του NAc, το BLA και το ACA, υπήρχαν συνολικές επιδράσεις του ζευγαρώματος (F(1,16)=7.87–48.43; p=0.013-<0.001) και της φαρμακευτικής αγωγής (F(1,16)=6.39–52.68; p=0.022-<0.001), καθώς και μια αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο παραγόντων (F(1,16)=5.082–47.27; p=0.04-<0.001; καμία σημαντική αλληλεπίδραση στο ACA) στον αριθμό των κυττάρων που εκφράζουν τόσο το Fos που προκαλείται από το ζευγάρωμα όσο και το pERK που προκαλείται από Meth. Η εκ των υστέρων ανάλυση αποκάλυψε ότι ο αριθμός των διπλά σημασμένων νευρώνων ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ζευγαρωμένα αρσενικά που είχαν εγχυθεί με Meth σε σύγκριση με τα μη ζευγαρωμένα αρσενικά που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με Meth (p=0.027-<0.001) ή τα ζευγαρωμένα αρσενικά που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με φυσιολογικό ορό (p=0.001-<0.001) ( Σχήμα 2 και 3 ). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως ποσοστά ενεργοποιημένων από φάρμακα νευρώνων, 39.2 ± 5.3% στον πυρήνα NAc, 39.2 ± 5.8% στο κέλυφος NAc, 40.9 ± 6.3% στο BLA και 50.0 ± 5.3% των νευρώνων ACA ενεργοποιήθηκαν τόσο με ζευγάρωμα όσο και με Meth.

Εικόνα 2      

Η επαγόμενη από το φύλο Fos και η επαγόμενη από το Meth έκφραση του pERK στους νευρώνες NAc, BLA και ACA 10 λεπτά μετά τη χορήγηση του 4 mg / kg Meth. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

Μια απροσδόκητη παρατήρηση ήταν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά επηρέασε το pERK που προκαλείται από μεθαμφεταμίνη. Αν και το μεθαμφεταμίνη προκάλεσε σημαντικά τα επίπεδα pERK τόσο σε ζευγαρωμένες όσο και σε μη ζευγαρωμένες ομάδες που έλαβαν ένεση μεθαμφεταμίνης, στις ομάδες NAc, BLA και ACA, η σήμανση pERK ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ζευγαρωμένα αρσενικά που έλαβαν ένεση μεθαμφεταμίνης σε σύγκριση με μη ζευγαρωμένα αρσενικά που έλαβαν ένεση μεθαμφεταμίνης ( Σχήμα 2b, e, h, k ; p=0.017-<0.001). Αυτό το εύρημα μπορεί να υποστηρίξει περαιτέρω την υπόθεση ότι το φύλο και τα φάρμακα δρουν στους ίδιους νευρώνες, αλλά μπορεί επίσης να είναι ενδεικτικό των αλλοιώσεων που προκαλούνται από το ζευγάρωμα στην πρόσληψη ή τον μεταβολισμό του φαρμάκου, οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν αλλοιωμένες νευρικές αποκρίσεις στο μεθαμφεταμίνη. Για να διερευνηθεί εάν η σεξουαλική συμπεριφορά προκαλεί διαφορετικό χρονικό πρότυπο ενεργοποίησης που προκαλείται από φάρμακα, τμήματα των NAc, BLA και ACA χρωματίστηκαν για αρσενικά που θυσιάστηκαν σε μεταγενέστερο χρονικό σημείο (15 λεπτά) μετά τη χορήγηση του φαρμάκου (πείραμα 2).

Πείραμα 2: Η ανάλυση μονοεπισημασμένων και διπλά επισημασμένων κυττάρων επιβεβαίωσε τα ευρήματα που περιγράφηκαν παραπάνω, ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και η επακόλουθη έκθεση σε Meth 15 λεπτά πριν από τη θυσία οδήγησαν σε σημαντικές αυξήσεις της ανοσοσήμανσης Fos και pERK στον πυρήνα και το κέλυφος NAc, στο BLA και στο ACA. Επιπλέον, σημαντική συνέκφραση Fos που προκαλείται από ζευγάρωμα και pERK που προκαλείται από Meth βρέθηκε και πάλι σε αυτές τις περιοχές ( Σχήμα 4 , αποτέλεσμα ζευγαρώματος: F(1,12)=15.93–76.62; p=0.002-<0.001; επίδραση φαρμάκου: F(1,12)=14.11–54.41; p=0.003-<0.001). Ο αριθμός των διπλά επισημασμένων νευρώνων σε ζευγαρωμένα αρσενικά που είχαν εγχυθεί με Meth ήταν σημαντικά υψηλότερος σε σύγκριση με τα μη ζευγαρωμένα αρσενικά που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με Meth (p<0.001) ή ζευγαρωμένα αρσενικά που είχαν υποβληθεί σε αγωγή με φυσιολογικό ορό (p<0.001). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως ποσοστά νευρώνων που ενεργοποιούνται από φάρμακα, 47.2 ± 5.4% (πυρήνας NAc), 42.7 ± 7.6% (κέλυφος NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) και 59.5 ± 5.1% (ACA) των νευρώνων που ενεργοποιήθηκαν με ζευγάρωμα ενεργοποιήθηκαν επίσης από Meth. Επιπλέον, το pERK που προκαλείται από φάρμακα δεν διέφερε μεταξύ ζευγαρωμένων και μη ζευγαρωμένων ζώων ( Σχήμα 4b, e, h, k ), σε όλες τις περιοχές εκτός από το ACA (p <0.001). Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά πράγματι προκαλεί μια μεταβολή του χρονικού προτύπου επαγωγής pERK από Meth.

Εικόνα 4      

Η επαγόμενη από το φύλο Fos και η επαγόμενη από το Meth έκφραση του pERK στους νευρώνες NAc, BLA και ACA 15 λεπτά μετά τη χορήγηση του 4 mg / kg Meth. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

Νευρωνική Ενεργοποίηση μετά από Σεξουαλική Συμπεριφορά και 1 mg / kg Meth

Μέχρι στιγμής, τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και τα 4 mg/kg Meth ενεργοποίησαν επικαλυπτόμενους πληθυσμούς νευρώνων στον πυρήνα και το κέλυφος του NAc, το BLA και το ACA. Για να διερευνηθεί η επίδραση της δοσολογίας του φαρμάκου σε αυτήν την επικάλυψη στην ενεργοποίηση, μελετήθηκαν επίσης πρότυπα νευρικής ενεργοποίησης χρησιμοποιώντας χαμηλότερη δόση Meth. Ο πυρήνας και το κέλυφος του NAc, το BLA και το ACA αναλύθηκαν για ενεργοποίηση που προκαλείται από το φύλο και το Meth. Πράγματι, η σεξουαλική συμπεριφορά και η επακόλουθη έκθεση σε Meth οδήγησαν σε σημαντικές αυξήσεις της ανοσοσήμανσης Fos και pERK στις υποπεριοχές του πυρήνα και του κελύφους του NAc, το BLA, καθώς και σε νευρώνες στην περιοχή ACA του mPFC ( Σχήμα 5 ). Είναι ενδιαφέρον ότι η χαμηλότερη δόση Meth είχε ως αποτέλεσμα παρόμοιο αριθμό νευρώνων με pERK όπως προκλήθηκε από 4 mg/kg Meth στις τέσσερις περιοχές του εγκεφάλου που αναλύθηκαν. Το πιο σημαντικό είναι ότι ο πυρήνας και το κέλυφος NAc, το BLA και το ACA εμφάνισαν σημαντικές αυξήσεις στον αριθμό των διπλά επισημασμένων κυττάρων ( Σχήμα 5c, f, i, l ) σε σύγκριση με τα μη ζευγαρωμένα αρσενικά που έλαβαν ένεση με Meth (p=0.003-<0.001). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως ποσοστά ενεργοποιημένων από φάρμακα νευρώνων, 21.1 ± 0.9% και 20.4 ± 1.8% στον πυρήνα και το κέλυφος NAc αντίστοιχα, 41.9 ± 3.9% στο BLA και 49.8 ± 0.8% των νευρώνων ACA ενεργοποιήθηκαν ανάλογα με το φύλο και τη Meth.

Εικόνα 5      

Η επαγόμενη από το φύλο Fos και η επαγόμενη από το Meth έκφραση του pERK στους νευρώνες NAc, BLA και ACA 15 λεπτά μετά τη χορήγηση του 1 mg / kg Meth. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

Νευρική ενεργοποίηση μετά από σεξουαλική συμπεριφορά και χορήγηση d-Αμφεταμίνης

Για να ελεγχθεί εάν τα παραπάνω αποτελέσματα ήταν ειδικά για τη μεθαμφεταμίνη, διεξήχθη ένα επιπλέον πείραμα για τη μελέτη της νευρωνικής ενεργοποίησης που προκαλείται από το ζευγάρωμα και την Amph. Η ανάλυση μονοσημασμένων και διπλά σημασμένων κυττάρων για pERK και Fos έδειξε ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και η επακόλουθη έκθεση σε Amph οδήγησαν σε σημαντικές αυξήσεις της ανοσοσήμανσης Fos και pERK στον πυρήνα και το κέλυφος NAc και στο BLA ( Σχήμα 6 ; αποτέλεσμα ζευγαρώματος: F(1,15)=7.38–69.71; p=0.016-<0.001; επίδραση φαρμάκου: F(1,15)=4.70–46.01; p=0.047-<0.001). Επιπλέον, ο αριθμός των διπλά σημασμένων νευρώνων ήταν σημαντικά υψηλότερος σε ζευγαρωμένα αρσενικά που έλαβαν θεραπεία με Amph σε σύγκριση με μη ζευγαρωμένα αρσενικά που έλαβαν θεραπεία με Amph (p=0.009-<0.001) ή ζευγαρωμένα αρσενικά που έλαβαν θεραπεία με φυσιολογικό ορό (p=0.015-<0.001) ( Σχήμα 6c, f, i ). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως ποσοστά ενεργοποιημένων από φάρμακα νευρώνων, 25.7 ± 2.8% και 18.0 ± 3.2% στον πυρήνα και το κέλυφος NAc αντίστοιχα, και 31.4 ± 2.0% των νευρώνων BLA ενεργοποιήθηκαν τόσο με ζευγάρωμα όσο και με Amph. Η περιοχή ACA του mPFC εμφάνισε σημαντικά επίπεδα Fos που προκαλούνται από ζευγάρωμα ( Σχήμα 6j ; F(1,15)=168.51; p<0.001). Ωστόσο, σε αντίθεση με το Meth, το Amph δεν οδήγησε σε σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα pERK που προκαλούνται από φάρμακα στο ACA ( Σχήμα 6k ) ή στον αριθμό των διπλά επισημασμένων νευρώνων στο ACA ( Σχήμα 6l ) σε σύγκριση με αρσενικά που έχουν ενεργοποιηθεί με φυσιολογικό ορό τόσο σε ζευγαρωμένα όσο και σε μη ζευγαρωμένα αρσενικά που έχουν εγχυθεί με φυσιολογικό ορό.

Εικόνα 6      

Επαγόμενη από το φύλο Fos και επαγόμενη από Amph έκφραση pERK σε νευρώνες NAc, BLA και ACA 15 λεπτά μετά τη χορήγηση του 5 mg / kg Amph. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η τρέχουσα μελέτη επιδεικνύει σε κυτταρικό επίπεδο αλληλεπικάλυψη μεταξύ της νευρικής ενεργοποίησης μέσω της φυσικής ενισχυτικής σεξουαλικής συμπεριφοράς και του ψυχοδιεγερτικού Meth. Επομένως, τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι όχι μόνο τα φάρμακα δρουν στις ίδιες περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν τη φυσική ανταμοιβή, αλλά στην πραγματικότητα τα φάρμακα ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα που εμπλέκονται στη ρύθμιση της φυσικής ανταμοιβής. Συγκεκριμένα, απεδείχθη εδώ ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και ο Meth συνέδεσαν έναν πληθυσμό νευρώνων στον πυρήνα και το κέλυφος NAc, BLA και περιοχή ACA του mPFC, προσδιορίζοντας πιθανές περιοχές όπου το Meth μπορεί να επηρεάσει τη σεξουαλική συμπεριφορά.

Το σημερινό εύρημα ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και η χορήγηση του Meth ενεργοποιούν επικαλυπτόμενους πληθυσμούς νευρώνων στα NAc, BLA και ACA είναι σε αντίθεση με τα ευρήματα από άλλες μελέτες που δείχνουν ότι διαφορετικοί πληθυσμοί NAc νευρώνων κωδικοποιούν το φάρμακο και τη φυσική ανταμοιβή.

Συγκεκριμένα, ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες που συνέκριναν την νευρωνική ενεργοποίηση κατά την αυτοχορήγηση φυσικών ανταμοιβών (τροφή και νερό) και ενδοφλέβιας κοκαΐνης έδειξαν ότι η αυτοχορήγηση κοκαΐνης ενεργοποίησε έναν διαφορικό, μη επικαλυπτόμενο πληθυσμό νευρώνων που γενικά δεν ανταποκρινόταν κατά την απόκριση του χειρουργού για ενίσχυση νερού και τροφής (92%). Μόνο το 8% των συσσωρευμένων νευρώνων έδειξε ενεργοποίηση τόσο από την κοκαΐνη όσο και από τη φυσική ανταμοιβή ( Carelli et al., 2000 ).

Αντίθετα, η πλειοψηφία (65%) των κυττάρων στο NAc έδειξε ενεργοποίηση από διαφορετικές φυσικές ανταμοιβές (τροφή και νερό), ακόμη και αν ένας ενισχυτής ήταν πιο εύγευστος (σακχαρόζη) ( Roop et al., 2002 ).

Διάφοροι παράγοντες μπορεί να έχουν συμβάλει στην ασυμφωνία με τα τρέχοντα αποτελέσματα. Πρώτον, χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικές τεχνικές προσεγγίσεις για τη διερεύνηση της νευρικής δραστηριότητας. Η τρέχουσα μελέτη χρησιμοποίησε μια νευροανατομική μέθοδο για την ανίχνευση της ταυτόχρονης νευρικής ενεργοποίησης με δύο διαφορετικούς ερεθισμούς χρησιμοποιώντας διπλή φθορίζουσα ανοσοκυτταροχημεία για Fos και pERK, επιτρέποντας τη διερεύνηση της ενεργοποίησης ενός κυττάρου σε μεγάλα πεδία εγκεφαλικών περιοχών. Αντίθετα, οι μελέτες της Carelli και των συναδέλφων χρησιμοποιούσαν ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές που περιορίζονταν στο ΝΑο της συμπεριφοράς των ζώων για να εξετάσουν εάν η αυτο-χορήγηση των ναρκωτικών ουσιών ενεργοποιεί το ίδιο νευρικό κύκλωμα που χρησιμοποιείται από φυσικά οφέλη.

Δεύτερον, η παρούσα μελέτη διερεύνησε μια διαφορετική φυσική ανταμοιβή, δηλαδή τη σεξουαλική συμπεριφορά, σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες, οι οποίες χρησιμοποίησαν τροφή και νερό σε περιορισμένους αρουραίους ( Carelli, 2000 ). Η τροφή και το νερό μπορεί να έχουν μικρότερη ανταποδοτική αξία από το ζευγάρωμα. Η σεξουαλική συμπεριφορά είναι ιδιαίτερα ανταποδοτική και οι αρουραίοι σχηματίζουν εύκολα CPP κατά τη συνουσία ( Agmo and Berenfeld, 1990 , Martinez and Paredes, 2001 , Tenk, 2008 ). Παρόλο που οι αρουραίοι με περιορισμένη διατροφή σχηματίζουν CPP για το νερό ( Agmo et al., 1993 , Perks and Clifton, 1997 ) και την τροφή ( Perks and Clifton, 1997 ), οι αρουραίοι με μη περιορισμένη διατροφή καταναλώνουν και σχηματίζουν CPP κατά προτίμηση για πιο εύγευστα τρόφιμα ( Jarosz et al., 2006 , Jarosz et al., 2007 ).

Τρίτον, οι μελέτες μας περιελάμβαναν διαφορετικά ναρκωτικά σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες, χρησιμοποιώντας μεθαμφεταμίνη και αμφεταμίνη αντί για κοκαΐνη . Τα παρόντα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι συγκεκριμένα η μεθαμφεταμίνη, και σε μικρότερο βαθμό η αμφεταμίνη, είχε ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση νευρώνων που ενεργοποιούνται επίσης από τη σεξουαλική συμπεριφορά. Η εμπειρία από ναρκωτικά μπορεί επίσης να έπαιξε ρόλο στα ευρήματά μας. Οι τρέχουσες μελέτες χρησιμοποίησαν ζώα που είχαν σεξουαλική εμπειρία, αλλά δεν είχαν λάβει ποτέ ναρκωτικά. Αντίθετα, οι ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες του Carelli και των συνεργατών του χρησιμοποίησαν «καλά εκπαιδευμένα» ζώα που έλαβαν επανειλημμένες εκθέσεις σε κοκαΐνη.

Ως εκ τούτου, είναι πιθανό η επαγόμενη από μεθαμφεταμίνη ενεργοποίηση νευρώνων που ενεργοποιούνται από τη σεξουαλική συμπεριφορά να μεταβάλλεται σε αρουραίους που έχουν λάβει εμπειρία με ναρκωτικά. Ωστόσο, προκαταρκτικές μελέτες από το εργαστήριό μας υποδηλώνουν ότι η εμπειρία με ναρκωτικά είναι απίθανο να αποτελεί σημαντικό παράγοντα, καθώς η σεξουαλική συμπεριφορά και η θεραπεία με μεθαμφεταμίνη σε αρσενικά που έλαβαν χρόνια θεραπεία με μεθαμφεταμίνη συν-ενεργοποιούσαν παρόμοια ποσοστά νευρώνων που ενεργοποιούνται από φάρμακα, όπως αναφέρθηκε στην τρέχουσα μελέτη (20.3 ± 2.5% στον πυρήνα NAc και 27.8 ± 1.3% στο κέλυφος NAc· Frohmader και Coolen, αδημοσίευτες παρατηρήσεις).

Τέλος, η παρούσα μελέτη διερεύνησε την «άμεση» δράση φαρμάκων που χρησιμοποιούν παθητική χορήγηση. Επομένως, η τρέχουσα ανάλυση δεν αποκαλύπτει πληροφορίες σχετικά με τα νευρωνικά κυκλώματα που εμπλέκονται στην αναζήτηση φαρμάκων ή τα ερεθίσματα που σχετίζονται με την ανταμοιβή από φάρμακα, αλλά μάλλον αποκαλύπτει νευρωνική δραστηριότητα που προκαλείται από τη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου . Σε προηγούμενες ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, η νευρωνική δραστηριότητα του NAc που εμφανίζεται μέσα σε δευτερόλεπτα από ενισχυμένες αποκρίσεις δεν είναι αποτέλεσμα της φαρμακολογικής δράσης της κοκαΐνης, αλλά εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από συνειρμικούς παράγοντες στο πλαίσιο του παραδείγματος αυτοχορήγησης ( Carelli, 2000 , Carelli, 2002 ). Συγκεκριμένα, η νευρωνική δραστηριότητα του NAc επηρεάζεται από ανεξάρτητες από την απόκριση παρουσιάσεις ερεθισμάτων που σχετίζονται με την ενδοφλέβια χορήγηση κοκαΐνης, καθώς και από οργανικές απρόβλεπτες καταστάσεις (δηλαδή, πίεση μοχλού) που είναι εγγενείς σε αυτό το συμπεριφορικό παράδειγμα ( Carelli, 2000 , Carelli and Ijames, 2001 , Carelli, 2002 , Carelli and Wightman, 2004 ). Συνοψίζοντας, τα ευρήματά μας για τη συν-ενεργοποίηση μέσω φυσικής και φαρμακευτικής ανταμοιβής μπορεί να είναι ειδικά για την ενεργοποίηση μέσω σεξουαλικής συμπεριφοράς και παθητικά χορηγούμενης μεθαμφεταμίνης και αμφιβληστροειδοπάθειας.

Meth και σεξουαλική ενεργοποίηση επικαλυπτόμενων πληθυσμών νευρώνων στον πυρήνα NAc και το κέλυφος με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση. Οι συνενεργοποιημένοι νευρώνες στο NAc μπορεί να μεσολαβούν σε πιθανές επιδράσεις του Meth στις ιδιότητες κινήτρων και ανταμοιβής της σεξουαλικής συμπεριφοράς καθώς οι βλάβες του NAc διαταράσσουν τη σεξουαλική συμπεριφορά (Liu et αϊ., 1998, Kippin et αϊ., 2004). Επιπλέον, αυτοί οι νευρώνες είναι δυνητικά ένας τόπος για εξαρτώμενες από τη δόση αποτελέσματα φαρμάκων στο ζευγάρωμα, καθώς η χαμηλότερη δόση Meth (1 mg / kg) μείωσε τον αριθμό των διπλά επισημασμένων κυττάρων κατά 50% σε σύγκριση με την υψηλότερη δόση του Meth (4 mg / κιλό). Παρόλο που αυτή η μελέτη δεν αναγνωρίζει τον χημικό φαινότυπο των συνενεργοποιημένων νευρώνων, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η επαγόμενη από φάρμακο έκφραση pERK και Fos στο ΝΑο εξαρτάται τόσο από τους υποδοχείς ντοπαμίνης (DA) όσο και από τους γλουταμινικούς υποδοχείςValjent et αϊ., 2000, Ferguson et αϊ., 2003, Valjent et αϊ., 2005, Sun et αϊ., 2008). Αν και δεν είναι σαφές εάν η προκαλούμενη από ζευγαρώματα νευρική ενεργοποίηση στο ΝΑο εξαρτάται από αυτούς τους υποδοχείς, αυτό έχει αποδειχθεί σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, ιδιαίτερα στη μεσαία προοπτική περιοχή (Lumley και Hull, 1999, Dominguez et αϊ., 2007). Thus, ο Meth μπορεί να δράσει σε νευρώνες που ενεργοποιούνται επίσης κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής συμπεριφοράς μέσω της ενεργοποίησης υποδοχέων ντοπαμίνης και γλουταμινικού. Ο ρόλος του γλουταμινικού NAc στη σεξουαλική συμπεριφορά είναι προς το παρόν ασαφής, αλλά είναι καθιερωμένο ότι το DA διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στο κίνητρο για σεξουαλική συμπεριφορά (Hull et αϊ., 2002, Hull et αϊ., 2004, Pfaus, 2009). Μελέτες μικροδιάλυσης ανέφεραν αυξήσεις της εκροής NAc DA κατά τη διάρκεια των ορεκτικών και αναπνευστικών φάσεων της σεξουαλικής συμπεριφοράς των ανδρών (Fiorino και Phillips, 1999a, Lorrain et αϊ., 1999) και η μεσολανθική εκροή DA έχει συσχετιστεί με τη διευκόλυνση της έναρξης και συντήρησης της σεξουαλικής συμπεριφοράς των αρουραίων (Pfaus και Everitt, 1995). Επιπλέον, οι μελέτες χειρισμού DA δείχνουν DA ανταγωνιστές στο NAc αναστέλλουν τη σεξουαλική συμπεριφορά, ενώ οι αγωνιστές διευκολύνουν την έναρξη της σεξουαλικής συμπεριφοράςr (Everitt et αϊ., 1989, Pfaus και Phillips, 1989). Έτσι, ο Meth μπορεί να επηρεάσει τα κίνητρα για σεξουαλική συμπεριφορά μέσω της ενεργοποίησης υποδοχέων DA.

Σε αντίθεση με το NAc, ο αριθμός των διπλά επισημασμένων κυττάρων στα BLA και ACA παρέμεινε σχετικά αμετάβλητος ανεξάρτητα από τη δόση Meth. Το BLA είναι κρίσιμο για τη διακριτή μάθημα συσχετισμού και εμπλέκεται έντονα στην κλιμακωτή ενίσχυση και αξιολόγηση των ανταμοιβών κατά τη διάρκεια της οργανικής απόκρισης (Everitt et αϊ., 1999, Cardinal et αϊ., 2002, Δείτε, 2002). Οι αρουραίοι που έχουν υποστεί βλάβη BLA παρουσιάζουν μειωμένο πάτημα του μοχλού για κλινικά ερεθίσματα που συνδυάζονται με τροφή (Everitt et αϊ., 1989) ή σεξουαλική ενίσχυση (Everitt et αϊ., 1989, Everitt, 1990). Αντίθετα, αυτός ο χειρισμός δεν επηρεάζει την φάση της κατανάλωσης τροφής και της σεξουαλικής συμπεριφοράς (Cardinal et αϊ., 2002). Το BLA παίζει επίσης βασικό ρόλο στη μνήμη των ελεγχόμενων ερεθισμάτων που σχετίζονται με τα ερεθίσματα του φαρμάκου (Grace και Rosenkranz, 2002, Laviolette και Grace, 2006). Οι βλάβες ή οι φαρμακολογικές απενεργοποιήσεις του BLA αποκλείουν την απόκτηση (Whitelaw et αϊ., 1996) και την έκφραση (Grimm and See, 2000) με επανειλημμένη αποκατάσταση της κοκαΐνης, χωρίς να επηρεάζεται η διαδικασία χορήγησης του φαρμάκου. Επί πλέον, Το Amph που έχει εγχυθεί απευθείας στο BLA έχει ως αποτέλεσμα την επανενεργοποίηση του ενισχυμένου φαρμάκου με την παρουσία των κλιμακωτών σημείων (Βλέπε et al., 2003). Επομένως, είναι πιθανό ότι η ενισχυμένη με ψυχοδιεγερτική μετάδοση DA στο BLA έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της συναισθηματικής σημασίας και την αναζήτηση (Ledford et αϊ., 2003) της σεξουαλικής ανταμοιβής, συμβάλλοντας έτσι στην αυξημένη σεξουαλική κίνηση και την επιθυμία που αναφέρθηκαν από τους Meth χρήστες (Semple et αϊ., 2002, Πράσινο και Χαλκίτης, 2006).

Στην ACA, η νευρωνική ενεργοποίηση των νευρώνων που ενεργοποιούνται από το φύλο ήταν ανεξάρτητη από τη δοσολογία και ειδική για τη μεθαμφεταμίνη, καθώς δεν παρατηρήθηκε με την Amph. Αν και η μεθαμφεταμίνη και η Amph έχουν παρόμοιες δομικές και φαρμακολογικές ιδιότητες, η μεθαμφεταμίνη είναι ένα ισχυρότερο ψυχοδιεγερτικό από την Amph με μεγαλύτερης διάρκειας αποτελέσματα (NIDA, 2006). Μελέτες των Goodwin et al. έδειξαν ότι η μεθαμφεταμίνη παράγει μεγαλύτερη εκροή DA και αναστέλλει την κάθαρση της τοπικά εφαρμοζόμενης DA πιο αποτελεσματικά στην NAc αρουραίου από την Amph. Αυτά τα χαρακτηριστικά θα μπορούσαν να συμβάλουν στις εθιστικές ιδιότητες της μεθαμφεταμίνης σε σύγκριση με την Amph ( Goodwin et al., 2009 ) και ίσως στις διαφορές νευρωνικής ενεργοποίησης που παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο φαρμάκων. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν τα διαφορετικά πρότυπα αποτελεσμάτων οφείλονται σε διαφορές αποτελεσματικότητας μεταξύ των φαρμάκων ή σε ζητήματα ισχύος που σχετίζονται με τις δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν και απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση.

Η συν-ενεργοποίηση από το Meth και το φύλο δεν παρατηρήθηκε σε άλλες υποπεριφέρειες του mPFC (IL και PL). Στον αρουραίο, το ACA έχει μελετηθεί εκτενώς χρησιμοποιώντας ορεκτικά καθήκοντα, υποστηρίζοντας ένα ρόλο στις ενώσεις ενίσχυσης των κινήτρων (Everitt et αϊ., 1999, Δείτε, 2002, Cardinal et αϊ., 2003). Υπάρχουν αρκετές αποδείξεις ότι το mPFC εμπλέκεται στην επιθυμία ναρκωτικών και στην υποτροπή της συμπεριφοράς για την αναζήτηση φαρμάκων και τη λήψη φαρμάκων σε ανθρώπους και αρουραίους (Grant et αϊ., 1996, Childress et αϊ., 1999, Capriles et αϊ., 2003, McLaughlin και See, 2003, Shaham et αϊ., 2003, Kalivas και Volkow, 2005). ΕγώΣύμφωνα με αυτό, έχει προταθεί ότι η δυσλειτουργία του mPFC που προκαλείται από την επανειλημμένη έκθεση σε φάρμακα κατάχρησης μπορεί να είναι υπεύθυνη για τον μειωμένο έλεγχο των παλμών και την αυξημένη συμπεριφορά κατά των φαρμάκων όπως παρατηρήθηκε σε πολλούς εθισμένους (Jentsch και Taylor, 1999). Πρόσφατα δεδομένα από το εργαστήριό μας έδειξαν ότι οι βλάβες του mPFC οδηγούν σε συνεχιζόμενη αναζήτηση σεξουαλικής συμπεριφοράς όταν αυτό συνδέεται με ένα αποσπαστικό ερέθισμα (Davis et αϊ., 2003). Παρόλο που αυτή η μελέτη δεν διερεύνησε το ACA, υποστηρίζει την υπόθεση ότι το mPFC (και το ACA συγκεκριμένα) διαμεσολαβούν τις επιδράσεις του Meth σε απώλεια ανασταλτικού ελέγχου της σεξουαλικής συμπεριφοράς όπως αναφέρθηκε από τους Meth abusersSalo κ.ά., 2007).

Συμπερασματικά, μαζί αυτές οι μελέτες αποτελούν ένα πρώτο κρίσιμο βήμα για την καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα ναρκωτικά της κακοποίησης λειτουργούν σε νευρικές οδούς που κανονικά μεσολαβούν στις φυσικές ανταμοιβές. Επιπλέον, τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι σε αντίθεση με την τρέχουσα πεποίθηση ότι τα φάρμακα κατάχρησης δεν ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα στο μεσολομυϊκό σύστημα με τη φυσική ανταμοιβή, ο Meth και σε μικρότερο βαθμό η Amph ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα με τη σεξουαλική συμπεριφορά. Με τη σειρά τους, αυτοί οι συνενεργοποιημένοι νευρωνικοί πληθυσμοί μπορεί να επηρεάσουν την επιδίωξη της φυσικής ανταμοιβής μετά την έκθεση του φαρμάκου. Τέλος, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορούν να συμβάλουν σημαντικά στην κατανόηση της βάσης της εξάρτησης γενικότερα. Οι συγκρίσεις των ομοιοτήτων και διαφορών καθώς και οι αλλαγές στη νευρική ενεργοποίηση του μεσολομυϊκού συστήματος που προκαλείται από τη σεξουαλική συμπεριφορά έναντι των φαρμάκων κατάχρησης μπορεί να οδηγήσουν σε καλύτερη κατανόηση της κατάχρησης ουσιών και των σχετικών μεταβολών στη φυσική ανταμοιβή.

Ευχαριστίες

Η έρευνα αυτή υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας R01 DA014591 και τα Καναδικά Ινστιτούτα Υγείας Research RN 014705 σε LMC.

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ

  • ABC
  • αβιδίνη-βιοτίνη-σύμπλοκο υπεροξειδάσης αγριοραπανίδας
  • ACA
  • εμπρόσθια περιοχή του χιτωνίου
  • Amph
  • d-αμφεταμίνη
  • BLA
  • βασωματική αμυγδαλή
  • BNSTpl
  • πλάγιος πυρήνας πυρήνα του stria terminalis
  • BNSTpm
  • ο πυρήνας posteromedial κρεβάτι του stria terminalis
  • BT
  • βιοτινυλιωμένη τυραμίδη
  • CeA
  • κεντρική αμυγδαλή
  • CPP
  • Προσαρμοσμένη προτίμηση χώρου
  • E
  • εκσπερμάτωση
  • EL
  • λανθάνουσα εκσπερμάτωση
  • IF
  • ανοικτή περιοχή
  • IL
  • καθυστέρηση intromission
  • IM
  • είσοδος
  • M
  • τοποθετήσετε
  • MAP κινάση
  • ενεργοποιημένη με μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση
  • MEApd
  • postrodorsal medial amygdala
  • Meth
  • μεθαμφεταμίνης
  • ML
  • λανθάνουσα κατάσταση εγκατάστασης
  • mPFC
  • μετωπικό προμετωπιαίο φλοιό
  • MPN
  • μέσου προοπτικού πυρήνα
  • NAc
  • πυρήνας Accumbens
  • PB
  • φωσφορικού ρυθμιστικού διαλύματος
  • PBS
  • ρυθμισμένο με φωσφορικό αλατούχο διάλυμα
  • PEI
  • μετά το διάστημα εκσπερμάτισης
  • ορθούμαι
  • φωσφορυλιωμένη ΜΑΡ κινάση
  • PL
  • προlimmic περιοχή
  • VTA
  • κοιλιακή περιοχή τμηματοποίησης

Υποσημειώσεις

Αποποίηση ευθύνης εκδότη: Αυτό είναι ένα αρχείο PDF ενός μη επεξεργασμένου χειρογράφου που έχει γίνει δεκτό για δημοσίευση. Ως υπηρεσία προς τους πελάτες μας, παρέχουμε αυτήν την πρώιμη έκδοση του χειρογράφου. Το χειρόγραφο θα υποβληθεί σε επεξεργασία κειμένων, στοιχειοθεσία και έλεγχο των δοκιμίων που προκύπτουν πριν δημοσιευτεί στην τελική του μορφή προς αναφορά. Λάβετε υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παραγωγής ενδέχεται να ανακαλυφθούν σφάλματα που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το περιεχόμενο και ισχύουν όλες οι νομικές αποποιήσεις ευθύνης που ισχύουν για το περιοδικό.

Αναφορές

  1. Agmo A. Αρσενική σεξουαλική συμπεριφορά αρουραίων. Brain Res Brain Res Protoc. 1997, 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Ενισχυτικές ιδιότητες της εκσπερμάτισης στον αρσενικό αρουραίο: ρόλος των οπιοειδών και της ντοπαμίνης. Behav Neurosci. 1990, 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Ανταπόκριση και ενίσχυση που παράγεται από το πόσιμο νερό: Ο ρόλος των οπιοειδών και των υποτύπων υποδοχέων ντοπαμίνης. Pharmacol Biochem Behav. 1993, 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Η σεξουαλική συμπεριφορά και τα περιβαλλοντικά συναισθήματα που σχετίζονται με το φύλο ενεργοποιούν το μεσολομυϊκό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2004, 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Αυξημένη έκφραση του c-fos στη μεσαία προοπτική περιοχή μετά από ζευγαρώματα σε αρσενικούς αρουραίους: Ρόλος των προσαγωγών εισροών από το κεντρικό τεκτονικό πεδίο του μέσου αμυγδαλώματος και του μεσαίου εγκεφάλου. Νευροεπιστήμες. 1992, 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Ένας ρόλος για τον προμετωπιαίο φλοιό στην επαγόμενη από το στρες και την κοκαΐνη αποκατάσταση της αναζήτησης κοκαΐνης σε αρουραίους. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2003, 168: 66-74. [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Συναίσθημα και κίνητρα: ο ρόλος της αμυγδαλής, του κοιλιακού ραβδώματος και του προμετωπιαίου φλοιού. Νευροεπιστήμες & Βιοσυμπεριφορές 2002, 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Ο ρόλος του πρόσθιου φλοιού του κόλπου στον έλεγχο της συμπεριφοράς από τα ερεθισμένα Pavlovian ερεθίσματα σε αρουραίους. Συμπεριφορική νευροεπιστήμη. 2003, 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Ενεργοποίηση της πυροδότησης κυττάρων accumbens με ερεθίσματα που σχετίζονται με την παροχή κοκαΐνης κατά την αυτοχορήγηση. Σύναψη. 2000, 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Ο πυρήνας συσσωρεύει την πυροδότηση κυττάρων κατά τη διάρκεια συμπεριφορών που κατευθύνονται προς τον στόχο για κοκαΐνη έναντι «φυσικής» ενίσχυσης. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 2002, 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Επιλεκτική ενεργοποίηση νευρώνων accumbens με ερεθίσματα που σχετίζονται με την κοκαΐνη κατά τη διάρκεια ενός πολλαπλού προγράμματος νερού / κοκαΐνης. Έρευνα εγκεφάλου. 2001, 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Απόδειξη ότι τα ξεχωριστά νευρικά κυκλώματα στον πυρήνα accumbens κωδικοποιούν την κοκαΐνη έναντι της "φυσικής" (νερού και τροφής) ανταμοιβής. J Neurosci. 2000, 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Λειτουργικά μικροκυκλώματα στους υποκείμενους εθισμένους στα ναρκωτικά: πληροφορίες από σηματοδότηση σε πραγματικό χρόνο κατά τη διάρκεια της συμπεριφοράς. Τρέχουσα Γνώση στη Νευροβιολογία. 2004, 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Η επιλεκτική κωδικοποίηση της κοκαΐνης έναντι των φυσικών ανταμοιβών από τους νευρώνες nucleus accumbens δεν σχετίζεται με τη χρόνια έκθεση σε φάρμακα. J Neurosci. 2003, 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Νευρωνικές αποκρίσεις στον προμετωπιαίο φλοιό και τον πυρήνα accumbens κατά τη διάρκεια της αυτο-χορήγησης ηρωίνης σε ελεύθερα κινούμενους αρουραίους. Brain Res. 1997, 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci Α. Η κοκαΐνη αλλά όχι η φυσική ανταμοιβή Η αυτοδιαχείριση και η παθητική έγχυση κοκαΐνης παράγει επίμονη LTP στο VTA. Νευρώνας. 2008, 59: 288-297. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Ενισχυμένη δραστηριότητα Cdk5 και μετατόπιση p35 στο Ventral Striatum οξείας και χρόνιας αρουραίους που θεραπεύονται με μεθαμφεταμίνη. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2004, 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley Ρϋ, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich Μ, O'Brien CP. Ενεργοποίηση του Limbic κατά τη διάρκεια της λαχτάρας που προκαλείται από κοκαΐνη. Am J Ψυχιατρική. 1999, 156: 11-18. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung ΚΤ, Mao L, Wang JQ. Η αμφεταμίνη αυξάνει τη φωσφορυλίωση του εξωκυτταρικού σήματος ρυθμιζόμενης κινάσης και των παραγόντων μεταγραφής στο ραβδωτό σώμα του αρουραίου μέσω μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμικού ομάδας Ι. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2002, 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. Το CaMKII ρυθμίζει την επαγόμενη από αμφεταμίνη φωσφορυλίωση ERK1 / 2 σε νευρώνες ραβδωτού σώματος. Neuroreport. 2002, 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos Μ, Coolen LM. Εταιρεία για τη συμπεριφορική νευροενδοκρινολογία. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Ορμόνες και Συμπεριφορά. 2003. Οι βλάβες του μέσου προμετωπιαίου φλοιού δεν διαταράσσουν τη σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους. Π. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato Α. Τα φάρμακα που καταχράται από τον άνθρωπο αυξάνουν κατά προτίμηση τις συγκεντρώσεις της συναπτικής ντοπαμίνης στο μεσολομυϊκό σύστημα των ελεύθερα κινούμενων αρουραίων. Proc Natl Acad Sci US Α. 1988, 85: 5274-5278. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis ΒΑ, Coolen LM. Το ζευγάρωμα ενεργοποιεί τους υποδοχείς NMDA στη μεσαία προοπτική περιοχή των αρσενικών αρουραίων. Συμπεριφορική νευροεπιστήμη. 2007, 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein Η, Sterk CE. Οι προγνώστες της σεξουαλικής ανάληψης κινδύνου από τους νέους χρήστες ναρκωτικών. Εφημερίδα της σεξουαλικής έρευνας. 2006, 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef Α, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Φαρμακοθεραπεία του εθισμού μεθαμφεταμίνης: Μια ενημέρωση. Κατάχρηση ουσιών. 2008, 29: 31-49. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Σεξουαλικό κίνητρο: μια νευρωνική και συμπεριφορική ανάλυση των μηχανισμών που υποκρύπτουν τις ορεκτικές και συσπειρωτικές αποκρίσεις αρσενικών αρουραίων. Neurosci Biobehav Rev. 1990, 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador Μ, Robbins TW. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αμυγδαλής και του κοιλιακού ραβδωτού σώματος σε συνενώσεις ερεθισμάτων-ανταμοιβής: Μελέτες που χρησιμοποιούν ένα πρόγραμμα σεξουαλικής ενίσχυσης δεύτερης τάξης. Νευροεπιστήμες. 1989, 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk Ε, Taylor S, Stacey Ρ. Μελέτες της οργανικής συμπεριφοράς με σεξουαλική ενίσχυση σε αρσενικούς αρουραίους (Rattus norvegicus): Ι. Έλεγχος με σύντομη οπτική ερεθίσματα σε συνδυασμό με ένα δεκτικό θηλυκό. J Comp Psychol. 1987, 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo Μ, Robledo Ρ, Robbins TW. Συνειρμικές διεργασίες στον εθισμό και ανταμοιβή του ρόλου των υπομοσυστημάτων αμυγδαλής-κοιλιακής στεφανιαίας. Χρονικά της Ακαδημίας Επιστημών της Νέας Υόρκης. 1999, 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Μελέτες της οργανικής συμπεριφοράς με σεξουαλική ενίσχυση σε αρσενικούς αρουραίους (Rattus norvegicus): II. Επιδράσεις των βλαβών της προοπτικής περιοχής, ο ευνουχισμός και η τεστοστερόνη. J Comp Psychol. 1987, 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Βλέπε RE. Η νευροκυκλοφορία του εθισμού: μια επισκόπηση. Br J Pharmacol. 2008, 154: 261-274. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil Η, Robinson ΤΕ. Η έκφραση mRNA c-fos που προκαλείται από την αμφεταμίνη στο caudate-putamen: οι επιδράσεις των ανταγωνιστών υποδοχέα DA και NMDA ποικίλλουν ως συνάρτηση του νευρωνικού φαινοτύπου και του περιβαλλοντικού πλαισίου. Εφημερίδα της Νευροχημείας. 2003, 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury Α, Phillips AG. Δυναμικές αλλαγές στην εκροή ντοπαμίνης nucleus accumbens κατά τη διάρκεια του αποτελέσματος Coolidge σε αρσενικούς αρουραίους. J Neurosci. 1997, 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς και της ενισχυμένης ροής της ντοπαμίνης στους πυρήνες των αρουραίων των αρσενικών αρουραίων μετά από επαγόμενη από D-αμφεταμίνη ευαισθητοποίηση της συμπεριφοράς. J Neurosci. 1999a · 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς σε αρσενικούς αρουραίους μετά από επαγόμενη από d-αμφεταμίνη ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς. Ψυχοφαρμακολογία. 1999b · 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei Η. Αμφεταμίνη και Μεθαμφεταμίνη επηρεάζουν Διαφορετικά τους Μεταφορείς Ντοπαμίνης in Vitro και in νίνο. J Biol Chem. 2009, 284: 2978-2989. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Ρύθμιση των ρυθμιζόμενων αποκρίσεων των νευρώνων της αμυγδαλής. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 2002, 77: 489-493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin Α. Ενεργοποίηση κυκλωμάτων μνήμης κατά τη διάρκεια κόλασης που προκαλείται από κοκαΐνη. Proc Natl Acad Sci US Α. 1996, 93: 12040-12045. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  39. Green AI, Χαλκίτης PN. Κρυσταλλική μεθαμφεταμίνη και σεξουαλική κοινωνικότητα σε μια αστική γκέι υποκουλτούρα: Μια εκλεκτική συγγένεια. Πολιτισμός, Υγεία & Σεξουαλικότητα. 2006, 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Βλέπε RE. Διασύνδεση των πρωτογενών και δευτερογενών περιοδικών πυρήνων σχετικών με τη ανταμοιβή σε ένα ζωικό μοντέλο υποτροπής. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2000, 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L., Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Οι αλληλεπιδράσεις ορμόνης-νευροδιαβιβαστή στον έλεγχο της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Διερεύνηση εγκεφάλου συμπεριφοράς. 1999, 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull ΕΜ, Meisel RL, Sachs BD. Άρνηση σεξουαλικής συμπεριφοράς. In: Pfaff DW, κ.ά., συντάκτες. Ορμόνες Ο εγκέφαλος και η συμπεριφορά. San Diego, CA: Elsevier Science (USA). 2002. σελ. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine και serotonin: επιδράσεις στη σεξουαλική συμπεριφορά των ανδρών. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 2004, 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa Κ, Nitri Α, Mizoguchi Η, Mohri Α, Murai R, Miyamoto Υ, Noda Υ, Kitaichi Κ, Yamada Κ, Nabeshima Τ. Επιδράσεις απλής και επαναλαμβανόμενης χορήγησης μεθαμφεταμίνης ή μορφίνης στην έκφραση γονιδίου νευρογλυκάνης C στον εγκέφαλο αρουραίου. Το Διεθνές Περιοδικό Νευροψυχοφαρμακολογίας. 2006, 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz ΡΑ, Kessler JT, Sekhon Ρ, Coscina ϋν. Προσαρμοσμένες προτιμήσεις θέσης (CPPs) σε υψηλής θερμιδικής αξίας "σνακ τρόφιμα" σε στελέχη αρουραίων γενετικά επιρρεπή έναντι ανθεκτικότητας σε παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή: Αντοχή στον αποκλεισμό της ναλτρεξόνης. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 2007, 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz ΡΑ, Sekhon Ρ, Coscina ϋν. Η επίδραση του ανταγωνισμού των οπιοειδών στις προτιμησιακές προτιμήσεις για τα σνακ. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 2006, 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Πνευμονοπάθεια που προκύπτει από δυσλειτουργία του μετωπιαίου οστού κατά την κατάχρηση ναρκωτικών: επιπτώσεις για τον έλεγχο της συμπεριφοράς από ερεθίσματα που σχετίζονται με ανταμοιβή. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 1999, 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow Νϋ. Η νευρωνική βάση του εθισμού: μια παθολογία των κινήτρων και της επιλογής. Am J Ψυχιατρική. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Μνήμη και εθισμός: κοινά νευρικά κυκλώματα και μοριακοί μηχανισμοί. Νευρώνας. 2004, 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Σωτηρόπουλος V, Badih J, Pfaus JG. Αντίθετοι ρόλοι του πυρήνα accumbens και της πρόσθιας πλευρικής υποθαλαμικής περιοχής στον έλεγχο της σεξουαλικής συμπεριφοράς στον αρσενικό αρουραίο. Ευρωπαϊκή Εφημερίδα των Νευροεπιστημών. 2004, 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace ΑΑ. Τα κανναβινοειδή ενισχύουν την πλασματικότητα της συναισθηματικής εκμάθησης στους νευρώνες του μεσοπυρηνικού προμετωπιαίου φλοιού μέσω των εισροών της βαζολατρικής αμυγδαλής. J Neurosci. 2006, 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Βλέπε RE. Ενίσχυση της επανάληψης της συμπεριφοράς που αναζητά την κοκαΐνη μετά την έγχυση D-αμφεταμίνης στη βασιοταλική αμυγδαλή. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2003, 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Οι επαναλαμβανόμενες εκθέσεις εντείνουν παρά να μειώσουν τις ανταμείβοντας επιδράσεις της αμφεταμίνης, της μορφίνης και της κοκαΐνης. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 1989, 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs Βϋ, Salamone JD. Σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους μετά από ραδιοσυχνότητες ή με αλλοιώσεις της ντοπαμίνης σε nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull ΕΜ. Η πλευρική υποθαλαμική σεροτονίνη αναστέλλει το νουκλεϊκό οξύ προκαλεί την ντοπαμίνη: επιπτώσεις για τη σεξουαλική σατιότητα. J Neurosci. 1999, 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull ΕΜ. Επιδράσεις ενός ανταγωνιστή D1 και της σεξουαλικής εμπειρίας στην επαγόμενη από συνένωση Fos-like ανοσοαντιδραστικότητα στον μέσο προπτικό πυρήνα. Έρευνα εγκεφάλου. 1999, 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Μόνο αυτοτροφοδοτούμενο ζευγάρωμα ανταμείβει σε αρουραίους και των δύο φύλων. Ο ορνός Behav. 2001, 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, βλέπε RE. Η εκλεκτική απενεργοποίηση του προ-μετωπιαίου φλοιού του αμφιβληστροειδούς και η βασολατρική αμυγδαλή εξασθένησε την επανακαθορισμένη επαναφορά της εξαναγκασμένης συμπεριφοράς αναζήτησης κοκαΐνης σε αρουραίους. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2003, 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Διευκόλυνση των σεξουαλικών συμπεριφορών στον αρσενικό αρουραίο παρουσία ερεθισμάτων που είχαν προηγουμένως συνδυαστεί με συστηματικές ενέσεις μορφίνης. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 1990, 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada Κ, Mizuno Μ, Mizuno Τ, Nitta Α, Noda Υ, Nabeshima Τ. Κανονισμοί ανταπόκρισης μεθαμφεταμίνης με εξωκυτταρική ρύθμιση σήματος κινάσης 1 / 2 / ets-like Gene-1 σηματοδοτική οδός μέσω ενεργοποίησης ντοπαμίνης NIDA Σειρά ερευνητικών εκθέσεων: Κατάχρηση και προσβολή μεθαμφεταμίνης 2006 NIH Αριθμός δημοσίευσης 06-4210 [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Ανανέωση ενισχυτή και προτίμηση θέσης. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 1997, 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Δρόμοι Σεξουαλικής Επιθυμίας. Εφημερίδα της Σεξουαλικής Ιατρικής. 2009, 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Η ψυχοφαρμακολογία της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Στο: Bloom FE, Kupfer DJ, συντάκτες. Ψυχοφαρμακολογία: η τέταρτη γενιά της προόδου. Νέα Υόρκη: Raven; 1995. σελ. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb ΜΜ. Επιπτώσεις της άμεσης πρόωρης γονιδιακής επαγωγής στον εγκέφαλο μετά από σεξουαλική διέγερση θηλυκών και αρσενικών τρωκτικών. Ερευνητικό Δελτίο Εγκεφάλου. 1997, 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Προετοιμασία και σεξουαλική συμπεριφορά: μια ανασκόπηση. Ο ορνός Behav. 2001, 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Διαφορικές επιδράσεις των ανταγωνιστών υποδοχέα ντοπαμίνης στη σεξουαλική συμπεριφορά των αρσενικών αρουραίων. Ψυχοφαρμακολογία. 1989, 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Το μεσολιμπικό σύστημα ντοπαμίνης: Η τελική κοινή οδός για την ενίσχυση της επίδρασης των ναρκωτικών κατάχρησης; Νευροεπιστήμες & Βιοσυμπεριφορές 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman ΜΝ, Richtand ΝΜ, Yu L, Coolen LM. Η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί λειτουργική και δομική πλαστικότητα στο μεσολομυελικό σύστημα. Βιολογική Ψυχιατρική. 2009 Πατήστε το.
  69. Ranaldi R, Pococ D, Zereik R, Wise RA. Οι διακυμάνσεις της ντοπαμίνης στον πυρήνα του πυρήνα κατά τη διάρκεια της συντήρησης, της εξαφάνισης και της επανένταξης της ενδοφλέβιας αυτο-χορήγησης D-αμφεταμίνης. J Neurosci. 1999, 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton Α, Domier CP, Reiber C. Φάρμακα και σεξουαλικές επιδράσεις: ρόλος του τύπου και φύλου του φαρμάκου. Εφημερίδα της θεραπείας κατάχρησης ουσιών. 2002, 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura Η, Phillips AG, Fibiger HC. Η σεξουαλική συμπεριφορά αυξάνει την έκφραση του c-fos στον πρόσθιο εγκέφαλο του αρσενικού αρουραίου. Brain Res. 1991, 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Δεσμεύει τη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια ενός πολλαπλού χρονοδιαγράμματος για ενίσχυση νερού και σακχαρόζης σε αρουραίους. Σύναψη. 2002, 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl ΤΕ, Natsuaki Υ, Leamon ΜΗ, Galloway GP, Waters C, Moore Οϋ, Buonocore ΜΗ. Επίπεδο ελέγχου προληπτικού ελέγχου και μεταβολισμού εγκεφάλου σε χρήστες κατάχρησης μεθαμφεταμίνης. Βιολογική Ψυχιατρική. 2007, 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Η κρυσταλλική μεθαμφεταμίνη και η έκσταση διαφέρουν σε σχέση με το μη ασφαλές σεξ μεταξύ των νεαρών ομοφυλόφιλων. Καναδικό περιοδικό δημόσιας υγείας. 2005, 96: 340-343. [PubMed]
  75. Δείτε RE. Νευρωνικά υποστρώματα κλινικής υποτροπής προς τη συμπεριφορά που αναζητά ναρκωτικά. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 2002, 71: 517-529. [PubMed]
  76. Βλέπε RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse και Amygdala. Χρονικά της Ακαδημίας Επιστημών της Νέας Υόρκης. 2003, 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant Ι. Κίνητρα που συνδέονται με τη χρήση μεθαμφεταμίνης μεταξύ των ανθρώπων που έχουν HIV σε σεξουαλική επαφή με τους άνδρες. Εφημερίδα της θεραπείας κατάχρησης ουσιών. 2002, 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit Η, Stewart J. Το μοντέλο αποκατάστασης της υποτροπής του φαρμάκου: ιστορία, μεθοδολογία και σημαντικά ευρήματα. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2003, 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Ευαισθητοποίηση στις κλιμακωτές ανταμείβουσες επιδράσεις της κοκαΐνης: φαρμακολογικά και χρονικά χαρακτηριστικά. J Pharmacol Εχρ Ther. 1995, 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour Α. Ευαισθητοποίηση στις κλιμακωτές ανταμείβουσες επιδράσεις της μορφίνης: φαρμακολογία και χρονικά χαρακτηριστικά. Eur J Pharmacol. 1996, 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai ΑΜ, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech Κ, Hackl KL. Οι προγνώστες των συμπεριφορών σεξουαλικού κινδύνου HIV σε ένα κοινοτικό δείγμα άνδρες και γυναίκες που χρησιμοποιούν ένεση ναρκωτικών. AIDS και συμπεριφορά. 2003, 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Μέθοδος χρήσης μεθοτρεφαταμινών και συμπεριφορές σεξουαλικού κινδύνου σε φοιτητές γυμνασίου των ΗΠΑ: Πορίσματα από μια εθνική έρευνα για τη συμπεριφορά των κινδύνων. Επιστήμη πρόληψης. 2007, 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Επιδράσεις υποδοχέων ντοπαμίνης και ΝΜϋΑ επί της επαγόμενης από κοκαΐνη έκφρασης Fos στο ραβδωτό σώμα αρουραίων Fischer. Έρευνα εγκεφάλου. 2008, 1243: 1-9. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  84. Swanson LW, συντάκτης. Χάρτες του εγκεφάλου: Δομή του εγκεφάλου των αρουραίων. Άμστερνταμ: Elsevier Science. 1998.
  85. Tenk CM, Wilson Η, Zhang Ο, Pitchers ΚΚ, Coolen LM. Σεξουαλική ανταμοιβή σε αρσενικούς αρουραίους: Επιδράσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στην προτιμώμενη θέση που σχετίζεται με τις εκσπερματώσεις και τις εισβολές. Ο ορνός Behav. 2008 [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  86. Valjent Ε, Corvol JC, Pages C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Συμπερίληψη του εξωκυτταρικού καταρράκτη κινάσης που ελέγχεται από σήματα για τις ιδιότητες επιβράβευσης της κοκαΐνης. J Neurosci. 2000, 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent Ε, Σελίδες C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Τα εθιστικά και μη εθιστικά φάρμακα επάγουν διακριτά και ειδικά πρότυπα ενεργοποίησης ERK σε εγκέφαλο ποντικού. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent Ε, Pascoli V, Svenningsson Ρ, Paul S, Enslen Η, Corvol JC, Stipanovich Α, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard Ρ, Herve D, Girault JA. Η ρύθμιση ενός καταρράκτη πρωτεϊνικής φωσφατάσης επιτρέπει τη σύγκλιση σημάτων ντοπαμίνης και γλουταμινικού για την ενεργοποίηση του ERK στο ραβδωτό σώμα. Proc Natl Acad Sci US Α. 2005, 102: 491-496. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Μεταβολές στη ντοπαμινεργική και γλουταμινεργική μετάδοση στην επαγωγή και έκφραση της ευαισθητοποίησης συμπεριφοράς: μια κριτική επισκόπηση των προκλινικών μελετών. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2000, 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Νευρική ενεργοποίηση μετά από σεξουαλική συμπεριφορά στον εγκέφαλο αρσενικού και θηλυκού αρουραίου. Διερεύνηση εγκεφάλου συμπεριφοράς. 1998, 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou Α, Robbins TW, Everitt BJ. Οι εξωτοτοξικές αλλοιώσεις της βαζολατρικής αμυγδαλής παρεμποδίζουν την απόκτηση συμπεριφοράς που αναζητά κοκαΐνη σύμφωνα με ένα πρόγραμμα ενίσχυσης δεύτερης τάξης. Ψυχοφαρμακολογία. 1996, 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Νευροβιολογία εθισμού. Τρέχουσα Γνώση στη Νευροβιολογία. 1996, 6: 243-251. [PubMed]