Η μεθαμφεταμίνη δρα σε υποπληθυσμούς νευρώνων που ρυθμίζουν τη σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους (2010)

Νευροεπιστήμες. 2010 Μαρ 31 · 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Wise RA, Lehman MN, Coolen LM.

Πηγή

Τμήμα Ανατομίας και Βιολογίας Κυττάρων, Σχολή Ιατρικής και Οδοντιατρικής Schulich, Πανεπιστήμιο του δυτικού Οντάριο, Λονδίνο, ON, Καναδάς, N6A 5C1.

Περίληψη

Η μεθαμφεταμίνη (Meth) είναι ένα ιδιαίτερα εθιστικό διεγερτικό. Η κατάχρηση της μεθόδου συνδέεται συνήθως με την πρακτική της συμπεριφοράς σεξουαλικού κινδύνου και την αύξηση του επιπολασμού του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας και οι χρήστες του Meth αναφέρουν αυξημένη σεξουαλική επιθυμία, διέγερση και σεξουαλική ευχαρίστηση. Η βιολογική βάση αυτού του δεσμού φαρμάκων-φύλου είναι άγνωστη. Η τρέχουσα μελέτη καταδεικνύει ότι η χορήγηση Meth σε αρσενικούς αρουραίους ενεργοποιεί νευρώνες στις περιοχές του εγκεφάλου του μεσοεριομερούς συστήματος που εμπλέκονται στη ρύθμιση της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Συγκεκριμένα, το Meth και το ζευγάρωμα συν-ενεργοποιούν τα κύτταρα στον πυρήνα και το κέλυφος nucleus accumbens, τη βασοπλαγική αμυγδαλή και τον πρόσθιο φλοιό του κόλπου. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι σε αντίθεση με την τρέχουσα πεποίθηση, τα ναρκωτικά της κατάχρησης μπορούν να ενεργοποιήσουν τα ίδια κύτταρα με τη φυσική ενίσχυση, δηλαδή τη σεξουαλική συμπεριφορά, και με τη σειρά τους μπορεί να επηρεάσουν την καταναγκαστική αναζήτηση αυτής της φυσικής ανταμοιβής.

Λέξεις-κλειδιά: nucleus accumbens, βασεοπλευρική αμυγδαλή, προμετωπιαίο φλοιό, κατάχρηση ουσιών, αναπαραγωγή, εθισμός

Το κίνητρο και η ανταμοιβή ρυθμίζονται από το μεσολομυελικό σύστημα, ένα διασυνδεδεμένο δίκτυο των εγκεφαλικών περιοχών που αποτελείται από τον πυρήνα της κοιλιακής τομής (VTA), τη βασοπλασματική αμυγδαλή και τον μεσαίο προμετωπιαίο φλοιό (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas και Volkow, 2005). Υπάρχουν πολλές αποδείξεις ότι το μεσολομυϊκό σύστημα ενεργοποιείται ως απάντηση και στις δύο ουσίες κατάχρησης (Di Chiara και Imperato, 1988, Chang et αϊ., 1997, Ranaldi et αϊ., 1999) και σε φυσικά ανταμείβοντας συμπεριφορές όπως η σεξουαλική συμπεριφορά (Fiorino et αϊ., 1997, Balfour et αϊ., 2004). Η σεξουαλική συμπεριφορά των ανδρών, και ιδιαίτερα η εκσπερμάτιση, είναι εξαιρετικά ανταμείβοντας και ενισχύοντας τα μοντέλα των ζώων (Pfaus et αϊ., 2001). Τα αρσενικά τρωκτικά αναπτύσσουν μια προσαρμοσμένη προτίμηση θέσης (CPP) στην συσσώρευση (Agmo και Berenfeld, 1990, Martinez και Paredes, 2001, Tenk, 2008) και θα εκτελέσει λειτουργικές εργασίες για να αποκτήσει πρόσβαση σε μια σεξουαλικά δεκτική θηλυκή (Everitt et αϊ., 1987, Everitt και Stacey, 1987). Τα ναρκωτικά της κατάχρησης είναι επίσης ανταμείβοντας και ενισχύοντας και τα ζώα θα μάθουν να αυτο-χορηγούν ουσίες κατάχρησης, συμπεριλαμβανομένων των οπιούχων, της νικοτίνης, του αλκοόλ και των ψυχοδιεγερτικών (Wise, 1996, Pierce και Kumaresan, 2006, Feltenstein και See, 2008). Παρόλο που είναι γνωστό ότι τόσο τα ναρκωτικά κατάχρησης όσο και η σεξουαλική συμπεριφορά ενεργοποιούν τις μεσοεπιπεδικές περιοχές του εγκεφάλου, δεν είναι επί του παρόντος σαφές εάν τα ναρκωτικά της κατάχρησης επηρεάζουν τους ίδιους νευρώνες που μεσολαβούν στη σεξουαλική συμπεριφορά.

Οι ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα τρόφιμα και η κοκαΐνη ενεργοποιούν αμφότερους τους νευρώνες στο NAc. Ωστόσο, οι δύο ενισχυτές δεν ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα εντός του NAc (Carelli et αϊ., 2000, Carelli και Wondolowski, 2003). Επιπλέον, η τροφή και η αυτοκατανάλωση σακχαρόζης δεν προκαλούν μακροχρόνιες αλλοιώσεις των ηλεκτροφυσιολογικών ιδιοτήτων που προκαλούνται από την κοκαΐνη (Chen κ.ά., 2008). Αντίθετα, μια συλλογή στοιχείων υποδηλώνει ότι η σεξουαλική συμπεριφορά των ανδρών και τα ναρκωτικά κατάχρησης μπορεί πράγματι να ενεργήσουν στους ίδιους μεσομεμβρανικούς νευρώνες. Τα ψυχοδιεγερτικά και τα οπιοειδή μεταβάλλουν την έκφραση της σεξουαλικής συμπεριφοράς σε αρσενικούς αρουραίους (Mitchell και Stewart, 1990, Fiorino και Phillips, 1999a, Fiorino και Phillips, 1999b). Πρόσφατα δεδομένα από το εργαστήριό μας έδειξαν ότι η σεξουαλική εμπειρία μεταβάλλει την ανταπόκριση σε ψυχοδιεγερτικά στοιχεία όπως αποδεικνύεται από ευαισθητοποιημένες κινητικές αποκρίσεις και ευαισθητοποιημένη αντίληψη ανταμοιβής σε d-αμφεταμίνη σε σεξουαλικά έμπειρα ζώα (Pitchers et αϊ., 2009). Παρόμοια απάντηση έχει παρατηρηθεί προηγουμένως με την επανειλημμένη έκθεση σε αμφεταμίνη ή άλλα φάρμακα κατάχρησης (Lett, 1989, Shippenberg και Heidbreder, 1995, Shippenberg et αϊ., 1996, Vanderschuren και Kalivas, 2000). Μαζί, αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και οι απαντήσεις στα φάρμακα κατάχρησης μεσολαβούν από τους ίδιους νευρώνες στο μεσολομυϊκό σύστημα. Ως εκ τούτου, ο πρώτος στόχος της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση της νευρικής ενεργοποίησης του μεσολομυϊκού συστήματος με σεξουαλική συμπεριφορά και χορήγηση φαρμάκου στο ίδιο ζώο. Συγκεκριμένα, εξετάσαμε την υπόθεση ότι η ψυχοδιεγερτική, μεθαμφεταμίνη (Meth), δρα άμεσα στους νευρώνες που κανονικά μεσολαβούν στη σεξουαλική συμπεριφορά.

Το Meth είναι ένα από τα πιο κακοποιημένα παράνομα ναρκωτικά στον κόσμο (NIDA, 2006, Ellkashef et αϊ., 2008) προςέχει συνδεθεί συχνά με αλλοιωμένη σεξουαλική συμπεριφορά. Είναι ενδιαφέρον ότι οι χρήστες της Meth αναφέρουν αυξημένη σεξουαλική επιθυμία και διέγερση, καθώς και αυξημένη σεξουαλική ευχαρίστηση (Semple et αϊ., 2002, Schilder et αϊ., 2005). Εξάλλου, Η κατάχρηση Meth σχετίζεται συνήθως με σεξουαλική καταναγκαστική συμπεριφορά (Rawson et αϊ., 2002). Οι χρήστες συχνά αναφέρουν ότι έχουν πολυάριθμους σεξουαλικούς συνεργάτες και είναι λιγότερο πιθανό να χρησιμοποιήσουν προστασία από ό, τι άλλοι χρήστες ναρκωτικών (Somlai et αϊ., 2003, Springer et αϊ., 2007). Δυστυχώς, οι μελέτες που δείχνουν ότι η Meth χρησιμοποιείται ως πρόβλεψη της σεξουαλικής συμπεριφοράς κινδύνου είναι περιορισμένες, καθώς βασίζονται σε μη επιβεβαιωμένες αυτοαναφορές (Elifson et αϊ., 2006). Ως εκ τούτου, απαιτείται έρευνα για την κυτταρική βάση των προκαλούμενων από το Meth μεταβολών στη σεξουαλική συμπεριφορά σε ένα ζωικό μοντέλο για την κατανόηση αυτού του πολύπλοκου συνδέσμου μεταξύ φύλου φαρμάκων.

Ενόψει των παραπάνω περιγραφόμενων στοιχείων που υποδεικνύουν ότι τα φάρμακα κατάχρησης και ιδιαίτερα το Meth μπορεί να δράσουν στους νευρώνες που συνήθως εμπλέκονται στη διαμεσολάβηση της σεξουαλικής συμπεριφοράς, στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της νευρικής ενεργοποίησης μέσω της σεξουαλικής συμπεριφοράς και της χορήγησης του ψυχοδιεγερτικού Meth. Αυτή η μελέτη υλοποίησε μια νευροανατομική τεχνική, χρησιμοποιώντας ανοσοϊστοχημική απεικόνιση των άμεσων πρώιμων γονιδίων Fos και φωσφορυλιωμένης Map Kinase (pERK) για την ανίχνευση ταυτόχρονης νευρικής ενεργοποίησης από τη σεξουαλική συμπεριφορά και Meth αντίστοιχα. Το Fos εκφράζεται μόνο εντός του πυρήνα των κυττάρων, με μέγιστο επίπεδο έκφρασης 30-90 λεπτά μετά την ενεργοποίηση του νευρώνα. Υπάρχουν πολλές αποδείξεις ότι η σεξουαλική δραστηριότητα προκαλεί έκφραση Fos στον εγκέφαλο (Pfaus και Heeb, 1997, Βιέννη και Coolen, 1998), συμπεριλαμβανομένου του μεσοκορτικοεμβολικού συστήματος (Robertson et αϊ., 1991, Balfour et αϊ., 2004). Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι τα φάρμακα κατάχρησης επάγουν έκφραση του pERK στο μεσοκορτικολυμιδικό σύστημα (Valjent et αϊ., 2000, Valjent et αϊ., 2004, Valjent et αϊ., 2005). Σε αντίθεση με την έκφραση του Fos, η φωσφορυλίωση του ERK είναι μια εξαιρετικά δυναμική διαδικασία και εμφανίζεται μόνο 5-20 λεπτά μετά τη νευρωνική ενεργοποίηση. Τα διακριτά χρονικά προφίλ του Fos και του pERK τα καθιστούν ένα ιδανικό σύνολο δεικτών για επακόλουθη νευρωνική ενεργοποίηση από δύο διαφορετικά ερεθίσματα.

ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΕΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΕΣ

Θέματα

Ενήλικοι αρσενικοί αρουραίοι Sprague Dawley (210-225 g) που ελήφθησαν από Charles River Laboratories (Montreal, QC, Καναδάς) στεγάστηκαν δύο ανά κλωβό σε τυποποιημένους κλωβούς πλεξιγκλάς (κλουβιά σπιτιών). Ο χώρος των ζώων διατηρήθηκε σε έναν κύκλο ανάστροφου φωτός 12 / 12 h (τα φώτα σβήνουν στο 10.00 h). Τα τρόφιμα και το νερό ήταν διαθέσιμα ad libitum. Όλες οι δοκιμές πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια του πρώτου ημίσεος της σκοτεινής φάσης υπό αχνό κόκκινο φωτισμό. Τα θηλυκά διέγερσης που χρησιμοποιήθηκαν για σεξουαλική συμπεριφορά υποβλήθηκαν σε αμφίπλευρη ωοθηκεκτομή κάτω από βαθιά αναισθησία (13 mg / kg κεταμίνης και 87 mg / kg ξυλαζίνης) και έλαβαν ένα υποδόριο εμφύτευμα που περιείχε βενζοϊκή οιστραδιόλη (ΕΒ) 5% και χοληστερόλη 95%. Η σεξουαλική δεκτικότητα επάχθηκε με υποδόρια (sc) χορήγηση 500 μg προγεστερόνης σε 0.1 ml σησαμέλαιο 4 h πριν από τη δοκιμή. Όλες οι διαδικασίες εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Φροντίδας Ζώων στο Πανεπιστήμιο του Δυτικού Οντάριο και συμμορφώνονται με τις κατευθυντήριες γραμμές που περιγράφονται από το Καναδικό Συμβούλιο για τη Φροντίδα των Ζώων.

Πειραματικά Σχέδια

Πειράματα 1 και 2: Αρσενικοί αρουραίοι (n = 37) αφέθηκαν να ζευγαρώσουν με ένα θηλυκό σε μία εκσπερμάτιση (E) ή για το 30 min, το οποίο ήρχισε ποτέ πρώτα σε καθαρά κλουβιά δοκιμής (60 × 45 × 50 cm) -σε εβδομαδιαίες δοκιμασίες για ζευγαρώματα, για να αποκτήσουν σεξουαλική εμπειρία. Κατά τη διάρκεια των τελευταίων δύο συνεδριών καταγράφηκαν όλες οι τυποποιημένες παράμετροι για τη σεξουαλική απόδοση, που περιλαμβάνουν: λανθάνοντα χρόνο εγκατάστασης (ML, χρόνος από την εισαγωγή του θηλυκού μέχρι το πρώτο βήμα), λανθάνουσα εισαγωγή (IL, χρόνος από την εισαγωγή του θηλυκού μέχρι το πρώτο (χρόνος από την πρώτη διέγερση έως εκσπερμάτιση), διάστημα μετά την εκσπερμάτωση (PEI, χρόνος από την εκσπερμάτωση έως την πρώτη επακόλουθη εισαγωγή), τον αριθμό των αναρτήσεων (Μ) και τον αριθμό των intromissions (IM) (Agmo, 1997). Όλα τα αρσενικά έλαβαν 1 ml / kg ημερησίως με ένεση 0.9% NaCI (αλατούχο διάλυμα) 3 διαδοχικές ημέρες πριν από την ημέρα δοκιμής, για εξοικείωση με χειρισμό και ενέσεις. Μια ημέρα πριν από την ημέρα της δοκιμής, όλα τα αρσενικά ήταν μονόχωρα. Σε έμπειρα αρσενικά, το Fos μπορεί να προκληθεί από κλινικά συναισθηματικά συνθήματα που σχετίζονται με προηγούμενη σεξουαλική εμπειρία (Balfour et αϊ, 2004). Επομένως, όλοι οι χειρισμοί ζευγαρώματος και ελέγχου κατά τη διάρκεια των τελικών δοκιμών διεξήχθησαν στον κλωβό του σπιτιού (αποφεύγοντας προγνωστικά κλιμακωτά σημεία) για να αποτρέψουμε την ενεργοποίηση που προκαλείται από ρυθμισμένο σκυλάκι στους άνδρες άνευ ελέγχου. Οι άντρες διανεμήθηκαν σε οκτώ πειραματικές ομάδες που δεν διέφεραν σε κανένα μέτρο σεξουαλικής απόδοσης κατά τη διάρκεια των τελευταίων δύο συνόδων ζευγαρώματος (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Κατά τη διάρκεια της τελικής δοκιμής, τα αρσενικά είτε είχαν τη δυνατότητα να ζευγαρώσουν στο σπίτι τους κλουβί μέχρι να εμφανίσουν μια εκσπερμάτιση (σεξ) ή δεν έλαβαν γυναίκα εταίρο (κανένα φύλο). Όλα τα ζευγαρωμένα αρσενικά εγχύθηκαν 60 λεπτά μετά την έναρξη του ζευγαρώματος για να επιτραπεί η ανάλυση της επαγόμενης από το ζευγάρωμα έκφρασης Fos. Οι άνδρες έλαβαν ένεση 4 mg / kg Meth ή 1 ml / kg φυσιολογικού ορού (sc) (n = 4 έκαστο), είτε 10 (πείραμα 1) είτε 15 (πείραμα 2) λεπτό πριν από τη διάχυση για ανάλυση φωσφορυλιώσεως της κινάσης ΜΑΡ. Η δοσολογία και ο χρόνος πριν από τη διάχυση βασίστηκαν σε προηγούμενες αναφορές (Choe et αϊ., 2002, Choe και Wang, 2002, Τσεν και Τσεν, 2004, Mizoguchi et αϊ., 2004, Ishikawa et αϊ., 2006). Οι ομάδες ελέγχου συμπεριλάμβαναν αρσενικά που δεν έμοιαζαν, αλλά έλαβαν Meth 10 (n = 7) ή 15 (n = 5) λεπτά πριν από τη θανάτωση ή έγχυμα αλατόνερου 10 (n = 5) ή 15 . Μετά τη θυσία, οι εγκέφαλοι υποβλήθηκαν σε επεξεργασία για ανοσοϊστοχημεία.

Πείραμα 3: Δεδομένου ότι χρησιμοποιήθηκε υψηλή δόση Meth στο πείραμα 1 και 2, πραγματοποιήθηκε ένα πρόσθετο νευροανατομικό πείραμα για να διερευνηθεί εάν η σεξουαλική συμπεριφορά και η χαμηλότερη δόση του Meth προκαλούν δοσοεξαρτώμενα πρότυπα επικαλυπτόμενης νευρικής ενεργοποίησης. Η μελέτη αυτή διεξήχθη με τον ίδιο τρόπο όπως τα πειράματα 1 και 2. Ωστόσο, στην τελική δοκιμασία, οι ζευγαρωμένες και μη ζευγαρωμένες ομάδες (n = 6 η κάθε μία) έλαβαν 1 mg / kg Meth (sc) 15 min πριν από τη θανάτωση.

Πείραμα 4: Για να ελέγξετε εάν η νευρική ενεργοποίηση που προκαλείται από το φύλο και το Meth είναι συγκεκριμένη για το Meth, το πείραμα αυτό διερεύνησε αν παρόμοια πρότυπα επικαλυπτόμενης νευρικής ενεργοποίησης μπορούσαν να παρατηρηθούν με την ψυχοδιεγερτική d-αμφεταμίνη (Amph). Αυτό το πείραμα διεξήχθη με τον ίδιο τρόπο όπως τα πειράματα 1 και 2. Εντούτοις, στην τελική δοκιμασία, τα αρσενικά χορηγήθηκαν είτε Amph (5 mg / kg) είτε φυσιολογικό ορό (1 mg / kg) (sc) 15 λεπτά πριν από τη θανάτωση (n = 5 έκαστο). Ο έλεγχος των ανυπεράσπιστων αρσενικών έλαβε αλατούχο ή Amph 15 λεπτά πριν από τη θανάτωση. Μια επισκόπηση των πειραματικών ομάδων που χρησιμοποιήθηκαν στα πειράματα 1-4 παρέχεται στο Πίνακας 1.

Πίνακας 1      

Επισκόπηση των πειραματικών ομάδων που περιλαμβάνονται στα πειράματα 1-4.

Παρασκευή ιστών

Τα ζώα αναισθητοποιήθηκαν με πεντοβαρβιτάλη (270 χλστγρ. / Χλγρ.) Και εγχύθηκαν διακαρδίως με 5 ml αλατούχου ο οποίος ακολουθήθηκε από 500 ml 4% παραφορμαλδεΰδη σε ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών 0.1 Μ (ΡΒ). Οι εγκέφαλοι απομακρύνθηκαν και σταθεροποιήθηκαν για 1 h σε θερμοκρασία δωματίου στο ίδιο σταθεροποιητικό μέσο, ​​στη συνέχεια βυθίστηκαν σε 20% σακχαρόζη και 0.01% νάτριο αζίδιο σε 0.1 M PB και αποθηκεύτηκαν στους 4 ° C. Στεφανιαίες τομές (35 μm) κόπηκαν σε μικροτόμο καταψύξεως (H400R, Micron, Γερμανία), τα οποία συλλέγονται σε τέσσερις παράλληλες σειρές σε κρυοπροστατευτικό διάλυμα (30% σακχαρόζη και 30% αιθυλενογλυκόλη σε 0.1 Μ ΡΒ) και αποθηκεύτηκε στους 20 ° C μέχρι περαιτέρω επεξεργασία.

Ανοσοϊστοχημεία

Όλες οι επωάσεις έγιναν σε θερμοκρασία δωματίου με ήπια ανάδευση. Οι ελεύθερες επιπλέουσες τομές πλύθηκαν εκτεταμένα με φυσιολογικό ορό ρυθμισμένο με φωσφορικό 0.1 Μ (PBS) μεταξύ επωάσεων. Οι τομές επωάσθηκαν σε 1% Η2O2 για 10 λεπτά, στη συνέχεια παρεμποδίστηκε σε διάλυμα επώασης (PBS που περιείχε αλβουμίνη βόειου ορού 0.1% και 0.4% Triton X-100) για το 1 h.

pERK / Fos

Ο ιστός επωάστηκε για όλη τη νύχτα με ένα πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού έναντι p42 και p44 χάρτη κινάσες ERK1 και ERK2 (pERK? 1: πείραμα 400 1 πολλά 19? 1: 4.000 πείραμα 2 και 3 πολλά 21? Cell Signaling Cat # 9101?), Ακολουθούμενο από ένα 1 h επωάσεων με IgG βιοτινυλιωμένο γαϊδάρου αντι-κουνελιού (1: 500? Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, ΡΑ) και συμπλόκου υπεροξειδάσης αβιδίνης-χράνου (ABC Elite? 1: 1000? Vector Laboratories, Burlingame, CA). Στη συνέχεια, ο ιστός επωάστηκε για 10 λεπτά με βιοτινυλιωμένη τυραμίδη (ΒΤ · 1: 250 σε PBS + 0.003% Η2O2. Συσκευή ενίσχυσης σήματος τυραμιδίου, NEN Life Sciences, Boston, ΜΑ) και για 30 λεπτά με συζευγμένη με Alexa 488 στρεπταβιδίνη (1: 100, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, ΡΑ). Στη συνέχεια, ο ιστός επωάστηκε για όλη τη νύχτα με ένα πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού έναντι c-Fos (1: 500? SC-52? Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), που ακολουθείται από ένα 30 λεπτών επώαση με κατσίκας αντι-κουνελιού Alexa 555 (1: 200, Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, ΡΑ). Μετά τη χρώση, οι τομές πλύθηκαν καλά σε 0.1 Μ PB, τοποθετημένα σε γυάλινες πλάκες με ΧΝΥΜΧ% ζελατίνη σε ddH20 και επικαλύφθηκαν με ένα υδατικό μέσο προσκόλλησης (Gelvatol) που περιέχει αντιδιαβρωτικό παράγοντα 1,4-διαζαδικυκλο (2,2) οκτάνιο (DABCO, 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, ΜΟ). Οι ανοσοϊστοχημικοί έλεγχοι περιελάμβαναν την παράλειψη ενός ή και των δύο πρωτογενών αντισωμάτων, με αποτέλεσμα την απουσία επισήμανσης στο κατάλληλο μήκος κύματος.

Ανάλυση Δεδομένων

Σεξουαλική συμπεριφορά

Και για τα τέσσερα πειράματα καταγράφηκαν τυποποιημένες παράμετροι για τη σεξουαλική απόδοση όπως περιγράφηκε παραπάνω και αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση διακύμανσης (ANOVA). Η ανάλυση δεδομένων της σεξουαλικής συμπεριφοράς κατά τη διάρκεια της τελικής ημέρας εξέτασης δεν αποκάλυψε σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων σε καμία από τις παραμέτρους της σεξουαλικής απόδοσης.

Οι αριθμοί κυττάρων pERK / Fos

Μονής και διπλής επισημασμένα κύτταρα για Fos και pERK μετρήθηκαν στα ουραία επίπεδα NAc πυρήνα και κέλυφος υποπεριοχών, βασεοπλευρικό αμυγδαλή (BLA), posterodorsal έσω αμυγδαλή (MEApd), κεντρική αμυγδαλή (CEA), μέση προοπτική πυρήνα (ΜΡΝ), οπίσθιο-και Πυρήνας πυθμένας του πυρήνα του stria terminalis (BNSTpm και BNSTpl) και της υποπεριοχής της πρόσθιας μυοκαρδιογραφίας (ACA), της προκλιμικής (PL) και της ενδοφραμικής (IL) υποπεριοχής του mPFC. Οι εικόνες συλλέχθηκαν με τη χρήση μιας ψυχρής κάμερας CCD (Microfire, Optronics) προσαρτημένης σε μικροσκόπιο Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Γερμανία) και λογισμικού Neurolucida (MicroBrightfield Inc) με σταθερές ρυθμίσεις κάμερας για όλα τα αντικείμενα (χρησιμοποιώντας στόχους 10x). Με τη χρήση του λογισμικού neurolucida, προσδιορίστηκαν περιοχές ανάλυσης βασισμένες σε ορόσημα (Swanson, 1998) μοναδικό για κάθε περιοχή εγκεφάλου (βλ Εικόνα 1). Οι τυπικές περιοχές ανάλυσης χρησιμοποιήθηκαν σε όλες τις περιοχές εκτός από τον πυρήνα και το κέλυφος NAc. Στις τελευταίες περιοχές, η έκφραση pERK και Fos δεν ήταν ομοιογενής και εμφανίστηκε σε σχέδια που μοιάζουν με patch. Ως εκ τούτου, ολόκληρο το πυρήνα και το κέλυφος περιγράφηκαν βάσει ορόσημων (πλευρική κοιλία, πρόσθια αναψυχή και νησιά Calleja). Οι περιοχές ανάλυσης δεν διέφεραν μεταξύ των πειραματικών ομάδων και ήταν 1.3 mm2 στον πυρήνα και το κέλυφος NAc. Οι τυπικές περιοχές ανάλυσης για τις υπόλοιπες περιοχές ήταν: 1.6 mm2 στο BLA, 2.5 και 2.25 mm2 στο MEApd και CeA αντίστοιχα, 1.0 mm2 στο MPN, 1.25 mm2 στις υποπεριφέρειες BNST και mPFC και 3.15 mm2 στο VTA. Δύο τμήματα μετρήθηκαν αμφίπλευρα για κάθε περιοχή εγκεφάλου ανά ζώο και υπολογίστηκε ο αριθμός των μονών και διπλών επισημασμένων κυττάρων για τα pERK και Fos καθώς και τα ποσοστά των pERK κυττάρων που εξέφραζαν Fos δείκτη. Για τα πειράματα 1, 2 και 4, οι μέσοι όροι ομάδας συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας δύο τρόπους ANOVA (παράγοντες: ζευγάρωμα και φάρμακο) και LSD του Fisher για post hoc συγκρίσεις σε επίπεδο σημαντικότητας του 0.05. Για το πείραμα 3, οι μέσοι όροι ομάδας συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας μη ζευγαρωμένες t-δοκιμές σε επίπεδο σημαντικότητας του 0.05.

Εικόνα 1      

Σχηματικά σχέδια και εικόνες που απεικονίζουν περιοχές εγκεφάλου της ανάλυσης. Οι περιοχές ανάλυσης που υποδείχθηκαν βασίστηκαν σε ορόσημα μοναδικά για κάθε περιοχή του εγκεφάλου, δεν διέφεραν μεταξύ πειραματικών ομάδων και ήταν 1.25 mm2 σε υποπεριφέρειες mPFC (α), 1.3 mm2 στο ...

images

Ψηφιακές εικόνες για Εικόνα 3 (DFC 340FX, Leica) προσαρτημένα σε μικροσκόπιο Leica (DM500B) και εισήχθησαν σε λογισμικό Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). Οι εικόνες δεν αλλοιώνονται με κανέναν τρόπο εκτός από τη ρύθμιση της φωτεινότητας.

Εικόνα 3      

Αντιπροσωπευτικές εικόνες τμημάτων NAc ανοσοχρώματος για Fos (κόκκινο, α, d, g, j) και pERK (πράσινο, b, e, h, k) ζώων κάθε πειραματικής ομάδας: , Sex + Sal (d, e, f), Δεν υπάρχει Sex + Meth (g, h, i) και Sex + Meth (j, k, l). Τα δεξιά πλαίσια είναι ...

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Νευρωνική ενεργοποίηση του συστήματος Limbic με σεξουαλική συμπεριφορά και Meth Administration

Πείραμα 1: Ανάλυση μονών και διπλών επισημασμένων κυττάρων για επαγόμενο από ζευγαρώματα Fos και Meth-επαγόμενο pERK σε αρσενικά που έλαβαν Meth 10 λεπτά πριν από τη θανάτωση αποκάλυψε Fos που επάγεται από ζευγαρώματα στον πυρήνα MPN, BNSTpm, NAc, BLA, VTA, και όλες τις υποπεριφέρειες του mPFC, σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες που καταδεικνύουν την επαγόμενη από ζευγαρώματα έκφραση Fos σε αυτές τις περιοχές (Baum και Everitt, 1992, Pfaus και Heeb, 1997, Βιέννη και Coolen, 1998, Hull et αϊ., 1999). Μέθοδος χορήγησης 10 λεπτά πριν από την πρόκληση θανάτου που προκλήθηκε από pERK σε πυρήνα και κέλυφος NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl και περιοχές mPFC, σύμφωνα με πρότυπα ενεργοποίησης που προκαλούνται από άλλα ψυχοδιεγερτικάValjent et αϊ., 2000, Valjent et αϊ., 2004, Valjent et αϊ., 2005).

Επιπλέον, παρατηρήθηκαν τρία πρότυπα συν-έκφρασης της νευρικής ενεργοποίησης με σεξουαλική συμπεριφορά και Meth: Πρώτον, εντοπίστηκαν οι περιοχές του εγκεφάλου όπου το φύλο και τα φάρμακα ενεργοποιούν μη αλληλεπικαλυπτόμενους νευρικούς πληθυσμούς (Πίνακας 2). Συγκεκριμένα, στα CeA, MEApd, BNSTpl και mPFC, σημαντικές αυξήσεις τόσο στο PERK που προκαλείται από φάρμακα (F (1,16) = 7.39-48.8, p = 0.015- <0.001) και σε Fos που προκαλείται από σεξ (F (1,16, 16.53) = 158.83-0.001, p <1,16) παρατηρήθηκαν. Ωστόσο, σε αυτές τις περιοχές δεν υπήρξαν σημαντικές αυξήσεις στους διπλούς επισημασμένους νευρώνες σε αρσενικά που είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με Meth. Η μόνη εξαίρεση ήταν το MEApd, όπου βρέθηκε ένα αποτέλεσμα ζευγαρώματος σε αριθμούς κυττάρων με διπλή σήμανση (F (9.991) = 0.006, p = XNUMX). Ωστόσο, δεν υπήρχε συνολική επίδραση της θεραπείας με φάρμακα και η διπλή επισήμανση στις ομάδες που έλαβαν Meth δεν ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι στις ομάδες που έλαβαν αλατούχο ορό, επομένως δεν προκλήθηκε από το φάρμακο (Πίνακας 2). Δεύτερον, εντοπίστηκαν περιοχές εγκεφάλου όπου η νευρική ενεργοποίηση προκλήθηκε μόνο με ζευγαρώματα (Πίνακας 3). Συγκεκριμένα, τα MPN, BNSTpm και VTA ενεργοποιήθηκαν μόνο με ζευγαρώματα και περιείχαν σημαντικές αυξήσεις στο Fos (F (1,16) = 14.99-248.99) p <= 0.001), αλλά χωρίς επαγόμενο από Meth pERK.

Πίνακας 2      

Επισκόπηση της επαγόμενης από το ζευγαρώματα έκφρασης του Fos και του Meth-induced pERK σε περιοχές του εγκεφάλου όπου το φύλο και τα φάρμακα ενεργοποιούν μη αλληλεπικαλυπτόμενους νευρικούς πληθυσμούς.
Πίνακας 3      

Επισκόπηση της επαγόμενης από το ζευγαρώματα έκφρασης Fos και Meth-επαγόμενης έκφρασης pERK στις περιοχές του εγκεφάλου όπου η νευρική ενεργοποίηση προκλήθηκε μόνο με ζευγάρωμα.

Τέλος, εντοπίστηκαν περιοχές εγκεφάλου όπου το φύλο και τα φάρμακα ενεργοποίησαν επικαλυπτόμενους πληθυσμούς νευρώνων (Εικόνα 2 και Και3) .3). Στον πυρήνα και το κέλυφος NAc, BLA και ACA, υπήρχαν συνολικά αποτελέσματα ζευγαρώματος (F (1,16) = 7.87-48.43, p = 0.013- <0.001) και θεραπεία με φάρμακα (F (1,16) = 6.39– 52.68, p = 0.022- <0.001), καθώς και μια αλληλεπίδραση μεταξύ αυτών των δύο παραγόντων (F (1,16) = 5.082-47.27, p = 0.04- <0.001; καμία σημαντική αλληλεπίδραση στο ACA) σε αριθμούς κυττάρων που εκφράζουν και τα δύο FER που προκαλείται από ζευγάρωμα και PERK που προκαλείται από Meth. Η ανάλυση post hoc αποκάλυψε ότι ο αριθμός των νευρώνων με διπλή σήμανση ήταν σημαντικά υψηλότερος σε αρσενικά με ένεση Meth σε σύγκριση με τους άντρες που δεν έλαβαν Meth (p = 0.027- <0.001) ή σε αρσενικά που είχαν υποστεί αγωγή με αλατούχο ορό (p = 0.001- <0.001) (Εικόνα 2 και Και3) .3). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως τα ποσοστά των ενεργοποιημένων με φάρμακο νευρώνων, το 39.2 ± 5.3% στον πυρήνα NAc, το 39.2 ± 5.8% στο κέλυφος NAc, το 40.9 ± 6.3% στο BLA και το 50.0 ± 5.3% των ACA νευρώνων ενεργοποιήθηκαν με τόσο το ζευγάρωμα όσο και το Meth.

Εικόνα 2      

Η επαγόμενη από το φύλο Fos και η επαγόμενη από το Meth έκφραση του pERK στους νευρώνες NAc, BLA και ACA 10 λεπτά μετά τη χορήγηση του 4 mg / kg Meth. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

Μια απροσδόκητη παρατήρηση ήταν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά επηρέασε το Meth-επαγόμενο pERK. Παρόλο που το Meth προκάλεσε σημαντικά επίπεδα pERK τόσο σε ζευγαρωμένες όσο και σε μη τροποποιημένες ομάδες με ένεση Meth, στις NAc, BLA και ACA, η σήμανση pERK ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε ζευγαρωμένα αρσενικά με ένεση Meth σε σύγκριση με άνευ (Σχήμα 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). Αυτό το εύρημα μπορεί περαιτέρω να υποστηρίξει την υπόθεση ότι το φύλο και τα φάρμακα δρουν στους ίδιους νευρώνες, αλλά μπορεί επίσης να είναι ενδεικτικό των επαγόμενων από ζευγαρώματα μεταβολών στην πρόσληψη ή τον μεταβολισμό φαρμάκου που με τη σειρά τους προκαλούν τροποποιημένες νευρικές αποκρίσεις στο Meth. Για να διερευνηθεί εάν η σεξουαλική συμπεριφορά προκαλεί διαφορετικό χρονικό μοτίβο ενεργοποίησης που προκαλείται από φάρμακα, τα τμήματα των NAc, BLA και ACA χρωματίστηκαν για αρσενικά που θυσιάστηκαν σε μεταγενέστερο χρονικό σημείο (15 min) μετά τη χορήγηση του φαρμάκου (πείραμα 2).

Πείραμα 2: Ανάλυση μονών και διπλών επισημασμένων κυττάρων επιβεβαίωσε τα ευρήματα που περιγράφηκαν παραπάνω ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και η επακόλουθη έκθεση σε Meth 15 λεπτά πριν από τη θανάτωση είχαν ως αποτέλεσμα σημαντικές αυξήσεις της Fos και της ρΕΚΚ ανοσοεπισημαντικής στο πυρήνα και το κέλυφος NAc, BLA και ACA. Επιπροσθέτως, σε αυτές τις περιοχές βρέθηκε και πάλι σημαντική συν-έκφραση του επαγόμενου από το ζευγάρωμα Fos και του Meth-επαγόμενου pERK (Εικόνα 4; εφέ ζευγαρώματος: F (1,12) = 15.93-76.62; p = 0.002- <0.001; επίδραση στο φάρμακο: F (1,12) = 14.11-54.41; p = 0.003- <0.001). Ο αριθμός των διπλών επισημασμένων νευρώνων σε αρσενικά με ένεση με Meth ήταν σημαντικά υψηλότερος σε σύγκριση με τους άντρες που δεν έλαβαν Meth (p <0.001) ή αρσενικά που είχαν υποστεί αγωγή με αλατούχο ορό (p <0.001). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως τα ποσοστά νευρώνων ενεργοποιημένων με φάρμακο, 47.2 ± 5.4% (πυρήνας NAc), 42.7 ± 7.6% (κέλυφος NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) και 59.5 ± 5.1% (ACA) ενεργοποιημένων νευρώνων από το ζευγάρωμα ενεργοποιήθηκαν επίσης από τον Meth. Επιπλέον, το PERK που προκαλείται από φάρμακα δεν διέφερε μεταξύ ζευγαρωμένων και μη ζευγαρωμένων ζώων (Σχήμα 4b, e, h, k), σε όλες τις περιοχές εκτός από το ACA (p <0.001). Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά προκαλεί πράγματι αλλοίωση του χρονικού προτύπου της επαγωγής PERK από τον Meth.

Εικόνα 4      

Η επαγόμενη από το φύλο Fos και η επαγόμενη από το Meth έκφραση του pERK στους νευρώνες NAc, BLA και ACA 15 λεπτά μετά τη χορήγηση του 4 mg / kg Meth. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

Νευρωνική Ενεργοποίηση μετά από Σεξουαλική Συμπεριφορά και 1 mg / kg Meth

Μέχρι στιγμής τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και το 4 mg / kg Meth ενεργοποιούν επικαλυπτόμενους πληθυσμούς νευρώνων στον πυρήνα και το κέλυφος NAc, BLA και ACA. Τo να ερευνήσουν την επίδραση της δοσολογίας του φαρμάκου σε αυτή την αλληλεπικάλυψη στην ενεργοποίηση, τα μοντέλα νευρικής ενεργοποίησης μελετήθηκαν επίσης χρησιμοποιώντας χαμηλότερη δόση Meth. Ο πυρήνας NAc και το κέλυφος, το BLA και το ACA αναλύθηκαν για ενεργοποίηση προκαλούμενη από το φύλο και το Meth. Πράγματι, η σεξουαλική συμπεριφορά και η επακόλουθη έκθεση σε Meth είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές αυξήσεις της Fos και της ρΕΚΚ ανοσοεπισημάνσεως στις υποπεριοχές NAc πυρήνα και κελύφους, το BLA, καθώς επίσης και τους νευρώνες στην περιοχή ACA του mPFC (Εικόνα 5). Είναι ενδιαφέρον ότι η χαμηλότερη δόση του Meth είχε σαν αποτέλεσμα παρόμοιους αριθμούς νευρώνων που έχουν επισημανθεί με pERK όπως προκαλείται από το 4 mg / kg Meth στις τέσσερις περιοχές του εγκεφάλου που αναλύθηκαν. Το πιο σημαντικό, ο πυρήνας και το κέλυφος NAc, το BLA και το ACA εμφάνισαν σημαντικές αυξήσεις στον αριθμό των διπλά επισημασμένων κυττάρων (Σχήμα 5c, f, i, l) σε σύγκριση με τα αρσενικά που δεν έπαιζαν με μεθ. (p = 0.003- <0.001). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως τα ποσοστά νευρώνων ενεργοποιημένων με φάρμακα, 21.1 ± 0.9% και 20.4 ± 1.8% στον πυρήνα NAc και κέλυφος αντίστοιχα, 41.9 ± 3.9% στο BLA και 49.8 ± 0.8% των νευρώνων ACA ενεργοποιήθηκαν κατά φύλο και ο Μεθ.

Εικόνα 5      

Η επαγόμενη από το φύλο Fos και η επαγόμενη από το Meth έκφραση του pERK στους νευρώνες NAc, BLA και ACA 15 λεπτά μετά τη χορήγηση του 1 mg / kg Meth. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

Νευρική ενεργοποίηση μετά από σεξουαλική συμπεριφορά και χορήγηση d-Αμφεταμίνης

Για να ελεγχθεί εάν τα παραπάνω αποτελέσματα ήταν ειδικά για το Meth, διεξήχθη ένα επιπρόσθετο πείραμα για να μελετηθεί η νευρική ενεργοποίηση που προκαλείται από ζευγάρωμα και Amph. Ανάλυση μονών και διπλών επισημασμένων κυττάρων για τα pERK και Fos έδειξε ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και η επακόλουθη έκθεση σε Amph είχε σαν αποτέλεσμα σημαντικές αυξήσεις της Fos και ρΕΚΚ ανοσοεπισημάνσεως στον πυρήνα NAc και το κέλυφος και το BLAΕικόνα 6; φαινόμενο ζευγαρώματος: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; επίδραση φαρμάκου: F (1,15) = 4.70-46.01; ρ = 0.047- <0.001). Επιπλέον, οι αριθμοί των διπλών επισημασμένων νευρώνων ήταν σημαντικά υψηλότεροι σε αρσενικά που είχαν υποστεί αγωγή με Amph σε σύγκριση με τους άντρες που δεν είχαν υποστεί αγωγή με Amph (p = 0.009- <0.001) ή σε αρσενικά που είχαν υποστεί θεραπεία με αλατούχο ορό (p = 0.015- <0.001)Σχήμα 6c, f, i). Όταν τα δεδομένα εκφράστηκαν ως τα ποσοστά των ενεργοποιημένων με φάρμακο νευρώνων, το 25.7 ± 2.8% και το 18.0 ± 3.2% στον πυρήνα NAc και στο κέλυφος αντιστοίχως και το 31.4 ± 2.0% των νευρώνων BLA ενεργοποιήθηκαν τόσο από το ζευγάρωμα όσο και από τον Amph. Η περιοχή ACA του mPFC εμφάνισε σημαντικά επίπεδα επαγόμενου από ζευγαρώματα Fos (Σχήμα 6j; F (1,15) = 168.51; ρ <0.001). Ωστόσο, σε αντίθεση με τον Meth, η Amph δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντικές αυξήσεις στα επίπεδα PERK που προκαλούνται από φάρμακα στο ACA (Σχήμα 6k) ή αριθμοί διπλού επισημασμένων νευρώνων στο ACA (Σχήμα 6l) σε σύγκριση με αρσενικά που έλαβαν ένεση και δεν είχαν υποστεί αγωγή με αλατόνερο.

Εικόνα 6      

Επαγόμενη από το φύλο Fos και επαγόμενη από Amph έκφραση pERK σε νευρώνες NAc, BLA και ACA 15 λεπτά μετά τη χορήγηση του 5 mg / kg Amph. Οι μέσοι αριθμοί ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) και διπλά (c, f, i, ...

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η τρέχουσα μελέτη επιδεικνύει σε κυτταρικό επίπεδο αλληλεπικάλυψη μεταξύ της νευρικής ενεργοποίησης μέσω της φυσικής ενισχυτικής σεξουαλικής συμπεριφοράς και του ψυχοδιεγερτικού Meth. Επομένως, τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι όχι μόνο τα φάρμακα δρουν στις ίδιες περιοχές του εγκεφάλου που ρυθμίζουν τη φυσική ανταμοιβή, αλλά στην πραγματικότητα τα φάρμακα ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα που εμπλέκονται στη ρύθμιση της φυσικής ανταμοιβής. Συγκεκριμένα, απεδείχθη εδώ ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και ο Meth συνέδεσαν έναν πληθυσμό νευρώνων στον πυρήνα και το κέλυφος NAc, BLA και περιοχή ACA του mPFC, προσδιορίζοντας πιθανές περιοχές όπου το Meth μπορεί να επηρεάσει τη σεξουαλική συμπεριφορά.

Το σημερινό εύρημα ότι η σεξουαλική συμπεριφορά και η χορήγηση του Meth ενεργοποιούν επικαλυπτόμενους πληθυσμούς νευρώνων στα NAc, BLA και ACA είναι σε αντίθεση με τα ευρήματα από άλλες μελέτες που δείχνουν ότι διαφορετικοί πληθυσμοί NAc νευρώνων κωδικοποιούν το φάρμακο και τη φυσική ανταμοιβή.

Συγκεκριμένα, οι ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες που συνέκριναν τη νευρική ενεργοποίηση κατά τη διάρκεια της αυτο-χορήγησης των φυσικών ανταμοιβών (τροφή και νερό) και της ενδοφλέβιας κοκαΐνης έδειξαν ότι η αυτοκατανάλωση κοκαΐνης ενεργοποίησε έναν διαφορικό, μη αλληλεπικαλυπτόμενο πληθυσμό νευρώνων που γενικά δεν ανταποκρίνεται κατά τη διάρκεια της αντίδρασης του χειρουργού και ενίσχυση τροφίμων (92%). Μόνο το 8% των συσσωρευτών νευρώνων έδειξε ενεργοποίηση τόσο από κοκαΐνη όσο και από φυσική ανταμοιβή (Carelli et αϊ., 2000).

Αντίθετα, η πλειοψηφία (65%) κυττάρων στο NAc έδειξε ενεργοποίηση με διαφορετικές φυσικές ανταμοιβές (τρόφιμα και νερό), ακόμη και αν ένα ενισχυτικό ήταν πιο εύγευστο (σακχαρόζη) (Roop et αϊ., 2002).

Διάφοροι παράγοντες μπορεί να έχουν συμβάλει στην ασυμφωνία με τα τρέχοντα αποτελέσματα. Πρώτον, χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικές τεχνικές προσεγγίσεις για τη διερεύνηση της νευρικής δραστηριότητας. Η τρέχουσα μελέτη χρησιμοποίησε μια νευροανατομική μέθοδο για την ανίχνευση της ταυτόχρονης νευρικής ενεργοποίησης με δύο διαφορετικούς ερεθισμούς χρησιμοποιώντας διπλή φθορίζουσα ανοσοκυτταροχημεία για Fos και pERK, επιτρέποντας τη διερεύνηση της ενεργοποίησης ενός κυττάρου σε μεγάλα πεδία εγκεφαλικών περιοχών. Αντίθετα, οι μελέτες της Carelli και των συναδέλφων χρησιμοποιούσαν ηλεκτροφυσιολογικές καταγραφές που περιορίζονταν στο ΝΑο της συμπεριφοράς των ζώων για να εξετάσουν εάν η αυτο-χορήγηση των ναρκωτικών ουσιών ενεργοποιεί το ίδιο νευρικό κύκλωμα που χρησιμοποιείται από φυσικά οφέλη.

Δεύτερον, η παρούσα μελέτη διερεύνησε μια διαφορετική φυσική ανταμοιβή, δηλαδή σεξουαλική συμπεριφορά σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες, οι οποίες χρησιμοποιούσαν τρόφιμα και νερό σε περιορισμένους αρουραίους (Carelli, 2000). Το φαγητό και το νερό μπορεί να έχουν μικρότερη ανταμοιβή από το ζευγάρωμα. Η σεξουαλική συμπεριφορά είναι εξαιρετικά ανταμείβοντας και οι αρουραίοι σχηματίζουν εύκολα την CPP στην παχυσαρκία (Agmo και Berenfeld, 1990, Martinez και Paredes, 2001, Tenk, 2008). Αν και οι αρουραίοι με περιορισμένη διατροφή σχηματίζουν CPP για το νερό (Agmo et αϊ., 1993, Perks και Clifton, 1997) και τα τρόφιμα (Perks και Clifton, 1997), δΟι απεριόριστοι αρουραίοι κατά προτίμηση καταναλώνουν και σχηματίζουν CPP για πιο εύγευστα τρόφιμα (Jarosz et αϊ., 2006, Jarosz et αϊ., 2007).

Τρίτον, οι μελέτες μας περιελάμβαναν διαφορετικά φάρμακα κατάχρησης σε σύγκριση με προηγούμενες μελέτες, χρησιμοποιώντας μεθαμφεταμίνη και αμφεταμίνη αντί για κοκαΐνη. Τα παρόντα αποτελέσματα καταδεικνύουν ότι ειδικά το Meth, και σε μικρότερο βαθμό η αμφεταμίνη, είχε ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των νευρώνων που ενεργοποιούνται επίσης από τη σεξουαλική συμπεριφορά. Η εμπειρία των ναρκωτικών μπορεί επίσης να έχει παίξει έναν παράγοντα στα ευρήματά μας. Οι τρέχουσες μελέτες χρησιμοποίησαν ζώα που είχαν εμπειρία σεξουαλικά, αλλά δεν είχαν προσβληθεί από φάρμακα. Αντίθετα, οι ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες του Carelli και των συναδέλφων χρησιμοποιούσαν «καλά εκπαιδευμένα» ζώα που έλαβαν επαναλαμβανόμενες εκθέσεις στην κοκαΐνη.

Ως εκ τούτου, είναι πιθανό η επαγόμενη από το Meth ενεργοποίηση των νευρώνων που ενεργοποιούνται από τη σεξουαλική συμπεριφορά να μεταβάλλεται στους ποντικούς με εμπειρία σε φάρμακο. Ωστόσο, προκαταρκτικές μελέτες από το εργαστήριό μας υποδεικνύουν ότι η εμπειρία των φαρμάκων είναι απίθανο να είναι ένας σημαντικός παράγοντας, όπως η σεξουαλική συμπεριφορά και η θεραπεία με Meth σε αρσενικά που υποβάλλονται σε χρόνια αγωγή με Meth συν-ενεργοποιημένα παρόμοια ποσοστά ενεργοποιημένων με φάρμακο νευρώνων όπως αναφέρεται στην τρέχουσα μελέτη (20.3 ± 2.5% σε πυρήνα NAc και 27.8 ± 1.3% σε κέλυφος NAc · Frohmader και Coolen, μη δημοσιευμένες παρατηρήσεις).

Τέλος, η παρούσα μελέτη διερεύνησε την "άμεση" δράση φαρμάκων που χρησιμοποιούν παθητική χορήγηση. Επομένως, η τρέχουσα ανάλυση δεν αποκαλύπτει πληροφορίες σχετικά με νευρικά κυκλώματα που εμπλέκονται στην αναζήτηση φαρμάκων ή τα συναισθήματα που συνδέονται με την ανταμοιβή φαρμάκων, αλλά μάλλον αποκαλύπτει νευρική δραστηριότητα που προκαλείται από τη φαρμακολογική δράση του φαρμάκου. Στις προηγούμενες ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, η ΝΑο νευρωνική δραστηριότητα που εμφανίζεται μέσα σε δευτερόλεπτα ενισχυμένων αποκρίσεων δεν είναι το αποτέλεσμα της φαρμακολογικής δράσης της κοκαΐνης, αλλά εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τους συνεταιριστικούς παράγοντες εντός του παραδείγματος αυτο-χορήγησηςCarelli, 2000, Carelli, 2002). Συγκεκριμένα, η νευρική δραστηριότητα NAc επηρεάζεται από ανεξάρτητες απόκριση παρουσιάσεις ερεθισμάτων που σχετίζονται με την ενδοφλέβια χορήγηση κοκαΐνης καθώς και με όργανα έκτακτης ανάγκης (πχ. Πιέζοντας το μοχλό) που είναι εγγενή σε αυτό το μοντέλο συμπεριφοράς (Carelli, 2000, Carelli και Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli και Wightman, 2004). Συνοπτικά, τα συμπεράσματά μας σχετικά με τη συν-ενεργοποίηση μέσω φυσικής και ανταμοιβής φαρμάκων μπορεί να είναι συγκεκριμένα για ενεργοποίηση μέσω σεξουαλικής συμπεριφοράς και παθητικά χορηγούμενα Meth και Amph.

Meth και σεξουαλική ενεργοποίηση επικαλυπτόμενων πληθυσμών νευρώνων στον πυρήνα NAc και το κέλυφος με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση. Οι συνενεργοποιημένοι νευρώνες στο NAc μπορεί να μεσολαβούν σε πιθανές επιδράσεις του Meth στις ιδιότητες κινήτρων και ανταμοιβής της σεξουαλικής συμπεριφοράς καθώς οι βλάβες του NAc διαταράσσουν τη σεξουαλική συμπεριφορά (Liu et αϊ., 1998, Kippin et αϊ., 2004). Επιπλέον, αυτοί οι νευρώνες είναι δυνητικά ένας τόπος για εξαρτώμενες από τη δόση αποτελέσματα φαρμάκων στο ζευγάρωμα, καθώς η χαμηλότερη δόση Meth (1 mg / kg) μείωσε τον αριθμό των διπλά επισημασμένων κυττάρων κατά 50% σε σύγκριση με την υψηλότερη δόση του Meth (4 mg / κιλό). Παρόλο που αυτή η μελέτη δεν αναγνωρίζει τον χημικό φαινότυπο των συνενεργοποιημένων νευρώνων, προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η επαγόμενη από φάρμακο έκφραση pERK και Fos στο ΝΑο εξαρτάται τόσο από τους υποδοχείς ντοπαμίνης (DA) όσο και από τους γλουταμινικούς υποδοχείςValjent et αϊ., 2000, Ferguson et αϊ., 2003, Valjent et αϊ., 2005, Sun et αϊ., 2008). Αν και δεν είναι σαφές εάν η προκαλούμενη από ζευγαρώματα νευρική ενεργοποίηση στο ΝΑο εξαρτάται από αυτούς τους υποδοχείς, αυτό έχει αποδειχθεί σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, ιδιαίτερα στη μεσαία προοπτική περιοχή (Lumley και Hull, 1999, Dominguez et αϊ., 2007). Thus, ο Meth μπορεί να δράσει σε νευρώνες που ενεργοποιούνται επίσης κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής συμπεριφοράς μέσω της ενεργοποίησης υποδοχέων ντοπαμίνης και γλουταμινικού. Ο ρόλος του γλουταμινικού NAc στη σεξουαλική συμπεριφορά είναι προς το παρόν ασαφής, αλλά είναι καθιερωμένο ότι το DA διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στο κίνητρο για σεξουαλική συμπεριφορά (Hull et αϊ., 2002, Hull et αϊ., 2004, Pfaus, 2009). Μελέτες μικροδιάλυσης ανέφεραν αυξήσεις της εκροής NAc DA κατά τη διάρκεια των ορεκτικών και αναπνευστικών φάσεων της σεξουαλικής συμπεριφοράς των ανδρών (Fiorino και Phillips, 1999a, Lorrain et αϊ., 1999) και η μεσολανθική εκροή DA έχει συσχετιστεί με τη διευκόλυνση της έναρξης και συντήρησης της σεξουαλικής συμπεριφοράς των αρουραίων (Pfaus και Everitt, 1995). Επιπλέον, οι μελέτες χειρισμού DA δείχνουν DA ανταγωνιστές στο NAc αναστέλλουν τη σεξουαλική συμπεριφορά, ενώ οι αγωνιστές διευκολύνουν την έναρξη της σεξουαλικής συμπεριφοράςr (Everitt et αϊ., 1989, Pfaus και Phillips, 1989). Έτσι, ο Meth μπορεί να επηρεάσει τα κίνητρα για σεξουαλική συμπεριφορά μέσω της ενεργοποίησης υποδοχέων DA.

Σε αντίθεση με το NAc, ο αριθμός των διπλά επισημασμένων κυττάρων στα BLA και ACA παρέμεινε σχετικά αμετάβλητος ανεξάρτητα από τη δόση Meth. Το BLA είναι κρίσιμο για τη διακριτή μάθημα συσχετισμού και εμπλέκεται έντονα στην κλιμακωτή ενίσχυση και αξιολόγηση των ανταμοιβών κατά τη διάρκεια της οργανικής απόκρισης (Everitt et αϊ., 1999, Cardinal et αϊ., 2002, Δείτε, 2002). Οι αρουραίοι που έχουν υποστεί βλάβη BLA παρουσιάζουν μειωμένο πάτημα του μοχλού για κλινικά ερεθίσματα που συνδυάζονται με τροφή (Everitt et αϊ., 1989) ή σεξουαλική ενίσχυση (Everitt et αϊ., 1989, Everitt, 1990). Αντίθετα, αυτός ο χειρισμός δεν επηρεάζει την φάση της κατανάλωσης τροφής και της σεξουαλικής συμπεριφοράς (Cardinal et αϊ., 2002). Το BLA παίζει επίσης βασικό ρόλο στη μνήμη των ελεγχόμενων ερεθισμάτων που σχετίζονται με τα ερεθίσματα του φαρμάκου (Grace και Rosenkranz, 2002, Laviolette και Grace, 2006). Οι βλάβες ή οι φαρμακολογικές απενεργοποιήσεις του BLA αποκλείουν την απόκτηση (Whitelaw et αϊ., 1996) και την έκφραση (Grimm and See, 2000) με επανειλημμένη αποκατάσταση της κοκαΐνης, χωρίς να επηρεάζεται η διαδικασία χορήγησης του φαρμάκου. Επί πλέον, Το Amph που έχει εγχυθεί απευθείας στο BLA έχει ως αποτέλεσμα την επανενεργοποίηση του ενισχυμένου φαρμάκου με την παρουσία των κλιμακωτών σημείων (Βλέπε et al., 2003). Επομένως, είναι πιθανό ότι η ενισχυμένη με ψυχοδιεγερτική μετάδοση DA στο BLA έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της συναισθηματικής σημασίας και την αναζήτηση (Ledford et αϊ., 2003) της σεξουαλικής ανταμοιβής, συμβάλλοντας έτσι στην αυξημένη σεξουαλική κίνηση και την επιθυμία που αναφέρθηκαν από τους Meth χρήστες (Semple et αϊ., 2002, Πράσινο και Χαλκίτης, 2006).

Στο ACA, η νευρική ενεργοποίηση των ενεργοποιημένων με φύλο νευρώνων ήταν ανεξάρτητη από δοσολογία και ειδική για το Meth, όπως δεν παρατηρήθηκε με το Amph. Αν και το Meth και το Amph έχουν παρόμοιες δομικές και φαρμακολογικές ιδιότητες, το Meth είναι πιο ισχυρό ψυχοδιεγερτικό από το Amph με μακρύτερα αποτελέσματα (NIDA, 2006). Μελέτες από τους Goodwin et al. έδειξε ότι το Meth δημιουργεί μεγαλύτερη εκροή DA και αναστέλλει αποτελεσματικότερα την κάθαρση του τοπικά εφαρμοζόμενου DA στο NAc αρουραίου από το Amph. Αυτά τα χαρακτηριστικά θα μπορούσαν να συμβάλουν στις εθιστικές ιδιότητες του Meth σε σύγκριση με την Amph (Goodwin et αϊ., 2009) και ίσως οι διαφορές νευρικής ενεργοποίησης που παρατηρήθηκαν μεταξύ των δύο φαρμάκων. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν τα διαφορετικά πρότυπα των αποτελεσμάτων οφείλονται σε διαφορές αποτελεσματικότητας μεταξύ των φαρμάκων ή των θεμάτων ισχύος που σχετίζονται με τις δόσεις που χρησιμοποιούνται και απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση.

Η συν-ενεργοποίηση από το Meth και το φύλο δεν παρατηρήθηκε σε άλλες υποπεριφέρειες του mPFC (IL και PL). Στον αρουραίο, το ACA έχει μελετηθεί εκτενώς χρησιμοποιώντας ορεκτικά καθήκοντα, υποστηρίζοντας ένα ρόλο στις ενώσεις ενίσχυσης των κινήτρων (Everitt et αϊ., 1999, Δείτε, 2002, Cardinal et αϊ., 2003). Υπάρχουν αρκετές αποδείξεις ότι το mPFC εμπλέκεται στην επιθυμία ναρκωτικών και στην υποτροπή της συμπεριφοράς για την αναζήτηση φαρμάκων και τη λήψη φαρμάκων σε ανθρώπους και αρουραίους (Grant et αϊ., 1996, Childress et αϊ., 1999, Capriles et αϊ., 2003, McLaughlin και See, 2003, Shaham et αϊ., 2003, Kalivas και Volkow, 2005). ΕγώΣύμφωνα με αυτό, έχει προταθεί ότι η δυσλειτουργία του mPFC που προκαλείται από την επανειλημμένη έκθεση σε φάρμακα κατάχρησης μπορεί να είναι υπεύθυνη για τον μειωμένο έλεγχο των παλμών και την αυξημένη συμπεριφορά κατά των φαρμάκων όπως παρατηρήθηκε σε πολλούς εθισμένους (Jentsch και Taylor, 1999). Πρόσφατα δεδομένα από το εργαστήριό μας έδειξαν ότι οι βλάβες του mPFC οδηγούν σε συνεχιζόμενη αναζήτηση σεξουαλικής συμπεριφοράς όταν αυτό συνδέεται με ένα αποσπαστικό ερέθισμα (Davis et αϊ., 2003). Παρόλο που αυτή η μελέτη δεν διερεύνησε το ACA, υποστηρίζει την υπόθεση ότι το mPFC (και το ACA συγκεκριμένα) διαμεσολαβούν τις επιδράσεις του Meth σε απώλεια ανασταλτικού ελέγχου της σεξουαλικής συμπεριφοράς όπως αναφέρθηκε από τους Meth abusersSalo κ.ά., 2007).

Συμπερασματικά, μαζί αυτές οι μελέτες αποτελούν ένα πρώτο κρίσιμο βήμα για την καλύτερη κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα ναρκωτικά της κακοποίησης λειτουργούν σε νευρικές οδούς που κανονικά μεσολαβούν στις φυσικές ανταμοιβές. Επιπλέον, τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι σε αντίθεση με την τρέχουσα πεποίθηση ότι τα φάρμακα κατάχρησης δεν ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα στο μεσολομυϊκό σύστημα με τη φυσική ανταμοιβή, ο Meth και σε μικρότερο βαθμό η Amph ενεργοποιούν τα ίδια κύτταρα με τη σεξουαλική συμπεριφορά. Με τη σειρά τους, αυτοί οι συνενεργοποιημένοι νευρωνικοί πληθυσμοί μπορεί να επηρεάσουν την επιδίωξη της φυσικής ανταμοιβής μετά την έκθεση του φαρμάκου. Τέλος, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορούν να συμβάλουν σημαντικά στην κατανόηση της βάσης της εξάρτησης γενικότερα. Οι συγκρίσεις των ομοιοτήτων και διαφορών καθώς και οι αλλαγές στη νευρική ενεργοποίηση του μεσολομυϊκού συστήματος που προκαλείται από τη σεξουαλική συμπεριφορά έναντι των φαρμάκων κατάχρησης μπορεί να οδηγήσουν σε καλύτερη κατανόηση της κατάχρησης ουσιών και των σχετικών μεταβολών στη φυσική ανταμοιβή.

Ευχαριστίες

Η έρευνα αυτή υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας R01 DA014591 και τα Καναδικά Ινστιτούτα Υγείας Research RN 014705 σε LMC.

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ

  • ABC
  • αβιδίνη-βιοτίνη-σύμπλοκο υπεροξειδάσης αγριοραπανίδας
  • ACA
  • εμπρόσθια περιοχή του χιτωνίου
  • Amph
  • d-αμφεταμίνη
  • BLA
  • βασωματική αμυγδαλή
  • BNSTpl
  • πλάγιος πυρήνας πυρήνα του stria terminalis
  • BNSTpm
  • ο πυρήνας posteromedial κρεβάτι του stria terminalis
  • BT
  • βιοτινυλιωμένη τυραμίδη
  • CeA
  • κεντρική αμυγδαλή
  • CPP
  • Προσαρμοσμένη προτίμηση χώρου
  • E
  • εκσπερμάτωση
  • EL
  • λανθάνουσα εκσπερμάτωση
  • IF
  • ανοικτή περιοχή
  • IL
  • καθυστέρηση intromission
  • IM
  • είσοδος
  • M
  • τοποθετήσετε
  • MAP κινάση
  • ενεργοποιημένη με μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση
  • MEApd
  • postrodorsal medial amygdala
  • Meth
  • μεθαμφεταμίνης
  • ML
  • λανθάνουσα κατάσταση εγκατάστασης
  • mPFC
  • μετωπικό προμετωπιαίο φλοιό
  • MPN
  • μέσου προοπτικού πυρήνα
  • NAc
  • πυρήνας Accumbens
  • PB
  • φωσφορικού ρυθμιστικού διαλύματος
  • PBS
  • ρυθμισμένο με φωσφορικό αλατούχο διάλυμα
  • PEI
  • μετά το διάστημα εκσπερμάτισης
  • ορθούμαι
  • φωσφορυλιωμένη ΜΑΡ κινάση
  • PL
  • προlimmic περιοχή
  • VTA
  • κοιλιακή περιοχή τμηματοποίησης

Υποσημειώσεις

Αποποίηση εκδότη: Πρόκειται για ένα αρχείο PDF ενός μη επεξεργασμένου χειρογράφου που έχει γίνει αποδεκτό για δημοσίευση. Ως υπηρεσία προς τους πελάτες μας παρέχουμε αυτήν την πρόωρη έκδοση του χειρογράφου. Το χειρόγραφο θα υποβληθεί σε επεξεργασία, στοιχειοθέτηση και επανεξέταση της επακόλουθης απόδειξης πριν δημοσιευθεί στην τελική μορφή της. Λάβετε υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της παραγωγικής διαδικασίας ενδέχεται να ανακαλυφθούν σφάλματα που θα μπορούσαν να επηρεάσουν το περιεχόμενο και όλες οι νομικές αποποιήσεις που ισχύουν για το περιοδικό.

Αναφορές

  1. Agmo A. Αρσενική σεξουαλική συμπεριφορά αρουραίων. Brain Res Brain Res Protoc. 1997, 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Ενισχυτικές ιδιότητες της εκσπερμάτισης στον αρσενικό αρουραίο: ρόλος των οπιοειδών και της ντοπαμίνης. Behav Neurosci. 1990, 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Ανταπόκριση και ενίσχυση που παράγεται από το πόσιμο νερό: Ο ρόλος των οπιοειδών και των υποτύπων υποδοχέων ντοπαμίνης. Pharmacol Biochem Behav. 1993, 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Η σεξουαλική συμπεριφορά και τα περιβαλλοντικά συναισθήματα που σχετίζονται με το φύλο ενεργοποιούν το μεσολομυϊκό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2004, 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Αυξημένη έκφραση του c-fos στη μεσαία προοπτική περιοχή μετά από ζευγαρώματα σε αρσενικούς αρουραίους: Ρόλος των προσαγωγών εισροών από το κεντρικό τεκτονικό πεδίο του μέσου αμυγδαλώματος και του μεσαίου εγκεφάλου. Νευροεπιστήμες. 1992, 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Ένας ρόλος για τον προμετωπιαίο φλοιό στην επαγόμενη από το στρες και την κοκαΐνη αποκατάσταση της αναζήτησης κοκαΐνης σε αρουραίους. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2003, 168: 66-74. [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Συναίσθημα και κίνητρα: ο ρόλος της αμυγδαλής, του κοιλιακού ραβδώματος και του προμετωπιαίου φλοιού. Νευροεπιστήμες & Βιοσυμπεριφορές 2002, 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Ο ρόλος του πρόσθιου φλοιού του κόλπου στον έλεγχο της συμπεριφοράς από τα ερεθισμένα Pavlovian ερεθίσματα σε αρουραίους. Συμπεριφορική νευροεπιστήμη. 2003, 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Ενεργοποίηση της πυροδότησης κυττάρων accumbens με ερεθίσματα που σχετίζονται με την παροχή κοκαΐνης κατά την αυτοχορήγηση. Σύναψη. 2000, 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Ο πυρήνας συσσωρεύει την πυροδότηση κυττάρων κατά τη διάρκεια συμπεριφορών που κατευθύνονται προς τον στόχο για κοκαΐνη έναντι «φυσικής» ενίσχυσης. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 2002, 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Επιλεκτική ενεργοποίηση νευρώνων accumbens με ερεθίσματα που σχετίζονται με την κοκαΐνη κατά τη διάρκεια ενός πολλαπλού προγράμματος νερού / κοκαΐνης. Έρευνα εγκεφάλου. 2001, 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Απόδειξη ότι τα ξεχωριστά νευρικά κυκλώματα στον πυρήνα accumbens κωδικοποιούν την κοκαΐνη έναντι της "φυσικής" (νερού και τροφής) ανταμοιβής. J Neurosci. 2000, 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Λειτουργικά μικροκυκλώματα στους υποκείμενους εθισμένους στα ναρκωτικά: πληροφορίες από σηματοδότηση σε πραγματικό χρόνο κατά τη διάρκεια της συμπεριφοράς. Τρέχουσα Γνώση στη Νευροβιολογία. 2004, 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Η επιλεκτική κωδικοποίηση της κοκαΐνης έναντι των φυσικών ανταμοιβών από τους νευρώνες nucleus accumbens δεν σχετίζεται με τη χρόνια έκθεση σε φάρμακα. J Neurosci. 2003, 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Νευρωνικές αποκρίσεις στον προμετωπιαίο φλοιό και τον πυρήνα accumbens κατά τη διάρκεια της αυτο-χορήγησης ηρωίνης σε ελεύθερα κινούμενους αρουραίους. Brain Res. 1997, 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci Α. Η κοκαΐνη αλλά όχι η φυσική ανταμοιβή Η αυτοδιαχείριση και η παθητική έγχυση κοκαΐνης παράγει επίμονη LTP στο VTA. Νευρώνας. 2008, 59: 288-297. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Ενισχυμένη δραστηριότητα Cdk5 και μετατόπιση p35 στο Ventral Striatum οξείας και χρόνιας αρουραίους που θεραπεύονται με μεθαμφεταμίνη. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2004, 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley Ρϋ, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich Μ, O'Brien CP. Ενεργοποίηση του Limbic κατά τη διάρκεια της λαχτάρας που προκαλείται από κοκαΐνη. Am J Ψυχιατρική. 1999, 156: 11-18. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung ΚΤ, Mao L, Wang JQ. Η αμφεταμίνη αυξάνει τη φωσφορυλίωση του εξωκυτταρικού σήματος ρυθμιζόμενης κινάσης και των παραγόντων μεταγραφής στο ραβδωτό σώμα του αρουραίου μέσω μεταβοτροπικών υποδοχέων γλουταμικού ομάδας Ι. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2002, 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. Το CaMKII ρυθμίζει την επαγόμενη από αμφεταμίνη φωσφορυλίωση ERK1 / 2 σε νευρώνες ραβδωτού σώματος. Neuroreport. 2002, 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos Μ, Coolen LM. Εταιρεία για τη συμπεριφορική νευροενδοκρινολογία. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Ορμόνες και Συμπεριφορά. 2003. Οι βλάβες του μέσου προμετωπιαίου φλοιού δεν διαταράσσουν τη σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους. Π. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato Α. Τα φάρμακα που καταχράται από τον άνθρωπο αυξάνουν κατά προτίμηση τις συγκεντρώσεις της συναπτικής ντοπαμίνης στο μεσολομυϊκό σύστημα των ελεύθερα κινούμενων αρουραίων. Proc Natl Acad Sci US Α. 1988, 85: 5274-5278. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis ΒΑ, Coolen LM. Το ζευγάρωμα ενεργοποιεί τους υποδοχείς NMDA στη μεσαία προοπτική περιοχή των αρσενικών αρουραίων. Συμπεριφορική νευροεπιστήμη. 2007, 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein Η, Sterk CE. Οι προγνώστες της σεξουαλικής ανάληψης κινδύνου από τους νέους χρήστες ναρκωτικών. Εφημερίδα της σεξουαλικής έρευνας. 2006, 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef Α, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Φαρμακοθεραπεία του εθισμού μεθαμφεταμίνης: Μια ενημέρωση. Κατάχρηση ουσιών. 2008, 29: 31-49. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Σεξουαλικό κίνητρο: μια νευρωνική και συμπεριφορική ανάλυση των μηχανισμών που υποκρύπτουν τις ορεκτικές και συσπειρωτικές αποκρίσεις αρσενικών αρουραίων. Neurosci Biobehav Rev. 1990, 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador Μ, Robbins TW. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ της αμυγδαλής και του κοιλιακού ραβδωτού σώματος σε συνενώσεις ερεθισμάτων-ανταμοιβής: Μελέτες που χρησιμοποιούν ένα πρόγραμμα σεξουαλικής ενίσχυσης δεύτερης τάξης. Νευροεπιστήμες. 1989, 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk Ε, Taylor S, Stacey Ρ. Μελέτες της οργανικής συμπεριφοράς με σεξουαλική ενίσχυση σε αρσενικούς αρουραίους (Rattus norvegicus): Ι. Έλεγχος με σύντομη οπτική ερεθίσματα σε συνδυασμό με ένα δεκτικό θηλυκό. J Comp Psychol. 1987, 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo Μ, Robledo Ρ, Robbins TW. Συνειρμικές διεργασίες στον εθισμό και ανταμοιβή του ρόλου των υπομοσυστημάτων αμυγδαλής-κοιλιακής στεφανιαίας. Χρονικά της Ακαδημίας Επιστημών της Νέας Υόρκης. 1999, 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Μελέτες της οργανικής συμπεριφοράς με σεξουαλική ενίσχυση σε αρσενικούς αρουραίους (Rattus norvegicus): II. Επιδράσεις των βλαβών της προοπτικής περιοχής, ο ευνουχισμός και η τεστοστερόνη. J Comp Psychol. 1987, 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Βλέπε RE. Η νευροκυκλοφορία του εθισμού: μια επισκόπηση. Br J Pharmacol. 2008, 154: 261-274. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil Η, Robinson ΤΕ. Η έκφραση mRNA c-fos που προκαλείται από την αμφεταμίνη στο caudate-putamen: οι επιδράσεις των ανταγωνιστών υποδοχέα DA και NMDA ποικίλλουν ως συνάρτηση του νευρωνικού φαινοτύπου και του περιβαλλοντικού πλαισίου. Εφημερίδα της Νευροχημείας. 2003, 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury Α, Phillips AG. Δυναμικές αλλαγές στην εκροή ντοπαμίνης nucleus accumbens κατά τη διάρκεια του αποτελέσματος Coolidge σε αρσενικούς αρουραίους. J Neurosci. 1997, 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς και της ενισχυμένης ροής της ντοπαμίνης στους πυρήνες των αρουραίων των αρσενικών αρουραίων μετά από επαγόμενη από D-αμφεταμίνη ευαισθητοποίηση της συμπεριφοράς. J Neurosci. 1999a · 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Διευκόλυνση της σεξουαλικής συμπεριφοράς σε αρσενικούς αρουραίους μετά από επαγόμενη από d-αμφεταμίνη ευαισθητοποίηση συμπεριφοράς. Ψυχοφαρμακολογία. 1999b · 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei Η. Αμφεταμίνη και Μεθαμφεταμίνη επηρεάζουν Διαφορετικά τους Μεταφορείς Ντοπαμίνης in Vitro και in νίνο. J Biol Chem. 2009, 284: 2978-2989. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Ρύθμιση των ρυθμιζόμενων αποκρίσεων των νευρώνων της αμυγδαλής. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 2002, 77: 489-493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin Α. Ενεργοποίηση κυκλωμάτων μνήμης κατά τη διάρκεια κόλασης που προκαλείται από κοκαΐνη. Proc Natl Acad Sci US Α. 1996, 93: 12040-12045. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  39. Green AI, Χαλκίτης PN. Κρυσταλλική μεθαμφεταμίνη και σεξουαλική κοινωνικότητα σε μια αστική γκέι υποκουλτούρα: Μια εκλεκτική συγγένεια. Πολιτισμός, Υγεία & Σεξουαλικότητα. 2006, 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Βλέπε RE. Διασύνδεση των πρωτογενών και δευτερογενών περιοδικών πυρήνων σχετικών με τη ανταμοιβή σε ένα ζωικό μοντέλο υποτροπής. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2000, 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L., Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Οι αλληλεπιδράσεις ορμόνης-νευροδιαβιβαστή στον έλεγχο της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Διερεύνηση εγκεφάλου συμπεριφοράς. 1999, 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull ΕΜ, Meisel RL, Sachs BD. Άρνηση σεξουαλικής συμπεριφοράς. In: Pfaff DW, κ.ά., συντάκτες. Ορμόνες Ο εγκέφαλος και η συμπεριφορά. San Diego, CA: Elsevier Science (USA). 2002. σελ. 1-138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine και serotonin: επιδράσεις στη σεξουαλική συμπεριφορά των ανδρών. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 2004, 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa Κ, Nitri Α, Mizoguchi Η, Mohri Α, Murai R, Miyamoto Υ, Noda Υ, Kitaichi Κ, Yamada Κ, Nabeshima Τ. Επιδράσεις απλής και επαναλαμβανόμενης χορήγησης μεθαμφεταμίνης ή μορφίνης στην έκφραση γονιδίου νευρογλυκάνης C στον εγκέφαλο αρουραίου. Το Διεθνές Περιοδικό Νευροψυχοφαρμακολογίας. 2006, 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz ΡΑ, Kessler JT, Sekhon Ρ, Coscina ϋν. Προσαρμοσμένες προτιμήσεις θέσης (CPPs) σε υψηλής θερμιδικής αξίας "σνακ τρόφιμα" σε στελέχη αρουραίων γενετικά επιρρεπή έναντι ανθεκτικότητας σε παχυσαρκία που προκαλείται από τη διατροφή: Αντοχή στον αποκλεισμό της ναλτρεξόνης. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 2007, 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz ΡΑ, Sekhon Ρ, Coscina ϋν. Η επίδραση του ανταγωνισμού των οπιοειδών στις προτιμησιακές προτιμήσεις για τα σνακ. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 2006, 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Πνευμονοπάθεια που προκύπτει από δυσλειτουργία του μετωπιαίου οστού κατά την κατάχρηση ναρκωτικών: επιπτώσεις για τον έλεγχο της συμπεριφοράς από ερεθίσματα που σχετίζονται με ανταμοιβή. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 1999, 146: 373-390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow Νϋ. Η νευρωνική βάση του εθισμού: μια παθολογία των κινήτρων και της επιλογής. Am J Ψυχιατρική. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Μνήμη και εθισμός: κοινά νευρικά κυκλώματα και μοριακοί μηχανισμοί. Νευρώνας. 2004, 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Σωτηρόπουλος V, Badih J, Pfaus JG. Αντίθετοι ρόλοι του πυρήνα accumbens και της πρόσθιας πλευρικής υποθαλαμικής περιοχής στον έλεγχο της σεξουαλικής συμπεριφοράς στον αρσενικό αρουραίο. Ευρωπαϊκή Εφημερίδα των Νευροεπιστημών. 2004, 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace ΑΑ. Τα κανναβινοειδή ενισχύουν την πλασματικότητα της συναισθηματικής εκμάθησης στους νευρώνες του μεσοπυρηνικού προμετωπιαίου φλοιού μέσω των εισροών της βαζολατρικής αμυγδαλής. J Neurosci. 2006, 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Βλέπε RE. Ενίσχυση της επανάληψης της συμπεριφοράς που αναζητά την κοκαΐνη μετά την έγχυση D-αμφεταμίνης στη βασιοταλική αμυγδαλή. Νευροψυχοφαρμακολογία. 2003, 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Οι επαναλαμβανόμενες εκθέσεις εντείνουν παρά να μειώσουν τις ανταμείβοντας επιδράσεις της αμφεταμίνης, της μορφίνης και της κοκαΐνης. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 1989, 98: 357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs Βϋ, Salamone JD. Σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικούς αρουραίους μετά από ραδιοσυχνότητες ή με αλλοιώσεις της ντοπαμίνης σε nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull ΕΜ. Η πλευρική υποθαλαμική σεροτονίνη αναστέλλει το νουκλεϊκό οξύ προκαλεί την ντοπαμίνη: επιπτώσεις για τη σεξουαλική σατιότητα. J Neurosci. 1999, 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull ΕΜ. Επιδράσεις ενός ανταγωνιστή D1 και της σεξουαλικής εμπειρίας στην επαγόμενη από συνένωση Fos-like ανοσοαντιδραστικότητα στον μέσο προπτικό πυρήνα. Έρευνα εγκεφάλου. 1999, 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Μόνο αυτοτροφοδοτούμενο ζευγάρωμα ανταμείβει σε αρουραίους και των δύο φύλων. Ο ορνός Behav. 2001, 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, βλέπε RE. Η εκλεκτική απενεργοποίηση του προ-μετωπιαίου φλοιού του αμφιβληστροειδούς και η βασολατρική αμυγδαλή εξασθένησε την επανακαθορισμένη επαναφορά της εξαναγκασμένης συμπεριφοράς αναζήτησης κοκαΐνης σε αρουραίους. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2003, 168: 57-65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Διευκόλυνση των σεξουαλικών συμπεριφορών στον αρσενικό αρουραίο παρουσία ερεθισμάτων που είχαν προηγουμένως συνδυαστεί με συστηματικές ενέσεις μορφίνης. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 1990, 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada Κ, Mizuno Μ, Mizuno Τ, Nitta Α, Noda Υ, Nabeshima Τ. Κανονισμοί ανταπόκρισης μεθαμφεταμίνης με εξωκυτταρική ρύθμιση σήματος κινάσης 1 / 2 / ets-like Gene-1 σηματοδοτική οδός μέσω ενεργοποίησης ντοπαμίνης NIDA Σειρά ερευνητικών εκθέσεων: Κατάχρηση και προσβολή μεθαμφεταμίνης 2006 NIH Αριθμός δημοσίευσης 06-4210 [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Ανανέωση ενισχυτή και προτίμηση θέσης. Φυσιολογία & Συμπεριφορά. 1997, 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Δρόμοι Σεξουαλικής Επιθυμίας. Εφημερίδα της Σεξουαλικής Ιατρικής. 2009, 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Η ψυχοφαρμακολογία της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Στο: Bloom FE, Kupfer DJ, συντάκτες. Ψυχοφαρμακολογία: η τέταρτη γενιά της προόδου. Νέα Υόρκη: Raven; 1995. σελ. 743-758.
  64. Pfaus JG, Heeb ΜΜ. Επιπτώσεις της άμεσης πρόωρης γονιδιακής επαγωγής στον εγκέφαλο μετά από σεξουαλική διέγερση θηλυκών και αρσενικών τρωκτικών. Ερευνητικό Δελτίο Εγκεφάλου. 1997, 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Προετοιμασία και σεξουαλική συμπεριφορά: μια ανασκόπηση. Ο ορνός Behav. 2001, 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Διαφορικές επιδράσεις των ανταγωνιστών υποδοχέα ντοπαμίνης στη σεξουαλική συμπεριφορά των αρσενικών αρουραίων. Ψυχοφαρμακολογία. 1989, 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Το μεσολιμπικό σύστημα ντοπαμίνης: Η τελική κοινή οδός για την ενίσχυση της επίδρασης των ναρκωτικών κατάχρησης; Νευροεπιστήμες & Βιοσυμπεριφορές 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman ΜΝ, Richtand ΝΜ, Yu L, Coolen LM. Η σεξουαλική εμπειρία προκαλεί λειτουργική και δομική πλαστικότητα στο μεσολομυελικό σύστημα. Βιολογική Ψυχιατρική. 2009 Πατήστε το.
  69. Ranaldi R, Pococ D, Zereik R, Wise RA. Οι διακυμάνσεις της ντοπαμίνης στον πυρήνα του πυρήνα κατά τη διάρκεια της συντήρησης, της εξαφάνισης και της επανένταξης της ενδοφλέβιας αυτο-χορήγησης D-αμφεταμίνης. J Neurosci. 1999, 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton Α, Domier CP, Reiber C. Φάρμακα και σεξουαλικές επιδράσεις: ρόλος του τύπου και φύλου του φαρμάκου. Εφημερίδα της θεραπείας κατάχρησης ουσιών. 2002, 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura Η, Phillips AG, Fibiger HC. Η σεξουαλική συμπεριφορά αυξάνει την έκφραση του c-fos στον πρόσθιο εγκέφαλο του αρσενικού αρουραίου. Brain Res. 1991, 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Δεσμεύει τη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια ενός πολλαπλού χρονοδιαγράμματος για ενίσχυση νερού και σακχαρόζης σε αρουραίους. Σύναψη. 2002, 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl ΤΕ, Natsuaki Υ, Leamon ΜΗ, Galloway GP, Waters C, Moore Οϋ, Buonocore ΜΗ. Επίπεδο ελέγχου προληπτικού ελέγχου και μεταβολισμού εγκεφάλου σε χρήστες κατάχρησης μεθαμφεταμίνης. Βιολογική Ψυχιατρική. 2007, 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Η κρυσταλλική μεθαμφεταμίνη και η έκσταση διαφέρουν σε σχέση με το μη ασφαλές σεξ μεταξύ των νεαρών ομοφυλόφιλων. Καναδικό περιοδικό δημόσιας υγείας. 2005, 96: 340-343. [PubMed]
  75. Δείτε RE. Νευρωνικά υποστρώματα κλινικής υποτροπής προς τη συμπεριφορά που αναζητά ναρκωτικά. Φαρμακολογία Βιοχημεία και Συμπεριφορά. 2002, 71: 517-529. [PubMed]
  76. Βλέπε RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse και Amygdala. Χρονικά της Ακαδημίας Επιστημών της Νέας Υόρκης. 2003, 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant Ι. Κίνητρα που συνδέονται με τη χρήση μεθαμφεταμίνης μεταξύ των ανθρώπων που έχουν HIV σε σεξουαλική επαφή με τους άνδρες. Εφημερίδα της θεραπείας κατάχρησης ουσιών. 2002, 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit Η, Stewart J. Το μοντέλο αποκατάστασης της υποτροπής του φαρμάκου: ιστορία, μεθοδολογία και σημαντικά ευρήματα. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2003, 168: 3-20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Ευαισθητοποίηση στις κλιμακωτές ανταμείβουσες επιδράσεις της κοκαΐνης: φαρμακολογικά και χρονικά χαρακτηριστικά. J Pharmacol Εχρ Ther. 1995, 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour Α. Ευαισθητοποίηση στις κλιμακωτές ανταμείβουσες επιδράσεις της μορφίνης: φαρμακολογία και χρονικά χαρακτηριστικά. Eur J Pharmacol. 1996, 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai ΑΜ, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech Κ, Hackl KL. Οι προγνώστες των συμπεριφορών σεξουαλικού κινδύνου HIV σε ένα κοινοτικό δείγμα άνδρες και γυναίκες που χρησιμοποιούν ένεση ναρκωτικών. AIDS και συμπεριφορά. 2003, 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Μέθοδος χρήσης μεθοτρεφαταμινών και συμπεριφορές σεξουαλικού κινδύνου σε φοιτητές γυμνασίου των ΗΠΑ: Πορίσματα από μια εθνική έρευνα για τη συμπεριφορά των κινδύνων. Επιστήμη πρόληψης. 2007, 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Επιδράσεις υποδοχέων ντοπαμίνης και ΝΜϋΑ επί της επαγόμενης από κοκαΐνη έκφρασης Fos στο ραβδωτό σώμα αρουραίων Fischer. Έρευνα εγκεφάλου. 2008, 1243: 1-9. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  84. Swanson LW, συντάκτης. Χάρτες του εγκεφάλου: Δομή του εγκεφάλου των αρουραίων. Άμστερνταμ: Elsevier Science. 1998.
  85. Tenk CM, Wilson Η, Zhang Ο, Pitchers ΚΚ, Coolen LM. Σεξουαλική ανταμοιβή σε αρσενικούς αρουραίους: Επιδράσεις της σεξουαλικής εμπειρίας στην προτιμώμενη θέση που σχετίζεται με τις εκσπερματώσεις και τις εισβολές. Ο ορνός Behav. 2008 [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  86. Valjent Ε, Corvol JC, Pages C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Συμπερίληψη του εξωκυτταρικού καταρράκτη κινάσης που ελέγχεται από σήματα για τις ιδιότητες επιβράβευσης της κοκαΐνης. J Neurosci. 2000, 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent Ε, Σελίδες C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Τα εθιστικά και μη εθιστικά φάρμακα επάγουν διακριτά και ειδικά πρότυπα ενεργοποίησης ERK σε εγκέφαλο ποντικού. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent Ε, Pascoli V, Svenningsson Ρ, Paul S, Enslen Η, Corvol JC, Stipanovich Α, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard Ρ, Herve D, Girault JA. Η ρύθμιση ενός καταρράκτη πρωτεϊνικής φωσφατάσης επιτρέπει τη σύγκλιση σημάτων ντοπαμίνης και γλουταμινικού για την ενεργοποίηση του ERK στο ραβδωτό σώμα. Proc Natl Acad Sci US Α. 2005, 102: 491-496. [PMC δωρεάν άρθρο] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Μεταβολές στη ντοπαμινεργική και γλουταμινεργική μετάδοση στην επαγωγή και έκφραση της ευαισθητοποίησης συμπεριφοράς: μια κριτική επισκόπηση των προκλινικών μελετών. Ψυχοφαρμακολογία (Berl) 2000, 151: 99-120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Νευρική ενεργοποίηση μετά από σεξουαλική συμπεριφορά στον εγκέφαλο αρσενικού και θηλυκού αρουραίου. Διερεύνηση εγκεφάλου συμπεριφοράς. 1998, 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou Α, Robbins TW, Everitt BJ. Οι εξωτοτοξικές αλλοιώσεις της βαζολατρικής αμυγδαλής παρεμποδίζουν την απόκτηση συμπεριφοράς που αναζητά κοκαΐνη σύμφωνα με ένα πρόγραμμα ενίσχυσης δεύτερης τάξης. Ψυχοφαρμακολογία. 1996, 127: 213-224. [PubMed]
  92. Wise RA. Νευροβιολογία εθισμού. Τρέχουσα Γνώση στη Νευροβιολογία. 1996, 6: 243-251. [PubMed]