Naturaj kaj Drogaj Rekompencoj-Leĝo pri Komunaj Neŭraj Plastikaj Mekanismoj kun ΔFosB kiel Ŝlosila Mediadoro (2013)

Ĉi tiu studo ekzamenis la efikojn de seksa rekompenco sur DeltaFosB kaj la efikojn de DeltaFosB sur seksa konduto kaj rekompenco. Oni trovis, ke la normaj molekulaj ŝanĝoj okazantaj kun droga dependeco estas la samaj, kiel okazas kun sekso. Alivorte, DeltaFosB evoluis por seksaj stimuloj, tamen drogoj kaperas ĉi tiun saman mekanismon. Ĉi tio finas la debaton pri kiel drogaj toksomanioj diferencas de kondutaj toksomanioj, kaj kiel kondutaj toksomanioj estas simple devigoj (kion ajn tio signifas). Samaj cirkvitoj, samaj mekanismoj, samaj ĉelaj ŝanĝoj, samaj rilataj kondutoj - kun malgrandaj diferencoj.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

PLENA Studo

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coelita LM.

fonto

Fako de Anatomio kaj Ĉela Biologio, Schulich-Lernejo de Medicino kaj Dentokuracado, Universitato de Okcidenta Ontario, Londono, Ontario N6A 3K7, Kanado, Fako de Molekula & Integra Fiziologio, Universitato de Miĉigano, Ann Arbor, Miĉigano 48109, Sekcio de Neŭroscienco de Fishberg kaj Friedman Cerba Instituto, Medicina Lernejo Monto Sinajo, Novjorko, Novjorko 10029, kaj Fakoj de Neŭrobiologio kaj Anatomiaj Sciencoj kaj Fiziologio kaj Biofiziko, Medicina Centro de Universitato de Misisipo, Jackson, Misisipo 39216.

abstrakta

Drogoj de misuzo induktas neuroplastecon en la natura rekompencado, specife la kerno accumbens (NAc), tiel kaŭzanta disvolviĝon kaj esprimon de adictiva konduto. Freŝaj pruvoj sugestas, ke naturaj rekompencoj povas kaŭzi similajn ŝanĝojn en la NAC, sugestante ke drogoj povas aktivigi mekanismojn de plasticidad dividitaj kun naturaj rekompencoj, kaj permesante unikan interagadon inter naturaj kaj drogaj rekompencoj.

En ĉi tiu studo ni pruvas, ke seksa sperto en virseksaj ratoj sekvita de mallongaj aŭ daŭrigitaj periodoj de perdo de seksa rekompenco kaŭzas plibonigitan anfetaminon-rekompencon, indikita per sentivecigita kondiĉita loko prefere por malalta dozo (0.5 mg / kg) anfetamino. Plie, la komenco, sed ne la pli longa esprimo, de plibonigita anfetamina rekompenco estis rilatigita kun transira kresko en dendritaj spinoj en la NAc. Tuj poste, kritika rolo por la transskriba faktoro ΔFosB en seksperforto-induktita plibonigita anfetamina rekompenco kaj asociitaj pliigoj en dendritaj spinoj sur NAc-neŭronoj estis establita uzanta veran vektoron-gener-translokigon de la reganta negativa kunliga kompano ΔJunD. Plie, ĝi estis pruvita, ke seksa sperto-induktita plibonigita droga rekompenco, ΔFosB, kaj spinogenesis dependas de mating-induktita dopamine D1-ricevilon-aktivigon en la NAc. La blokado farmacológico de la ricevilo D1, sed ne la ricevilo de D2, en la NAC dum la seksa konduto mildigis la inducción ΔFosB kaj ĝi neebligis pliigi la spinogenesis kaj la rekompenco de la anfetamina sentivigita.

TĈi tiuj rezultoj pruvas, ke drogoj de misuzoj kaj naturaj rekompencoj kondutas pri komunaj molekulaj kaj ĉelaj mekanismoj de plasto, kiuj kontrolas la vulnerabilidad al drogadikto kaj ke ĉi tiu pliigita vulnerabileco estas interrompita per ΔFosB kaj ĝiaj malsupraj transskribaj celoj.

Enkonduko

Naturaj rekompencaj kondutoj kaj droga rekompenco konverĝas sur komuna neŭtra vojo, la mesolimbic dopamine (DA) sistemo, en kiu la kerno accumbens (NAc) ludas centran rolon (Kelley, 2004). Drogoj de misuzo induktas neuroplastecon en la mesolimbia sistemo, kiu ludas pozitivan rolon en la transiro de drog-uzo al drogadiculo (Hyman et al., 2006; Kauer kaj Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob kaj Volkow, 2010; Lupo, 2010; Mameli kaj Luscher, 2011). Oni hipotezis, ke drogoj kaj naturaj rekompencoj ne aktivigas la samajn neŭronojn en la mesolimbia sistemo, kaj tial tiuj drogoj aktivigas kaj ŝanĝas ĉi tiun cirkviton (Cameron kaj Carelli, 2012). Tamen, ĝi fariĝis ĉiam pli klare, ke naturaj kaj drogaj rekompencoj efikas la mesolimbian sistemon en similaj kaj malsamaj manieroj, kiuj permesas interagadon inter natura rekompenco, specife seksa rekompenco, kaj la efikoj de drogoj de misuzo (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Seksa konduto estas tre rekompencanta (Tenk et al., 2009),

Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke naturaj kaj drogaj rekompencaj spertoj dividas komunajn mekanismojn de neŭra plasto, kiuj siavice influas vulnerabilecon al substanco misuzo.

La celo de la nuna studo estis determini la ĉelajn mekanismojn, kiuj pripensas seksan sperton-induktitan plastecon, kiu siavice kaŭzis plibonigitan drogkompencon. Specife, la rolo de la faktoro de transskribo ΔFosB estis enketita ĉar ĝi estas implikita en la efikoj de naturaj kaj drogaj rekompencoj (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Krome, la rolo de dopamina D1-riceviloj (D1R) por seksa sperto-induktita neŭtrala plasticidad ekzamenis ĉar NAc ΔFosB-indukto kaj pliigita vertebra denseco post psikostimulantministrado estas esprimitaj en D1-enhavantaj neŭronojn (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) kaj dependa de D1R-aktivigo (Zhang et al., 2002).

Ĉi tie, ni uzis veran vektoron-amasigitan esprimon de reganta negativa kunliga kunulo por ΔFosB, diolistika etikedo kaj farmacologiaj manipuladoj por provi la hipotezon, ke la krokimigaj efikoj de seksa sperto sekvita de rekompenco abstineco pri plibonigita Amph-rekompenco estas medikataj de D1-dependa indukto de ΔFosB en la NAc kaj posta kresko de NAc spine denseco. Kune, la rezultoj provizas evidentecon, ke naturaj kaj drogaj rekompencoj dividas komunajn mekanismojn de neŭra plasto, kun ΔFosB kiel kritika mediatoro.

Materialoj kaj metodoj

Bestoj.

Plenkreskuloj (225-250 g al alveno) kaj ino (210-220 g) Sprague Dawley ratoj (Charles River Laboratories) estis loĝigitaj en Plexiglas-kaĝoj en samaj seksaj paroj laŭ eksperimentoj, sub temperaturo kaj humideco kaj sur 12 / 12 h lumo / malluma ciklo kun manĝaĵo kaj akvo libere havebla. Virinaj kompanianoj por kunvenaj kunsidoj estis ovariectomizitaj kaj ricevis subcutaneajn enplantojn enhavantaj 5% estradiol-benzoaton (Sigma-Aldrich) kaj injektojn de 500 μg de progesterono (en 0.1 ml de sesama oleo; Sigma-Aldrich) 4 h antaŭ provado. Ĉiuj proceduroj estis aprobitaj de la Animal Care and Use Komitatoj de la Universitato de Okcidenta Ontario kaj la Universitato de Miĉigano kaj laŭigis la kanadajn Konsiliojn pri Animal Care kaj Naciaj Institutoj de Sano-gvidlinioj kun vertebraj bestoj en esplorado.

Seksa konduto.

Kunvenaj kunsidoj okazis dum la frua malhela fazo (inter 2 kaj 6 post la komenco de la malluma periodo) sub dim ruĝa lumigado, en puraj testoj (60 × 45 × 50 cm). Masklaj ratoj disvastiĝis al eksakulado dum 4 aŭ 5 ĉiutagaj kunsidoj. Kvin sesioj estis elektitaj ĉar ni antaŭe montris, ke ĉi tiu paradigma kaŭzas longtempe faciligon de seksa konduto (Pitchers et al., 2010b), kruc-sentiveco al Amph-locomotor-aktiveco (Pitchers et al., 2010a), kaj rekompenco (Pitchers et al., 2010a). Eksakulado estis elektita kiel la punkto fino de ĉiu kunsido, ĉar ni antaŭe montris ĝin esti esenca por efikoj de seksa sperto sur Amph-lokomotila sentiveco (Pitchers et al., 2010a), kiu ne okazis kiam bestoj estis rajtigitaj kunvivi kun inoj sen ekrano de eksakulado. La parametroj de seksa konduto (tio estas, latencia al unua monto, interrompo kaj eyakulado kaj numero de montoj kaj intromisiones) estis registritaj kiel priskribitaj antaŭe (Pitchers et al., 2010b). Por ĉiuj eksperimentoj, seksaj spertaj grupoj estis egalitaj por seksa konduto (totala nombro da ejakuladoj kaj latencia al eksakulado dum ĉiu kunsido). Post la kvina kunsido, maskloj restis loĝigitaj kun samaj seksaj kompanianoj kaj ne estis permesitaj mate dum seksaj abstinencaj periodoj de 1, 7 aŭ 28 d. Bestoj, kiuj restis sekse naivaj, estis manipulitaj kaj loĝigitaj en la samaj ĉambroj kiel sekse spertaj maskloj. Krome, naivaj kontroloj estis metitaj en puraj testaj kaĝoj dum horo dum 5 sinsekvaj tagoj, sen aliro al akceptema ino.

ΔFosB-esprimo.

Bestoj estis profunde anestezitaj (sodio-pentobarbitalo, 390 mg / kg; ip) kaj perfortitaj intracardie kun 50 ml de 0.9% saline, sekvita de 500 ml de 4% paraformaldehido (Sigma-Aldrich) en 0.1-fosfato-bufro (PB) por la tempo punkto kaj DR-antagonistoj eksperimentoj. Brains estis forigitaj kaj fiksitaj por 1 h ĉe ĉambro de temperaturo en la sama solvigaĵo, tiam stokitaj ĉe 4 ° C en 20-% sakarozo kaj 0.01-% sodium-azido en 0.1-m-PB. Por la DR-antagonismaj eksperimentoj, cerboj estis forigitaj kaj duone laŭ la sagita akso. Duono estis stokita en PB kaj uzita por DiOlistics, kaj la alia estis procesita por ΔFosB. La sekcioj coronales (35 μm) estis tranĉitaj kun microtome congelación (Microm H400R), kolektitaj en kvar paralelaj serioj en solvo crioprotectante (30% de sacarosa kaj 30% etilenglicol en 0.1 m PB) kaj stokitaj ĉe -20 ° C. Senpacaj sekcioj estis lavitaj vaste per 0.1 m PBS, pH 7.35, inter inkuboj, kaj ĉiuj paŝoj estis ĉe temperaturo de la ĉambro. Sekcioj estis elmontritaj al 1% H2O2 (10-min) kaj inkuba solvo (1 h; PBS enhavanta 0.1% BSA, Fisher; kaj 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Sekcioj poste estis inkubataj dum la nokto en la pajlo-FosB-kuniklo polyclonal antikorpo (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), antaŭe validigita (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). La tut-FosB-antikorpo estis levita kontraŭ interna regiono dividita de FosB kaj ΔFosB, kaj estis antaŭe karakterizita specife por bildigi ΔFosB-ĉelojn ĉe la tempopunktoj uzataj en ĉi tiu studo (> 1 d post stimulo) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Sekve, sekcioj estis inkubitaj en biotin-konjugacita kapra anti-kuniklo IgG (1 h; 1: 500 en PBS +; Vector Laboratories), avidin-biradin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 en PBS; Vector Laboratories) , kaj 0.02% 3,3'-diaminobenzidine-tetrahidrocloruro (10-min; Sigma-Aldrich) kun 0.02-nikel-sulfato en 0.1-m-PB kun hidrogena perksido (0.015%). Sekcioj estis muntitaj al Superfrost plus vitraj diapozitivoj (Fisher) kaj kovritaj per dibutilo-ftalato-xileno.

Numeroj de ΔFosB-IR-ĉeloj estis kalkulitaj en la NAC-ŝelo kaj kerno ene de normaj areoj de analizo (400 × 600 μm) kiel antaŭe priskribis (Pitchers et al., 2010b). Du sekcioj estis kalkulitaj per NAc-subregiono, averaĝitaj per besto. En la temptempa eksperimento, nombroj de ΔFosB-IR-ĉeloj estis esprimitaj kiel faldŝanĝo de la naiva kontrolo ĉe la taŭga tempo kaj kompare inter spertaj kaj naivaj grupoj por ĉiu subregiono ĉe ĉiu individua punkto uzante senpaga t provoj kun nivelo de graveco p <0.05. En la eksperimentoj de antagonistoj ΔJunD-AAV kaj DR, respektive dudirekta aŭ unudirekta ANOVA kaj Holm-Sidak-metodo estis uzataj. Krome, ΔFosB-IR-ĉeloj estis kalkulitaj en la dorsa striato (areo de analizo: 200 × 600 μm), tuj dorsa al la NAc kaj najbara al la flanka ventriklo, en ĉiuj bestoj en la DR-antagonisma eksperimento. Unudirekta ANOVA kaj t provoj estis uzataj por kompari inter grupoj.

Diolistikoj.

Por la punkto de tempo kaj la eksperimento vectorial viral ΔJunD, ratoj estis perfunditaj intracardialmente kun 50 ml saline (0.9%), sekvitaj de 500 ml de 2% paraformaldehido en 0.1 m PB. Brains estis sekigitaj (100 μm-coronalaj) uzante vibratome (Microm) kaj sekcioj stokitajn en 0.1-m-PB kun 0.01-% sodium-azido ĉe 4-° C. Tegmento de tungstenaj eroj (1.3-μm-diametro, Bio-Rad) kun la lipofila karbakianina tinkturo DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetrametilindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) estis farita kiel antaŭe priskribita (Forlano kaj Woolley, 2010). Di-tegitaj tungstenaj eroj estis transdonitaj en la histo ĉe 160-180 psi uzante la Helios Gene Gun-sistemon (Bio-Rad) per filtrilo kun 3.0 μm poro (BD Biosciences) kaj permesis disvastigi per neŭronaj membranoj en 0.1-m-PB por 24 h dum lumo protektita ĉe 4 ° C. Tuj poste, tranĉaĵoj estis fiksitaj en 4% paraformaldehyde en PB por 3 h ĉe temperaturo de la ĉambro, lavitaj en PB, kaj muntitaj en kadro-sigelitaj ĉambroj (Bio-Rad) kun gelvatol enhavanta la anti-fading agent 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Di-etikeditaj neŭronoj estis bilditaj per uzado Zeiss Mikroskopo confocal de LSM 510 (Carl Zeiss) kaj helio / neono 543 nm lasero. Por ĉiu besto, 2-5-neŭronoj en ĉiu NAc-subregiono, aŭ en la ŝelo (bazita sur loko rilate al limŝtonoj, inkluzive de la flanka ventrículo kaj antaŭa komisuro) en ΔJunD-AAV kaj DR-antagonistoj-eksperimentoj, estis uzataj por loki regionon de Intereso sur dua ordo dendrite por spina kvantigo. Por ĉiu neŭrono, 2-4-dendritoj estis analizitaj por kalkuli tutan dendritan longon de 40-100 μm. Dendritaj segmentoj estis kaptitaj per 40 × akvopergenta objektivo ĉe 0.25 μm-intertempoj laŭ la z-axis, kaj 3D-bildo estis rekonstruita (Zeiss) kaj suferis deconvolucion (Autoquant X, Media Cybernetics) uzante adaptivan (blindan) kaj teoria PSF-aranĝo kiel rekomendita de la programaro. La denseco de la kolumno estis kvantigita uzante la modulo de Filamento de paka softvaro de Imaris (versio 7.0, Bitplane). Numeroj de dendritaj spinoj estis esprimitaj per 10 μm, mezumitaj por ĉiu neŭrono kaj poste por ĉiu besto. Statistikaj diferencoj estis determinitaj per du-vojaj ANOVAoj en la tempo-sperta eksperimento inter sekse naiva kaj sperta besto en ĉiu tempo (faktoroj: seksa sperto kaj NAc-subregiono) kaj en la ΔJunD-eksperimento (faktoroj: seksa sperto kaj vira vektoro), kaj unu -voku ANOVA en la DR-antagonista eksperimento. Grupoj komparoj estis faritaj kun la metodo Holm-Sidak kun nivelo de graveco p <0.05.

Kondiĉa loko prefero.

La CPP-eksperimenta dezajno estis identa kiel antaŭe priskribita (Pitchers et al., 2010a), uzante nebiased tri-kupea aparato (Med Associates), kaj unbiased dezajno, kun ununura parigado kondiĉo de d-Amph-sulfato (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc kalkulita sur la libera bazo) en la parigita ĉambro kaj saline en la senpaga ĉambro dum alternaj tagoj, kaj farita dum la unua duono de la lumo-fazo. Kontrolo de bestoj ricevis salinon en ambaŭ ĉambroj.

CPP-poentaroj estis kalkulitaj por ĉiu besto kiel la tempo elspezita (en sekundoj) en la parigita ĉambro dum la post-testo malpli la ŝajnigu. Unu-vojaj ANOVAoj kaj la Holm-Sidak-metodo estis uzitaj por kompari grupojn en la tempoj eksperimentoj. Senpaga t provo kun signifo starigita ĉe p <0.05 estis uzata por kompari Naive-Sal kaj Naive Amph ene de ĉiu tempopunkto en la tempopunkta eksperimento, kaj ene de ĉiu virusa vektora traktado en la eksperimento ΔJunD. En la tempeksperimento, unudirektaj ANOVAoj kaj la metodo Holm-Sidak estis uzataj por kompari la sekse spertajn grupojn (Exp-Sal, 7 d Exp Amph kaj 28 d Exp Amph), kaj senparaj t testo estis uzita por kompari la 2-naivajn grupojn. Du-vojo ANOVA kaj la Holm-Sidak-metodo estis uzitaj por kompari ĉiujn grupojn en la DR-antagonista eksperimento. Du senparaj t provo estis uzata por kompari Naive-Sal kaj Naive Amph-grupoj kun ĉiu vektora vektora vektora kondiĉo (GFP aŭ ΔJunD), ĉar datumoj estis tro varifeblaj en la grupoj ΔJunD por permesi ANOVA-analizon. Ĉiuj signifaj niveloj estis starigitaj p <0.05.

Vigraj vektoroj eksperimentoj.

Masklaj ratoj estis anestezitaj kun ketamina (87 mg / ml / kg; ip) kaj xylazine (13 mg / ml / kg ip), metitaj en stereotaxan aparaton (Kopf Instrumentoj), kaj ricevis duflankajn mikrokvinktojn de rekomaj adeno-asociitaj viraj vektoroj-kodigo GFP nur (verda fluoreska proteino), aŭ ΔJunD (reganta negativa kunliga kunulo de ΔFosB) kaj GFP, en la NAc (koordinatoj: AP + 1.5, ML ± 1.2 el bregma; DV-7.6 el kranio), en volumo de 1.5 μl / hemisfero sur 7 min uzante Hamilton-jeringlo (Harvard Aparato). ΔJunD malpliigas ΔFosB-duonan transskribon per konkurencaj heterodimerigado kun ΔFosB kaj sekve malhelpanta ligo de ΔFosB al la AP-1-regiono ene de iniciatintoj de objektivaj genoj (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Eĉ kvankam ΔJunD ligas kun alta afineco al ΔFosB, eblas ke iuj el la observitaj efikoj de ΔJunD povus esti interrompitaj per aliaj aliaj AP-1-proteinoj. Tamen, ĝi similas ke ΔFosB estas la superreganta proteino AP-1 esprimita sub la provitaj kondiĉoj (Pitchers et al., 2010b). Inter 3 kaj 4 semajnoj poste, bestoj ricevis seksan sperton dum 4 sinsekvaj kunsidoj aŭ restis naiva por krei 4-grupoj: sekse naiva GFP, sekse sperta GFP, sekse naiva ΔJunD, kaj sekse spertan ΔJunD. Seksa sperto estis formita de 4 sinsekva ĉiutaga kunsido. Bestoj estis provitaj por CPP kaj diOlistics. Kontrolo de injekto-ejoj estis farita kiel priskribita antaŭe (Pitchers et al., 2010b). La sekcioj de NAc (coronales; 100 μm) estis inmunizados por GFP (1: 20,000; antikorpo anti-GFP kuniklo; Invitrogen). Disvastigo de viruso estis ĉefe limigita al la ŝelo-parto de la NAc, kun pliaj disvastigo al la kerno.

D1R / D2R-antagonistoj.

Masklaj ratoj estis anestezitaj per inperitoneala injekto (0.1 ml / kg) de ketamina (87 mg / ml) kaj xylazine (13 mg / ml), kaj metis en stereotan aparaton (Kopf Instrumentoj). Bilateral 21-kalibraj gvidiloj (Plastoj Unu) estis malaltigitaj al la NAc ĉe AP + 1.7, ML ± 1.2 el bregma; -6.4 DV de kranio kaj certigita kun densa akrila, aliĝis al tri ŝraŭboj en la kranion. Bestoj estis pritraktataj ĉiutage por kutimigo de infuzaĵoj dum 2-semajna reakiro. Dek kvin minutojn antaŭ la komenco de ĉiu de 4 ĉiutagaj kunsidoj per enkondukado de la akceptema ino, la masklaj ratoj ricevis duflankajn mikroinsekvojn de D1-antagonisto R (+) -K-23390-hidrobroruro (Sigma-Aldrich), D2-ricevilo (D2R) -tromagonisto S- ( -) etikloprida hydrocloride (Sigma-Aldrich) estis solvita en senfrukta salino (0.9%; ĉiu ĉe 10 μg en 1 μl per hemisfero; solvita en 0.9% salina), aŭ salina (1.0 μl per hemisfero), ĉe fluo de 1.0 μl / min super 1-mina intervalo sekvita de 1-min kun la injekta kanulo lasita en loko por droga disvastigo. La volumo de ĉi tiu injekto infuzos ambaŭ kernaĵojn kaj ŝelon, ĉar infuzoj de 0.5-μl estas limigitaj al ŝeloj aŭ kernaj subdividoj (Laviolette et al., 2008). La dosoj baziĝis sur antaŭaj studoj montrante, ke ĉi tiuj aŭ pli malaltaj dosoj influis drogon aŭ natura rekompencon (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Kontrolaj viroj restis sekse naiva sed ricevis intra-NAc saline antaŭ lokigo en la malplena provo kaĝo, dum 4 ĉiutagaj uzado-sesioj. Unu semajnon post fina mating aŭ pritraktiva kunsido, maskloj estis provitaj por Amph CPP, kaj vertebra kaj ΔFosB-analizo. La uzo de kvar sesioj, prefere ol kvin kunsidoj kiel en la aliaj eksperimentoj, estis elektita por forigi troan damaĝon al la NAc kaŭzita de la ripetitaj infuzoj kaj tiel ebligi spinon kaj ΔFosB-analizon. Efektive, damaĝo ne estis evidenta, kaj analizoj de kolumno vertebral kaj ΔFosB en NAc de saline-infuzitaj bestoj montris similajn datumojn kiel ne-infuzitajn grupojn en la antaŭaj eksperimentoj. Du-vojo ANOVA kaj Holm-Sidak-metodo kun graveco starigita ĉe p <0.05 estis uzata por determini faciligon de seksa konduto induktita de seksa sperto.

rezultoj

Seksa sperto-induktita ΔFosB-altregulado estas longa daŭro

Unue, la temporaj rilatoj inter seksaj ŝanĝoj induktitaj de la sekso en ΔFosB-esprimo, dendritaj spinoj en la NAc kaj Amph-CPP estis determinitaj, specife post mallongaj kaj daŭrigitaj periodoj de abstino de seksa rekompenco (7 aŭ 28 d). Antaŭe, ĝi pruvis, ke la seksa sperto de ĉiutagaj sesioj de 5 kaŭzis amasiĝon de ΔFosB laŭlonge de la mesolimbia sistemo, precipe en la NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). En ĉi tiuj pasintaj studoj, ΔFosB-niveloj estis mezuritaj ene de 1 d post seksa konduto, kaj ĝi ne sciis ĉu ΔFosB-amasiĝo daŭris post daŭrigitaj periodoj de rekompenco de abstino. Seksaj spertaj maskloj estis konfuzitaj 1, 7 aŭ 28 d post la finalo de ĉiutagaj kunsidoj de 5, dum kiuj la maskloj similis al eksakulado. Seksaj naivaj kontroloj estis konfuzitaj samtempe post la fino de 5 ĉiutagaj kunsidoj. Nombroj de ΔFosB-IR-ĉeloj en la NAC-ŝelo kaj kerno estis signife pli altaj ol sekse naivaj kontroloj en ĉiuj tempoj (Figo. 1A, ŝelo; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Figo. 1B: kerno; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 j, p <0.001), krom en la NAc-ŝelo post 28 d da abstinado (p = 0.280). Tiel, ΔFosB-subregulado persistas dum abstinenco post seksa sperto dum periodo de almenaŭ 28 d.

Figuro 1.     

Figuro 1.     

Seksa sperto kaŭzis tujan kaj konstantan kreskon en nombro de ΔFosB-IR-ĉeloj. Faldi ŝanĝon de nombro de ΔFosB-IR-ĉeloj en la NAC-ŝelo (A) kaj kerno (B) en sekse spertaj (nigraj) bestoj kompare kun sekse naivaj (blankaj) kontroloj (n = 4 ĉiun grupon). Datumoj estas grupa mezumo ± SEM. *p <0.05, signifa diferenco kompare kun naivaj kontroloj. Reprezentanto de bildoj de Naive 1 d (C), Ekspansio 1 d (D), Ekspansio 7 d (E), kaj Exp 28 d (F). Ac, antaŭa komisuro. Skalo trinkejo, 100 μm.

Seksa sperto-induktita kresko en dendritaj spinoj estas transita

Pitchers et al. (2010a) antaŭe raportis uzante Golgi impregnation teknikoj, ke seksa sperto sekvita de 7 d, sed ne 1 d, de rekompenco abstinente kaŭzis signife pliigis dendritan branĉadon kaj nombro da dendritaj spinoj sur NAc-ŝelo kaj kernaj neŭronoj (Pitchers et al., 2010a). Ĉi tie, spinogenesis en sekse naiva kaj sperta masklo estis ekzamenita aŭ 7 d aŭ 28 d post fina mating-sesio. La nunaj trovoj uzantaj metodon de etikedistiko konfirmis, ke seksa sperto sekvita de periodo de abstinencia de sekso 7 pliigis la numerojn de dendritaj spinoj (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Figo. 2A-C). Specife, la nombro da dendritaj spinoj estis signife pliigita en la NAC-ŝelo kaj kerno (Figo. 2A: ŝelo, p = 0.011; kerno, p = 0.044). Tamen, ĉi tiu pliigita denseco de spino estis transita kaj ne plu detektita post daŭrigita seksa abstinencia periodo de 28 d en ĉu NAc-subregiono (Figo. 2B).

Figuro 2.     

Figuro 2.    

Seksa sperto kaŭzis pliigon en nombro da dendritaj spinoj en la NAc kaj sentema Amph-rekompenco. A, B, La nombro da dendritaj spinoj en la NAC-ŝelo kaj kerno de 7 d (A) aŭ 28 d (DB de sekse naiva [blanka] kaj spertaj [nigraj] bestoj; n = 4 aŭ 5). Datumoj estas grupa mezumo ± SEM. #p <0.05, signifa diferenco kompare kun naivaj kontroloj. C, Reprezentaj dendritaj segmentoj de Naive 7 d kaj Exp 7 d grupoj uzataj por kvantumi la vertebran densecon. Skalo trinkejo, 3 μm. D, La kvanto da tempo elspezita en la parigita ĉambro (Amph aŭ saline) dum la post-provo malpli la pretendita (CPP-poentaro) por sekse naiva (blanka) aŭ spertaj (nigraj) bestoj atestitaj aŭ 7 d aŭ 28 d post fina mating aŭ kunsidado: Naive-Sal (7 d post uzado; n = 8), Naive Amph (7 d post uzado; n = 9), Exp-Sal (kombinitaj grupoj de bestoj provitaj aŭ 7 d aŭ 28 d post matado; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d post matado; n = 9), kaj 28 d Exp Amph (28 d post matado; n = 11). Salaj grupoj ricevis Salon kun ambaŭ ĉambroj. *p <0.05, signifa diferenco kompare kun sekse spertaj salaj kontroloj.

Seksa sperto-induktita sentivigita Amph-rekompencon estas daŭra daŭra

Ni antaŭe pruvis ke seksa sperto sekvita de 7-10 d de abstinenco rezultigis plibonigitan Amph-rekompencon (Pitchers et al., 2010a). Specife, sekse spertaj bestoj formis gravan kondiĉitan lokon (CPP) por pli malaltaj dozoj de Amph (0.5 aŭ 1.0 mg / kg) kiuj ne induktis CPP en sekse naivaj kontroloj. La nuna studo konfirmis kaj etendis tiujn antaŭajn rezultojn pruvante plibonigitan Amph-rekompencon en sekse spertaj bestoj tiel post 7 d kaj ankaŭ 28-seksa abstinencia periodo (Figo. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Specife, seksaj spertaj bestoj kun 7 aŭ 28 d abstinence periodo pasigis signife pli grandan tempon en la Amf-ĉambro dum la post-provo kompare kun sekse spertaj negativaj kontroloj, kiuj ricevis saline en ambaŭ ĉambroj (Figo. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp Amf, p = 0.032; kontraŭ 28 d Exp Amf, p = 0.021). Konfirmante antaŭajn trovojn, sekse naivaj bestoj ne pasigis pli da tempo en la Amf-parigita ĉambro dum la post-provo kaj ne diferencis prefere de la sekse naiva salina kontrolo grupo (Figo. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

ΔFosB-aktiveco estas kritika por seksa sperto-induktita sentivecigita Amph-rekompencon

La rezultoj ĝis nun pruvas, ke seksa sperto kaŭzis longdaŭran amasiĝon de ΔFosB en NAc-neŭronoj rilatigitaj kun rekompencita Amph-rekompenco. Por determini ĉu pliigita ΔFosB-aktiveco estas kritika por plibonigita Amph-rekompenco, ΔJunD, reganta negativa kunliga kunulo de ΔFosB kiu subpremas ΔFosB-duonan transskribon (Winstanley et al., 2007), estis sobreexpremata tra vektora vektoro-amasigita geno-translokigo en la NAc (Figo. 3A,B). Rezultoj de la Amph-CPP-provoj montris, ke mildigo de ΔFosB-agado esprimante ΔJunD en la NAc evitis la efikojn de seksa sperto kaj 7-d-seksan rekompencon de abstineco pri plibonigita Amph-rekompenco. Sekse spertaj ΔJunD-bestoj ne formis gravan CPP por Amph kaj ne diferencis de sekse naiva ΔJunD-bestoj (Figo. 3B). En kontrasto, sekse spertaj GFP-kontrolo-bestoj formis CPP por Amph kiel indikis per signife pli granda CPP-poentaro kompare kun sekse naiva GFP-kontroloj (Figo. 3B, p = 0.018).

Figuro 3.    

Figuro 3.    

Malhelpante ΔFosB-agadon en la NAc-blokita sentivigita AMPH-rekompencon kaj pliigon en nombro da NAc-spinoj en sekse spertaj bestoj. A, Reprezentaj bildoj de GFP-esprimo en tri bestoj ricevantaj injekton de rekomina adeno-asociita viral-ΔJunD direktita al la kerno accumbens, ilustrante malgrandajn (maldekstrajn), mezajn (mezajn) kaj grandajn (dekstrajn) injektojn. ak, antaŭa komisuro; LV, flanka ventrículo. Skalo trinkejo, 250 μm. B, Skemo ilustraĵo de plej elstaraj lokoj kaj mastroj de disvastigo de viruso. En ĉiuj bestoj, GFP estis detektita en la ŝelo, sed disvastigita al la kerno estis ŝanĝiĝema. C, La kvanto da tempo en la Amf-ĉambro dum la post-provo malpli la pretendanto (CPP-poentaro) por sekse naiva (blanka) kaj spertaj (nigraj) bestoj kiuj aŭ ricevis injekton de GFP-kontrolo vektoro (Naive, n = 9; Eksplodo, n = 10) aŭ ΔJunD vektoro (Naive, n = 9; Eksplodo, n = 9). D, Reprezentaj bildoj de dendritaj segmentoj de sekse spertaj GFP kaj ΔJunD uzis por kvantigi la vertebran densecon. Skalo trinkejo, 3 μm. E, La nombro da dendritaj spinoj en la NAC de sekse naiva (blanka) kaj spertaj (nigraj) bestoj kiuj aŭ ricevis injekton de GFP-kontrolo vektoro aŭ ΔJunD-vektoro. Datumoj estas grupa mezumo ± SEM. *p <0.05, signifa diferenco kompare kun naivaj kontroloj. #p <0.05, signifa diferenco de spertaj kontroloj de GFP.

La efikado de efikoj de ΔJunD-sobreexpremado ne estis rezulto de interrompo de seksa konduto dum la akiraĵo de seksa sperto. Esprimo de ΔJunD en la NAC antaŭe montris malhelpi la faciligon de seksa konduto post seksa sperto (Pitchers et al., 2010b). Efektive, ĉi tio estis konfirmita en la nuna eksperimento. GFP-kontrolo bestoj montris pli mallongajn latencojn por munti, interrompi kaj eyaculado kaj malpli da muntoj kaj interrompo dum la kvara sinsekva tago de matingaj provoj, kompare kun la unua tago de mating (tablo 1). Kontraŭe, ΔJunD-injektitaj bestoj ne montris signife pli mallongajn latencyojn por munti aŭ interrompi aŭ pli malaltajn numerojn de montoj dum la kvara tago de mating kompare kun la unua. Tiel, ΔJunD-infusioj en la NAc mildigis la efikojn de seksa sperto. Tamen, ne estis signifaj diferencoj en iu ajn el la matingaj parametroj inter GFP-kontrolo kaj ΔJunD-infuzitaj grupoj dum iu el la matingaj provoj, indikante, ke efikoj de ΔJunD-infusioj sur seksa sperto-induktita sentiveco de Amph-CPP ne rezultas de diferencoj en matematika sperto per se (tablo 1).

Rigardu ĉi tiun tablon:     

Tablo 1.    

Parametroj de seksa konduto dum akiraĵo de seksa sperto en grupoj kiuj ricevis NAc-infusiojn de GFP- aŭ ΔJunD-esprimantaj viral-vektorojna

ΔFosB estas kritika por seksa sperto-induktita pliigo en NAc-dendritaj spinoj

ΔFosB-agado ankaŭ estis postulita por la pliigita vertebra denseco de NAc-neŭronoj post seksa sperto kaj 7-d-seksa rekompenco abstineco (Figo. 3C,D). Por vertikala analizo en la NAc de bestoj priskribitaj supre por CPP, du-vojo ANOVA montris signifajn efikojn de ambaŭ seksa sperto (F(1,34) = 31.768, p <0.001) kaj virusa vektora traktado (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), same kiel interago (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Specife, sekse spertaj GFP-kontrolo-bestoj havis pli grandan numeron de NAc-spinoj kompare kun sekse naivaj GFP-kontroloj (Figo. 3D: p <0.001), konfirmante nian antaŭan trovon (Pitchers et al., 2010a). Kontraŭe, seksaj spertaj ΔJunD-bestoj ne estis signife malsamaj al sekse naiva ΔJunD-grupoj, kaj estis signife pli malaltaj kompare kun sekse spertaj GFP-kontrolo-bestoj (Figo. 3D: p <0.001). Tiel, expressionJunD-esprimo en la NAc blokis la efikojn de seksa sperto kaj rekompencas abstinadon sur NAc-spinogenezo.

D1R-antagonisto blokas seksa sperto-induktita ΔFosB-altreguladon

Por determini ĉu D1R aŭ D2R-aktivigo en la NAc dum matingo estas postulita por seksa sperto-induktita ΔFosB-altregulado kaj sentivecigita Amph-CPP, bestoj ricevis lokajn infuzaĵojn de aŭ D1R aŭ D2R-antagonisto (aŭ saline) en la NAC 15-min antaŭ ĉiu de 4 ĉiutagaj sinsekvaj kunsidoj. Grave, nek D1R nek D2R-antagonismaj infusioj en la NAC influis la iniciacion aŭ esprimon de seksa konduto dum iu ajn el la kunsidoj (Figo. 4D-F). Same, La antagonismo de D1R aŭ D2R ne malhelpis facilajn efikojn de seksa sperto dum la egaleco, ĉar ĉiuj grupoj pruvis faciligon de seksa konduto, evidentigita de pli mallongaj eksakuladaj latancoj en la tago 4 kompare kun tago 1 (Figo. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figuro 4.    

Figuro 4.    

Dopamina-ricevanto-antagonistoj infuzitaj en la NAC ne influis seksan konduton. Kronikaj NAc-sekcioj (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 el bregma) indikante inter-NAc-injekto-ejojn por ĉiuj bestoj. La kanonoj estis duflankaj sed estas reprezentitaj unuflanke por facileco de prezento de ĉiuj bestoj (Naive-Sal, blanka, n = 7; Eks-Salaj; malluma griza, n = 9; Ekspliku D1R Ant, lumo griza, n = 9; Ekspansio D2R Ant, nigra, n = 8). ak, antaŭa komisuro; LV, flanka ventrículo; CPu, caudate-putamen. Latencia de la monto (D), intromisión latencia (E), kaj eŭaculata latencia (F) por ĉiuj sekse spertaj grupoj (Salaj, blanka; D1R Ant, griza; D2R Ant, nigra). Datumoj reprezentas meznombro ± SEM. *p <0.05, signifa diferenco inter tago 1 kaj tago 4 ene de kuracado.

Analizo de la nombro de ΔFosB-IR-ĉeloj en la NAc 7-d post la lasta NAK-infuzaĵo kaj matado aŭ prilaborado de kunsidoj malkaŝis signifajn diferencojn inter grupoj en kaj NAC-ŝelo (F(3,29) = 18.070, p <0.001) kaj kerno (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Unue, seksa sperto en salaj infuzitaj kontroloj kaŭzis signifan suprenreguligon de osFosB kompare kun sekse naivaj kontroloj (Figo. 5A, ŝelo p <0.001; Figo. 5B: kerno, p <0.001), konfirmante rezultojn supre. Antagonismo de D1R, sed ne D2R, malhelpis aŭ mildigis ĉi tiun supran reguladon de ΔFosB. En la NAc-ŝelo, D1R-antagonisto traktita sekse spertaj viroj montris neniun pliiĝon en cellsFosB-IR-ĉeloj kompare kun sekse naivaj kontroloj (Figo. 5A: p = 0.110), kaj ΔFosB-esprimo estis signife pli malalta kompare kun sekse spertaj salaj maskloj (Figo. 5A: p = 0.002). En la kerno de NAc, la antagonismo de D1R havis partan efikon: ΔFosB estis signife pliigita en maskloj traktitaj kontraŭ antagonistoj de D1R komparitaj kun naivejaj kontroloj (Figo. 5B: p = 0.031), sed ĉi tiu reregulado estis signife pli malalta kompare kun seksaj spertaj salaj traktitaj maskloj (Figo. 5B: p = 0.012). D2R-antagonista traktado ne influis ΔFosB-indukon kiel sekse spertaj maskloj kiuj ricevis D2R-antagoniston havis signife pli grandan numeron de ΔFosB-IR-ĉeloj kompare kun naivaj saline-kontroloj (Figo. 5A: ŝelo, p <0.001; Figo. 5B: kerno, p <0.001) kaj D1R-antagonisto-traktataj maskloj (Figo. 5A: ŝelo, p <0.001; Figo. 5B: kerno, p = 0.013), kaj ne diferencis de seksaj spertaj salaj maskloj.

Figuro 5.     

Figuro 5.     

Blokado de D1R en la NAc mildigas la kreskon en nombro de ΔFosB-IR-ĉeloj en la NAC de sekse spertaj bestoj. Faldi ŝanĝon de nombro de ΔFosB-IR-ĉeloj en la NAC-ŝelo (A) kaj kerno (B) en sekse spertaj (nigraj) bestoj kompare kun sekse naive (blankaj) kontroloj (Naive-Sal, n = 6; Eks-Salaj, n = 7; Ekspansio D1R Ant, n = 9; Ekspansio D2R Ant, n = 8). Datumoj estas grupa mezumo ± SEM. *p <0.05, signifa diferenco kompare kun naivaj kontroloj. #p <0.05, signifa diferenco kompare kun salaj kaj D2R Ant spertaj bestoj. Reprezentanto de bildoj de Naive Sal (C), Sal Salto (D), Flue D1R (E), kaj Exp D2R Ant (F). Ac, antaŭa komisuro. Skalo trinkejo, 100 μm.

Kontroli por ebla disvastigo de D1R aŭ D2R-antagonistoj en la dorsan striaton, ΔFosB-esprimo estis analizita en areo tuj dorsa al la NAc kaj apuda al la flankaj ventrículo, ĉar indukto de ΔFosB en la dorsa striatumo per psikostimulantoj kaj opioj dependas de D1R aktiveco (Zhang et al., 2002; Muller kaj Unterwald, 2005). Seksa sperto pliigis la nombrojn de ΔFosB-ir-ĉeloj en la dorsa striatumo en saline-traktataj maskloj (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), konfirmante nian antaŭan raporton (Pitchers et al., 2010b). Plie, nek D1R nek D2R-antagonismaj infusioj en la NAc tuŝis seksan sperton-induktita ΔFosB en la dorsa striatumo (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64-ĉeloj; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4-ĉeloj; p <0.001 kompare kun Naive-Sal-kontroloj). Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke disvastiĝo de antagonismaj infuzaĵoj ĉefe limiĝis al la NAc.

D1R-antagonisto en NAC blokas sentivecigita Amph-rekompencon

D1R-blokado en NAC dum mating ankaŭ blokis seksperforton-induktita plibonigita Amph-rekompencon, provita 7-d post la lasta NAC-infuzaĵo kaj pariĝanta provo (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Seksaj spertaj bestoj, kiuj ricevis saline en la NAC dum mating-kunsidoj, pasis multe pli grandan tempon en la Amf-ĉambro kompare kun seksaj naivaj maskloj (Figo. 6A, p = 0.025), konfirmante rezultojn supre. Kontraŭe, seksaj spertaj bestoj, kiuj ricevis kontraŭ-NAC D1R-antagoniston dum matado, ne formis CPP por Amph. Ili ne diferencis de sekse naivaj kontroloj, kaj pasigis signife malpli da tempo en la Amf-parigita ĉambro kompare kun salina (Figo. 6A: p = 0.049) aŭ D2R-antagonisto (Figo. 6A: p = 0.038) infuzis seksajn spertajn virseksojn. D2R-antagonismaj infuzoj ne influis la plibonigitan Amph-rekompencon kiel sekse spertaj bestoj kun NAC D2R-antagonismaj infusioj formis signifan Amph-CPP kompare kun naivaj salinekontroloj (Figo. 6A: p = 0.040) kaj D1R-antagonisto spertis bestojn (Figo. 6A: p = 0.038), kaj ne diferencis de seksaj spertaj salaj maskloj.

Figuro 6.     

Figuro 6.     

Blokado de D1-riceviloj en la NAc malpermesas sentivigi Amph-rekompencon kaj pliigis dendritajn spinojn en sekse spertaj bestoj. A, La kvanto da tempo elspezita en la Amf-parigita ĉambro dum la post-provo malpli la pretendanto (CPP-poentaro, sekundoj) por sekse naiva (blanka, n = 6) kaj spertaj (nigraj) bestoj kiuj ricevis saline (n = 7), D1R-antagonisto (n = 9), aŭ D2R-antagonisto (n = 8). Datumoj estas grupa mezumo ± SEM. *p <0.05, signifa diferenco kompare kun naivaj salaj kontroloj. #p <0.05, signifa diferenco de spertaj bestoj de D1R Ant. B, La nombro da dendritaj spinoj (per 10 μm) por sekse naiva (blanka, n = 7) kaj spertaj (nigraj) bestoj kiuj ricevis saline (n = 8), D1R-antagonisto (n = 8), aŭ D2R-antagonisto (n = 8). Datumoj estas grupa mezumo ± SEM. *p <0.05, signifa diferenco kompare kun naivaj salaj kontroloj. #p <0.05, signifa diferenco de spertaj salaj kontroloj.

D1R-antagonista traktado blokas seksperforton-induktita NAc-spinogeneson

Analizo de vertebra denseco en la NAC de ĉi tiuj samaj bestoj montris, ke D1R-aktivigo dum matado estis postulita por pliigita NAc-spina denseco post seksa sperto kaj 7 d de seksa rekompenco de abstino (Figo. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Specife, sekse spertaj salaj kontroloj kaj D2R-antagonismaj bestoj havis signife pli grandan nombron da pikiloj kompare kun sekse naivaj salaj kontroloj (Figo. 6B: p <0.001) konfirmante niajn antaŭajn trovojn (Pitchers et al., 2010a) kaj trovoj kun kontrolo de GFP-viraj vektoroj priskribitaj pli supre. En kontrasto, sekse spertaj D1R-antagonist-infuzitaj bestoj ne diferencis de sekse naivaj saline-infuzitaj kontroloj (Figo. 6B). Estis parte efekto de D2R-antagonisto-infuzaĵo kiam D2R-infuzitaj bestoj montris signife pli malaltajn spinajn densecojn ol sekse spertaj salaj kontroloj (Figo. 6B: p = 0.02), sed signife pli altaj nombroj da spinoj kompare al sekse naivaj salinaj kontroloj kaj D1R-traktataj spertaj maskloj (p <0.001; Figo. 6B). Tiel, D1R-blokado en la NAC dum mating blokis la efikojn de seksa sperto kaj rekompencas abstinence sur NAc-spinogenesis.

diskuto

En la nuna studo, ni pruvis kruc-sentivecon inter natura kaj droga rekompenco, kiam la natura rekompenco sekvas periodan abstinencon. Specife, ni montris tiun sperton kun seksa konduto, sekvita de 7 aŭ 28 d de abstinado, kaŭzas plibonigitan Amph-rekompencon. Ĉi tiuj trovoj havas similecojn kun la establita kritika rolo de abstinencia periodo de drogoj de misuzo en la inkubacio de drogaj avidoj (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Lupo, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Plue, natura rekompenco-induktita ΔFosB en la NAc estas kritika por kruc-sentivecaj efikoj de natura rekompencado pri psikostimulanta rekompenco, potenciale tra spinogenesis en la NAC dum periodo de rekompenco de abstino. Ni pruvis, ke ΔFosB-amasiĝo en la NAC post seksa sperto estas longdaŭra kaj dependa de NAC D1R-agado dum matado. Siavice, ĉi tiu D1R-mediated ΔFosB-altregulado en la NAC estis montrita kritika por plibonigita rekompenco por Amph kaj pliigita spina denseco en la NAc, kvankam tiuj rezultoj de seksa sperto dependas de periodo de abstino de seksa rekompenco (Pitchers et al., 2010a). Fine, ni montris, ke NAc-spinogenezo povas kontribui al la komenca evoluo de mallongatempa esprimo de sentivigita Amph-rekompenco sed ne estas kritika por daŭra esprimo de plibonigita droga rekompenco, ĉar pliigita vertebra denseco en NAc estis transita kaj observita post 7 d, sed Ne 28a d, Abstinence periodo.

Oni scias, ke dopamino estas liberigita en la NAC dum natura rekompenco, inkluzive de seksa konduto. Sur la enkonduko de akceptema ino, ekstracelular dopamino en la NAc estas pliigita kaj restas levita dum mating (Fiorino et al., 1997). La nuna studo montris, ke infusado de dopamina-ricevanto-antagonistoj en la NAC dum matigado ne havis efikon sur la iniciato aŭ elfaro de seksa konduto, kio estas konsekvenca kun la nocio, ke dopamino ne implicas la esprimon rekompenci konduton per se, sed prefere por atribuo de stimulo pli bona de seks-rilatoj (Berridge kaj Robinson, 1998). Efektive, la antaŭdiroj de seksa rekompenco kaŭzas aktivigon de neŭronoj ene de la mesolimbia dopamina rekompenco, inkluzive de la dopaminergiaj ĉeloj en la ventral tegmenta areo kaj ilia celo, la NAc (Balfour et al., 2004). Ripetita seksa konduto induktas ΔFosB en la NAc, kiu siavice mezigas la sperton-induktita plifortigo de seksa konduto (Pitchers et al., 2010b). Aktualaj rezultoj montras, ke matene-induktita ΔFosB-reregulado, efektive, dependas de D1R-aktivigo en la NAC dum mating. Ĉi tiu trovo estas konsekvenca kun antaŭaj studoj montrante ke ripetita psikostimulantministrado konstante pliigis ΔFosB en NAc meza spino-neŭronoj esprimantaj D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) kaj ke tia ΔFosB-altregulado dependas de D1R-aktivigo (Zhang et al., 2002). Krome, sentoj pri drogoj sentitaj, kutime observitaj en drogoj spertitaj bestoj, povas esti produktitaj sen manko de antaŭa drog-ekspozicio per la sobreexpremado de ΔFosB en D1R esprimantaj neŭronojn en la striatumo (Kelz et al., 1999). TLa naturaj kaj drogaj rekompencoj pliigas ΔFosB en la NAc per dependa mekanismo de D1R por sentivigi rekompencajn kondutojn.

Plie, la nunaj trovoj pruvas, ke ΔFosB estas kritika mediatoro de la kruc-sentemo inter natura rekompenco kaj rekompenco psikostimulanta. Kiel rimarkita, ΔFosB-agado en la NAC antaŭe estis implicita en sentivigitaj drog-respondoj, ĉar ΔFosB sobreexpremado en la NAc sentas la lokomotivan aktivigon al kokaino post antaŭa akra aŭ ripetita administrado (Kelz et al., 1999), pliigas sentivecon al kokaino kaj morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), kaj kaŭzas memregadon de pli malaltaj dozo de kokaino (Colby et al., 2003). La nuna studo montras, ke blokado de D1R aŭ ΔFosB-agado en la NAC dum matinga forigo de seksa sperto-induktita sentiveco de Amph-rekompenco.

La nuna studo pruvis ke abstinencia periodo de seksa rekompenco estas necesa por la sentiveco de Amph-premio kaj NAc-spinogenesis. Ni hipotezas, ke ΔFosB dum ĉi tiu abstinencia periodo influas neuronallan funkcion ŝanĝante malsupren genuan esprimon por komenci spinogeneson kaj ŝanĝi sinapetan forton. Efektive, blokante la indukon de ΔFosB en la NAc dum matigado neebligis pliigitan vertebran densecon en la NAc detektita post rekompenco de abstino. Plue, infuzo de D1R-antagonisto en la NAC antaŭ ĉiu mating-sesio malhelpis la seksan sperton-induktita pliigon en ΔFosB kaj la posta pliigita spina denseco.

ΔFosB estas faktoro de transskribo kiu povas funkcii kiel aktivigilo de transskriba aŭ subpremanto por influi la esprimon de miríada de genoj de celo, kiu siavice povas influi la densan spinon kaj la forton sináptica en la NAc (Nestler, 2008). Pli specife, ΔFosB aktivigas cikla-dependa kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), nuklea faktoro κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), kaj la GluA2-unuo de la glutamato AMPA-ricevilo (Vialou et al., 2010) kaj repozaj transskriboj de la tuja frua geno (Pitchers et al., 2010b) kaj histone-metiltransferasa G9 (Maze et al., 2010). Cyclic-dependa kinase-5 reguligas citosetelitalajn proteinojn kaj neŭritan ekbrilon (Taylor et al., 2007). Plie, aktivigi NF-κB pliigas la nombron da dendritaj spinoj en la NAc, dum la inhibo de NF-κB malpliigis basajn dendritajn spinojn kaj blokas la kokainon-induktita pliigon en spinoj (Russo et al., 2009b). Sekve, seksa rekompenco pliigas ΔFosB en la NAc, kiu povas ŝanĝi NAc spine densecon tra multaj celoj (tio estas, cikla-dependa kinase-5, NF-κB) kaj ke la ĝenerala konsekvenco estas sentivigita droga rekompenco, kiel estis hipotezita per Russo et al. (2009a) por la agoj de ripetita kokaino.

Neatendita observo en la nuna studo estis ke pliigita spina denseco en la NAc estis transita, kaj ne plu detektita ĉe 28 d post seksa sperto. Tiel, pliigita spina denseco estis rilatigita kun la apero de plibonigita Amph-rekompenco kaj povas kontribui al la komenca evoluo aŭ baldaŭ esprimo de sentivigitaj Amph-respondoj. Tamen, pliigita spina denseco ne estis postulita por la persisto de sentivecigita Amph-rekompencon post daŭrigitaj abstinencaj periodoj. Ni antaŭe montris, ke seksa sperto kaŭzas mallongatempe (7, sed ne 28, tagojn post lasta matado) pliigo de NMDA-receptora subunidad NR-1 en la NAc, kiu revertis al bazlinaj niveloj post daŭrigitaj periodoj de rekompenco abstinente (Pitchers et al., 2012). Ĉi tiu pliigita esprimo de ricevilo de NMDA estis hipotezita por indiki la seksajn sinapsojn induktitajn de seksa sperto (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), kaj sugestas pri la ebleco, ke seksa sperto-induktita spino-kresko dependas de plibonigita NMDA-ricev-agado (Hamilton et al., 2012).

En konkludo, la nuna studo reliefigas la kruc-sentiĝon de drogpunprezento per natura rekompenco (sekso) kaj ĝia dependeco dum rekompenco de abstinencia. Plie, ĉi tiu konduto-plasteco estis interrompita per ΔFosB per D1R-aktivigo en la NAc. Sekve, datumoj sugestas, ke perdo de natura rekompenco post rekompenco sperto povas fari individuojn vundeblajn al la disvolviĝo de drogadikto kaj tiu unu mediatoro de ĉi tiu pliigita vulnerabileco estas ΔFosB kaj ĝiaj malsupraj transskribaj celoj.

Piednotoj

  • Ricevita oktobro 16, 2012.
  • Revizio ricevis Decembro 12, 2012.
  • Akceptita Decembro 23, 2012.

  • Ĉi tiu laboro estis apogita de la Kanadaj Institutoj de Sanaj Esploroj (LMC), Nacia Mezlernejo de Mensa Sano (EJN), kaj Naturaj Sciencoj kaj Inĝenieristika Konsilantaro de Kanado (KKP kaj LMC). Ni dankas D-ro. Catherine Woolley (Nordokcidenta Universitato) por helpo kun teknika etikedado.

  • La aŭtoroj deklaras neniujn konkurencajn financajn interesojn.

  • Korespondado devas esti adresita al D-ro. Lique M. Coolen, Fako pri Fiziologio kaj Biofiziko, Universitato de Misisipia Medicina Centro, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [retpoŝte protektita]

Referencoj

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coelita LM

    (2004) Seksa konduto kaj seks-rilataj mediaj agoj aktivigas la mesolimbian sistemon en masklaj ratoj. Neuropsychofarmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedona efiko, rekompenci lernadon, aŭ stimuli bonstaton? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi Al,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AK,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Efektoj de kronika ekspozicio al kokaino estas reguligitaj de la neŭreala proteino Cdk5. naturo 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Seksa konduto indukto de c-Fos en la kerno accumbens kaj anfetamina-stimulita lokomotoro-aktivecon estas sentimigita per antaŭa seksa sperto en viriaj siriaj hamstroj. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Bruna TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Kaj,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) silenta sinapse-bazita mekanismo por kokaino-induktita lokomotivan senton. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) La kokaina abstinenteco ŝanĝas la kernon akompanante pafadon de dinamiko dum gvidaj kondukoj por kokaino kaj sakaro. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci Al

    (2010) Sinapta plasteco en la mesolimbia sistemo: terapiaj implikaĵoj por substanco misuzo. Ann NY Akademio Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Mem DW

    (2003) Striatala ĉelo-specifa sobreexpremo de ΔFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Koro,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamikaj ŝanĝoj en kerno konsumas dopaminon-efluxon dum la Coolidge-efekto en masklaj ratoj. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Kvantuma analizo de antaŭaj kaj postsinaptaj seksaj diferencoj en la kerno accumbens. J Kom Neurolo 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coelita LM

    (2010a) Miksanta plezurojn: Revizio de la efikoj de drogoj sur seksa konduto en homoj kaj bestoj. Hormo-konduto 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Saĝa RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coelita LM

    (2010b) Metametetamina agas sur subpopulaĵoj de neŭronoj reguligantaj seksan konduton en virseksaj ratoj. Neurokienco 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Ho WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Infero JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) La dependa kresko de novaj dendritaj spinoj estas reguligita de la proteasoma. Neŭrono 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ FosB sobreexpremado en la kerno accumbens plibonigas seksan rekompencon en viriaj siriaj hamstroj. Genoj Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Kaj,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Bruna TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) En vivo-kokaina sperto generas silentajn sinapsojn. Neŭrono 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Neŭraj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompencita lernado kaj memoro. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) La glutamata homeostasis hipotezo de toksomanio. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Sinapta plastiteco kaj toksomanio. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memoro kaj toksomanio: dividita neŭtrala cirkvito kaj molekulaj mekanismoj. Neŭrono 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Mem DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Esprimo de la faktoro de transskribo ΔFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. naturo 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Barono M,
    4. Sabloj A,
    5. Nairn AK,
    6. Greengard P

    (2009) Methilfenidato-induktita dendrita spino formado kaj ΔFosB-esprimo en kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry de toksomanio. Neuropsychofarmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplanto Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Mem DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Chromatin-remodelado estas ŝlosila mekanismo sub la kokaino-induktita plasticideco en striatumo. Neŭrono 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Episkopo SF,
    4. Suno N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamina signalo per D1-similaj al D2-similaj riceviloj en la kerno accumbens kerna kontraŭ ŝelo diferencie modulas nikotinon rekompenci sentemo. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AK,
    6. Greengard P

    (2006) Kokain-induktita dendrita spino-formado en D1 kaj D2-dopamina-ricevilo-enhavanta mezajn spinajn neŭronojn en kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Mezona muntado por imunofluoreska mikroskopio. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Espero BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Kaj

    (2005) Centra amigdala ERK-signiga vojo estas kritika por kovri kokainan avidecon. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Sinapta plasteco kaj toksomanio: lernado de mekanismoj malrapide. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Mazejo Mi,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mekanika M,
    8. Mouzon Kaj,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd JL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky Al,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Esenca rolo de la histone-metiltransferasa G9a en kokaino-induktita plasticidecon. scienco 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Kalcio-permeeblaj riceviloj de AMPA estas ĉeestantaj en la kerno konsumantaj sinapsojn post daŭrigita retiriĝado de kokaina mem-administrado sed ne eksperimenta administrita kokaino. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksa sperto en inaj roedores: ĉelaj mekanismoj kaj funkciaj konsekvencoj. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Senŝeliga EM

    (2005) D1 dopamine-riceviloj modulas ΔFosB-indukadon en rata striatumo post intermita morfina administrado. J Pharmacol Floto Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Mallonga Priskribo: Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Mem DW

    (2001) ΔFosB: daŭrigita molekulaŝaltilo por toksomanio. Proc Natl Acad Sci Usono 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB en la kerno accumbens reguligas manĝaĵon-plifortigitan instrumentan konduton kaj instigon. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. CMC Olsen

    (2011) Naturaj rekompencoj, neuroplasteco kaj ne-drogaj toksomanioj. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Kaj,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Indukto de ΔFosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Mazejo Mi,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Mem DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Distingaj ŝablonoj de ΔFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coelita LM

    (2010a) Neuroplasteco en la mesolimbia sistemo induktita de natura rekompenco kaj posta rekompenco abstineco. Biol-psikiatrio 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon Kaj,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coelita LM

    (2010b) ΔFosB en la kerno accumbens estas kritika por plifortigi efikojn de seksa rekompenco. Genoj Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coelita LM

    (2012) Natura rekompenca sperto ŝanĝas AMPA kaj NMDA-riceviston-distribuadon kaj funkcion en la kerno accumbens. PLOJ Unu 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Infano TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamina D1-ricevilo-modulado en nukleaj akcidentoj malpliigas volontulajn radojn kurante en ratoj breditaj por kuri altajn distancojn. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Neurotróficos faktoroj kaj struktura plasto en toksomanio. Neuropharmacology 56 (Proviza 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Mazejo Mi,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Malgranda A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Nuklea faktoro κB-signalo reguligas neŭronan morfologion kaj kokainan rekompencon. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Inhibo de Cdk5 en la kerno accumbens plibonigas la lokomotor-aktivigajn kaj stimulojn-motivajn efikojn de kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Dek CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coelita LM

    (2009) Seksa rekompenco en virseksaj ratoj: efikoj de seksa sperto sur kondiĉoj de kondiĉita loko asociitaj kun eksakulado kaj intromisiones. Hormo-konduto 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Kaj

    (2008) Neuroplasteco en la mesolimbia dopamina sistemo kaj kokaina toksomanio. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplanto QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon Kaj,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Vattoj EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi J,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB en cerbaj rekompencaj cirkvitoj medias fortikecon al streĉiĝo kaj kontraŭpresaj respondoj. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rioj L,
    4. Carle-Florenco TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) La influo de ΔFosB en la kerno konsumas pri natura rekompencoj. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB reguligas rado kurante. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Mem DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB-indukto en orbitofrontala kruĉo mezuras tolerecon al kokaino-induktita cognitiva disfuncio. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Lupo ME

    (2010a) La Bermuda Triangulo de kokaino-induktita neuroadaptations. Tendencoj Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Lupo ME

    (2010b) Reguligo de AMPA-ricevanto-trafiko en la kerno accumbens per dopamino kaj kokaino. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Lupo ME

    (2012) Neŭrikeco: kondutaj efikoj de kokaino renversita. naturo 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Kaj,
    13. Lu L

    (2012) Memoro de akiri-estingan proceduron por eviti drogajn avidojn kaj recidivojn. scienco 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Esenca rolo por ΔFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Kaj,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) La dopamina D1-ricevilo estas kritika mediadoro por kokaino-induktita gen-esprimo. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artikoloj citantaj ĉi tiun artikolon

  • Eblaj kontribuoj de nova formo de sinapeta plastikeco en Aplysia por rekompenci, memori kaj iliajn disfunkciojn en mamula cerbo Lernado kaj Memoro, 18 septembro 2013, 20 (10): 580-591

LA PLENA STUDO - DISKUTA SEKCIO:

En la nuna studo, ni pruvis kruc-sentivecon inter natura kaj droga rekompenco, kiam la natura rekompenco sekvas periodan abstinencon. Specife, ni montris tiun sperton kun seksa konduto, sekvita de 7 aŭ 28 d de abstinado, kaŭzas plibonigitan Amph-rekompencon.

Ĉi tiuj trovoj havas similecojn kun la establita kritika rolo de abstinencia periodo de drogoj de misuzo en la inkubacio de drogoj (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Lupo, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Krome, natura rekompenco-induktita? FosB en la NAc estas kritika por kruc-sentemaj efikoj de natura rekompenco abstineco pri psikostimulanta rekompenco, potenciale tra spinogenesis en la NAc dum periodo de rekompenco de abstino.

Ni pruvis tion? FosBa akumulado en la NAC post seksa sperto estas longdaŭra kaj dependa de NAc D1R-aktiveco dum matigado. Siavice, ĉi tiu D1R-interrompita? FosB-reregulado en la NAC estis montrita kritika por plibonigita rekompenco por Amph kaj pliigita spina denseco en la NAc, kvankam tiuj rezultoj de seksa sperto dependas de periodo de abstino de seksa rekompenco (Pitchers et al., 2010a). Fine, ni montris, ke NAc-spinogenezo povas kontribui al la komenca evoluo de mallongatempa esprimo de sentivigita Amph-rekompenco sed ne estas kritika por daŭra esprimo de plibonigita droga rekompenco, ĉar pliigita vertebra denseco en NAc estis transita kaj observita post 7 d, sed Ne 28a d, Abstinence periodo.

Oni scias, ke dopamino estas liberigita en la NAC dum natura rekompenco, inkluzive de seksa konduto. Sur la enkonduko de akceptema ino, ekstracelular dopamino en la NAc estas pliigita kaj restas levita dum mating (Fiorino et al., 1997). La nuna studo montris, ke infusado de dopamina-ricevanto-antagonistoj en la NAC dum matigado ne havis efikon sur la iniciato aŭ elfaro de seksa konduto, kio estas konsekvenca kun la nocio, ke dopamino ne implicas la esprimon rekompenci konduton per se, sed prefere por atribuo de stimulo pli bona de seks-rilatoj (Berridge kaj Robinson, 1998). Efektive, la antaŭdiroj de seksa rekompenco kaŭzas aktivigon de neŭronoj ene de la mesolimbia dopamina rekompenco, inkluzive de la dopaminergiaj ĉeloj en la ventral tegmenta areo kaj ilia celo, la NAc (Balfour et al., 2004).

Ripetita seksa konduto induktas? FosB en la NAC, kiu siavice mezulas la spert-induktita plifortigo de seksa konduto (Pitchers et al., 2010b). Aktualaj rezultoj montras, ke mating-induktita? FosB-reregulado estas efektive dependa de D1R-aktivigo en la NAC dum mating. Ĉi tiu trovo estas konsekvenca kun antaŭaj studoj montrante ke ripetita psikostimulanta administrado konstante pliiĝis? FosB en NAc mezaj spinaj neŭronoj esprimantaj D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) kaj ke tia? FosB-reregulado dependas de D1R-aktivigo (Zhang et al., 2002). Krome, sentoj de drogoj sentitaj, kutime observitaj en besto spertata de drogoj, povas esti produktitaj sen manko de antaŭa drog-ekspozicio pro la sobreexpremado de "FosB en D1R esprimanta neŭronojn en la striatumo (Kelz et al., 1999). Tiel, ambaŭ naturaj kaj drogaj rekompencoj pliigas? FosB en la NAc per D1-dependa mekanismo por sentivigi rekompencajn kondutojn.

Cetere, la nunaj trovoj pruvas tion? FosB estas kritika mediatoro de la kruc-sentemo inter natura rekompenco kaj rekompenco psikostimulanta. Kiel ĝi rimarkis,? La aktiveco FosB en la NAC estis antaŭe implicita en respondoj de drogoj sentivigitaj, ĉar la sobreexpresión FosB en la NAc sentas la aktivigon de la lokomotoro al la kokaino post la antaŭa akra aŭ ripetita administrado (Kelz et al., 1999), ĝi pliigas la sentivecon al la kokaino kaj morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), kaj kaŭzas memregadon de pli malaltaj dozo de kokaino (Colby et al., 2003). La nuna studo montras tion blokado de D1R aŭ? FosB-agado en la NAC dum matinga forigita sekso spertis sentivecon de Amph rekompenco. THusaj, naturaj kaj drogaj rekompencoj ne nur konverĝas sur la sama neŭtra vojo, ili konverĝas al samaj molekulaj mediadoroj (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), kaj verŝajne en la samaj neŭronoj en la NAC (Frohmader et al., 2010b), influi la stimulon kaj la "deziron" de ambaŭ specoj de rekompencoj (Berridge kaj Robinson, 1998).

La nuna studo pruvis ke abstinencia periodo de seksa rekompenco estas necesa por la sentiveco de Amph-premio kaj NAc-spinogenesis. Ni hipotezas tion? FosB dum ĉi tiu periodo de abstinencia influas la neuronan funkcion ŝanĝante malsupren genuan esprimon por komenci spinogeneson kaj ŝanĝi sinapetan forton. Fakte, blokante la indukon de? FosB en la NAc dum matigado neebligis pliigitan vertebran densecon en la NAc detektita post rekompenco de abstino. Plie, infusion de D1R-antagonisto en la NAC antaŭ ĉiu mating-sesio malhelpis la seksan sperton-induktitan pliigon en? FosB kaj la posta pliigita spina denseco. FosB estas faktoro de transskribo, kiu povas agi kiel transskriba aktivigilo aŭ subpremanto por influi la esprimon de multaj pli da genaj objektivoj, kiuj siavice influas densajn spinojn kaj fortajn sinapetojn en la NAc (Nestler, 2008). Pli specife,? FosB aktivigas cikla-dependa kinase-5 (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), nuklea faktoro? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), kaj la subunidad GluA2 de la glutamato AMPA-ricevilo (Vialou et al., 2010) kaj subpremas la transskribon de la tuja frua geno-fosilo (Pitchers et al., 2010b) kaj histone-metiltransferasa G9 (Maze et al., 2010). Cyclicdependent kinase-5 reguligas kososkeletajn proteinojn kaj neuritan ekstraĵon (Taylor et al., 2007). Plie, aktivigante NF-? B pliigas la nombro da dendritaj spinoj en la NAc, dum la inhibo de NF-? B malpliiĝis laŭ bazaj dendritaj spinoj kaj blokas la kokainon-induktita kreskon en spinoj (Russo et al., 2009b). Sekve, seksa rekompenco pliigas? FosB en la NAc, kiu povas ŝanĝi NAc spine denseco tra multnombraj celoj (tio estas, cikla-dependa kinase-5, NF-? B) akaj ke la ĝenerala konsekvenco estas pripensita rekompenco de drogoj, kiel estis hipotezita de Russo et al. (2009a) por la agoj de ripetita kokaino

Neatendita observo en la nuna studo estis ke pliigita spina denseco en la NAc estis transita, kaj ne plu detektita ĉe 28 d post seksa sperto. Tiel, pliigita spina denseco estis rilatigita kun la apero de plibonigita Amph-rekompenco kaj povas kontribui al la komenca evoluo aŭ baldaŭ esprimo de sentivigitaj Amph-respondoj. Tamen, iNepligita spino-denso ne estis postulita por la persisto de sentivecigita Amph-rekompencon post daŭrigitaj abstinencaj periodoj. Ni antaŭe montris, ke seksa sperto kaŭzas mallongatempe (7, sed ne 28, tagojn post lasta matado) pliigo de NMDA-receptora subunidad NR-1 en la NAc, kiu revertis al bazlinaj niveloj post daŭrigitaj periodoj de rekompenco abstinente (Pitchers et al., 2012). Ĉi tiu pliigita esprimo de la ricevilo de la NMDA estis hipotezita kiel indikilo de sinapsoj silentaj induktitaj de sekso (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), kaj sugestaj pri la ebleco ke la seksa sperto induktita Spino-kresko dependas de plibonigita NMDA-ricev-agado (Hamilton et al., 2012).

En konkludo, la nuna studo elstaras la transsensitigon de droga rekompenco per natura rekompenco (sekso) kaj ĝia dependeco dum rekompenco de abstinenco. Cetere, ĉi tiu kondutna plasteco estis interrompita per? FosB per D1R-aktivigo en la NAc. Sekve, datumoj sugestas, ke perdo de natura rekompenco post rekompenco sperto povas fari individuojn vundeblajn al la disvolviĝo de drogadiculo kaj ke unu interulo de ĉi tiu pliigita vulnerabileco estas? FosB kaj ĝiaj malsuprenaj transskribaj celoj.