Drog-toksomanio kiel Patologio de Staged Neuroplasticity (2007)

1. ¹Fakoj de Neŭrikecoj, Medicina Universitato de Suda Karolino, Charleston, SC, Usono
2. ²Fako de Psikiatrio, Philadelphia VA Medical Center, Universitato de Pensilvanio, Filadelfia, PA, Usono

Korespondado: D-ro P Kalivas, Fakoj de Neŭrikecoj, Medicina Universitato de Suda Karolino, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, Usono. Tel: + 1 843 792 4400; Faksi: + 1 843 792 4423; Retpoŝto: [retpoŝte protektita]

abstrakta

NEUROPLASTICITY AND THE STAGES OF ADDICTION

Por ĉi tiu recenzo, neuroplasteco estos operacie analizita en du kategoriojn: unue, relative transitajn ŝanĝojn en neŭrona funkcio, kiuj daŭras dum horoj ĝis semajnoj da drogaj abstinencoj, kaj sekundaj, relative stabilaj ŝanĝoj daŭras de semajnoj ĝis esti relative permanentaj ŝanĝoj. Transira neuroplasteco respondas al la necesaj ŝanĝoj, kiuj estas antaŭaj al evoluado de nova konduto, dum stabila neŭropopastiko respondas al la stabila informo, kiu estas rekuperita por gvidi la ekzekuton de lernita konduto. Por toksomanio, ĉi tiuj stadioj estas ĝenerale priskribitaj kiel evoluanta toksomanio (tio estas, lernado fariĝi toksomaniulo), kaj relativa stabila stato de alta vulnerabileco al recolektado post ĉesado de drogado. La disvolviĝo de la toksomanio kutime atingiĝas per ripetita socia uzo de la drogo, kaj engaĝas multajn relative mallongajn ŝanĝojn en cerba kemio kaj fiziologio bazitaj en la molekula farmakologio de la drogo mem (Nestler, 2005). En Figuro 1a, ĉi tiu stadio estas nomata socia uzo. La dua etapo estas farita per ripetitaj drogaj insultoj kaj baziĝas sur daŭraj ŝanĝoj en la sinapta fiziologio de cerbaj cirkvitoj reguligantaj cognitivajn kaj emociajn respondojn al gravaj mediaj stimuloj. Ĉi tio estas ilustrita Figuro 1a kiel du fazoj de recidivo. La unua fazo de recopo estas difinita kiel reguligita recidivo, la dua kiel kompensa recidivo. Reguligita recidivo raportas al relative deklara decido-procezo per kiu la toksomaniulo konscie decidas reteni. Ekzemple, la individuo povas elekti inter helpo al sia infano kun hejmtasko aŭ trinkante glason da vino. En ĉi tiu etapo, la toksomaniulo ofte faras la socie taŭgan elekton. En kompensa recidivo, la toksomaniulo ne konscios. Ekzemple, kvankam helpante al sia infano kun hejmtasko, eble temis pri agendo por vespero, ekspozicio al diversaj mediaj aŭ streĉiĝoj, kiujn individuo asociis kun ripetita droga uzo aktivigas drogojn, kaj konscia decido neniam fariĝas, la persono aŭtomate resaltiĝas.

Evidente, kompensa recidivo estas pli severa fazo, kiel ni vidos, enhavas eblajn neuropatologiajn celojn por evoluigi farmakoterapiajn intervenojn. Kiel ilustris figuro 1, ni proponos al la fino de ĉi tiu revizio, ke bazita sur la neuropatologio de kompensa recolektado estas formo de stabila neŭroplástico, ĉefa rolo de psikofarmologio en traktado de toksomanio estas evoluigi drogojn, kiuj antaŭenigas reguligitan kompensan recidivon. Alivorte, inter la plej valoraj farmakoterapioj estos tiuj, kiuj havigas aktivan decidon, permesante al la toksomaniulo elekti ne preni la drogon. Kontraŭe, transiro de reguligita recidivo al socia uzo aŭ abstino estas plej bone traktita kun kombinaĵo de farmakologio kaj kondutmaj intervenoj, kiuj plifortigas kaj subtenas ĝustajn decidojn (Centonze et al, 2005). Ekzemple, kondutmaj intervenoj povas varii de klasikaj alproksimiĝoj kiel ekzemple formortigo kaj terapia konduto cognitiva, por trovi konstantan laboron aŭ kunveni kun amatoj.

Steloj de Addikcio kaj Staĝoj de Normala Rekompina Lernado

Figuro 1b provas mapigi nian nunan komprenon pri biologia rekompenco kaj lernado de procezoj sur la etapoj de toksomanio (Kelley, 2004; LaLumiere kaj Kalivas, 2006). Tiel, la akiraĵo de memoroj kaj evoluantaj adaptaj kondutnaj respondoj al gravaj stimuloj estas nomata akiro kaj respondas al socia drog-uzo. La kompenso de reguligita recidivo estas la ricevo de deklaroj memoristaj, tio estas, memoroj, kiuj estas parolataj kaj konscie konscie. Fine, kompensa recidivo povas esti konsiderata ekvivalenta al kutimo aŭ procedaj memoroj. La reakiro de procedaj memoroj ne estas parolata, kaj gvidas la senkonsciajn ekzekutojn de adaptaj motoro-kondutoj. Ĉi tiuj kondutoj estas bone lernitaj kaj progresas plej efike sen daŭra decido (ekz., Rajdanta biciklon aŭ malfermi la fridujan pordon kiam malsatas).

Grandaj progresoj okazis dum la lasta jardeko en nia kompreno pri la suba cerba cirkvito kaj neurotransmisoroj ludantaj ŝlosilajn rolojn pri kiel akompanas motivaj memoroj, kaj la lernitaj kondutoj ekzekutitaj. Kurioze, multe da ĉi tiu scio trapasis ripetan procezon de malkovro inter esploristoj studantaj mekanismojn de normala instigita lernado kaj tiuj, kiuj studas drogadindikadon kiel patologion en normala lernado. Figuro 1b Ilustras kiel ŝlosilaj cerbaj cirkvitoj kaj respondaj neurotransmisores mapo sur stadioj de toksomanio. Tiel, lernante fariĝi toksomaniulo per socia drog-uzo, kritike implikas dopaminajn ĉelojn en la ventra tegmenta areo (VTA), kiuj liberigas dopaminon en la prefrontan korton (PFC), amygdala kaj nucleus accumbens (NA) (Berridge kaj Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Saĝa, 2004; Jones kaj Bonci, 2005). Unu akceptebla sekvenco subtenata de bestoj-modeloj estas, ke kiel drogproduktado fariĝas bone lernata, dependas de la konduto sur glutamateriaj projekcioj de PFC al la NA emerĝas (Pierce kaj Kalivas, 1997; Kardinalo kaj Everitt, 2004; lupo et al, 2004). Tiel, reguligita recidivo forte dependas de la ricevo de drogokunaj memoroj kaj la integriĝo de ĉi tiuj deklaraj memoroj per glutamateriaj projekcioj de la PFC al la NA. Dum glutamato daŭre ludas regantan rolon en kompensa recolektado en ĉi tiu modelo, la glutamateriaj cirkvitaj transiroj de pli deklaritaj, ekzekutivaj prefrontaj cirkvito al kutimaj cirkvitoj kun klasikaj cortico-striato-thalamaj motoro-generatoroj kaj la proceduralaj memoroj, kiuj kondukas la senkonsciajn interkonsentiĝojn de kondutoj bone lernitaj (Barnes et al, 2005; Everitt kaj Robbins, 2005).

La resto de ĉi tiu revizio enhavas pli profundan disecion de la neŭroplástico sub la etapoj de toksomanio kaj integriĝo de ĉi tiu neŭroplástico en perspektivojn por nova drog-disvolviĝo por transiranta toksomanojn de kompensa reguligita reapero.

LA ACKRIBO DE ADDICO TRAN REPONITA DRUG-EKKURKO

Kiel skizita en figuro 1, ripetita drog-ingestaĵo (socia drog-uzo) implikas la ripetitan liberigon de dopamino de ĉeloj en la VTA en la PFC, striatal komplekso (inkluzive de NA) kaj amygdala. Ĉi tiu cirkvito estas klera Figuro 2a. Akin kun motivaj biologiaj stimuloj, ĉiuj adictivaj drogoj pliigas dopaminon-liberigon ene de ĉi tiu cirkvito, kvankam per malsamaj molekulaj mekanismoj de ago (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Ĉi tiu asocio inter pliigita transdono de dopamina kaj lernado de kondutoj por akiri rekompencon kaŭzis komprenon, ke dopamina eldono estas ŝlosila evento por faciligi lernadon. Tiel multaj studoj montras, ke inhibo de dopamina transdono malpliigas motivadon kaj lernadon, dum stimulanta dopamino tipe antaŭenigas la akiraĵon de lernaj kondutoj. La liberigo de dopamino estis intencita eventuale kunvenigi eventon, kreante internan senton, ke ĉi tio estas relative grava evento postulanta la disvolviĝon de konduto-respondo (Berridge kaj Robinson, 1998). Gravaj distingoj ekzistas inter dopamino liberigitaj de adictivaj drogoj vs stimulaj ekologiaj stimuloj, kaj ĉi tiuj distingoj opinias, ke ili estas maltrankviligaj por la evoluo de reguligita kaj deviga drogo-serĉado.

Figuro 2b ilustras du gravajn distingojn inter dopamina liberigo sekvantaj motivajn biologiajn stimulojn vs sekvante ekspozicio al adictiva drogo. Unue, la liberigo de dopamino per adictivaj drogoj estas pli granda kaj daŭra ol tio, kio povas esti atingita per fiziologiaj mekanismoj. Simple metu, drogaj farmacologiaj diskoj dopamina liberigas preter fiziologiaj limoj per venkado de normalaj hejmostatikaj mekanismoj por kontroli dopaminon-liberigon. Ekzemple, similaj psikostimulantoj de anfetamina detenas la elimini de dopamino de sinapsoj, kaj en iuj kazoj promocias liberigon de dopamina presináptica (Seiden et al, 1993), dum aliaj drogoj kiel ekzemple nikotino aŭ opioides agas ŝanĝi ŝanĝan reguligon de dopamina ĉeloj, kaŭzante pliigon en dopamina ĉela aktiveco. Tiel, la nikotino antaŭenigas ekscitigantan glutamaton-transdono en la VTA, dum opioides reduktas la inhibitorian GABA-liberigon sur dopamina-neŭronoj (Nader kaj iras der Kooy, 1997; Laviolette kaj van der Kooy, 2004; Pierce kaj Kumaresan, 2006). La dua grava diferenco montrita en Figuro 2b inter liberigo de dopamina induktita de drogoj kaj tio produktita de biologiaj stimuloj, estas ke toleremo evoluigas la liberigon de dopamino per biologiaj stimuloj, dum ke drogoj adictivos liberigas dopaminon ĉiufoje kiam la drogo estas prenita. En kronikaj uzantoj, pliigita dosado estas postulita pro toleremo, sed kun sufiĉa dozo, dopamina pliigas fidinde. Escepto al ĉi tio inkluzivas bingojn kun anfetamina-similaj psikostimulantoj, kiuj povas kaŭzi mallongatempe eksplodojn de dopamino kaj kronikaj stimulaj uzantoj, kiuj raportis ekstreman insensibilidad aŭ toleron al la aktivigaj efikoj de la drogo tra ankoraŭ nekonataj mekanismoj (martinez et al, 2007). Tiel, por biologiaj rekompencoj, kiam la persono lernis la plej efikan konduton por ricevi rekompencon, dopamina liberigo por faciligi pli bonan lernadon ne estas necesa kaj ne okazas (Deutch kaj Roth, 1990; Schultz, 2004). Tamen, estas grave rimarki, ke dopamino daŭre signas la alvenon de rekompenco per kondiĉoj de stimuloj (Schultz, 1998). Ekzemple, dum la transdono de manĝaĵprovizoj en respondo al kondiĉo, eble ne plu aktivigas dopaminalan transdonon en trejnita besto, la aspekto de kuirado antaŭe asociita al manĝaĵo pliigos dopaminon-ĉelon, supozeble preparas la beston por komenci la adaptan manĝon -ekla respondo. Tiel, ene de fiziologiaj parametroj, dopamino utilas du funkciojn (1) por faciligi komenca lernado de adapta respondo al gravaj stimuloj kaj (2) por proklami la reakiron de la informo necesa por ekzekuti la adaptan kondutan respondon kiam mediaj cirkonstancoj antaŭdiri ke manĝaĵo estas Tuja. Kontraŭe, ĉiu administrado de adictiva droga rekompenco asocias kun granda liberigo de dopamino, kiu povas esti atendata por antaŭenigi novajn lernojn (tio estas, novaj asocioj inter la drogo kaj la medio) aŭ plifortigi antaŭan lernadon, kaj ankaŭ alvoki la toksomaniulon al ekzekuti drog-serĉantan konduton (tio estas, recidivo). En modeloj de bestoj, ankaŭ povas pliigi la respondon al stimulantoj tiel produktante sentivan respondon al donita dono de la stimulo. De ĉi tiu maniero, ripetita uzo de adictivaj drogoj antaŭenigas kreskantajn asociojn inter la drogoj kaj la vivaj eventoj, dum kiu biologie gravaj stimuloj ne. Ĉi tio povas pripensi kial ripetita uzo de drogo kaŭzas drogojn por serĉi kondutojn por ĉesigi ĉiujn facetojn de ĉiutaga vivo kiel la persono fariĝas pli dependa.

Kiel indikis supre, malsamaj drogoj de misuzo liberigas dopaminon per malsamaj molekulaj mekanismoj. Unu el la agoj de etanolo estas aktivigo de la endogena opioida sistemo tiel ke se opiaj riceviloj estas blokitaj de antagonisto kiel ekzemple naltrexone, la alkoholo-induktita dopamina kresko ne okazas kaj la rekompenco estas blokita (Gonzales kaj Weiss, 1998). Tiel, la kondutaj demonstracioj de plasticidad en homaj toksomanioj povas diferenci laŭ la drogo. En heroinaj toksomaniuloj, ekzemple, ripetita drog-uzo produktas markitan toleron kun kondiĉoj de kondiĉoj produktantaj drogojn-kontraŭajn aŭ retiriĝajn-similajn respondojn (Aŭ'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Drogoj en kokainaj toksomanoj produktas kokainan avidecon kaj limban aktivigon (Infanino et al, 1999) kun asociita kondiĉita dopamina-liberigo (Volkow et al, 2006). Ĝenerale, en homaj toksomanioj, toleremo estas la neuroadaptacio plej ofte observita eĉ en kokainaj toksomaniuloj (O'Brien et al, 2006). Ĉi tio rezultas en kreskanta dozo de mem-administritaj drogoj por atingi la drogajn efektojn akiritajn originale.

Dopamine-Induktita Neuroplasticity Suba Disvolviĝo de Reguligita kaj Komprenebla Revolviĝo

La D1 kaj delta-FosB-signala akvofalo

La liberigo de dopamino per gravaj stimuloj aŭ adictivaj drogoj produktas ŝanĝojn en kiel la neŭronoj integras ekscitantajn kaj inhibitajn neurotransmendojn. La efikoj de dopamina ricevilo-aktivigo estas kompleksaj kaj distingoj ekzistas inter aktivigo de D1-like vs Riceviloj kiel D2 laŭ la ĉeesto de antaŭ-kaj postenaptaj lokigoj ene de la loka cirkvito de donita kerno. Estas multaj bonegaj recenzoj priskribantaj la nunan staton de scio pri dopamina signalo ĉar ĝi apartenas al toksomanio kaj instigita lernado (Berke kaj Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Por niaj celoj, figuro 3 ĝi ilustras iujn ŝlosilajn eventojn precipitadas rekte de la aktivigo de la ricevilo de D1, kiu estas konsideritaj gravaj precedencoj por disvolvi la daŭrajn ŝanĝojn en fiziologio neuronal kiu subsupozas la starigon de kondutoj adaptativas al okazaĵoj motivacionales gravaj, tiel kiel kondutoj maladaptivas por serĉi drogojn. Grave, ĉi tiu signala akvofalo implicas ŝanĝojn en geno-transskribo kaj kromromina remodelado, kiuj pensas sub la transiro de socia uzo al reguligita kaj kompensa recidivo. Tiel, la stimulo de riceviloj de D1 en la striatumo kaj la korto pliigas cAMP, protein-kinase-dependaĵon de la kAMP (PKA) kaj la proteino de elementoj de la respondo de cAMP (CREB) kiu promocias la transskribon de multaj genoj implikitaj en toksomanio, kiel ekzemple cfos, deltaFosB, Homero kaj preprodinorfo (Hurd kaj Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung kaj Nestler, 2003; Benavides kaj Bibb, 2004). Grave, la kresko de CREB en la NA kaj, en plej malgranda mezuro, la VTA estis ligita al reduktita drogo-induktita plifortigo (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Kvankam ne ĉiuj adictivaj drogoj ŝajnas pliigi CREB en la akumbens (Pandey et al, 2004), sobreexpremado de CREB en la akompanoj malhelpas la rekompencajn efikojn de psikostimulantoj, mu opioidoj kaj biologiaj rekompencoj, dum sobreexpremado de reganta negativa KREK-mutanto promocias drogon rekompencon (Nekonata et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung kaj Nestler, 2003). Kurioze, iuj studoj montras, ke CREB estas necesa por la rekompencaj efikoj de adictivaj drogoj kaj biologia plifortigo (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), prezentante la eblon, ke dum akra regulado de CREB estas postulita por motivaj kondutoj, ripetita reregulado de KREO induzas toleron al la plifortigaj efikoj de rekompencaj stimuloj. Kelkaj KRU-regulaj genoj, kiel ekzemple preprodinorfina, NAC-1 kaj Homer, sendube kontribuas al la kompensa efiko kreskanta KREK por redukti la valoron de droga rekompenco. Ekzemple, pliigita dinorfino detenas la aktivecon de dopamina ĉeloj kaj presynáptica dopamina-liberigo (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), kaj vira sobreexpremado de NAC-1 aŭ Homer1c en la akumbens malhelpas la disvolviĝon de sentivecitaj motoro kondukoj per ripetita kokaino (Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Grave, du el ĉi tiuj proteinoj, preprodinorfina kaj NAC-1 montras daŭran altan reguligon en abstineco, indikante longdaŭran kompensan inhibicion de drogpremado (Hurd kaj Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Bedaŭrinde, kiel oni diskutas detale sube, la devaluado pri drogpunppostado ankaŭ povas etendi al biologiaj rekompencoj.

De la generitaj genoj de CREB, la pliigo de la transskriba reguligilo, deltaFosB, pruvis speciale interesa (Nestler et al, 2001). La pliigo de multaj transskribaj reguligiloj kaj tuja fruaj genoj per adictivaj drogoj aŭ biologiaj stimulaj stimuloj, kiel ekzemple cfos, Arc, Homer1a kaj raŭpo malpliiĝas post ripetita ekspozicio. Kontraste, deltaFosB amasigas en dopamine-fina stacioj en la korto kaj striatumo (Nestler et al, 2001; McClung kaj Nestler, 2003). Ĉi tiu amaso okazas en respondo al kronika administrado de ĉiuj drogoj de misuzo provitaj ĝis nun, kaj ankaŭ en respondo al ripetitaj biologie instigantaj stimuloj. Tiel, la amasiĝo de deltaFosB verŝajne kritikas pri lernado kaj evoluigo de motivaj kondutoj ĝenerale. En la kazo de drogoj adictivos, la interrompo farmacológica aŭ genetika de ĉi tiu akvofalo detenas la disvolviĝon de iuj formoj de plasticidad asociita de toksomanio, kiel la kondutoj motorizitaj sentivigitaj (Nestler et al, 2001; McClung kaj Nestler, 2003). Akin al genoj reguligitaj de CREB, iuj el la genoj rekte reguligitaj de deltaFosB povas esti kompensaj kaj servas por limigi drogon-plifortigon, kaj eble drog-serĉadon (Nestler, 2005). Tiel, la indukto de Cdk5 fosas la DPP-32-reguligitan dopaminon, tiel ke ĝi malhelpas ĝian fosforiladon kaj aktivigon de PKA (Benavides kaj Bibb, 2004). Tamen, la indukto de aliaj genoj fare de deltaFosB verŝajne promocias drogon-rekompencon kaj la plimulto de studoj indikas, ke sobreexpremado de deltaFosB pliigas drogon-rekompencon (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Ekzemploj de deltaFosB-genregregado, kiu antaŭenigus drogkompencon, inkluzivas la indukon de GluR2 en la ŝelo de la accumbens (Todtenkopf et al, 2006), kaj forigo de dinorphin-esprimo (Zachariou et al, 2006). Grave, la indukto de deltaFosB kaj la genaj produktoj kiujn ĝi reguligas ŝajnas esti relative transirema kaj normale dum abstinenco. Sekve, kvankam grava por la akiraĵo de drogoj-klopodaj kondutoj, deltaFosB mem ne estas ekzemplo de stabila drogo-induktita drogo-induktita drogo rekte mediatanta la ekzekuton de reguligita aŭ kompensiva recidivo. Efektive, ĝi estas la transira naturo de la deltaFosB-esprimo, kiu igas ĝin ideala kandidato por proteino interrompante la transiron de socia uzo al recolektado de drog-uzo (Nestler et al, 2001). Sekve, dum la deltaFosB-reguligita genera esprimo mem estas transirema, neŭropopliteco reguligita de ĉi tiuj genoj povas esti ekstreme stabila dum abstineco. Ekzemple, daŭra kresko en dendritika spino-denseco estis raportita en akumbens spiny cells dum plilongigita abstino de kronika psikostimulantministrado (Robinson kaj Kolb, 2004), kaj ĉi tiu pliigo estas interrompita parte de deltaFosB-stimulo de Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

En resumo, aktivigo de la D1, CREB, kaj deltaFosB-signalkulanta akvofalon, estas klare necesa por veturado de la neŭroplástico subbaze de ambaŭ biologiaj instigataj lernado kaj evoluigado de drogaj kondutoj (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Tamen, la roloj por drog-induktitaj adaptoj en ĉi tiu akvofalo en la ekzekuto de drog-serĉado aŭ en la vundebleco al recolektado estas kompleksaj. Ekzemple, la mallongatempa kaj daŭra neŭtraleleco induktita de la aktivigo de CREB plej ofte montras servi kompensan funkcion por redukti dopaminon aŭ glutamaton-transdono en la akompanoj, dum pliigita deltaFosB reguligas genan esprimon en maniero kiu estas kompensa (pliigita Cdk5 ) kaj subtena de droga rekompenco (pliigis GluR2; malpliiĝis dinorfinon). Ĉi tiuj adaptoj ĝenerale reduktus la relativan valoron de motivaj biologiaj stimuloj, kaj ĉi tio povus nerekte kontribui al la daŭra vulnerabileco al recolektado al drog-serĉado. Tiel, funkciante en kompensa maniero por devalu ĉiujn rekompencojn, la daŭraj molekulaj konsekvencoj de transita potencigo de la akvofalo de signalo de D1-CREB (ekz. Pliigita dinorfino, NAC1 kaj Homer1c) estas antaŭenigantaj drogojn por akiri biologiajn rekompencojn.

Faktoro Neurotrófico De Cerbo Reguligo de Plasto Sinaptica en Addikcio

Alia dopamina-dependa ŝanĝo en proteino-sintezo, kiu aspektas speciale grava por establi fiziologian kaj ankaŭ drog-induktitan drogon-indukitan neuroplasticon, estas pliiĝo en cerbo derivita neurotrófica faktoro (BDNF). BDNF estas en la klaso de psikostimulant-regulitaj tujaj fruaj genoj, inkluzive de Arc, c-fos, kaj zif / 268 (Dunais kaj McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Tamen, BDNF kaj Arko aperas solaj ĉar ilia ARNm estas forte induktita kaj transportita en dendritojn per ĉela aktiveco (Steward kaj Worley, 2001). De aparta intereso, kaj ŝajne apartaj de genoj reguligitaj de deltaFosB, same kiel aliajn dependajn genojn reguligitaj de psikostimulantoj, la daŭraj ŝanĝoj en BDNF amasigas kun pliiĝantaj periodoj de abstino (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Ankaŭ stimulataj riceviloj de BDNF en la amigdala, NA aŭ VTA (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), dum kiu la microinjección de BDNF en la PFC detenas drogojn (Berglind et al, 2007), indikante ke simila al aktivigo de deltaFosB, BDNF servas ĝeneralan fiziologian rolon en subtenado de neŭropopastiko, kiu estas uzurpita per adictivaj drogoj por finfine establi reguligitan kaj kompensan recidivon.

BDNF estas bone konata por antaŭenigi formojn de ekscitanta sinapeta plastiteco, kiel frua kaj malfrua longfina potencigo (LTP), kaj ankaŭ promocii dendritan spinon-formadon (Bramham kaj Messaoudi, 2005). La mekanismoj, kiuj ĝenerale plibonigas en ekscitita transdono, estas diversaj, kaj inkluzivas kreskantan sinapetan veturilon, pliigante glutamaton-liberigon kaj antaŭenigon de postsinaptika NMDA-signalo. Donita ĉi tiujn ĉelajn mekanismojn, ĝi ne surprizas, ke la BDNF estis implicita en la neuroplasticidad sub la normalaj lernado kaj memoro-procezoj. Koncerne al drogadicto, BDNF mezuras la daŭran potencon de ekscitanta transdono al dopamina ĉeloj en la VTA elita de ripetita kokaina administrado (Pu et al, 2006), kaj kune kun orexin-liberigo (Borglando et al, 2006) povus kontribui al la ekscita serio de observoj de potencaj LTP en VTA-dopamina ĉeloj sekvantaj unu administradon de adictiva drogo (por revizio de ĉi tiuj trovoj kaj kiel ili povas kontribui al la indukado de daŭraj formoj de neŭroplástico, kiuj submetas al la recidivo, vidu Jones kaj Bonci, 2005). Grave, la nivelo de BDNF en la VTA, same kiel NA kaj amygdala, iom post iom pliigas dum abstino (Grimm et al, 2003). Ĉi tiu progresiva pliigo estis hipotezita sub la progresiva kresko de drogoj, kiuj okazas dum kokaina retiriĝado, kio povas okazi, parte, pliigante dopaminon D3-ricevan esprimon (Guillino et al, 2001; Le Foll et al, 2005). La fakto, ke BDNF estas levita per akra droga administrado kaj ankaŭ restas levita en certaj cerbaj areoj post kiam etendita abstinenco markas ĉi tiun proteinon kiel stabila neuroplasticidad-kandidato, kiu povas kontribui al la akiro de drogoj kaj la ekzekutadon de drogoj post etendita periodoj de abstinenco.

Transita Neuroplasteco Asociita kun la Molekula Loko de Drug-Ago

Aliaj relative transiraj formoj de neuroplasteco induktita de adictivaj drogoj ankaŭ estis priskribitaj. Tamen, kontraste kun la vojo de signalo de D1-CREB-deltaFosB, tiuj signaloj estas pli specifaj por individuaj drogoj. Ekzemple, ŝanĝoj en dopamina transportistoj estas asociitaj kun anfetamina-similaj psikostimulantoj (Daws et al, 2002), GABA-A riceviloŝanĝoj estis notitaj post kronika alkoholo (Charlton et al, 1997), kaj nikotino desensitigas nikotinajn ricevojn (Mansvelder kaj McGehee, 2000). Ĉi tiuj drog-specifaj ŝanĝoj alportas gravajn nuancojn de toksomanio al ĉiu drogo, aparte, retiriĝaj sindromoj enhavas trajtojn unika por ĉiu droga klaso. Ankaŭ, drog-specifaj ŝanĝoj influas la cirkvitan kritikon por normala rekompenco kaj droga lernado. Ĝenerale, la efikoj de la drog-specifaĵoj estas preter la amplekso de la nuna revizio, kiu estas koncentrita sur kio aspektas komunaj trajtoj de cerba plastikeco dividita de plej multaj aŭ ĉiuj drogoj de misuzo kaj ĝenerale principo, ankaŭ estas dividitaj kun motivaj biologiaj stimuloj.

Resumo de Neuroplasteco Sub la Akiraĵo de Drog-Uzo kaj la Transiro de Socia Drug-Uzo al Reklamita Regula kaj Komprenebla

figuro 4 ilustras malsamajn tempajn kategoriojn de neŭroplástico asociitaj kun la ripetata uzo de adictivaj drogoj kaj posta abstineco. Gravas rimarki, ke eksperimentoj efektivigitaj per ripetita psikostimulantministrado kaj en plej malgranda amplekso opioides provizas la plimulton de informoj sub la mastroj montritaj en Figuro 4a. Tri ĝeneralaj kategorioj estas proponitaj. La unua kategorio inkluzivas la indukadon de la dependaj genoj de agado per akra administrado, kaj la disvolviĝo de toleremo al ĉi tiu indukto post ripetita administrado. Proteinoj en ĉi tiu kategorio inkluzivas c-fos, Arc, Homer1a, narp, kaj zif / 268. Grave, sekvante periodon de abstinenco, tolereco subiĝas kaj ĉi tiuj proteinoj povas denove esti induktitaj per akra psikostimulanta kuracado, ofte ĉe niveloj aŭ kun ŝablonoj de esprimo malsama al tiu induktita de la unua drog-ekspozicio. Ĉi tiuj proteinoj pensas esti kritikaj por komenci la neuroplasticon necesa por akiri novajn kondutojn, kaj ankaŭ rekonsolidigi lernajn kondutojn, inkluzive de drogantoj.

La dua kategorio estas karakterizita de proteinoj kies esprimo iom post iom pliigas aŭ malpliiĝas per ripetita droga ekspozicio kaj daŭras por diversaj periodoj de abstinenco. Du subkategorioj estas montritaj Figuro 4b. La unua inkluzivas proteinajn ŝanĝojn, kiuj daŭras horojn al tagoj en abstinadon kaj kutime respondas al ŝanĝoj proksime asociitaj kun la molekula agadloko de la drogo. La alia subkategorio estas tipigita per la amasiĝo de deltaFosB, kie altaj niveloj povas elteni dum tagoj aŭ semajnoj. Ĉi tiu lasta subkategorio supozeble kontribuas al la akiro de motivita lernado, sed grave, responde al ripeta drogmanio, deltaFosB estis hipotezita por peri la transiron por socia drogmanio al recidiva uzo (Nestler, 2005).

La tria kategorio enhavas proteinojn, kiuj estas levitaj aŭ reduktitaj post daŭrigita abstineco. Ili konsideras du subkategoriojn Figuro 4c. La unua estas tipigita per BDNF kiu amasigas en certaj cerbaj regionoj post ripetita psikostimulantministrado kaj ĉi tiu amasigo progresas kun pliiĝanta daŭro de abstineco (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). La dua subkategorio estos konsiderita pli detale sube, kaj enhavas proteinojn, kiuj ne ŝanĝiĝas laŭ administrado de drogoj, sed estas levitaj aŭ reduktitaj dum abstino. Oni hipotezas, ke ĉi tiu kategorio enhavas neuroplástajn eventojn, kiuj verŝajne respondecas pri la stato de vulnerableco al recolektado. La plej multaj el ĉi tiuj daŭraj ŝanĝoj ne estis montritaj en respondo al ripetita ekspozicio al motivaj biologiaj stimuloj kaj povas esti biomarkers por la neuropatologio de toksomanio.

PRAKURA NEUROPLASTICO, kiu povus proklami la nediskuteblecon al RELAPSE

Kiel priskribita pli supre, unufoje konduto desegnita por akiri rekompencon aŭ eviti negativan konsekvencon lernis, la rolo por dopamina ŝanĝas de unu el antaŭenigo de nova lernado al unu el ebligado de la uzo de lernitaj informoj por efike efektivigi la adaptan kondutan respondon (Schultz, 2004). Kontraŭe, la transdono de glutamato de korto kaj asignorto (ekz., Amigdala kaj hipocampo) en la striatan motor-cirkviton (inkluzive de la NA) emerĝas kiel kritika por ekzekuti lernan konduton (Kalivas kaj Volkow, 2005). Krome, ĝi pensas, ke kiel konduto estas ripetita, la rolo de la glutamato corticofugal projektanta de PFC kaj amigdala en la NA, fariĝas malpli grava en favoro de glutamato projektanta de sensora motoro cortikaj areoj al la dorsa strio (Everitt kaj Robbins, 2005). De ĉi tiu maniero, la konduto evoluas de esti deklara procezo engaĝanta antaŭfrontajn ekzekutivajn funkciojn en kutiman konduton uzantan laboran memoran cirkviton (Barnes et al, 2005). Fiziologie, ĉi tiu transiro de deklaroj al aŭtomataj kondutoj povas esti adapta per permesado de bone lernitaj kondutoj progresi efike sen konscia partopreno, kaj se la stimula aŭ grava kunteksto ŝanĝas, la plenumaj funkcioj interrompas malhelpi la kutimon kiel evoluigi novan adaptan konduton taŭga por la media ŝanĝo. En la kazo de drog-serĉado, ĉi tiu transiro de prefrontala cirkvito al kutima motoro-cirkvito signifas perdon de kontrolo kaj kompensa recidivo. Grava por la patologio de toksomanio, la kapablo de prefrontala, deklara cirkvito por intrudi kaj interrompi la drogkostan kutimon estas difektita, igante ĝin pli malfacile por plenuma decido interrompi en drogado (Everitt kaj Robbins, 2005; Kalivas kaj Volkow, 2005). Komprenante la neŭrofisiologion, kiu plifortigas ĉi tiun maladaptivan transiron de reguligita al deviga drogokatanto, kaj la difekto en revigliganta prefrontan kontrolon pri drogado bezonas kompreni la daŭran ĉelan neŭropoplaston per ripetita drog-uzo. En aparta, ĉi tio implikas identigi ŝanĝojn en glutamato-transdono kaj la apero de la hipofrontalidad, kiu permesas traktadon de drogoj daŭrigi sen konsciaj intervenoj (Jentsch kaj Taylor, 1999; Goldstein kaj Volkow, 2002).

Endura Neuroplasteco en Cortika Glutamate Circuitry: Homa Neuroimaging

Granda parto de la neŭroplástico en cirkvitoj corticales estis vidita rekte en toksomanioj uzante diversaj alproksimiĝoj neŭrimigantaj. Tiel, estas ĝenerala redukto en antaŭordaj cortikaj mezuroj de poŝtela metabolo kaj sango-fluo en individuoj toksomaniitaj al diversaj malsama drogoj, kiuj iras de kokaino al opioides al alkoholo (Goldstein kaj Volkow, 2002). Ĉi tio inkluzivas regionojn kiel la antaŭa cingulata kaj ventral orbitala krozo. Donita la asocio inter aktivigo de la antaŭa cingula kaj engaĝante biologie rilataj motivitaj kondutoj (Rilling et al, 2002), kaj inter aktivigo de la ventral orbitala krozo kaj la kapablo ŝanĝi bonkleran konduton al nova adapta konduto (Kolb et al, 2004), ĉi tiu hipofrontaleco karakterizis kiel forta indikilo de reduktita kapablo reguligi drog-serĉadon. Redukto de frontalaj cortikaj neŭronoj ankaŭ estis raportita en drog-senpagaj kokainaj toksomaniuloj (franklin et al, 2002), sed ĝi ne scias, ĉu ĉi tiuj funkciaj kaj anatomiaj indikoj de hipofrontalidad estis faktoroj de vulnerableco prezencoj antaŭ uzo de kokaino aŭ la efikoj de kronika stimula uzo. Kurioze, kiam ĝi estas malkovrita antaŭ ol asociita kun drog-uzo, kiu precipitigas la deziron de drogo, estas markita aktivigo en la PFC, inkluzive de antaŭaj cingulaj kaj ventraj orbitalaj korticoj (Goldstein kaj Volkow, 2002; wilson et al, 2004; Kalivas kaj Volkow, 2005). En multaj studoj, pliigita aktiveco en la PFC estis pozitive rilatigita kun la intenseco de cu-induktita deziro por la drogo. Tiel, la diferencialo en prefrontala aktiveco inter bazlinio kaj niveloj stimulita de drogoj estas pli granda ol tio, kio okazas en subjekto de kontrolo en respondo al kostoj asociitaj kun biologia rekompenco, kiel seksaj evocaj vidaj stimuloj. Aliflanke, kohera kun toksomanio karakterizita parte per reduktita respondo al biologiaj rekompencoj, kiam kokainaj toksomanioj estis prezentitaj per seksa stimulo, prefrontala aktivigo estis grave difektita kompare al kontroloj (Garavan et al, 2000). La penadoj por kontraŭstari la aviadilon en respondo al kokainaj kuzoj ankaŭ estis raportitaj por pliigi la frontal-loban agadon (Infanino et al, 2007), sugestante ke malfavorara fronta funkcio povus esti implikita en nekapablo rezisti relanĉon.

Alia okulfrapa trovo de studoj de neŭrimigado, kiu indikas reduktan respondon al biologia rekompenco en malkreskuloj, estas malpliigo de aktivigo de dopamina en respondo al malaltaj dozo de psikostimulantoj (Volkow et al, 2004, 2005). Tiel, liberigo de dopamina-inducita de metilfenidato en la striaton estas difektita en kokainaj toksomanioj rilate al kontrolo de subjektoj. Ankaŭ, sendepende de la superreganta drogo estanta trouzita, toksomaniuloj montras reduktitajn nivelojn de D2-riceviloj en la striatumo (Volkow et al, 2004). Tiel kiel reduktitaj D2-riceviloj indikas malakceptadon de dopamina transdono, ne surprizas, ke toksomaniuloj raportas reduktojn en alta aŭ plezuro en respondo al metilfenidado rilate al kontrolo de subjektoj. Kontraŭe, dum la metilfenidato induktas fortajn avidojn en la toksomaniuloj, ne ekzistas avantaĝo en komparo. Tamen, ne-drogoj uzantaj kontrolajn subjektojn varias laŭ sia striata D2-denseca denseco. Tiuj kun malalta D2-denseco raportas pozitivajn, plaĉeblajn efikojn de metilfenidato, dum tiuj kun pli alta D2-denseco ne ŝatas la efikojn de la stimulo (Volkow et al, 2002). Ĉi tiu trovo en normalaj homaj aferoj estas paralelebla per simila trovo en ne homaj primatoj (Nader kaj Czoty, 2005).

Kune kune, ĉi tiuj neŭrajimaj studoj notas daŭrajn ŝanĝojn en mesocorticolimbic circuitry. Tiel, en la baza stato, la toksomaniulo estas relative hiporesponsiva al biologiaj motivaj stimuloj, kiel montris du neuroadaptaciones (1) reduktitajn aktivecojn en PFC, kaj (2) reduktis striatajn nivelojn de dopamina D2-riceviloj. Eble eĉ pli maltrankviliga al la patologio de toksomanio, la kapablo por biologie gravaj stimuloj por aktivigi PFC estas difektita. Simile, aperita farmacologie liberigo de dopamino en la striatumo kaj la responda subjektiva sento de alta aŭ plezuro estas difektita. Tamen, fiksa-asociitaj stimuloj signife aktivigas PFC en toksomaniuloj en maniero rilatigita kun drogokompeto. Kune kune, ĉi tiuj neŭraimaj datumoj provizas neurocircuitry-ŝablonon por la ĉefaj trajtoj de toksomanio; troa, nekontrolita respondante por drogo, kaj malriĉa aŭ netaŭga respondo por biologie gravaj stimuloj.

Endura Neuroplasteco en Cortika Glutamate Circuitry: Bestoj-Modeloj

Por kompreni la poŝan bazon por kiel ĉi tiuj ŝanĝoj en corticolimbiaj cirkvitoj okazas kaj espereble identigas mekanismojn por reverti aŭ kontraŭbatali la ŝanĝojn, necesas uzi bestojn, kiuj permesas pli mekanikan analizon. Grave, bestoj mem administras drogojn, kiuj estas adictivaj en homoj, kaj la cirkvito bazita transiro de la dopamina-dependa akiraĵo de drog-serĉado al la glutamato-dependa ekzekuto de drogado estas evidenta en bestoj-studoj.

La plej vaste uzata modelo de recidivo implikas trejnadon de ratoj por mem-administri drogon, metante la beston en devigita abstinencon aŭ kun aŭ sen forigo de formorto, tiam reelektante la bestojn al la drog-kunteksto, kiaj specife parigitaj kun drog-liverado, streso aŭ la drogo mem (Epstein et al, 2006). En respondo al ĉi tiuj stimuloj, la drog-trejnita besto partoprenos en drogistoj eĉ sen manko de drogado.

Fruaj studoj pri recidivo en bestoj okupis la uzon de opiaj-dependaj ratoj traktataj kun naloxone aŭ naltrexone. Opia rekompenco estis blokita kaj post komenca pliigita respondo, rapidaj dekretoj okazis (Davis kaj Smith, 1974). Pli lastatempe, alkohola mem-administrado estis trovita aktivigi la endogenan opioidan sistemon produktanta dopaminon-liberigon en la NA kaj alkoholo serĉanta en la besto (Gonzales kaj Weiss, 1998). Ratoj trejnis por mem-administri alkoholo kaj tiam donita naltrexone montros ĉesigon de dopamina pliigo en la NA kaj ĉesado de alkohola memregado. Ĉi tiu simpla modelo de formorto estas spegulita en homaj alkoholuloj, kiuj raportas malpliigitan aŭ malaltan alkoholajn rekompencojn kiam oni traktas kun naltrexone (Volpicelli et al, 1995).

Pli lastatempe, senaktivigo de diversaj cerbukaj kernoj kun GABA-agonistoj aŭ komponaĵoj inhibantaj agaj potencoj, la cerbaj kernoj necesaj por ekzekuti drogojn estis mapitaj (McFarland kaj Kalivas, 2001; Vidu, 2002; McFarland et al, 2004). La rezultoj de ĉi tiuj studoj realigitaj dum la lasta jardeko estas rimarkinde paralelaj kun la menciitaj homaj bildaj studoj. La dorsolata striatumo estas la cerba regiono, kiu estis montrita kiel deviga sendepende de la kategorio por indukado de drogoj, aŭ la ĉeesto aŭ foresto de formortigo. Ĉi tio identigas la implikiĝon de kutima motora cirkvito en tre trejnita konduto kiel ekzemple drog-serĉado. Sorprende, se la bestoj submetiĝas al formortigado, la drogkaptanto induktita per metado de la bestoj en la drog-kunteksto ne influas neniun alian cerbon strukturon klere asociitan kun instigita lernado aŭ kuraĝigita avido en neŭtimigaj studoj de toksomaniuloj (ekz., Areoj de PFC, amigdala aŭ NA) (Fuĉoj et al, 2006). Tamen, se la besto suferas la formadon de formorto, serĉado de drogoj induktita de strekoj, streso aŭ la drogo mem okupas multe pli riĉan cirkviton, kiu enhavas la cirkvitojn identigitajn en homaj bildoj de toksomaniuloj. Ekzemple, se spertulo loke detenas iujn el la kernoj en la serio cirkvito enhavanta la dopaminon-projekcion de la VTA al la dorsa PFC, la glutamata projekcio de la PFC al la NA aŭ la GABA / peptide projekcio de la akumbens al la ventral pallidum (VP), drog-serĉado en estingita besto estas blokita. Tiel, la formado de formorto okupas cerbajn regionojn okupitajn en pli deklara kaj emocia prilaborado pri drogokondiĉoj (McFarland kaj Kalivas, 2001; Vidu, 2002; McFarland et al, 2004), implicante la aserton de plenuma konduto-modulado. Korespondanta al estingo trejnanta kondukanta kondutan kontrolon, la kvanto de drog-serĉado (ekz., Levanta premo) induktita de la drog-kunteksto en abstinentaj bestoj estas pli alta ol drog-serĉado induktita en estingitaj bestoj (Fuĉoj et al, 2006). Kune, la cirkvitoj kaj kondutnaj datumoj indikas ke la pli riĉa cirkvito asociita kun drog-serĉado en estingitaj temoj utilas por reguligi drogojn. Subtenante ĉi tiun eblon, la formortigo de formorto induktas GluR1 kaj GluR2-glutamaton-ricevajn subunojn en la NA de kokain-trejnitaj ratoj (Sutton et al, 2003). Simile, la formorto de formorto en bestoj kondiĉitaj de aktivigo de la infralimbika korto kiu projektas al la NA (Sierra-Mercado et al, 2006). Tiel same, kiel psikosociaj intervenoj en homaj toksomaninoj klopodas restarigi plenuman kontrolon pri drog-serĉantaj kutimoj, la formortigo de bestoj engaĝiĝas pli riĉigita prefronta cirkvito, kiu modulas la drogojn en respondo al kostoj, streso aŭ la drogo mem.

La similecoj en prefronta cirkvito inter drogokamnitaj bestoj kaj homaj toksomanioj estas plue reflektita per drama eleviĝo en glutamato-transdono dum estingita drogo-serĉado. Tiel, ratoj trejnitaj por mem-administri kokainon aŭ heroinon montras markitan pliigon en sinapeta glutamato-liberigo en la NA en respondo al drogoj aŭ stres-induktitaj drogoj (McFarland et al, 2003, 2004). Plie, ĉi tiu kresko estas aboliciita per inhibado de la dorsa PFC, kaj ne okazas en aŭoked salina aŭ juga kokaino aŭ heroinaj grupoj. Alivorte, sendepende de ripetita droga administrado, se la bestoj ne partoprenas en drogokondiĉo, ne disregulado de sinaptika glutamato. Sekve, akra droga administrado sole ne sufiĉas por aktivigi la prefrontal accumbens glutamate-vojon, prefere ĉi tiu vojo estas varbita de bestoj lernanta drog-serĉantan taskon. Grave, neniu kresko en glutamato estis observata dum manĝaĵo en bestoj trejnitaj por mem-administri manĝaĵon, indikante, ke ĉi tiu neŭroplasteco ne estas induktita de lernado serĉi biologiajn rekompencojn (McFarland et al, 2003). Subtenante la gravecon de la disregulado en glutamato-liberigo en kondukado de drog-serĉanta konduto, la administrado intra-accumbens de glutamato-antagonistoj evitas drogadon, same kiel senaktivigo de la PFC (Cornish kaj Kalivas, 2000; Di Ciano kaj Everitt, 2001). Ĵus, iuj el la molekula neuroplasteco, kiu disvastigas la disreguladon de la prefrontala glutamata projekcio al la NA estis studita. Krome, iuj daŭraj konsekvencoj de ripetita liberigo de glutamato dum drog-serĉado estis esploritaj.

Neuroplasteco Kontribuanta al Neregregulata Glutamata Transdono

Ĉar la pliigita liberigo de glutamato daŭras, la responda molekula plasticidad ankaŭ daŭras. Ŝlosilo inter ĉi tiuj molekulaj adaptoj estas malregulado de kistina-glutamata interŝanĝo (xc-) (panistino et al, 2003). xc- estas la imposto-limiga paŝo per kiu ĉeloj akiras kistinon por fari la intracelular antioksidantan glutation, kaj okazas interŝanĝante la akcepton de unu kistino kontraŭ la liberigo de unu molekulo de intracelular glutamato en la ekstracelular spacon (McBean, 2002). Kutime, ĉi tiu neintaptika glutamato liberigas rezultojn en niveloj en la ekstracelula spaco sufiĉa por stimuli inhibitajn presinaptajn metabotropajn glutamatajn aŭtorektorojn (mGluR), kaj tiel malplenigi sinapetan glutamaton-liberigon (Maria et al, 2005). Tamen, reduktita xc- en la NA post kronika kokaino forigas ĉi tonikan inhibicion, pliigante sinapablan glutamaton-liberigan probablon. Ĉi tiu redukto en tono kombinas kun reduktita signalo tra la presynaptic mGluRs, kiu estas pensita rezultita de pliigita ricevilo-fosforilado (Xi et al, 2002), kaj la indukto de proteino nomata aktivigilo de G-proteina signalo 3 (AGS3), kiu servas por limigi ricevilo signaligado tra la Giα klaso de G-proteinoj (Blumer kaj Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; yao et al, 2005). Ĉi tiu rilato estas ilustrita figuro 5.

Oni pensas, ke la ripetita disregulita disregulado de sinaptika glutamato dum ripetitaj epizodoj serĉantaj drogojn kontribuas al multaj daŭraj postenaptaj ŝanĝoj. Primaria inter ĉi tiuj estas la bone establitaj ŝanĝoj en dendritaj spino-denseco viditaj en la NA kaj antaŭfrontaj cortikalaj areoj post ripetita administrado de adictivaj drogoj (Robinson kaj Kolb, 2004). Estas bone establita, ke aplikado de glutamato al neŭronoj en kulturo ŝanĝas spinon-denson, aŭ pliiĝantan aŭ malpliiĝantan laŭ la kvanto de glutamato-ricevilo-stimulo kaj eble la subtipojn stimulitaj (Lippman kaj Dunaevsky, 2005; Rikardo et al, 2005). Tiel, eble eble ne surprizi, ke laŭ la kuracado de la fármaco, ekzistas kresko (psikostimulantoj) aŭ malpliiĝo (opioides) en vertebra denso (Robinson kaj Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). La subaj ĉelaj mekanismoj de neuroplasteco reguliga spina morfologio estas emerĝa areo de ekstreme intensa esplorado. Tamen, la reguligo de la koskeleto de la actino, kiu povas stabiligi aŭ ŝanĝi vertebran morfologion, estas ĉefa kandidato por procezo, kiu povas submeti ŝanĝojn en spina denseco (Rao kaj Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied kaj Ehlers, 2004; Matus, 2005). Sekve, estas daŭra kresko en actin-biciklado post forigo de kronika psikostimulantministrado (Ĉio et al, 2006). La pliigo de la biciklado de aktina okazas, almenaŭ parte, de redukto en Lim-kinase, kiu kritike reguligas la depolimerigon de F-actin, kaj ankaŭ la vertebra maturado (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Aldone al ŝanĝoj en spina morfologio alia konsekvenco de pliigita actin-biciklado estus ŝanĝiĝoj en la trafiko de proteinoj en la postsinaptikan membranon (Kasai et al, 2003). Kvankam ne nepre la rezulto de pliigita actin-biciklado, potenciale maltrankviliga ŝanĝo en postaŭtika ricevokutado estas daŭra kresko en membrano-enmeto de AMPA-glutamato-riceviloj (Mangiavacchi kaj Lupo, 2004; suno et al, 2005; Boudreau kaj Lupo, 2005). Surprize, tamen, la kresko de AMPA-riceviloj estas asociita kun nekapablo indukti longatempa depresio (kiu ĝenerale estas asociita kun reduktitaj AMPA-riceviloj) (martin et al, 2006). Kvankam ĉi tiu trovo estis pridisputata ĵus en studo montrante, ke post retiriĝado de kokaino, estas signifa pliigo en la AMPA-fluo en akompanaj spinaj ĉeloj (Kourrich et al, 2007). Ĝenerale, la electrofisiologiaj korelacioj de toksomanio en akumbens spiny cells estas nuntempe areo de iu konfuzo en la literaturo (Kalivas kaj Hu, 2006).

Kurioze, stimulantaj riceviloj de BDNF plibonigas actin-bicikladon kaj modulas densajn dorsojn (Bramham kaj Messaoudi, 2005), indikante ke la antaŭ-menciita progresema alto de BDNF dum retiriĝado povas kontribui rekte al la daŭraj adaptoj en ekscitita transdono. En ŝajna kontraŭdiro al ĉi tiu hipotezo, stimulantaj riceviloj de BDNF en la akumbens antaŭenigas kokain-serĉadon (Graham et al, 2007), efekto ankaŭ elita per inhibante actin biciklado en la NA (Ĉio et al, 2006). Tamen, freŝa studo malkaŝis, ke la liberigo de BDNF en la akumbens post administrado en la PFC malhelpis kaj kokainon induktitan drogon serĉantan kaj la liberigon de glutamato asociita kun kokaino-serĉado (Berglind et al, 2007). Ĝi spekulis, ke la BDNF administrita en la PFC estis eksterte transportita kaj liberigita en la NA por produkti ĉi tiun kondutan efikon (altaro et al, 1997). Tiel, la endogena liberigo de BDNF de prefrontalaj aferoj al la NA povas produkti malsaman efikon ol mikrojektanta farmacologiajn kvantojn.

Kvankam daŭranta neuroplasteco en la NA kaj striatumo povas reflekti la hipofrontalecon observitan en neŭtimigaj toksomanioj, ĝi supozas ke daŭranta neŭropoplastiko ankaŭ okazas rekte en la PFC. Efektive, ripetita psikostimulantministrado pliigas dendritan vertebran densecon sur antaŭfrontaj piramidaj ĉeloj (Robinson kaj Kolb, 2004). Kontraste kun spinaj ĉeloj en la akvomoj, kie pliigita la vertebra denseco asocias kun malpli intrínseca membrano-ekscito (Zhang et al, 1998), antaŭfrontaj piramidaj ĉeloj ŝajnas esti pli facile stimulitaj (dong et al, 2005). Ĉi tio estas konvena kun la granda kresko de glutamato liberigita sinapte en la NA produktita dum drogado, kaj povas, parte, esti rilatigita al poŝtelefonaj neŭradigoj, kiel reduktita signalo tra Gi-kuplitaj riceviloj pro altigita AGS3 (Kalivas et al, 2005). Sekve, dum D2-ricevilo-amaskomunikiloj ŝanĝiĝas en prefrontala ĉelo ŝajnas malakceptita post forigo de kronika kokaino, la efikoj aktivigi Gs-coupled D1-ricevojn pliiĝas (Nogueira et al, 2006). Ĉi tio povas kontribui al pliigita ekscititeco kaj perdo de membrano-stabileco raportita en prefrontaj neŭronoj post kronika kokaino (Trantham et al, 2002), ĉar D1-ricevilo-stimulo promocias AMPA-ricevanton-insercion en la membranon (suno et al, 2005). La fakto ke D1-ricevilo-stimulo en la PFC estas postulata por rekomenci drogojn estas konsekvenca kun ĉi tiu ebleco (Capriles et al, 2003; Suno kaj Rebec, 2005).

Resumo de Neuroplasteco Subformanta la Ekzekuton de Reguligita kaj Komprenebla Revolviĝo

Kiel montris Figuro 4c, formoj de neuroplasteco, kiuj eltenas dum abstineco, provizas la neuroplástajn substratojn sub la daŭra vulnerabileco al recolektado en toksomanio. Vario de studoj subtenas pliigitan prefrontal-glutamaton-liberigon en la NA kiel kritikisto interkonsiliganto de drogoj. Simile, markitaj ŝanĝoj en postsinaptika glutamato-signalo, inkluzive de morfologiaj ŝanĝoj en striataj neŭronoj verŝajne kontribuas al la ŝanĝoj. La ĉela plastiteco, kiu submetiĝas al la hipofrontaleco ŝajne dum la baseline kaj la forta respondo de PFC kaj eliroj al la NA dum la drog-serĉado aŭ droga deziro komencas esti elklakita kaj, kiel priskribis sube, konstituas novajn potencialajn ejojn de agado por evoluigi apotekoterapiojn por traktado toksomanio

FUTURAJ DIRECTIONS AND CLINICAL IMPLICATIONS

Dum ni pliigas nian komprenon pri la cirkvitoj kaj ĉelaj mekanismoj, per kiuj ripetita drog-ekspozicio pliigas la vulnerabilidad al la recolektado, novaj potencaj drogaj objektivoj fariĝos evidentaj. Kiel ĉi ĉi vulnerabilecaj transiroj inter reguligita kaj compulsiva recidivo donas raciajn por la disvolviĝo de novaj medikamentadoj, kaj pliigi komprenon pri manieroj, kiujn kuraciloj povus plibonigi la rezultojn de psikosocia terapioj.

Konvertanta Kompensan Regulitan Malakcepton

Uzante farmakoterapiojn por faciligi la kapablon de toksomaniuloj por impliki pli deklaritajn, decidajn procezojn en recolektado estas maltrankviliga por malpliiĝanta kompensa recidivo. Kiel priskribita pli supre, la transiro al recolektado fariĝanta kutimo bazita sur senkonscia labora memoro-cirkvito implicas perdon de prefrontala reguligo. Kun iuj drogoj de misuzo ĉi tio manifestiĝas per kognaj deficitoj en funkcioj rilatigitaj kun atento, impulseco kaj la kapablo ŝanĝi konduton bazitan sur nova informo. Surbaze de ĉi tiuj rezultoj, farmacologie normigado aŭ kontraŭbatanta neŭropoplaston produktitan en la PFC por reguligi striatal-kutiman cirkviton ŝajnas valora alproksimiĝo. Kiel priskribita supre, la molekulaj ŝanĝoj implikas ŝajnan malaltiĝon de biologia rekompenco per reduktita dopamina transdono, kaj pliigita prefrontal por akompani glutamaton-transdonon por antaŭenpuŝi drogojn. Tiel, drogoj kiuj ŝanĝas dopaminon-transdono, glutamata transdono aŭ GABA-transdono estas eblaj kandidatoj. Plie, la projekcio de GABA de la NA estas colocaligita kun diversaj neŭropéptidos (McGinty, 2007), kaj ĉi tiuj peptidoj, same kiel aliaj en corticolimibic estas ankaŭ kandidatoj por drog-disvolviĝo.

Dopaminergikoj

La transdono de dopamina spertas diferencajn ŝanĝojn depende de la submeto de la ricevilo. Tiel, estas redukto en la signalo de ricevilo de D2 (Volkow et al, 2004), potenciala pliiĝo en D1-signalo (Kalivas et al, 2005), kaj markita alto en riceviloj de D3 kiel rezulto de daŭraj pliigoj en BDNF (Neisewander et al, 2004). Ĉi tio malfaciligas antaŭdiri kiel plej bonan objektivan transdonon de dopamina. Tamen, ekzistas bonega precinika datumo subtenanta uzon de D3-antagonistoj por deteni drogojn (Xi et al, 2006).

Glutamatergikoj

Bazita sur la neuroplasticidad priskribita supre, blokante la liberigon de sinaptika glutamato asociita kun drogado ŝajnas esti bonega aliro por malpliigi la motivon al recolektado. Tamen, ĝi ne eblas uzi plenajn antagonistojn de ionotropaj glutamatoj-riceviloj pro neakcepteblaj kromefikoj. Sekve, diversaj farmacologiaj mekanismoj ŝprucas por modulante anstataŭ blokado de glutamata transdono. Iuj de ĉi tiuj komponaĵoj jam eniris klinikajn provojn kaj montras modesta efikeco. Ekzemple, acamprosate kaj topiramate havas malfortajn agojn kiel AMPA-ricevanto-antagonistoj (Myrick kaj Anton, 2004; Cubells, 2006). Topiramate estis raportita por redukti rezonon en kokainaj toksomaniuloj (Kampman et al, 2004). Ankaŭ, modafinil kaj N-acetylcysteine ​​agas por pliigi glutamaton extracelular kaj tiel stimulanta miklu-induktita inhibo de sinapta glutamato-liberigo montris efikecon en kokaina recipso aŭ kulpigo induktita, respektive (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tri sendependaj laboratorioj raportis (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007), ke modafinilo reduktas la kokainon altan eble per pliiĝanta ekstracelular glutamato kaj aktivigante inhibitorian mGluR kiel priskribita supre. Plie, en precliniaj modeloj, mGluR2 / 3-agonistoj estis montritaj por deteni drogojn (Baptista et al, 2004; Peters kaj Kalivas, 2006).

GABAergikoj

Precliniaj modeloj de kokaino kaj heroino montras, ke malpliiĝis la liberigo de GABA en la VP de NA-aferistoj asociita kun drogokostantoj (Caille kaj Parsons, 2004; Tang et al, 2005). Subtenante la gravecon de ĉi tiu adapto, drogoj, kiuj antaŭenigas GABA-transdono, montris promeson en precliniaj kaj klinikaj studoj, vigabatrin (inhibidor de GABA-transferasa), gabapentin (mekanismo neklara), kaj baclofeno (GABAb-agonisto). La leganto estas referita al lastatempaj superrigardoj pri la uzo de GABAergics en traktado de drogodempo (Aŭ'Brien, 2005; Vocci kaj Ling, 2005).

Peptidergics

Multaj neŭropéptidos estas kolokigitaj kun GABA en la projekcio de la NA, inkluzive de neurotensina, substanco P, dinorfino kaj CART (McGinty, 2007). Kvankam nia scio pri kiel ĉi tiuj peptidoj kontribuas aŭ ne reguligi drogojn, interrompitajn per la akumbens al pallidum-projekcio, estas relative malriĉa, ĝi montris, ke blokado de enkefina riceviloj en la VP evitas la kokainon en modeloj de bestoj (Tang et al, 2005), efekto eble kontribuanta la utilecon de naltrexone en etanol-toksomanio (Vocci kaj Ling, 2005).

konkludoj

Kvankam estis gravaj progresoj en nia kompreno pri la neuroplasteco sub la disvolviĝo de la toksomanio kaj la daŭra vulnerabilidad al la recolektado, ni estas ĉe tre komencanta etapo por povi apliki ĉi tiun novan scion trakti la toksomaniulojn. Kvankam ni havas iujn establitajn farmacologiajn kandidatojn por reguligi neurotranskribon inter neŭronoj en la cirkvito montrita grava, ĝi estas malfacile manipuli la neuroplasticon produktitan en intracelula signalo, kiu estas tiel kritika al la toksomanio. Uzante ĉi tiun novan informon atendas la evoluadon de komponaĵoj selectivaj por celitaj proteinoj en la signaloj, kaj pli grave signifas transdoni la komponaĵojn. Tamen, la formoj de neuroplasteco identigitaj ĝis nun montras la vojon al estontaj terapioj, kiuj estos disponeblaj kiel la transdona teknologio evoluas.

Notoj

Diskuto

D-ro O'Brien servis kiel konsultisto en la pasintaj tri jaroj ĉe Alkermes, Cephalon, Forest kaj McNeil Laboratories. D-ro Kalivas havas nenion por malkaŝi.

Referencoj

1. Altaro CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Anterograda transporto de cerbo-derivita neŭrotrofa faktoro kaj ĝia rolo en la cerbo. Naturo 389: 856–860. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Diagnostika kaj Statistika Manlibro pri Mentraj Malordoj. Tria Eldono, Reviziita (DSM III-R). En: American Psychiatric Association: Vaŝingtono.
3. Baker DA, McFarland K, Lago RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Neŭroadaptoj en interŝanĝo de cistino-glutamato subestas kokainan refalon. Nat Neurosci 6: 743-749. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Preferaj efikoj de la metabotropika glutamato 2 / 3-ricevilo-agonisto LY379268 sur kondiĉita reenstato vs primara plifortigo: komparo inter kokaino kaj potenca konvencia plifortigilo. J Neŭrosci 24: 4723–4727. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Agado de striataj neŭronoj reflektas dinamikan kodadon kaj rekodigon de proceduraj memoroj. Naturo 437: 1158–1161. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB-agado en la kerno accumbens-ŝelo kontrolas enirkontroladon de kondutaj respondoj al emociaj stimuloj. Proc Natl Acad Sci Usono 99: 11435-11440. | artikolo | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Rolo de Cdk5 en drogmanio kaj plastikeco. Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Vidu R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). BDNF-infuzaĵo en la medial prefrontala krozo elstrekas kokain-serĉantan konduton. Eur J Neurosci 26: 757-766. Pruvo, ke transinapta liberigo de BDNF povas plibonigi drogojn. | artikolo | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Dependeco, dopamino kaj la molekulaj mekanismoj de memoro. Neŭrono 25: 515-532. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedona efiko, rekompenca lernado aŭ stimulo? Brain Res Rev 28: 309-369. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomio de dendritaj spinoj: emerĝaj principoj de sinapta patologio en psikiatria kaj neŭrologia malsano. Biol-psikiatrio 55: 1121-1127. | artikolo | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Akcesoraj proteinoj por G-proteinaj signalaj sistemoj: aktivigantoj de G-proteina signalado kaj aliaj nereceptoraj proteinoj influantaj la aktivigan staton de G-proteinoj. Receptoraj Kanaloj 9: 195–204. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Orexin A en la VTA estas kritika por la indukto de sinapta plastikeco kaj konduta sentiveco al kokaino. Neŭrono 49: 589-601. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AK, Wolf ME (2005). Konduta sentiveco al kokaino estas asociita kun pliigita AMPA-recepta surfaca esprimo en la kerno accumbens. J Neŭrosci 25: 9144-9151. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lago RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Aktivigilo de G-proteina signalado 3: pordisto de kokaina sentiveco kaj drog-serĉado. Neŭrono 42: 269-281. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-funkcio en plenkreska sinapta plastikeco: la sinapta firmiĝa hipotezo. Prog Neurobiol 76: 99-125. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Interavenosa heroino memregado malpliigas GABA-efluxon en la ventrala pallido: a en vivo studo pri mikodializo ĉe ratoj. Eur J Neŭrosci 20: 593-596. | artikolo | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Rolo por la prealfronta kortekso en reinstalo de streĉado kaj kokaino induktita de kokaino serĉanta ĉe ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 168: 66-74. | artikolo | PubMed | ChemPort |
19. Kardinalo RN, Everitt BJ (2004). Neŭraj kaj psikologiaj mekanismoj sub la apetita lernado: ligoj al drogmanio. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Reguligo de rekompenco de kokaino fare de CREB. Scienco 282: 2272–2274. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Forigo de patogenaj memoroj: neŭrobiologio de psikoterapio. Mol Neurobiol 32: 123-132. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, rata cerba mRNA, pliiĝas en la kerno accumbens tri semajnojn post kronika kokaina memadministrado. J Neŭrosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Kronika etan-administrado reguligas la esprimon de GABA_A ricevilo ₁ kaj ₅ subunuoj en la ventra tegmenta areo kaj hipokampo. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktivigo de kappa-opioida receptoro malhelpas ŝanĝojn en mezokortika dopamina neŭrotransmisio okazantaj dum abstinado de kokaino. Neŭroscienco 101: 619-627. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limba aktivado dum cue-induktita kokaina avido. Ĉu J Psikiatrio 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Substratoj de cerbo por kuraĝigo de kokaino (GO!) Kaj tio sinhibicio (STOP) kiel malkaŝita de maŝinaj klasifikistoj. Kolegio pri Problemoj de Drug-Dependa Jara Renkontiĝo, Quebec-Urbo (abstrakta).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Kontraŭsensa induktita redukto de kerna accumbens-cikla AMP-responda elemento-liga proteino mildigas kokainan plifortigon. Neŭroscienco 137: 373-383. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Stria ĉela speco de troesprimo de DeltaFosB plibonigas instigon por kokaino. J Neŭroscienco 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Kornvala J, Kalivas P (2000). Glutamata transdono en la kerno accumbens peras recidivon en kokaina toksomanio. J Neŭrosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramato por kokaina dependeco. Curr Psychiatry Rep 8: 130-131. | artikolo | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Lastatempaj progresoj en la farmakoterapio de kokaindependeco. Curr Psychiatry Rep. 6: 323-331. | artikolo | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Duoble-blinda, placebo-kontrolita provo de modafinilo por kokaina dependeco. Neŭropsikofarmakologio 30: 205-211. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloksona uzo por forigi opiaĵ-serĉantan konduton: bezono de formorto de kondiĉigita plifortikigo. Biol-Psikiatrio 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokaino pliigas dopaminan konsumadon kaj ĉelan surfacan esprimon de dopaminaj transportiloj. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). La determinantoj de streĉa induktita aktivigo de la antaŭfronta kortikala dopamina sistemo. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Disigeblaj efikoj de antagonismo de NMDA kaj AMPA / KA-riceviloj en la kerno accumbens-kerno kaj ŝelo sur kokaina serĉanta konduto. Neŭropsikofarmakologio 25: 341-360. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokain-induktita plastikeco de internaj membranaj ecoj en antaŭfrontaj korteksaj piramidaj neŭronoj: adaptoj en kaliaj fluoj. J Neŭrosci 25: 936-940. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Akra kaj kronika kokainadministracio diference ŝanĝas striatajn opioidajn kaj nukleajn transskribajn faktorojn mRNA. Sinapso 18: 35-45. | artikolo | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Komprenoj pri la rolo de dopamino en lernado kaj memoro. Rev Neurosci (en gazetaro).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Direkte al modelo de drogo-refalo: takso de la valideco de la reinstala proceduro. Psikofarmacologio (Berl) 189: 1-16. | artikolo | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistemoj neurales de plifortigo por drogadicción: de agoj al kutimoj de devigo. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Unua klara prononco de la transiro de prefrontala glutamato al cortico-striata glutamato kiel la toksomaniradaj transiroj de reguligita al kompensiva recopo. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Ŝanĝoj en BDNF kaj trkB-mRNA post akraj aŭ sentivigaj kokainaj traktadoj kaj retiriĝo. Brain Res 1071: 218-225. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Griza JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Malpliigita koncentriĝo de griza substanco en la insulaj, orbitofrontaj, cingulaj kaj temporataj kortoj de kokainaj pacientoj. Biol-Psikiatrio 51: 134–142. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, Vidu RE (2006). Malsamaj neŭraj substratoj medias kokainon serĉante abstinecon vs formado de estingo: kritika rolo por la dorsolateral-caudate-putamen. J Neurosci 26: 3584-3588. Maltrankviliga pruvo, ke la formado de estingo postulas pli riĉan cirkviton en la recidivon al drog-serĉado. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Cue-induktita kokaina avido: neŭroanatomia specifeco por droguloj kaj drogaj stimuloj. Am J Psikiatrio 157: 1789-1798. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Drogmanio kaj ĝia subesta neŭrobiologia bazo: neŭrobildaj pruvoj pri la partopreno de la frunta korto. Ĉu J Psikiatrio 159: 1642–1652. | artikolo | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Subpremado de etanolo-plifortigita konduto de naltrexono kun mildigo de la etanolo-induktita pliigo de dializaj dopaminaj niveloj en la kerno accumbens. J Neŭroscienco 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dinamika BDNF-agado en la kerno akompanata de kokainuzo pliigas memadministradon kaj refalon. Nat Neuroscience 10: 1029-1037. | artikolo | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Temp-dependaj pliiĝoj de cerb-derivitaj neŭrotrofaj faktoraj niveloj de proteinoj ene de la mesolimbia dopamina sistemo post retiriĝo de kokaino: implicoj por kovado de kokaina avido J Neŭrosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrolas esprimon de dopamina D3-receptoro kaj deĉenigas kondutan sentivecon. Naturo 411: 86–89. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Fumita kokaino mem-administrado malpliiĝas de Modafinilo. Neuropsychofharmacology (antaŭenigo en linio publikigado, 13 junio 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Plibonigo de lokomotora agado kaj kondiĉita rekompenco al kokaino per cerbo-derivita neŭrotrofa faktoro. J Neŭrosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekulaj ŝanĝoj en la neostrio de homaj kokainaj toksomaniuloj. Sinapso 13: 357-369. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neŭralaj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompenca lernado kaj memoro. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Garolo TM (2003). Dopamino: ebla substrato por sinapta plastikeco kaj memoraj mekanismoj. Prog Neurobiol 69: 375-390. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamina induktita struktura plastikeco en la dorsa striato. Eur J Neurosci 25: 847-853. | artikolo | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulseco rezultanta de frontostria misa misfunkcio en drogmanio: implicoj por la kontrolo de konduto per rekompencaj stimuloj. Psikofarmacol 146: 373-390. | artikolo | ISI |
58. Jin Ŝ, Blendy JA, Thomas SA (2005). Cikla AMP-responda element-deviga proteino necesas por normala patrina nutrokonduto. Neŭroscienco 133: 647-655. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Plasteco sináptica kaj drogadicción. Curr Opinio Pharmacol 5: 20-25. Ĉi tiu revizio bonege resumas la rolon de la VTA en la transiro inter mallonga kaj longdaŭra neŭropoplastiko. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Ekscita inhibicio en psikostimula toksomanio. Trends Neurosci 29: 610-616. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Neregebla instigo en toksomanio: patologio en transdono de glutamato antaŭfronta-akvumena. Neŭrono 45: 647-650. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). La neŭrala bazo de toksomanio: patologio de instigo kaj elekto. Am J Psikiatrio 162: 1403-1413. | artikolo | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Piloto-provo de topiramato por kuracado de kokaino-dependeco. Droga Alkoholo Dependas 75: 233-240. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Strukturo-stabileco-funkciaj rilatoj de dendritaj spinoj. Trends Neurosci 26: 360–368. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memoro kaj toksomanio: dividita neŭtrala cirkvito kaj molekulaj mekanismoj. Neŭrono 44: 161-179. Tre klara deklaro de la transloko inter normala instigita lernado kaj la disvolviĝo de toksomanio. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr. WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Esprimo de la transskriba faktoro deltaFosB en la cerbo kontrolas sentemon al kokaino. Naturo 401: 272-276. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastikeco kaj funkcioj de la orbita frunta kortiko. Brain Cogn 55: 104-115. | artikolo | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaina sperto kontrolas dudirektan sinaptan plastikecon en la kerno accumbens. J Neŭrosci 27: 7921-7928. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Rekompenco kaj drogoj de misuzo. En: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobiologio de Memoro kaj Lernado, 2nd edn. Akademia Gazetaro: Novjorko. pp 459-483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Cocaine deziro estas reduktita de N-acetilcisteino. Ĉu J Psikiatrio 164: 1115–1117. | artikolo | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). La neŭrobiologio de nikotina toksomanio: transpontante la breĉon de molekuloj al konduto. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Ununura kokainekspozicio pliigas BDNF kaj D3-receptoran esprimon: implicoj por drogokondiĉo. Neŭroraporto 16: 175–178. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendrita spina morfogenezo kaj plastikeco. J Neŭrobiolo 64: 47-57. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Agoj de Actin en LTP-induktita sinapsa kresko. Neŭrono 38: 361-362. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Ununura infuzaĵo de cerbo-derivita neŭrotrofa faktoro en la ventran tegmentan areon induktas longdaŭran potencadon de kokaino serĉanta retiriĝon. J Neŭrosci 24: 1604–1611. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Espero BT, Shaham Y (2004a). Incubado de kokaino avantaĝo post retiriĝado: revizio de precinikaj datumoj. Neurofarmacologio 47 (Proviza 1): 214-226. Bela superrigardo pri la graveco de neuroplasteco, kiu progresas dum abstinencoj kaj kondukaj konsekvencoj de progresiva plastikeco.. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekulaj neŭroadaptadoj en la akumbens kaj ventra tegmenta areo dum la unuaj 90 tagoj de devigita abstinado de kokaina memadministrado ĉe ratoj. J Neurochem 85: 1604-1613. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 estas cerba POZ / BTB-proteino, kiu povas malhelpi kokain-induktitan sentivigon ĉe la rato. J Neŭrosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interagoj modafinilo kaj kokaino. Ĉu J-Drogo-Alkoholo-Misuzo 32: 577-587. | artikolo | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Stimulo de ricevilo de dopamino D1 pliigas la rapidon de enmeto de ricevilo AMPA sur la surfacon de klera nukleo accumbens-neŭronoj tra vojo dependanta de proteina kinazo A. J Neurochem 88: 1261-1271. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Longtempa potencigo de ekscitaj enigoj al cerbaj rekompencaj areoj per nikotino. Neŭrono 27: 349-357. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Kokaina memadministrado selekte abolas LTD en la kerno de la kerno accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Liberigo de dopamino induktita de amfetamino estas rimarkeble malakra en kokaina dependeco kaj antaŭdira elekto mem administri kokainon. Ĉu J Psikiatrio 164: 622-629. | artikolo | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Kresko de dendritaj pikiloj: daŭra rakonto. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Cerba cistina asimilado: rakonto pri du transportiloj. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Reguligo de geneksprimo kaj rekompenco de kokaino fare de CREB kaj DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Limbaj kaj motoraj cirkvitoj subestantaj reenkondukon de kokaina serĉanta konduto. J Neŭrosci 24: 1551-1560. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). La cirkvito peranta kokain-induktitan reinstalon de drog-serĉanta konduto. J Neŭrosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Antaŭfrunta glutamata liberigo en la kernon de la kerno accumbens peras kokainan induktitan reinstalon de drog-serĉanta konduto. J Neŭrosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Kunlokigo de GABA kun aliaj neŭroaktivaj substancoj en la bazaj ganglioj. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Kruco L, Jackson M et al (2002). Nenormala spina morfologio kaj plibonigita LTP ĉe LIMK-1-knokaŭtaj musoj. Neŭrono 35: 121–133. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Interŝanĝo de cistino / glutamato reguligas metabotropan glutamatan receptoron presinaptan inhibicion de ekscita transdono kaj vundeblecon al serĉado de kokaino. J Neŭrosci 25: 6389-6393. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Retnivelaj ŝanĝoj en esprimo de indukteblaj fos-junaj proteinoj en la striato dum kronika kokaina traktado kaj retiriĝo. Neŭrono 17: 147-156. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Lastatempaj progresoj en la farmakoterapio de alkoholismo. Curr Psychiatry Rep. 6: 332-338. | artikolo | PubMed |
95. Nader K, kamioneto der Kooy D (1997). Seniga stato ŝanĝas la neŭrobiologiajn substratojn perantaj opiajn rekompencojn en la ventrala tegmenta areo. J Neŭrosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). PET-bildado de dopamina D2-riceviloj en simio-modeloj de kokaina misuzo: genetika dispozicio vs media modulado. Am J Psikiatrio 162: 1473-1482. | artikolo | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Pliiĝoj de dopamina D3-receptoro ligantaj ĉe ratoj ricevantaj kokainan defion en diversaj tempoj post kokaina memadministrado: implikaĵoj por konduto serĉanta kokainon. Neŭropsikofarmakologio 29: 1479–1487. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Molekula bazo de longtempa plastikeco subesta toksomanio. Nature Rev 2: 119–128. | artikolo | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Ĉu ekzistas komuna molekula vojo por toksomanio? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Bonega superrigardo de molekula plasticidad produktita de adictivaj drogoj, kun fokuso sur identigado de plasticidad kiu komunigas inter drogoj. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: daŭra molekula ŝaltilo por toksomanio. Proc Natl Acad Sci Usono 98: 11042-11046. | artikolo | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminergic-modulado de neuronal eksciteco en la striato kaj kerno accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Longdaŭraj neŭadaptoj produktitaj de retiriĝo de ripeta kokaina traktado: rolo de dopaminergiaj riceviloj en modulado de kortika ekscitiĝo. J Neŭrosci 26: 12308–12313. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokaino-induktita proliferado de dendritaj pikiloj en la kerno accumbens dependas de la agado de ciklin-dependa kinazo-5. Neŭroscienco 116: 19–22. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Eksperimenta analizo de kondiĉaj faktoroj en homa narkota toksomanio. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Esploraj progresoj en la kompreno kaj traktado de toksomanio. Ĉu J-toksomaniulo 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Kontraŭkruraj medikamentoj por refalo: ebla nova klaso de psikoaktivaj medikamentoj. Am J Psikiatrio 162: 1423-1431. | artikolo | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Kondamnita narkota retiriĝo en jumans. Scienco 195: 1000–1002. | artikolo | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Kio estas en unu vorto? Dependeco vs dependeco en DSM-V. Am J Psikiatrio 163: 764-765. | artikolo | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Parta forigo de la cAMP-respondelement-deviga proteina geno antaŭenigas alkohol-trinkajn kondutojn. J Neŭrosci 24: 5022–5030. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). La agonisto de la ricevilo de glutamata metabotropa grupo II, LY379268, detenas konduton serĉantan kaj kokainon kaj manĝon ĉe ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 186: 143-149. | artikolo | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Cirkvita modelo de la esprimo de konduta sentiveco al anfetamin-similaj psikostimuloj. Brain ResRev 25: 192-216. | artikolo | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). La mesolimbia dopamina sistemo: la fina komuna vojo por la plifortiga efiko de drogoj de misuzo? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Sinapta sentiveco dependanta de BDNF en mezcerbaj dopaminaj neŭronoj post ĉesigo de kokaino. Nat Neurosci 9: 605-607. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signalo inter la aktina ĉelskeleto kaj la postsinapta denseco de dendritaj spinoj. Hipokampo 10: 527-541. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamato induktas la rapidan formadon de vertebraj kapaj elstaraĵoj en hipokampaj tranĉaĵaj kulturoj. Proc Natl Acad Sci Usono 102: 6166-6171. | artikolo | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Neŭrala bazo por socia kunlaboro. Neŭrono 35: 395-405. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinsono TE, Kolb B (1999). Morfino ŝanĝas la strukturon de neŭronoj en la kerno accumbens kaj neokortekso de ratoj. Sinapso 33: 160–162. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plasticidad strukturita asociita kun ekspozicio al drogoj de misuzo. Neurofarmacologio 47 (Proviza 1): 33-46. Elstara superrigardo pri la ŝanĝoj en spina denseco asociitaj kun kronika uzo de adictivaj drogoj. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Antaŭdira rekompenca signalo de dopaminaj neŭronoj. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Neŭrala kodigo de bazaj rekompencaj terminoj de teorio de lerna besto, teorio de ludoj, mikroekonomio kaj konduta ekologio. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Vidu RE (2002). Neŭraj substratoj de kondiĉita reago al konduto serĉanta drogojn. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamino: efikoj al katekolaminaj sistemoj kaj konduto. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Malaktivigo de la ventromedial prealfronta kortekso reduktas esprimon de kondiĉigita timo kaj malhelpas postan revokon de formorto. Eur J Neŭrosci 24: 1751–1758. | artikolo | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Interagado inter komponentoj de nova LIM-kinazo-ŝnurĵetila fosfatazkomplekso reguligas kofilinon. EMBO J 24: 473-486. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Ĉela mekanismo por celado de nove sintezitaj mRNA-oj al sinaptaj ejoj sur dendritoj. Proc Natl Acad Sci Usono 98: 7062-7068. | artikolo | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). La rolo de antaŭfronta kortekso D1-similaj kaj D2-similaj riceviloj en kokaina serĉanta konduto ĉe ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 177: 315-323. | artikolo | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Dopamina ricevilo-stimulo modulas AMPA-receptoran sinaptan enmeton en antaŭfrontaj korteksaj neŭronoj. J Neŭrosci 25: 7342-7351. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). La reregulado de la estingo en riceviloj de AMPA reduktas la kokainon-serĉantan konduton. Naturo 421: 70â € "75. Malpleniga studo montras, ke la formorto estas aktiva lernprocezo, kiu produktas ŝanĝojn en prefrontal por akompani glutamaterian transdonon. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, Li DY et al (2006). Homer-izoformoj diferencigas regulon de kokaino-induktita neuroplasteco. Neŭropsikofarmakologio 31: 768-777. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Reinstalado induktita de kokaino postulas endogenan stimulon de mu-opioidaj riceviloj en la ventra pallidum. J Neŭrosci 25: 4512–4520. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokaino pliigas actin-bicikladon: efikojn en la reinstala modelo de drogado. J Neurosci 26: 1579â € "1587. Papero priskribanta la rolon de pliigita actin-biciklado en reguligi ekscitanta transdono en toksomanio. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Cerba rekompenco reguligita de subunoj de riceviloj AMPA en ŝelo de kerno accumbens. J Neŭrosci 26: 11665–11669. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Ripeta kokaina administrado ŝanĝas la elektrofiziologiajn ecojn de antaŭfrontaj kortikalaj neŭronoj. Neŭroscienco 113: 749. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Medikamenta evoluo: sukcesoj kaj defioj. Pharmacol Ther 108: 94â € "108. Elstara superrigardo de la nuna stato de multaj eblaj traktadoj por toksomanio. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamino en drogmuziko kaj toksomanio: rezultoj de bildaj studoj kaj traktado-implikaĵoj. Mol Psychiatry 9: 557â € "569. Ĉi tiu artikolo priskribas la rimarkindan malpliigon en dopamina transdono en la striatumo, kiu akompanas toksomanion al diversaj drogoj de misuzo.. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Cerbaj DA D2-riceviloj antaŭdiras plifortigajn efikojn de stimuliloj en homoj: replika studo. Sinapso 46: 79-82. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Aktivigo de orbita kaj meza prealfronta korto per metilfenidato en kokain-dependaj temoj sed ne en kontroloj: graveco al toksomanio. J Neŭrosci 25: 3932–3939. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokainaj signaloj kaj dopamino en la dorsa striato: mekanismo de avido en kokaina toksomanio. J Neŭroscienco 26: 6583-6588. | artikolo | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Efiko de naltreksono sur alkoholo "alta" en alkoholuloj. Ĉu J Psikiatrio 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Mu-opioida ricevilo kaj aktivigo de CREB necesas por rekompenco de nikotino. Neŭrono 46: 933-943. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Antaŭfrontaj respondoj al drogaj signaloj: neŭrokognitiva analizo. Nat Neurosci 7: 211-214. | artikolo | PubMed | ISI |
142. Saĝa RA (2004). Dopamino, lernado kaj instigo. Nat Neuro Rev 5: 483-494. | artikolo | ChemPort |
143. Lupo ME, Suno X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psikomotoraj stimuliloj kaj neurona plastikeco. Neŭrofarmakologio 47 (Aldono 1): 61–79. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr. CR et al (2006). La nova antagonisto de dopamina D3-receptoro NGB 2904 malhelpas la rekompencajn efikojn de kokaino kaj reenkondukon de kokaino de drog-serĉanta konduto ĉe ratoj. Neŭropsikofarmakologio 31: 1393-1405. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulado de grupo II-metabotropa glutamata ricevilo signalanta per kronika kokaino. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | artikolo | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktivigilo de G-proteina signalado 3 reguligas opiaĵan aktivigon de proteina kinazo A-signalado kaj refalon de heroin-serĉanta konduto. Proc Natl Acad Sci Usono 102: 8746–8751. | artikolo | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno accumbens en morfina agado. Nat Neuroscience 9: 205-211. | artikolo | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, Blanka FJ (1998). Plasteco de ĉela ĉelo en ĉesigo de kokaino: reduktitaj natriaj fluoj en nukleoj accumbens. J Neŭrosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |