Alterations in Striatal Circuits Suba Toksomanio-Kiel Komprenoj (2017)

abstrakta

ENKONDUKO

Drogodependeco implikas persistajn kaj devigajn drogojn kaj provojn akiri kaj konsumi drogojn malgraŭ aversaj konsekvencoj. Unu gvida cirkvitnivela hipotezo pri kiel estiĝas toksomanio estas, ke maladaptaj neŭroadaptadoj estas kaŭzitaj de rekompencaj cirkvitoj ĉar la dopamina sistemo estas uzurpata de la toksomaniaj substancoj (Everitt kaj Robbins, 2005; Saĝa, 1998). La ĉefaj cerbaj areoj formantaj la rekompencajn cirkvitojn estas distribuitaj tra multnombraj areoj kaj inkluzivas la bazajn gangliojn (inkluzive de la striatumo), la limuzan sistemon (inkluzive de la amigdala kaj la hipokampo), kaj la antaŭfrontalan kortekson (PFC). Inter ĉi tiuj regionoj, la striato estas la kerna eniga kerno kaj ludas ŝlosilajn rolojn en rekompenco-lernado same kiel en toksomaniaj kondutoj. La akiro kaj konservado de similaj toksomanioj ŝajnas estiĝi de serio de molekulaj kaj ĉelaj adaptoj en striaj cirkvitoj (Gerfen kaj Surmeier, 2011; Hyman et al., 2006).

Fakte la striato estas kunmetita de pluraj subregionoj, kiuj montras distingajn konekteblecojn kaj tial malsamajn funkciajn rolojn. En ronĝuloj, la dorsomedia striatumo (DMS) kaj la dorsolatera striato (DLS) ricevas ekscitajn enigaĵojn respektive de la kortikaj limuzikaj kaj sensimotoraj kortekso, dum la intera regiono estas aktivigita per axonoj de la asocia kortekso (Crittenden kaj Graybiel, 2011). La ventrala regiono de la striatum inkluzivas la kernon accumbens (NAc), kiu konsistas el la kernaj kaj ŝelaj subregionoj. La NAc estas innervita de la bazolateral amigdala (BLA), hipokampo, kaj meda PFC (Aleksandro et al., 1986; Haber, 2003). Grave, la striatum ricevas abundan dopaminergian inervaĵon de la mezkerno. La NAc ricevas dopaminergajn enigaĵojn de la ventra tegmenta areo (VTA), dum la dorsal-striatum ricevas dopaminergajn enigaĵojn ĉefe de la substantia nigra pars compacta (SNpc) (Amalric kaj Koob, 1993).

Tiel, la striato estas konsiderata kiel areo de konverĝo por diversaj enigaĵoj el multoblaj kortikaj areoj kaj mezaj cerbaj strukturoj (Bolam et al., 2000; Kincaid et al., 1998; Smith et al., 1994) (Figo. 1). Ene de striaj cirkvitoj, la integriĝo de diversaj sinaptaj kontaktoj estis priskribita: gama-aminobutira acido (GABA) -ergia inerva observado (Brown et al., 2012) kune kun glutamatergaj sinapsoj situantaj sur la kapoj de spinoj sur striaj mezaj spinecaj neŭronoj (MSNoj) kaj dopaminergaj sinapsoj sur la koloj de spinoj (Freund kaj aliaj, 1984). Tial, la striatum verŝajne ebligas esprimon per aktivigo kaj integriĝo de distingaj neuronaj signaloj, kaj difino de la rolo de ĉiu vojo povas substance helpi nian komprenon pri toksomaniuloj.

 

Figo. 1

Diversa afera kaj efika konektebleco en la striatumo.

Krom la strikta konektilo, la unika konsisto de la striataj neŭronaj populacioj ankaŭ devas esti pritraktita. Striataj neŭronoj enhavas ĉefe GABAergic-MSNojn sed ankaŭ malgrandan loĝantaron de diversaj specoj de interneŭronoj. La MSNoj, kiuj montras malaltajn taksojn kaj altajn spinecajn densecojn, estas plue dividitaj en du subtipojn: dopamina ricevilo tipo 1 (D1R) -expressing kaj D2R-esprimantaj MSNs (Gerfen et al., 1990). La striatala interneŭona populacio inkluzivas rapid-spikantajn parvalbumin-pozitivajn interneŭronojn, malaltan sojlon-spikantan somatostatinon-pozitivajn interneurojn, kaj tonike aktivajn kolinergiajn interneŭronojn (ĈINojn). Kvankam dinamika regulado de sinaptika plastikeco ĉe unuopaj vojoj ŝajnas ludi pivotan rolon en la esprimo de apartaj toksomaniaj kondutismaj fenotipoj, ĝi restas nekonata kiuj striaj cirkvitoj estas implikitaj kaj modulas specifajn formojn de la kondutoj.

Kune kun aliaj akumulaj scioj, aperantaj metodoj, kiel optogenetiko kaj kemiogenetiko, plue pliigas nian komprenon pri striatalaj cirkvitoj rilataj al toksomanioj (Ferguson kaj Neumaier, 2015; Tye kaj Deisseroth, 2012). Uzante ĉi tiujn molekulajn kaj ĉelajn alirojn, ni ĵus komencis karakterizi la kaŭzajn cerbajn regionojn kaj rilatajn cirkvitojn ludantajn diversajn rolojn en toksomaniulaj kondutoj. Ĉi tie, ni resumas lastatempajn studojn ekzamenantajn specifajn reguladojn de eniritaj kaj eliraj striaj cirkvitoj kaj ankaŭ provizas konceptajn bazojn por estontaj esploroj.

MESO-STRIATAL CIRCUIT

Dopamino liberigita en la celaj cerbaj areoj kontrolas kaj formas la neŭrajn cirkvitojn kaj toksajn kondutojn. Plimulto de dopaminergiaj neŭronoj en la cerbo situas en la VTA kaj la SNpc, kiuj projektas respektive la ventralan kaj dorsan striatumon respektive. Psikostimuliloj, inkluzive de kokaino kaj amfetamino, levas dopaminajn koncentriĝojn en ĉi tiuj celaj cerbaj areoj per blokado de reakiro de dopamino ĉe la axona terminalo (Giorgetti et al., 2001; Kalivas kaj Duffy, 1993). Rezulte, amasiĝo de eksterĉelaj dopaminoj per konsumado de drogoj povas indukti nenormalan dopamin-dependan plastikecon (Gerfen kaj Surmeier, 2011). Efektive, ununura aŭ ripeta ekspozicio al toksomaniuloj induktas longdaŭran sinaptan plasticecon, kiu povas persisti dum monatoj (Borgland et al., 2004). Tiaj rimarkoj subtenis la vidon, ke toksomaniuloj hiĉas dopaminajn vojojn kaj eble kaŭzas longdaŭran remodeladon de sinapsa transdono (Saĝa kaj Koob, 2014).

Fiziologia konsekvenco de pliigitaj ekscitaj enigaĵoj al VTA-dopaminaj neŭronoj estas la altigita aktivigo de la mezolimbia vojo, kiu siavice povas kontribui al toksomaniaj statoj (Saal et al., 2003; Ungless et al., 2001). Ĉi tiuj trovoj estis pruvitaj de lastatempaj studoj uzante optogenetikan manipuladon imitante la agadon de dopaminaj neŭronoj kaj agante kiel pozitiva plifortigilo (Steinberg et al., 2014). Ekzemple, aktivigo de dopaminaj neŭronoj subtenas respondon al operantoj, kio reprezentas kondutojn serĉantajn rekompencon (Adamantidis et al., 2011; Pascoli et al., 2015), kaj kondiĉita loko prefero (CPP), kiu reprezentas rekompencan lernadon (Tzschentke, 1998), ambaŭ paraleligitaj per alto de dopamino (Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011). Tiel, aktivigo de la mezostriatala dopaminergia vojo povus determini dopamin-induktitan plastikecon, kiu estas kritika por agordi kaj konservi drogmanion.

La NAc ricevas ne nur dopaminergic sed ankaŭ GABAergic-enigaĵojn de la mezolimbia vojo (Brown et al., 2012). Tamen oni ne bone komprenas, kiel inhiba dissendo estas disponigita per la longdistancaj GABAergic-projekcioj de la VTA, kaj ĉu la vojo modulas drog-serĉantan konduton. La VTA GABAergic-projekcioj sinapsis sur la soma kaj deksimaj dendritoj de ĈIN en la NAc (Brown et al., 2012). ĈINoj esprimas D2Rojn kaj ankaŭ kontrolas liberigon de dopamino; tiel la aktivigo de ĈINoj povus moduli spontanean dopamin-liberigon (Alcantara et al., 2003; Cachope et al., 2012; Yorgason et al., 2017). Plie, kolateral dopaminergic kaj GABAergic-projekcioj de la VTA ĝis la NAc heterosinaptike induktas longperspektivan depresion (LTD) en inhiba transmisio (Ishikawa et al., 2013). Interese, ke ĉi tiu LTD estas alklakita post retiriĝo de kokainekspozicio (Ishikawa et al., 2013). Tiel, la fiziologiaj roloj de la akumulaj ĈINoj povus kontribui al la ŝanĝitaj emociaj kaj motivaj statoj okazantaj dum drogo (Warner-Schmidt et al., 2012). Tamen ankoraŭ ne klaras, ĉu kaj kiel ĉi tiu kolinergia regulado okupiĝas pri kontrolado de toksomaniulaj kondutoj.

KORTURIKA-STRIKA CIRKUITO

La kortikostria vojo estas vaste karakterizita, kaj ĝia fiziologia graveco estis delonge emfazita kiel parto de la kortico-striato-talama cirkvito implikita en kognaj hierarkioj (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Specife, la PFC partoprenas moduli cel-direktitajn kondutojn per re-taksado de drog-asociitaj instrumentaj respondaj kontingentoj (Dalley et al., 2004; Killcross kaj Coutureau, 2003; Ostlund kaj Balleine, 2005). Neŭralaj informoj de la PFC estas transdonitaj al la striatumo, kiu povas rezultigi kutim-lernadon (Yin kaj Knowlton, 2006). Efektive, sinapsa potencigo estas observata en la mezaj PFC-striitaj cirkvitoj de drogoj serĉantaj drogojn post daŭra retiriĝo. Ĉi tiu pliigita sinaptika forto povas sugesti la eblan rolon de la meza PFC-striatvojo por kviet-induktitaj kuraciloj serĉantaj respondojn (Pascoli et al., 2014). La meda PFC povas esti plue dividita en la prelimbic kortekso (PrL) kaj infralimbic-kortekso (IL), prefere projekciante al la NAc-kerno kaj ŝelo, respektive. La puto PrL kaj IL montras kontraŭajn rolojn en drogmanio, precipe dum submetado al ŝanĝiĝantaj mediaj kontingentoj dum kaj post estingo trejnado. Konforme al ĉi tiu nocio, malaktivigo de la PrL malhelpas restarigon de drogmemoro (Fuchs et al., 2007; Kalivas kaj McFarland, 2003; Stefanik et al., 2013), dum malaktivigo de la IL faciligas reintegriĝon de serĉado de drogoj (Peters et al., 2008). Tamen, estas nekongruaj studoj indikantaj funkciajn rolojn de la meda PFC en inkubacio de drogoj (Bossert et al., 2011; Koya et al., 2009; Ma et al., 2014). Tial indas esplori kiel apartaj kortikostriaj vojoj regas kaj skulptas la lernadon kaj esprimon de cel-direktita instrumenta konduto, finfine ĝisdatigante la valoron de drog-serĉa konduto.

AMYGDALO – KOMUNIKA CIRKUITO

La toksomaniuloj aŭ psikostimulantoj modulas kortuŝajn statojn, kaj distra uzado de drogoj povas indukti pozitivan plifortigon kaj antaŭenigi la progresadon de la toksomaniaj stadioj. La amigdala, kiu ludas pivotajn rolojn en kortuŝa lernado kaj memoro, ŝajnas esti implikita en toksomaniul-simila konduto. Ĉefaj neŭronoj en la projekto BLA al la NAc, kaj la funkcia rolo de ĉi tiu vojo estis komence pritraktita de malkonstruaj studoj. Ekzemple, selektema lezo de la kerno de BLA aŭ NAc rezultigas neplenumitan akiron de drog-serĉa konduto (Fuchs et al., 2002; Whitelaw et al., 1996). La BLA-NAc-vojo estis montrita lastatempe por mediacii kondutojn asociitajn kun pozitivaj aŭ negativaj valentoj (Kim et al., 2016; Paton et al., 2006; Stuber et al., 2011). Apliki optikan stimuladon al ĉi tiu vojo antaŭenigas motivitan konduton, kiu postulas D1R-esprimajn sed ne D2R-esprimajn MSNojn (Stuber et al., 2011). Stuber kaj kolegoj (2011) pruvis, ke intrakrania mem-stimulo de la amigdala projekcio, sed ne la kortikaj enigaĵoj, al la NAc indikas pozitivan plifortigon. La datumoj estas konformaj al aliaj studoj, kiuj indikas signifan ŝanĝon de la D1R-esprimantaj MSNs post ripetita drogeksponado kaj la antaŭa observado, ke la amigdala-striaj cirkvitoj estas kritikaj por selektive fortigi la denervadon de D1R-esprimantaj MSNoj en la NAc (Lee et al., 2013; Pascoli et al., 2014). Plue, sinaptaj ŝanĝoj en nur la BLA-NAc-cirkvito sufiĉas por regi lokomotivan sentiviĝon (MacAskill et al., 2014), CPP-esprimo, kaj avida konduto tra maturiĝo de silentaj sinapsoj kaj varbado de kalcio-permeable AMPA-riceviloj (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla et al., 2017). La hM4D_i-mediatita kemogenetika modulado de G_{mi / o} signalado en la amigdala-stria cirkvito mildigas lokomotivan sentiviĝon al drogekspozicio, sed ne influas bazan lokomotivon (MacAskill et al., 2014). Prenitaj kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la BLA-NAc-cirkvito ludas necesajn kaj kritikajn rolojn por plifortiga lernado, kaj pozitive toksomaniecaj kondutoj.

HIPPOCAMPAL-STRIATALa CIRKUITO

La ventra hipokampo (vHPC) estas alia grava fonto de glutamatergaj enigoj al la NAc, precipe al la mediana ŝelo (Zhu et al., 2016). Efektive, vHPC-neŭronoj aktivigas NAc-MSNojn, kun pli fortaj enigoj sur D1R-esprimantaj anstataŭ D2R-esprimantaj MSNoj. Ĉi tiu vHPC-NAc-vojo estas ankaŭ trafita de kokainekspozicio. Post ripetaj senkontingentaj injektoj de kokaino, la biaso en la amplekso de ekscitaj fluoj en D1R- kaj D2R-MSNs estas aboliciita, sugestante ke la vHPC-NAc-vojo povas kapabligi medikament-induktitan sinaptikan plasticecon (MacAskill et al., 2014). Efektive, lezoj de la dorsula subiklo rezultigas hiperactivecon, dum lezoj de la ventra subikulo reduktas lokomotorajn respondojn al amfetamino kaj malhelpas akiron de kokain-memadministrado (Caine et al., 2001; Rogers kaj Vidu, 2007). Interese, ke la vHPC-stria vojo estas potencigita post drogekspozicio (Britt et al., 2012) kaj subtenas diskriminacion pri drog-rilataj agoj en la ĉambro de operacioj (Pascoli et al., 2014). Tiel, hipokampaj enigoj al la NAc, precipe al la ŝelo, tre implikus ambaŭ la psikomotikan stimulan efikon kaj informan prilaboron de la kuntekstaj valoroj. La respondeco de evidenteco sugestas, ke la hipokampo estas necesa por esprimo de drog-similaj kondutoj.

STRIATAJ DIRUJ KAJ INDIRETOJ

Kiel priskribita supre, GABAergic MSNs konsistigas aŭ la rektan aŭ nerektan vojon bazitan sur iliaj projekciaj celoj. La rekta vojo inkluzivas D1R-esprimajn MSN-ojn, kiuj rekte projektas al bazaj ganglioj elirantaj kernoj, kiel la substantia nigra aŭ subtalamika kerno. Kontraŭe, la nerekta vojo estas kunmetita de D2R-esprimantaj MSN-projektoj al aliaj bazaj ganglioj-kernoj, kiuj poste innervas ellasajn kernojn (ekz. La globus pallidus externa) (Gerfen kaj Surmeier, 2011). La D1R estas G_{s / a} proteino-kuplita ricevilo kies aktivigo rezultigas stimuladon de adenilil-ciklaso, dum D2R estas G_{i / a} proteino-kuplita ricevilo kies aktivigo inhibicias adenilil-ciklase (Neve et al., 2004). Kemiogenetika inhibo de D1R-MSNs en la dorsal striatumo subpremas lokomotivan sentivigon, dum inhibicio de D2R-MSNs antaŭenigas lokomotivan agadon post amfetamina ekspozicio (Ferguson et al., 2011). Plue, dorsal-striat-D1R-MSNs verŝajne mediacias akiron de plifortigita konduto kaj lokas preferkonduton, dum D2R-MSNoj ludas sufiĉan rolon por plaĉa aversio (Kravitz et al., 2012). Kemogenetika inhibo de striataj D2R-MSNs pliigas instigon por kokaino (Bock et al., 2013).

Esprimo de D1R estas necesa por produkti kokainan memadministran konduton (Caine et al., 2007). Inverse, D2R ne estas esenca por memadministra konduto (Caine et al., 2002), sed la aktivigo de striaj D2R-MSNs prefere malhelpas lokomotivan sentivigon (Lobo et al., 2010). Plue, la ablacio de Striatal D2R-esprimantaj MSN-rezultoj pliigis amfetaminan CPP (Durieux et al., 2009), sugestante, ke D2R-esprimantaj MSNoj en la NAc ludas inhibician rolon en toksomaniul-similaj kondutoj. Kune, ĉi tiu evidenteco sugestas, ke la esprimo de toksomaniulaj kondutoj estas kontrolita de la ekvilibra agado de D1Roj kaj D2Roj, kiuj estas diferencaj esprimitaj en apartaj subtipoj de projekciaj neŭronoj en la striatumo. Tamen ĝi ankoraŭ malfacilas konklude establi diferencajn rolojn por ĉiu MSN-tipo en toksomaniulaj kondutoj.

Axonoj de ambaŭ D1R-MSNs kaj D2R-MSNs en la NAc innervas la ventralan pallidum (VP) (Creed et al., 2016). Ĉi tiuj vojoj ŝajnas kodi la ĝeneralan direkton de la kondutaj rezultoj. Normaligo de kokain-induktita plasteco ĉe NAc-VP-sinapsoj per optogenetika modulado de la rekta vojo indikas, ke la flanka NAc-VP-vojo formita de D1R-MSNs estas necesa por lokomotora sensibilizado kaj konservado de instigo por serĉado de kokaino (Creed et al., 2016). Interese kaj ankaŭ konsentite pri la optogenetikaj rezultoj, sensibilizo induktita per drogoj (t.e., amfetamino) estas blokita de G_s-plenumita ricevilo de la adenosina A2a-ricevilo, markilo de D2R-MSNoj, esprimantaj neŭronojn (Farrell et al., 2013). Tiel, aktivigo de D2R-MSNs ŝajnas konduki al flanka inhibicio de la D1R-MSNoj en la NAc por kontroli rekompencajn kondutojn. Eksponado al kokaino subpremas ĉi tiun flankan inhibicion, kiu tiel antaŭenigas kondutan sentivigon (Dobbs et al., 2016).

KOMPONENTAJ KAJ SUBTENEJ KOMANDANTOJ

En la progreso de drogmanio, reaperado estas la recurrenco de toksomanio, kiu antaŭis al resaniĝo aŭ remeso. Streĉiteco estas ĉefa primara stimulo por deĉenigi relanĉonKalivas kaj McFarland, 2003), kaj toksomaniuloj, kiuj havas hedonajn efikojn, povas helpi trakti la streĉajn kondiĉojn. Ekzistas multnombraj evidentaĵoj, ke streĉoj pliigas la okazon de relanĉo, sed la ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj ĵus komencis esti traktataj. Ekzemple, aktivigo de eksterĉelaj signal-reguligitaj kinase per cerb-derivita neŭrotrofa faktoro (BDNF) en la mezostriata vojo estas bezonata por akiro de drog-induktita sentivigo kaj CPP (Lobo et al., 2010). Dopamina neurona aktivigo de BDNF estas kontrolita de liberiganta faktoro de kortikotropino (CRF; ankaŭ konata kiel hormona liberiga kortikotropino), kiu estas liberigita sub streĉaj kondiĉoj (Walsh et al., 2014). CRF-signalado, kiu ekestas de la plilongigitaj amigdaj strukturoj, inkluzive de la centra amigdala, eble kontribuas al kreado de drogoj serĉantaj streĉajn kondiĉojn (Shaham et al., 2000).

Alia faktoro, kiun oni devas trakti en drogmanio, estas la konektebleco inter neŭraj ensembloj, kiuj rezultas el la asocio inter sensoraj enigaĵoj kaj hedonika efiko de drogoj. Konsiderante, ke drog-induktita plasteco okazas ĉe malgranda subaro de aktivigitaj striaj neŭronoj (Koya et al., 2012), neuronal konektebleco ŝanĝiĝus inter drog-rekrutitaj neŭronoj kaj la aliaj neŭronaj komponentoj, kiuj skulptus akiron kaj esprimon de drog-rilataj memoroj. Pliaj esploroj dediĉitaj al ĉi tiu studo profitigos plian komprenon de cirkummediatita toksomania konduto.

KONKLUDO

La celo de cirkvit-ampleksaj kaj cirklaj-specifaj esploroj por toksomaniulaj kondutoj estas eligi mekanismojn de toksomanio kaj oferti sukcesan terapian intervenon por toksomanio. Amasiĝintaj datumoj indikas, ke la striatumo estas ŝlosila cerba areo implikita en drogmanio, ĉar striataj cirkvitoj ludas kritikajn rolojn en agordo de toksomaniaj similaj kondutoj kaj kritike partoprenas en ĉiuj stadioj de progresio al toksomanio, de komenca eksponiĝo al revanĉo. Studoj uzantaj optogenetajn kaj kemiogenetikajn strategiojn malkaŝis malsamajn neuronajn cirkvitojn rilatajn al la progresado de toksomanio kaj dividitaj cirkvitoj kun komunaj kondutaj sekvoj post eksponiĝo al diversaj psikostimulantoj (Figo. 2). Striatala cirkvit-selektiva aktivado - senaktivigo aŭ potencigo-depotenco antaŭas la signifan ŝanĝon de toksomaniaj kondutoj, substrekante la netan efikon de individua cirkvito sur la progresado de toksomanio. Post ekspozicio al psikostimulaj drogoj, motora agado estas kontrolita per enigaĵoj al la striatumo el la vHPC kaj la amigdala kaj per la rektaj kaj nerektaj vojoj por pliigi striatalajn dopaminajn nivelojn. Ĉi tiuj vojoj estas necesaj ankaŭ por kodi komponentojn de toksomaniulaj lernado kaj memoroj post ripetita uzo. Plue, relokiĝo al psikostimulaj drogoj post sindeteno plejparte implikas la PFC, kiu projektas la ventralan striatumon, por la esprimo de avidaj aŭ devigaj drog-serĉantaj kondutoj. Inter la striaj cirkvitoj implikitaj en la progreso de toksomanio, aktivigo de la IL-NAc-ŝelo kaj striaj D2R-MSN-nerektaj vojoj efikas por malhelpi rilatajn kondutajn esprimojn. Efektive, naturaj protektaj mekanismoj de la stria nerekta vojo estas priskribitaj (Bock et al., 2013), kaj stria-cirkla-selektema restarigo de sinaptika transdono pruviĝis normaligi cirkvitajn funkciojn kaj savi bestajn kondutojn (Lüscher et al., 2015). Tial cirkum-specifaj moduladoj provizas promesan ŝlosilan solvon por la disvolviĝo de efikaj terapiaj intervenoj, kiuj plibonigas (aŭ eĉ kuracas) toksomanion ĉe ĉiu paŝo de la toksomaniaj procezoj.

 

Figo. 2

Distingitaj striaj cirkvitoj implikitaj en la progresado de toksomaniulaj kondutoj.

Dankojn

Referencoj