Dorsal Striatal Cirkvitoj por Kutimoj, Komputaĵoj kaj toksomanioj (2019)

abstrakta

Bundoj de Kutimoj

"Kiam ni rigardas vivantojn el ekstera vidpunkto, unu el la unuaj aferoj, kiuj nin frapas, estas, ke ili estas pakaĵoj de kutimoj”(Jakobo, 1890). Konduta aŭtomateco, kiel elokvente esprimita en la traktato de William James, "Kutimo", estas fundamenta aspekto de nia ekzisto, kaj estas esenca por liberigi niajn kognajn kapablojn, por ke ili povu direktiĝi al spertaj novaj kaj kompleksaj spertoj, kiel plue ellaboritaj de James. : "Ju pli multe da detaloj de nia ĉiutaga vivo ni povas transdoni al la senhelpa gardado de aŭtomatismo, des pli niaj pli altaj povaj mensoj liberiĝos por sia propra taŭga laboro.. ”(Jakobo, 1890). Tamen Jakobo ankaŭ tre klare sciis, ke ĉi tiuj samaj atributoj de kutimoj ankaŭ respondecas pri la plej severaj limigoj al nia libereco. "Kutimo estas tiel la enorma muŝo de la socio, ĝia plej altvalora konservativa agento. Ĝi estas nur tio, kio nin tenas ĉiujn ene de la limoj de ordono ..."La temo de kutima formado kaj ĝia rolo en adapta kaj maladaptita konduto estis amplekse reviziita, plej kompreneble en lastatempa dediĉita numero de Aktuala Opinio en Kondutisma Scienco (Knowlton kaj Diedrichsen, 2018). Ĉi tie, ni donas koncizan sintezon de la literaturo laŭ la neŭra cirkla bazo de kutimoj kaj iliaj pli ekstremaj ekvivalentoj, devoj kaj toksomanioj, temigante striatajn cirkvitojn, kiuj ĉefe estis deĉifritaj en ronĝuloj. Ni komencas per superrigardo al la komuna cirkvitado uzata de aŭtomataj kondutoj, emfazante la gravecon de la dorsostria strio kaj enigaĵoj al ĉi tiu strukturo. Ni poste priskribas kondutajn modelojn uzatajn por studi kutimojn, devigojn kaj toksomaniojn, kaj poste ekzamenas la neŭrajn cirkvitajn bazojn de ĉi tiuj kondutoj ĉe ĉiufoje pli alta rezolucio de analizo. Ni ilustras la establitajn rolojn de la dorsolateraj kaj dorsomediaj subregionoj de la striato en kondutisma aŭtomatigo, kaj poste ni revizias la kompleksan bildon de la roloj de malsamaj striaj enigaj strukturoj, same kiel specifajn ĉelajn kaj sinaptajn modifojn. Fine ni proponas vojpaĝon por estontaj enketoj, integrante emerĝantajn molekulajn kaj cirkvitajn analizajn metodojn kun ĉiam pli detalaj konoj pri la multdimensia diverseco de striaj ĉel-tipoj, por analizi la cirkvitojn subirantajn aŭtomatajn kondutojn.

Kio Estas Kutimoj, Komputaĵoj, Kaj toksomanioj kaj Kiel Ili Rilatas?

Ni intuicie uzas la terminon kutimo por priskribi kondutojn tiel enradikiĝintajn, ke ni plenumas ilin preskaŭ aŭtomate, sendepende de la rezulto (James, 1890; Dickinson, 1985; Graybiel, 2008; Robbins kaj Costa, 2017), kaj kiu, en ekstrema formo, povas fariĝi devigo aŭ toksomanio. Ĉi tiu kontraste al cel-direktita, celkonscia konduto, en kiu ago estas eksplicite plenumita kun la celo akiri deziritan rezulton (Valentin et al., 2007; Graybiel, 2008; Gremel kaj Costa, 2013; Robbins kaj Costa, 2017; Nonomura et al., 2018; Figuroj 1A, B). Celitaj kaj kutimaj kondutoj povas esti distingitaj per sia diferenca sentemo al rekompenca malvalorigo (t.e. reduktante la valoron de la rezulto; Figuro 1C). Intencita konduto malpliiĝos se la rezulto ne plu estas dezirata, dum kutima agado persistas, ĉar dum disvolviĝo de kutima konduto la ago disiĝas de la rezulto, kaj agado estas antaŭenpuŝita de precedencaj stimuloj kaj / aŭ emociaj statoj. Kutima konduto estas sekve asociita kun konduta aŭtomateco, kun malpliigita dependigo de plifortikigo. Tiel, kutimoj estas formitaj de pasinta sperto, kaj estas karakterizitaj per komputila efikeco kaj nefleksebleco, kontraste al cel-direktita konduto, kiu estas karakterizita per aktiva diskuto pri estontaj konsekvencoj, alta komputila kosto kaj adapta fleksebleco al ŝanĝiĝantaj medioj (Daw et al., 2005). Gravaj avantaĝoj devenas de aŭtomateco kaj sendependeco de plifortikigo, kio ebligas al la cerbo liberigi impost-limigajn atentajn kaj decidajn rimedojn. Tamen, aŭtomateco ankaŭ povas esti malutila, subfosante la susceptibilidad al disvolviĝo de maladaptaj kutimoj, kiuj ekstreme povas rezultigi kompulsiojn kaj toksomaniojn (Figuroj 1A, B). La centra trajto de devontigoj kaj toksomanioj estas la daŭra serĉado de antaŭe rekompenca stimulo, malgraŭ ĝia klara aktuala asocio kun adversaj konsekvencoj (Lüscher kaj Malenka, 2011; Volkow kaj Morales, 2015). Ĉi tiu signo de toksomanio, agado de agado malgraŭ puno, povas esti rigardata kiel ekstremo de kutima konduto (Ciferoj 1A – C).

La intima rilato de kutimoj, devigoj kaj toksomanioj plue evidentiĝas per la koincida esprimo de kondutoj de ĉi tiuj kategorioj. Ekzemple, pacientoj kun obsesiva-compulsiva malordo (OCD) ankaŭ montras pliigitan tendencon al regado de kutima konduto (Gillan et al., 2011, 2016). Aldone, eksponiĝo al drogoj misuzoj, kaj ankaŭ binge-manĝado de plaĉaj manĝaĵoj, plibonigas kutiman formadon (Everitt kaj Robbins, 2016). Tiel, drogemuloj de kokaino montras pli altan emon formi kutimojn (Ersche et al., 2016), kaj alkoholeksponado akcelas la aperon de kutima konduto (Corbit et al., 2012; Hogarth et al., 2012). Ĉi tiuj patologiaj statoj de konduta aŭtomateco pruviĝis uzi interkovrantajn cirkvitojn.

Komuna Limbika Cirkvit-Speciala Suba Plifortiga Lernado kaj Konduta Aŭtomateco

La neŭralaj cirkvitoj implikitaj en instrumenta lernado kaj aŭtomatigo de konduto (kutimoj, devoj, kaj toksomanioj) inkluzivas la striatumon, dubonan dopaminergian nukleon, kaj regionojn de kortekso, kiuj projektas al la striatumo. Ĉi tiuj cirkvitoj estas la ĉefa fokuso de ĉi tiu revizia artikolo, kvankam oni devas rimarki, ke la amigdala, tálamo, pallido kaj aliaj limuzikaj regionoj, kiuj estas parto de la pli larĝaj bazaj ganglioj-cirkvitoj, ankaŭ okupiĝas pri ĉi tiuj kondutoj. Oni delonge sciis, ke la striato kaj ĝiaj asociitaj cirkvitoj ludas pivotan rolon en plifortiga lernado kaj disvolviĝo de kondutisma aŭtomateco trovita en kutimoj, devigoj kaj toksomanioj. La cirkvito kunmetita de la ventra tegmenta areo (VTA) mez-cerba neŭrolo projekcianta al la ventra striatumo estas konsiderata kiel la ĉefa cirkvito mediata rekompenco kaj rekompenca antaŭdira eraro en la cerbo. Drogoj de misuzo celas ĉi tiun cirkviton ĉu rekte (ekz. Nikotino) ĉu nerekte (ekz. Opioidoj) kreskanta mezrapidan dopaminan neŭronan aktivecon, kaj tial plibonigante dopaminan signaladon ĉe liberigaj lokoj en la ventra striatumo, aŭ rekte malhelpante la reakiron de dopamino post ĝia liberigo ( ekz. kokaino; Lüscher, 2016). Tiel, multaj studoj pri drogmanio temigis neuroplastajn ŝanĝojn, kiuj estas induktitaj en la ventra striatumo post konsumo de drogoj de misuzo (Lüscher kaj Malenka, 2011; Lupo, 2016). Samtempe, kutima formado plejparte estis studita en la kunteksto de ŝanĝoj okazantaj en la dorsostria strio, kiu ricevas dopaminergian enigaĵon de la Substantia Nigra Pars Compacta (SNc), dum genetikaj musaj modeloj de devigo temigis eksternormajn kortikostriajn cirkvitojn, plejparte implikante dorsan striatum (Graybiel kaj Grafton, 2015; Smith kaj Graybiel, 2016). Tiel, historie estis dividita fokuso ene de la striatumo, kun ventral-striatalaj cirkvitoj ĉefe esploritaj en la kunteksto de drogmanio, kaj dorsal-striatala cirkvito en cel-direktita kaj kutima plifortiga lernado.

Antaŭ pli ol jardeko, oni proponis, ke ĉiuj ĉi tiuj instrumentaj kondutoj, kiuj iras de kutimoj al devontigoj / toksomanioj, implikas ŝanĝon de aktiveco de la ventra ĝis dorsa striatumo dum kutimaj lernoj progresas, kaj de la dorsomedia striato ĝis dorsolatera striatum kiel kondutisma aŭtomateco fariĝas pli ekradikita (Everitt kaj Robbins, 2005, 2013, 2016; Graybiel, 2008). La anatomio de kortikostriaj cirkvitoj taŭgas por subteni tian mekanismon, ĉar la striato estas kunmetita de spiralaj bukloj tra dopaminergic-striatcirkvitoj, ascendante de la ventromedial al dorsolateral striatum (Haber et al., 2000; Haber, 2016). Ĉi tie, ni revizias la evidentaĵojn, ke kutimoj, devoj kaj toksomanioj estas ligitaj ne nur per sia fenotipo de konduta aŭtomateco, sed ankaŭ per la subaj neŭra cirkvitaj kaj plastaj mekanismoj, kiuj naskas ilin. Ĉi tiu revizia artikolo fokusos pri la esenca rolo de dorsaj-striaj cirkvitoj en kodado de kondutisma aŭtomateco en pluraj el ĝiaj diversaj manifestiĝoj.

Eksperimentaj Paradigmoj Uzitaj al Modelaj Kutimoj, Komputaĵoj kaj toksomanioj

Du gravaj eksperimentaj paradigmoj regis la ronĝan literaturon pri kutimoj: (a) tro-trejnado (Jog et al., 1999; Graybiel, 2008; Smith kaj Graybiel, 2014); kaj (b) hazarda intervalo (RI) trejnado (Dickinson, 1985; Hilário et al., 2007; Rossi kaj Yin, 2012; Robbins kaj Costa, 2017). En ambaŭ paradigmoj, bestoj estas trejnitaj pri instrumenta lernada tasko, per kiu ili lernas plenumi agon por akiri rekompencon. En tro-trejnado, asocio inter la stimulo kaj ago (t.e., respondo) formiĝas kaj plifortiĝas dum multaj pli da provoj ol necesas por lernado de la tasko. Dum ĉi tiu renversado, la asocio de stimulo-respondo superfortas la komence pli fortan rilaton inter la rekompenca rezulto kaj la kontingenta ago (Graybiel, 2008; Smith kaj Graybiel, 2014). La forto de la stimulo-respondo-asocio kontraŭ tiu de la respondo-rezulto estas mezurita kiel la persisto en lernita agado dum estingaj provoj post malvalorigo de la rekompenco (Dickinson, 1985; Rossi kaj Yin, 2012). Tiel, la indico de agado-agado post malvalorigo estas uzata kiel metriko por taksi la gradon, en kiu bestoj fariĝis enkaptitaj de kutimo. Eksperimente, tia rekompenca malvalorigo estas ofte atingita satigante la subjekton sur la rekompenco aŭ parigante la rekompencon kun avida stimulo.

Kvankam tro-trejnado estas intuicia kaj avantaĝa en la simpleco de la eksperimenta paradigmo kaj kadro, estas notinde, ke per difino, superregado postulas, ke eksperimentaj subjektoj faras pli multajn provojn ol subjektoj. Ĉi tiu diferenco en provnombro devigas malekvilibron en sperto inter subjektoj kaj kontroloj, kiuj eble komplikas analizon de la neŭraj subskriboj de kutima formado. Alternativa aliro por eksperimente malfortigi la kontantecon inter ago kaj rekompenco estas RI-trejnado (Dickinson, 1985; Rossi kaj Yin, 2012; Robbins kaj Costa, 2017). En RI-trejnado, bestoj estas trejnitaj por plenumi specifan agon por rekompenco, kiu fariĝas havebla kiam la besto unue sukcese plenumas la bezonatan agon post hazarda tempo-intervalo de la prezento de la antaŭa rekompenco. Ĉi tiu paradigmo antaŭenigas konstantan kondutan konduton, ĉar malfacilas al la subjekto disvolvi klaran asocion inter ago kaj rezulto. Ofte uzata referenca paradigmo por RI-trejnado estas hazarda rilatumo (RR) trejnado (Rossi kaj Yin, 2012), en kiu la kontanteco inter la ago kaj rekompenco estas pli rekta. RR-trejnado plejparte antaŭenigas similan kondutan rezulton al RI-trejnado (simila indico de agoj), tamen konservante cel-direktitan konduton, sentema al devalorigo (Figuro 1C). Ambaŭ paradigmoj kaj RI / RR-paradigmoj, la kontanteco inter ago kaj rezulto, aŭ rekompenco, estas trafita, produktante cel-direktitan konduton kiam respond-rezulta kontento estas alta, aŭ kutima konduto kiam respond-rezulta kontento estas malalta kaj stimulo-responda kontento. estas alta.

Drogodependeco estas modeligita en bestoj per du ĉefaj manieroj: la unua estas senkontesta administrado, kie drogoj estas donataj al bestoj sen dependi de la respondo de la besto. La dua estas kontingenta administrado de drogoj, kie la drogo estas liverata en respondo al kontraŭvola konduto, kiel premado de levilo (Lupo, 2016). Dum senkontesta administrado de kokaino estas avantaĝa en la eksperimenta kontrolo pri la parametroj de kokaina ekspozicio, memadministrado pli proksime proksimigas la homan sperton pri serĉado de drogoj, kie individuoj serĉas drog-asociitajn stimulojn kaj plenumas respondojn, kiuj antaŭe kaŭzis konsumadon de drogoj ( Lupo, 2016). Simile al kutim-lernado, en drog-mem-administrado, komputa serĉado de drogoj povas esti studata dum estingaj provoj, kiuj estas truditaj post kiam agado pasis antaŭdifinitan kriterion. Plue, drog-memadministrado ankaŭ ebligas esploron pri la efiko de longedaŭra sindeteno, dum kiu oni trovis, ke la grado de avido por la drogo pliiĝas, fenomeno nomata "inkuba avido" (Lupo, 2016).

Rozaj modeloj de devigaj kondutoj plejparte baziĝas sur sekvado de la agado de ripetemaj, stereotipaj kaj ŝajne senproblemaj kondutoj, kiel komputa regado (Ahmari, 2016). Grave, OCD-similaj kondutoj povas aperi spontanee, sen klara precedenta stimulo (Ahmari, 2016). Ĉi tiuj kondutoj estas ĉefe observataj disvolviĝi nature en genetike mutantaj ronĝuloj, anstataŭ esti induktitaj de ripetita instrumenta lernado.

La Dorsolateral Striatum ludas ŝlosilan rolon en Kutimformado kaj Disvolviĝo de Komputaĵoj / toksomanioj.

La dorsal striato estas klasike apartigita en median aspekton, la dorso-median striatum (DMS), kaj flankan aspekton, la dorso-flankan striatum (DLS), kiuj ambaŭ ricevas substancajn kortikajn enigaĵojn. Dum la sensimotora DLS ricevas ĉefajn enigaĵojn de somatosensoriaj kaj motor-kortikaj regionoj, la asocieca DMS ricevas ĉefajn enigaĵojn de asociaj frontaj kortikaj areoj, kiel orbitofronta kortekso (OFC; Berendse et al., 1979, 1992; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Klasikaj studoj montris, ke la DMS estas asociita kun cel-direktitaj agoj (Yin kaj Knowlton, 2004; Yin kaj aliaj 2005; Yin kaj Knowlton, 2006), dum la DLS estas asociita kun kutimaj agoj (Balleine kaj Dickinson, 1998; Yin kaj aliaj 2004; Yin kaj Knowlton, 2006; Graybiel, 2008; Amaya kaj Smith, 2018; Figuro 1D). Tiel, cel-direktita konduto estas konservata post lezoj de DLS (Yin et al., 2004; Yin kaj Knowlton, 2004, 2006), eĉ post plilongigita trejnado, dum lezoj al DMS rezultigas fruan aperon de kutima konduto (Yin et al., 2005; Yin kaj Knowlton, 2006). La DLS estis delonge implikita en la agado de agaj sekvencoj (O'Hare et al., 2018), ambaŭ denaskaj sinsekvoj kiel ĝemeligado (Aldridge kaj Berridge, 1998), same kiel akiritaj kapabloj kiel lerni ekvilibrigi akcelan rotarodon (Yin et al., 2009). Ĉi tiuj lez-bazitaj studoj provizas la konceptan skafaldon por nia nuna kompreno de la roloj de la DMS kaj DLS en reguligado de cel-direktita kaj kutima konduto.

Poste serio de pluraj influaj studoj pri la roloj de DMS kaj DLS en formado de kutimoj uzis tetrodojn por spuri la agadajn padronojn de neŭronoj en la dorsa striatumo dum ratoj tro trejnis pri specifa lernada tasko: kuri T-labirinton por akiri ĉ. manĝaĵa rekompenco (Figuro 1E). Ĉi tio kondukis al la observado de tasko-brakumado ŝablonoj de agado en la DLS, kiuj aperis samtempe kun la akiro de kutima konduto. En tasko-brakumado aktiveco, tre aktivaj DLS-neŭronoj estis raportitaj ekbruliĝi ĉe la iniciato kaj ĉesigo de la kondutisma rutino, agadpadrono, kiu plifortiĝas kun tro-trejnado (Jog et al., 1999; Barnes et al., 2005; Thorn et al., 2010; Smith kaj Graybiel, 2013; Figuro 1E). Grave, tia tasko-bremsado, aŭ agado-sekvenca rilata agado en la DLS ankaŭ estis observita en ratoj (Martiros et al., 2018) kaj musoj (Jin kaj Costa, 2010; Jin et al., 2014) dum sinsekva levil-premanta tasko. Kontrasta fenomeno estas observata en la DMS, kie neŭra aktiveco estas pli konstante tra la agado de kondutisma rutino, precipe dum la komencaj fazoj de akiro de nova instrumenta konduto (Yin et al., 2009; Thorn et al., 2010; Gremel kaj Costa, 2013). Ĉi tiu DMS-agado tiam malpliiĝas dum bestoj iĝas tro trejnitaj (Yin et al., 2009; Gremel kaj Costa, 2013), responda al la tempa kadro kiam task-breĉa agado aperas en la DLS. Oni devas rimarki, ke la tasko bremsanta agadon en DLS estis observita en subaro de la plej forte aktivaj neŭronoj en ĉi tiu subregiono (Barnes et al., 2005; Martiros et al., 2018). Efektive, la plimulto de neŭronoj en la DLS ekspozicias agadon dum la ekzekuto de la tuta kutima rutino: ĉe musoj bone trejnitaj por kutime akceli kuradon sur treadmilo por akiri rekompencon, neŭra agado okupiĝis pri la DLS dum la tuta rutino, kun malsamaj striaj neŭronoj kodantaj malsamajn sensorimotorajn ecojn de la tasko (Rueda-orozco kaj Robbe, 2015).

Notinde, multnombraj fontoj sugestas, ke DLS-kontrolo de kutima konduto kaj DMS-kontrolo de cel-direktita konduto probable disvolviĝas paralele kaj povas varie konkurenci aŭ kunlabori por regado de agoj (Daw et al., 2005; Yin kaj Knowlton, 2006; Gremel kaj Costa, 2013; Smith kaj Graybiel, 2014; Kupferschmidt et al., 2017; Robbins kaj Costa, 2017). Ekzemple, neaktivigo de la DLS post la starigo de kutima konduto povas restarigi cel-direktitan respondon (Yin kaj Knowlton, 2006). Plue, DLS-lezoj aŭ optogenetika silentigado povas rapidigi lernadon frue en trejnado (Bradfield kaj Balleine, 2013; Bergstrom et al., 2018), eble ŝanĝante kontrolon al cel-direktitaj sistemoj. Tiel, ŝlosila transiro pensata okazi dum la formado de kutimoj estas la relativa trankviligado de aktiveco en DMS, koincide kun ĝenerale levita agado en DLS, inkluzive de tasko-bremsado (Thorn et al., 2010; Gremel kaj Costa, 2013).

En kompulsoj, la dorsal striatum ankaŭ ludas centran rolon, kiel pluraj studoj pri genetikaj modeloj de OCD, precipe la SAPAP3^{- / -} modelo, indikis, ke aktiveco en striaj cirkvitoj estas interrompata koincide kun la esprimo de deviga konduto. Kiel poste diskutos, ĉi tiuj studoj koncentriĝis al la striaj regionoj, al kiuj projektas la orbitofrontajn / malĉefajn motorajn kortikajn areojn, ampleksante la ventromedion (Ahmari et al., 2013), centromeda (Burguière et al., 2013), kaj centraj subregionoj de la dorsa striatumo (Corbit et al., 2019). Aldone, ekzistas evidenteco, ke la dorsolatera striato estas funkcie necesa por sinsekvo de deviga kuŝado, ĉar ratoj kun lezoj de la DLS esprimas interrompojn en la stereotipa grooming-sekvencoj (Cromwell kaj Berridge, 1996; Kalueff et al., 2016).

Kontraste al studoj pri kutima formado kaj devigoj, centrantaj plejparte sur la dorsan striatumon, la plej multaj studoj pri drogmanio temigis la mezolimban, ventran striatan "rekompencan" vojon (Lüscher kaj Malenka, 2011; Volkow kaj Morales, 2015; Lupo, 2016; Francis et al., 2019). Studoj pri la dorsa striatumo, kiuj traktis drog-serĉantan konduton (ĉefe en la studo de alkoholo kaj kokaino) pruvis ĝin asocii kun mez-flanka transiro en neŭra aktiveco en ĉi tiu subregiono (Corbit, 2018). Prolongigita kokain-memadministrado en ratoj rezultigas persiston de serĉado de kokaino, eĉ en ĉeesto de aktiva puno (Vanderschuren kaj Everitt, 2004). Dum ĉi tiu kuraca administrado de kokaino, liberigo de dopamino estas detektita en la dorsal striatumo (Ito et al., 2002), kaj malaktivigante la DLS blokas pun-rezisteman serĉadon de drog-antaŭvidaj indikoj (Jonkman et al., 2012). Efektive, dum agado en ventraj striataj cirkvitoj estas klare esenca por la disvolviĝo de komputa kokaino, post daŭra administrado, dorsal-striataj cirkvitoj pli kaj pli engaĝiĝas, por subteni drogojn (Belin kaj Everitt, 2008; Belin et al., 2009). Plue, post kiam la dorsal-striatum estas engaĝita, ekzistas plia aktivecoŝanĝo, de DMS-centra ĝis DLS-centric. Komence, la serĉado de drogoj estas celita, kaj dependas de reto engaĝanta la DMS (Corbit et al., 2012; Murray et al., 2014). Tamen post plilongigita ekspozicio, la serĉado de drogoj fariĝas kutima, depende de neŭra agado kaj dopamina ago en la DLS. Efektive, ratoj trejnitaj por premi levilon por rekompenco de kokaino reduktos sian levilan premadon pro perfuzo de antagonistoj de dopamina ricevilo en DMS frue en trejnado kaj en DLS post tro-trejnado (Vanderschuren et al., 2005; Murray et al., 2012). Ĉi tiu redukto de serĉado de drogoj ankaŭ estis observita ĉe ratoj kiel konsekvenco de DLS-inaktivigo de lidocaine (Zapata et al., 2010). Plie, raporto pri alkoholo malinstigas Spine Projection Neurons (SPNs) en la DLS, provizante eblan mekanismon por la transiro al aŭtomateco (Wilcox et al., 2014; Patton et al., 2016). Krome, la DLS estis montrita necesa ĉe ratoj por la evoluo de kutima serĉado de heroino (Hodebourg et al., 2018). Plue, longdaŭra ekspozicio al nikotino ŝanĝas sinaptikan plasticecon en la DLS de ratoj, perturbante longperspektivan endokannabinoid-mediatan depresion (LTD; Adermark et al., 2019). Tiel, la dorsstria strio, kaj precipe la DLS, estas implikita en la evoluo de kutima drog-serĉado. Tamen oni devas emfazi, ke la kvanto de evidenteco pri la rolo de la dorsal-striatumo en drogmanio ankoraŭ restas malantaŭ tio, kio estas konata pro la ventrala striatumo. Plia esplorado helpos klarigi la rolon de la dorsstria stumo en toksomaniuloj.

Corticostriatal Circuitry kaj Aliaj Limbaj Cirkvitoj Suba Konduta Aŭtomateco

La striato ricevas enigaĵojn de multoblaj kortikaj regionoj (Webster, 1961; Beckstead, 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016), kaj antaŭfrostaj enigoj al la striatumo estis montritaj ludi signifajn rolojn en ambaŭ cel-direktitaj, same kiel kutima konduto (Gourley kaj Taylor, 2016; Smith kaj Laiks, 2017; Amaya kaj Smith, 2018). La ĉefaj frontaj strukturoj, kiuj estis implicitaj en instrumentaj kaj aŭtomataj kondutoj, estas la prelimbika kortekso (PL) kaj infralimbia kortekso (IL) Amaya kaj Smith, 2018 en la media prefrontal-kortekso (mPFC), same kiel la OFC situanta en la ventrala parto de la PFC.

Interese, la du substrukturoj de la mPFC, la IL kaj PL, ŝajnas ludi kontraŭajn rolojn en ekvilibro inter celo kaj kutimo, kun la IL subtenanta kutiman konduton, kaj la PL subtenanta cel-direktitan konduton (Smith kaj Laiks, 2017; Amaya kaj Smith, 2018). La IL elmontras taskon bremsantan agadon, similan al la agado observita en la DLS dum kutimaj lernado (Smith kaj Graybiel, 2013). Plue, kronika perturbo de la ILo interrompas ambaŭ aĉetadon kaj esprimmanieron (Smith et al., 2012; Smith kaj Graybiel, 2013), dum ĝia optogenetika inhibicio malhelpas kutiman esprimon (Smith et al., 2012).

Dume lezoj al PL de ratoj reduktis sian kapablon agi laŭ cel-direktita maniero, bojante la ratojn al kutima konduto (Balleine kaj Dickinson, 1998; Korbiton kaj Balleinon, 2003; Killcross kaj Coutureau, 2003; Balleine kaj O'Doherty, 2010). Efektive, lastatempaj studoj ĉe ratoj montris, ke PL-enigoj al la posta DMS (pDMS) estas necesaj por cel-direktita lernado: ĉe ratoj, kiuj havas ĉi tiun PL-pDMS-rilaton, estas malsukceso redukti instrumentan respondon post rekompenca malvalorigo (Hart et al. ., 2018a,b). Tiel, redukti la forton de la PL-enigaĵo al la DMS eble permesos la disvolviĝon de aŭtomateco, mediaciita per sensimotoraj kortikostriaj cirkvitoj konverĝantaj al la DLS. Efektive, reduktita aktiveco de PL-neŭronoj estis observita ĉe ratoj, kiuj spertis plilongigitan trejnadon por kokain-memadministrado; dume stimuli PL-neŭronojn reduktis la amplekson de deviga kokaino serĉanta ĉi tiujn devige mem-administrantajn ratojn (Chen et al., 2013). Kune, ĉi tiuj datumoj faras fortan kazon, ke aktiveco en la IL gravas por kutima konduto, dum PL-agado faciligas cel-direktitan konduton.

Tamen multaj raportoj komplikas ĉi tiun simplan IL = kutimon; PL = cel-direktita vido. Ekzemple, la PL raportas esti implikita en faciligado de post-estingita restarigo de serĉado de drogoj. Ĉi tiu restarigo de respondado de drogoj povas esti ellasita per reeksponado al medikamentoj, konsumado de la drogo mem aŭ streĉa sperto (McFarland kaj Kalivas, 2001; McFarland et al., 2004; Gipson et al., 2013; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley kaj Taylor, 2016; McGlinchey et al., 2016). En la sama tempo, ekzistas pruvoj subtenantaj rolon por la IL en la veturado de lernado de drogoj pri estingado (Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Moorman et al., 2015; Gourley kaj Taylor, 2016; Gutman et al., 2017), male al kutimo-esprimo. Kune, ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke la PL ĝenerale mediacias "irantan" signalon, veturante respondojn al drogoj, precipe dum post-estinta restarigo, dum male, la IL sendas signalon "ne-iri", necesan por estingo. en drog-rekompenca instrumenta lernado (Moorman et al., 2015; Gourley kaj Taylor, 2016). Ĉi tiuj rezultoj eble konfliktas kun la kutimo-literaturo, ĉar IL antaŭenigas estingadon de respondado en la drog-rekompenca paradigmo, kaj ŝajnas faciligi respondadon en kutimaj lernadaj paradigmoj, dum PL ankaŭ povas ludi kontrastajn rolojn en ĉiu paradigmo. Unu ebla klarigo por ĉi tiu diskreteco estas, ke, kiam oni esploras specifajn projekciojn de mPFC (PL kaj IL) ĝis striatum en serĉado de drogoj, ili estas tiuj al ventrala striatumo (McFarland kaj Kalivas, 2001; Peters et al., 2008; Ma et al., 2014; Gourley kaj Taylor, 2016). Al la inversa, dum kutimaj formadoj, la projekcioj de PL / IL al regionoj de dorsa striatumo ricevis pli da atento (Smith kaj Laiks, 2017; Hart et al., 2018a,b).

La OFC ankaŭ ludas gravan rolon en instrumentaj kondutoj, kun evidentaĵoj apoge al la ideo de la OFC antaŭeniganta cel-direktitan konduton. Tamen la OFC estas granda kortika strukturo, kun multnombraj subregionoj, kaj ĝiaj roloj en instrumenta konduto kaj ekonomia elekto ŝajnas esti diversaj kaj kompleksaj (Stalnaker et al., 2015; Gremel et al., 2016; Gardner et al., 2018; Panayi kaj Killcross, 2018; Zhou et al., 2019). La OFC ricevas multisenseman enigon (Gourley kaj Taylor, 2016), projektas la antaŭan / interan DMS kaj centran regionon de la striato, kaj estas montrita elmontri aktivecon kiu korelacias kun la rekompenco atribuita al donita stimulo (Zhou et al., 2019). La OFC elmontras pli grandan agadon dum cel-direktita konduto, kaj, simile al DMS-neŭronoj, estas precipe aktiva dum hazarda-proporcia levil-premanta trejnado, kiam agado-rekompenco estas alta (Gremel kaj Costa, 2013; Gremel et al., 2016). OFC-stimulo povas pliigi la gradon al kiu musoj estas celitaj, kaj redukti la gradon, ĉe kiu musoj estas movataj de kutimo en levilpremado (Gremel et al., 2016). Plue, endocannabinoid-dependaj (eCB) -LTD de la OFC-enigaĵoj al la DMS-flekseblaj musoj direkte al kutima konduto, provizante pliajn pruvojn por konkurenco inter cel-direktita kaj kutima konduto - tia ke se la agado de la OFC-DMS-vojo malpliiĝas (ekz. pere de eCB-LTD), tiam la DLS-vojo antaŭas, antaŭenigante kutiman konduton (Gremel et al., 2016).

Interese, OFC-striaj cirkvitoj ankaŭ estas implikitaj en komputa konduta aŭtomateco. Anormalaĵoj de la strukturo, konektebleco kaj aktiveco de la kaŭdato (la homa DMS) estis observitaj en OCD-pacientoj (Carmin et al., 2002; Guehl et al., 2008; Sakai et al., 2011; Fan kaj al., 2012). Plue, tri genetikaj musaj modeloj de OCD estis karakterizitaj (D1CT-7; SAPAP3^{- / -} kaj Slitrk5^{- / -}), kaj en ĉiu el ili, la ĉefa fenotipo de cirkvito observita estis interrompo de kortico-striatala sinaptika transdono, precipe implikante enigaĵojn de OFC (Nordstrom kaj Burton, 2002; Welch et al., 2007; Ŝmelkov et al., 2010; Burguière et al., 2013, 2015). Efektive, kronika aktivado de la meza OFC kondukas al la disvolviĝo de OCD-similaj regantaj kondutoj en musoj, kaj pelas daŭran agadon de ventromediaj striataj SPNoj (Ahmari et al., 2013). En kontrasto, optogenetika stimulo de la laterala OFC (lOFC) estis raportita redukti la aperon de kondutaj kondutoj en genetike modifitaj musoj, kiuj devige tro-gravas, dum aktivado de antaŭenpuŝa inhibo ene de la striatum (Burguière et al., 2013). Plue, lastatempa raporto komparis flankajn OFC-striatajn cirkvitajn agadojn al la agado en projekcioj de najbara M2-kortekso, en la SAPAP3^{- / -} musmodelo de OCD. Ili trovis tion en SAPAP3^{- / -} mutaciulo, lOFC-enigaĵo al striaj SPNoj estis reduktita en forto, dum M2-enigo al kaj SPNoj kaj rapid-spikantaj interneŭronoj (FSIs) en striatum estis pliigita 6-oble, sugestante ke ĝi estas M2, kaj ne lOFC-enigaĵoj, kiu pelas kompulsan kupladon ( Corbit et al., 2019). Dume, alia studo trovis, ke deviga konsumado de etanolo rezultigis reduktitan OFC-enigon al D1R-esprimantaj neŭronoj de DMS dum etanolo-retiriĝo, reduktante cel-direktitan konduton, kaj rezultigante kutiman alkoholan konsumon (Renteria et al., 2018). Tiel, multaj el ĉi tiuj lastatempaj rezultoj sugestas, ke OFC-hipaktiveco konformas al aŭtomata konduto kaj almenaŭ en iuj kazoj, aktivigi OFC-projekciojn povas rebati ĉi tiun aŭtomatecon, anstataŭ konduki ĝin. Tamen, en alia lastatempa artikolo priskribanta musan modelon de toksomanio (bazita sur mem-stimulo de VTA-dopamina neŭronoj), potencigo de sinapsoj de la lOFC ĝis la centra parto de dorsal-striatum estis observita (Pascoli et al., 2018). Tiel, kvankam ekzistas signifa literaturo dokumentanta la implikiĝon de OFC-projekcioj al striato en kondutisma aŭtomatigo, la OFC ŝajnas ludi diversajn rolojn en faciligado aŭ kontraŭbatalado de aŭtomateco. Tial necesas plia esplorado por klarigi la principojn de OFC-striaj rilatoj kaj ilian rolon en veturado kaj / aŭ malhelpado de aŭtomata konduto.

Kiel alia ĉefa eniga fonto al la striatumo, dubrainaj dopaminaj neŭronoj estas esenca komponento de la rekompenca cirkvito, kaj tiaj neŭronoj en kaj la VTA kaj SNc sendas kolateralojn al la striatum, PFC, kaj aliajn antaŭajn cerbajn celojn (Volkow kaj Morales, 2015; Everitt kaj Robbins, 2016; Lüscher, 2016). Dopamino estas kerna modulilo de striata ago kaj la transiro de cel-direktita al kutima konduto (Graybiel, 2008; Everitt kaj Robbins, 2016). Estas bone konstatite, ke la ĉela agado de dopaminaj neŭronoj de la cerbo kreskas post eksponiĝo al rekompencaj drogoj, grandparte pro la plifortigo de sinaptaj enigaĵoj al ĉi tiuj dopaminaj neŭronoj (Ungless et al., 2001; Lammel et al., 2011; Creed et al., 2016; Francis et al., 2019). Plastecaj mekanismoj ankaŭ engaĝiĝas ene de cerbaj dopaminaj neŭronoj dum la formado de nature rekompencita (t.e. manĝaĵo-rekompenca) kutimo, kiel kutima respondo post malvalorigo laŭ hazarda intertrapa levilkutima kutimo dependas de la esprimo de ĉi tiu populacio de NMDA-receptoroj (Wang et al., 2011).

Finfine, plia striatum-asociita strukturo implicita en kutima kaj toksa konduto estas la amigdala (Lingawi kaj Balleine, 2012). Koncepte, la amigdalar-rilato intrigas, ĉar kutima formado plimalbonigas la streĉon (Dias-Ferreira et al., 2009), en procezo, kiu eble estas mediaciita per amigdalar-striaj cirkvitoj. Lastatempa studo pruvis, ke ambaŭ la basolateral kaj centra amigdala (BLA kaj CeA) praktikas kontrolon de kutima konduto ĉe ratoj; la BLA estis trovita esti implikita en kutima respondado frue en trejnado, kun la CeA ludanta gravegan rolon en generado de kutimaj respondoj poste en plilongigita trejnado (Murray et al., 2015). Ĉi tiuj amigdalaj cirkvitoj, kaj la BLA precipe, ludas ŝlosilan rolon en asignado de valenco, kaj estis montritaj ludi rolon en apetitaj kondutoj (Kim et al., 2017) dum la CeA estas montrita ludi rolon en toksomanio (de Guglielmo et al., 2019). Nek kerno havas rektajn rilatojn al la DLS (Murray et al., 2015; Hunnicutt et al., 2016), kaj tial la amigdala probable influas la DLS tra multisinaptaj rilatoj. Konsiderante la rektan projekcion de BLA-neŭronoj al la ventra striatumo, ĉi tiuj amigdalaj cirkvitoj povus influi dorsan striatan cirkviton tra ventrala striatumo (Murray et al., 2015).

Entute, ni fokusiĝis sur la cerbaj regionoj, kiuj reprezentas ŝlosilajn nodojn en la cirkvitoj de kutima kaj deviga konduto. Eventuale tamen daŭra kaj senorda agado de instrumentaj kondutoj, aparte kiel okazas en kronika uzado de drogoj, kondukas al ŝanĝoj en rekompenco kaj atentaj rilataj retoj, kiuj probable implikas ŝanĝojn al pliaj cerbaj strukturoj, kiel la ventra hipokampo, kaj insula kortekso (Everitt kaj Robbins). , 2016). Aliaj ŝlosilaj strukturoj implikitaj en pli larĝaj bazaj ganglioj-cirkvitoj ankaŭ probable ludas gravajn rolojn en kodado de kondutisma aŭtomateco. Ekzemple, thalamus sendas gravan projekcion al striatum (Hunnicutt et al., 2016), kaj specifaj projekcioj de talamaj kernoj al la DMS estas necesaj por cel-orientita konduta fleksebleco (Bradfield et al., 2013; Díaz-Hernández et al., 2018).

Striaj Ĉelaj Tipoj, Mikrocirkvitoj, Kaj Iliaj Specifaj Kontribuoj al Kutimoj kaj Komputaĵoj

Ene de la striato la vasta plimulto de neŭronoj (> 90%) estas SPN-oj, kiuj estas proksimume egale dividitaj inter Dopamina D1-receptoro (Drd1) -esprimanta rektan vojon SPN-ojn (dSPNs; projektante rekte al la mezcerba kerno, Substantia Nigra reticulata, aŭ SNr, same kiel Globus Pallidus internus, aŭ GPi) kaj Drd2-esprimanta nerektan vojon SPNs (iSPNs; projekciante al la Globus Pallidus externus, aŭ GPe; Kreitzer kaj Malenka, 2008; Burke et al., 2017). La striatum ankaŭ enhavas populaciojn de interneŭronoj, inkluzive de Kolinergiaj (ĈAT) kaj Rapidaj Spikingaj Interneŭronoj (PV + FSIs) (Kreitzer kaj Malenka), esprimantaj parvalbuminojn. 2008; Burke et al., 2017).

Dum la pasinta jardeko, progresis en deĉifrado de la roloj de dSPNs vs iSPNs en motora konduto, iniciato de agoj, kaj plifortiga lernado, ĉiuj kombinitaj por produkti kutimajn kaj devigajn kondutojn. Antaŭ jardeko, seminala studo konfirmis la antaŭan supozon en la kampo, ke dSPNoj en la rekta vojo servas por antaŭenigi agojn / kondutojn, dum iSPNoj en la nerekta vojo inhibicias kondutojn (Kravitz et al., 2010; Bariselli et al., 2019). Tamen nun ŝajnas, ke dSPNs kaj iSPNs estas samtempe aktivigitaj dum la komenco de agoj (Cui et al., 2013; Tecuapetla et al., 2014, 2016), kaj tial la rolo de iSPNoj ŝajnas esti pli kompleksa ol simpla larĝa konduta inhibicio (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Plie, ŝablonoj de agado en loke koncentritaj amasoj de kaj dSPNs kaj iSPNs estis observitaj lastatempe korespondi al specifaj agoj, kiel turni maldekstren aŭ dekstren (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018; Parker et al., 2018). Tamen, pluraj studoj trovis ke dSPNoj estas aktivigitaj kun pli mallonga latento ol iSPNs dum agado (Sippy et al., 2015; O'Hare et al., 2016). Dume, aliaj studoj pruvis, ke dSPN-aktivigo plifortigas la agadon de specifaj agadaj ŝablonoj (Sippy et al., 2015; Vicente et al., 2016), dum iSPN-aktivigo povus malforte plifortigi agojn pli ĝenerale (Vicente et al., 2016) en iuj kuntekstoj, kaj malhelpas agadon en aliaj (Kravitz et al., 2010; Sippy et al., 2015). Tiel, ambaŭ dSPNs kaj iSPNs verŝajne okupiĝas pri kaj la lernado kaj la ekzekuto de kutimo, kun dSPN-aktiveco verŝajne antaŭenigi agadon, kaj iSPN-aktiveco verŝajne ludas agon-specifan inhibician kaj / aŭ permesan rolon (Zalocusky et al., 2016; Parker et al., 2018; Bariselli et al., 2019). Kiel ĝuste ĉi tiuj SPN-vojoj kunordiĝas kaj modifiĝas dum instrumenta lernado estas ankoraŭ temo de aktiva esplorado (Bariselli et al., 2019).

Aldone al SPN-oj, lastatempaj studoj en ronĝuloj ankaŭ implicis FSIojn en la evoluo de kutimoj (Thorn kaj Graybiel, 2014; O'Hare et al., 2017; Martiros et al., 2018). Ekzemple, FSoj estas aktivaj dum la meza fazo de levilo-premanta motora sekvenca ŝablono, kiam la aktiveco de tasko-brakumado SPNoj reduktiĝas (Martiros et al., 2018). Kadre de deviga konduto, en unu el la OCD-musaj modeloj (SAPAP3^{- / -}), redukto de la nombro de striataj PV-neŭronoj estis observita, kondukante al redukto de antaŭenpuŝa inhibicio, eble reduktante inhibicion de kortico-striataj enigaĵoj (Burguière et al., 2013). Ankaŭ redukto de striataj PV-neŭronoj estis raportita en pacientoj suferantaj de la sindromo de Tourette (Kalanithi et al., 2005), sindromo de ritaj, ripetemaj agoj. Plue, selektema ablacio de striataj PV-interneŭronoj en musoj estas raportita konduki al pliigita stereotipa bruligado, mezuro de OCD-simila konduto en ronĝuloj (Kalueff et al., 2016). En ĉiuj ĉi tiuj ekzemploj, reduktita aktiveco de FSI-interneŭronoj kondukas al pliigita SPN-agado, eble kaŭzante antaŭenigon de aŭtomataj kondutoj. Krome striaj kolinergiaj interneŭroj ankaŭ ludas signifan rolon en modulado de SPN-plastikeco (Augustin et al., 2018), kaj oni pensas mediacii talamikan influon sur striaj cirkvitoj implikitaj en cel-direktitaj kondutoj (Bradfield et al., 2013; Peak et al., 2019).

Sinaptaj kaj Molekulaj Ŝanĝoj en Limbikaj Cirkvitoj por Konduta Aŭtomateco

En la kunteksto de toksomanio, signifaj progresoj estis faritaj en la determinado de kiel drogoj de misuzo influas sinaptikan plastikecon en la mezolimbia ventral-striatala rekompenca sistemo, engaĝante la VTA kaj ventral striatum, aŭ Nucleus Accumbens (NAc). Ĉi tiuj mekanismoj estas amplekse resumitaj aliloke (Citri kaj Malenka, 2008; Lüscher kaj Malenka, 2011; Lüscher, 2016; Lupo, 2016; Francis et al., 2019). Tamen, en la kunteksto de ĉi tiu recenzo, estas multaj gravaj principoj, kiuj menciindas. Unue, sinaptaj plastaj mekanismoj en kaj la VTA kaj NAc implikas dopaminon kaj NMDAR-ricevilon longperspektivan plastikecon (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Conrad et al., 2008; Lüscher kaj Malenka, 2011; Lupo, 2016). Due, ĉi tiuj ŝanĝoj estas specifaj enigaĵoj, okazantaj ĉe apartaj sinaptaj enigaĵoj al neŭronoj VTA aŭ NAc (Lammel et al., 2011; Ma et al., 2014; MacAskill et al., 2014; Pascoli et al., 2014; Lupo, 2016; Barrientos et al., 2018). Finfine, plastikeco post eksponiĝo al drogoj de misuzo estas dinamike reguligita (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007; Lüscher kaj Malenka, 2011; Lupo, 2016). Ĉi tiuj reguloj de ĉela kaj sinaptika plastikeco en la VTA-NAc-cirkvito povus doni utilan ŝablonon por kiel funkcias mekanismoj de plasticidad en DLS-cirkvitoj.

Fokusante la dorsan striatumon kaj naturajn rekompencajn kutimojn, sinaptika modulado estis observata konforme al konduta aŭtomateco, ĉefe ĉe kortikostriaj sinapsoj. Efektive, la akiro de cel-direktitaj agoj estis asociita kun sinaptika plasteco ĉe kortikostriaj sinapsoj ene de DMS, plibonigante transdonon al dSPNoj, dum malfortigante enigaĵojn al iSPNs (Shan et al., 2014). Dume, ĉe musaj cerbaj tranĉaĵoj de kutim-enaj musoj, oni observis, ke enigaĵoj al ambaŭ dSPNoj kaj iSPNoj en dorsstria strio plifortiĝis, kvankam enigoj al dSPNs estis aktivigitaj kun pli mallonga latencia kaj cetere, kutimo-forigo korelaciita kun reduktita aktiveco de nur dSPNs. (O'Hare et al., 2016). Plue, glutamatergaj sinapsoj de sekundara motora kortekso al DLS dSPNs (kaj ne iSPNs) estis observitaj plifortigi per lernado de simplaj sekvencoj (Rothwell et al., 2015). Ĉiuj ĉi tiuj studoj sugestas selekteman modifon de kortikostriatal-dSPN-sinapsoj. Tamen dum la lernado de rotorod-ekvilibra lerteco oni trovis, ke sinaptika forto sur iSPNoj en la DLS fortiĝis kun trejnado kaj estis kerna por akiro de lertaj ekvilibrigoj (Yin et al., 2009), kaj tial kortikostriatal-iSPN-sinapsoj verŝajne gravas ankaŭ. En la studoj menciitaj ĝis nun, sinaptaj ŝanĝoj registritaj estis post-sinaptaj. Tamen, unu eleganta studo, ankaŭ ekzamenanta striajn enigaĵojn en musoj dum rotorod-balancado, trovis lern-induktajn aktivecajn diferencojn en somata vs antaŭ-sinaptaj finaĵoj de kortikostriaj neŭronoj de mPFC kaj M1, sugestante neŭroplastajn ŝanĝojn kiuj estis specifaj al antaŭ-sinaptaj finaĵoj dum lernado (Kupferschmidt et al., 2017). En la kunteksto de kompulsoj, en la mutaciuloj de Sapap3-musoj, kiuj elmontras pliigitan prilaboron, reduktis sinaptan dissendon de kortikostriaj sinapsoj sur dSPNs (sed ne iSPNs) estis observita, kiel mezurita per mESPC-frekvenco (Wan et al., 2013). Ĉi tiu trovo konformas al multe de la lernita lerteco / kutimaro. En resumo, sinaptaj ŝanĝoj estis observitaj okazi en dorsa striatumo dum la lernado de ambaŭ cel-direktitaj kaj kutimaj kondutoj, plejparte fortigante enigaĵojn por DMS- kaj DLS-neŭronoj, respektive. Tamen, restas multe pli da esplorado por deĉifri kiel kutimoj kaj devoj rezultas el la modifo de specifaj sinapsoj de ĉel-specoj ene de striato, ekz., Enigaĵoj al dSPNs, iSPNs, kaj lokaj interneŭronoj en striatum.

Alfrontante Antaŭen

En ĉi tiu revizia artikolo, ni resumis la interkovrantajn dors-striatal-centric-cirkvitojn respondecajn pri lernaj kutimoj, toksomanioj kaj devigoj, emfazante la transiron de DMS al DLS ĉar kondutoj fariĝas pli aŭtomataj. Kun ĉi tiu ĝenerala kadro en menso, ni ekzamenas estontajn direktojn pri la mekanismoj de kondutisma aŭtomatigo kaj proponas kiel nia nuna kompreno de diversaj ecoj de stria cirkla organizado povas esti kombinita kun novaj molekulaj iloj por klarigi la centrajn demandojn en la kampo. Unu kerna demando estas kiom disvastigita estas la reprezentado de donita aŭtomata konduto ene de la dorsostria strio? Se la ŝanĝo al aŭtomateco implikas la transiron de DMS- al DLS-centraj cirkvitoj, tiam la sama SR-konduto estas kodita samtempe en mezaj kaj flankaj lokoj, kaj cetere, kiaj apartaj ĉeloj kaj sinapsoj respondas al la stokado de donita asocio?

Akuzala hipotezo estas, ke la longdistancaj eniraj / eliraj konekteblecoj (kaj loka cirkvitstrukturo) de amaso de striaj neŭronoj difinas ĝian rekrutadon al kodado de donita SR-konduta asocio (ekz., Asociante aŭdian sonon kun levilprema respondo). Lastatempe, oni aprecis, ke unikaj padronoj de dSPN kaj iSPN-agado en lokaj koncentritaj grupoj de SPN-oj korelacias kun la agado de specifaj agoj (Barbera et al., 2016; Klaus et al., 2017; Markowitz et al., 2018), kaj ke individuaj DLS-neŭronoj elmontras senzorimotor-gravan agadon dum kutimeco (Rueda-orozco kaj Robbe, 2015). Estas jam sciate, ke malsamaj subregionoj de striato estas organizitaj en interkovrantaj topografiaj domajnoj laŭ kortika enigo (Beckstead, 1979; Berendse et al., 1979; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016). Tiel, estas multoblaj malsamaj dimensioj laŭ kiuj striaj ĉeloj povas esti klasifikitaj (bildigitaj kiel dimensioj, tavoloj aŭ "maskoj," en figuro 2). Oni povas difini strian ĉelon per ĝia spaca loko (Figuro 2A), ĝia neurotransmisilo / ĉel-speca identeco (Figuro 2B), ĝia konektebleco (Figuro 2C) aŭ ĝia kondutisma asocio (Figuro 2D). La interkruciĝo de ĉi tiuj dimensioj antaŭvidas difini striajn ensemblojn kodantajn specifajn agojn. Tiel, pozitiva postulo por krei kaj fortigi difinitan kondutan SR-asocion povus esti la fortigo de specifaj rilatoj inter kortikaj neŭronoj respondecaj pri reprezentado de specifaj sensaj enigaĵoj, kaj agaj signifaj ĉeloj en la striatumo. La somatosensoria organizo de la striato estas lastatempe emfazita (Robbe, 2018), sugestas, ke malsamaj agoj uzas topografie disajn ensemblojn de striaj neŭronoj. Tamen ĉi tiuj malsamaj ensembloj tre probable uzas oftajn regulojn pri organizado de loka cirkvito kaj plasteco (Bamford et al., 2018; Bariselli et al., 2019) kiel diktite per la relative uniforma ĉel-speca kunmetaĵo de la striato.

Malfermu en aparta fenestro

figuro 2

Funkciaj difinoj de striaj neŭronoj. (D-D) Malsamaj dimensioj / manteloj / "maskoj" priskribantaj striajn neŭronojn. (A) Stria subregiono. (B) Molekulaj / genetikaj: ĉefaj striaj ĉelaj tipoj inkluzivas Drd1 + SPNs, Drd2 + SPNs, PV + FSIs, ChAT + kolinergiajn internezurojn, kaj plurajn aliajn gravajn subtipojn de interneuronaj populacioj. (C) Homunkula: striaj ĉeloj prefere ricevas enigaĵojn el diversaj regionoj de kortekso. Sensorimotoraj enigoj respondantaj al specifaj korpopartoj mapo al specifaj regionoj de la striatumo adaptitaj de Robbe (2018). (D) Specifoj pri tasko: montras apartigitajn grupojn de neŭronoj varbitaj de specifaj kondutaj sekvencoj (konduto A kontraŭ konduto B).

Por amplekse mapi la ĝustajn cirkvitojn kodantajn specifan SR-asocion, efektivigo de grandskala mapado de esprimo de tuja-frua geno (IEG) (uzante FISH kaj unu-ĉelan RNA-seq) estos malvalorinda. Ĝis nun multaj studoj ekzamenis neŭrajn agadojn en unuopaj cerbaj regionoj, uzante registradojn de tetrodo aŭ kalciofotado, kie maksimume centoj da ĉeloj povas esti kontrolataj. La nepartia identigo de neuronal aktiveco en baz-ganglioj koncernaj neŭronaj populacioj kaj ilia genetika identeco estos akcelita per scRNAseq, smFISH, kaj similaj molekulaj teknikoj, sekvataj de aliroj uzantaj celitan registradon de neŭrona aktiveco en difinitaj neŭronaj populacioj (Jun et al., 2017). Tiaj eksperimentoj faciligos progresojn en lokalizado de specifa konduto ene de bazaj ganglioj. Estus speciale ekscite trovi specifan serian vojon de konektebleco: t.e. de aparta kortika enigo tra la koncerna subaro de striaj ĉeloj kaj fine al unika eligo en subaj cerbaj areoj.

Ĉi tiu atingo ebligos al enketistoj demandi kernajn demandojn pri ĉela kaj sinaptika plasticeco en kondutisma aŭtomateco. Ĉar la striatumo estas kunmetita de ripetantaj mikrocirkvitaj elementoj, oftaj reguloj verŝajne triumfas por kodigado de diversaj agoj ene de la striatumo. Iuj ĉefaj demandoj estas: dum kodado de kutimo, devigo aŭ toksomanio, ĉu la agado de dSPNs aŭ iSPNs estas modulebla en pli granda grado? Ĉu dSPNs kaj iSPNs reprezentantaj la saman konduton sidas apudaj, en la sama loke koncentrita areto? Se jes, ĉu ili ekzistas por regi la saman konduton, aŭ iSPNs ĉefe funkcias por malhelpi konkurencajn kondutojn (Tecuapetla et al., 2016; Vicente et al., 2016; Bariselli et al., 2019)?

Post kiam la ensemblo-reprezentado de difinita SR-trako estos klare demarkita, ĝi akcelos la enketon pri la reguloj pri mikrocirkvita organizado kaj plasteco, kiel ĝi estis parte atingita antaŭ nelonge izolante la spuron de aparta aŭdika stimulo ene de la striatum (Xiong et al ., 2015; Chen et al., 2019). Kun iuj rimarkindaj esceptoj (ekz. Gremel kaj Costa, 2013), plej multaj studoj ĉefe ekzamenis diferencojn en cirkvitaj trajtoj inter bestoj, kiuj estas trejnitaj per kutimoj kontraŭ kontrolaj bestoj. Ideale oni kapablus celi, registri kaj manipuli specifajn subregojn de kondutaj rilatoj (Figuro 2D; Markowitz et al., 2018; Bariselli et al., 2019) striaj ĉeloj laŭ iliaj anatomiaj / "humunkulaj" projekciaj ŝablonoj (Figuroj 2A, B; Hintiryan et al., 2016; Hunnicutt et al., 2016) kaj komparu ilin al najbaraj (taskaj senrilataj) neŭronoj en la sama besto.

Por realigi ĉi tiun celon, oni povas akiri genetikan aliron al ĉeloj partoprenantaj en difinita SR-asocio, per uzado de aktiveco-dependaj, ĉel-specifaj celaj aliroj kiel TRAP-musoj (Guenthner et al., 2013; Luo et al., 2018; Figuro 2D). Simile, konekteblec-ĉela celado (Schwarz et al., 2015; Luo et al., 2018), ebligos genetikan aliron al striaj neŭronoj, kiuj montras specifan eniron / elfluan arkitekturon (Figuro 2C). Intersekcia genetikaj teknikoj tiam permesos celadon de la interkovro de ĉi tiuj du dimensioj, kun subregiono kaj ĉel-speca rezolucio. Adopto de ĉi tiuj genetikaj teknikoj rajtigos enketistojn identigi ĉel-specifajn intrinsekan kaj sinaptikan plastikecon ene de la striatumo induktita de aparta SR.

Tuj poste, estos grave testi la neceson de agadpadronoj en genetike celitaj neŭronoj por kodigado kaj agado de apartaj kondutoj. Ekzemple, dum la evoluo de kutimaj levil-premado, kiel necesas la striaj ĉeloj aktivaj dum lert-premado por esprimo de ĉi tiu konduto? Uzante optogenetikajn kaj kemogenetajn alirojn en kombinaĵo kun cel-specifaj celaj iloj, ĝi povas esti testita, ĉu la agado de aparta ensemblo aŭ sinapso-tipo estas nemalhavebla por donita aŭtomata konduto kaj ĉu aktivigo de la ensemblo povas indukti ĝin.

Finfine, rapide kreskanta korpo de evidenteco akirita de homoj kun genetikaj mutacioj (Hancock et al., 2018) kaj adversaj vivospertoj (Korbit, 2018; Wirz et al., 2018) predikantaj al komputa kaj toksomania malordo disponigas pliajn ŝancojn kompreni la mekanismojn subhavantajn kondutan aŭtomatecon. Ĉi tie, la uzo de CRISPR por simuli homan malsanon en modelaj organismoj povus faciligi substancajn progresojn en modeligado kaj eble inversigi la patologiajn malordojn de kutima konduto. Ni antaŭvidas, ke pliigita neŭra cirkla kompreno pri aŭtomataj kondutoj antaŭos kuracojn por homa malsano. Lastatempaj progresoj en la studo de drogmanio povas servi kiel gvidanta lumo tiurilate, ĉar lastatempaj terapiaj aliroj disvolviĝis surbaze de cirkumnivela kompreno de la plastikeco induktita de ekspozicio al drogoj misuzoj (Creed et al., 2015; Lüscher et al., 2015; Terraneo et al., 2016).

Kutima formado, esprimo kaj rilataj malsanoj estas inter la plej fundamentaj temoj en kondutisma neŭroscienco, kaj signifaj progresoj estis faritaj en ĉi tiu kampo. Ni antaŭvidas, ke la venonta jardeko da esploroj pri la roloj de kortik-bazaj ganglioj-cirkvitoj en subtenado de konduta aŭtomateco implikos integri novigajn molekulajn teknikojn kaj superkovri la malsamajn anatomiajn kaj funkciajn reprezentadojn de striatala organizado. Tiaj kombinitaj alt-rezoluciaj aliroj estos instrumentaj por identigi specifajn cirkvitojn kaj sinapsojn, kaj ankaŭ difini bazajn regulojn de mikrokcirkvita funkcio ene de la vasta kortico-basaj ganglioj-cirkvitoj pelantaj disvolviĝon kaj esprimon de kutimoj, kompulsoj kaj toksomanioj.

Aŭtoro Kontribuoj

DL, BG kaj AC verkis la manuskripton.

Konflikto pri Interesa Rakonto

La aŭtoroj deklaras, ke la esplorado estis farita sen manko de komercaj aŭ financaj rilatoj, kiujn oni povus konsideri kiel ebla konflikto de intereso.

Piednotoj

Referencoj