Komentoj: Koob estas unu el la ĉefaj spertuloj en la mondo. Lia esplorado fokusiĝas al "kontraŭkompenso" kiel la mova forto en eternigo de toksomanio kaj refalo. Kontraŭkompenso rilatas al mekanismoj, kiuj igas drogulon tiel aĉa, ke li evitas la sperton per daŭra uzo.
George F. Koob, Ph.D.
Farmakopsikiatrio. 2009 Majo; 42 (Suppl 1): S32 – S41.
Publikigita interrete 2009 majo 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.
George F. Koob, Komitato pri la Neurobiologio de toksomanioj, La Scripps Esplorinstituto, La Jolla Kalifornio, Usono;
Korespondado: George F. Koob, doktoro, Komitato pri Neurobiologio de toksomanioj, La Scripps-Esplorinstituto, 10550 Norda Torrey-Pinoj-Vojo, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, tel: 858-784-7062, fakso : 858-784-7405, Retpoŝto: [retpoŝte protektita]
abstrakta
Drogodependeco estas konceptita kiel kronika, recidivanta compulsiva uzo de medikamentoj kun signifa desregulación de cerbaj hedonaj sistemoj. La deviga droguzo estas akompanata de malpliiĝo de cerbaj substratoj por drogo-pozitiva plifortigo kaj varbado de cerbaj substratoj mediaciantaj la negativan plifortigon de motiviga retiro. La neŭraj substratoj por motiviga retiro ("malhela flanko" de dependeco) implikas rekrutadon de elementoj de la etendita amigdalo kaj de la cerbaj stresaj sistemoj, inkluzive de kortikotropin-liberiga faktoro kaj norepinefrino. Ĉi tiuj ŝanĝoj, kombinitaj kun malkreskita rekompencfunkcio, estas hipotezaj persisti en la formo de alostatika ŝtato kiu formas potencan motivigan fonon por recidivo. Relapse ankaŭ implikas ŝlosilan rolon por la basolaterala amigdalo en mediacio de la motivigaj efikoj de stimuloj antaŭe parigitaj kun drogorĉado kaj drogo motiviga retiro. La basolateral amigdalo havas ŝlosilan rolon en mediacio de emociaj memoroj ĝenerale. La hipotezo argumentis ĉi tie, ke sistemoj de cerbaj streĉoj aktivigitaj de la motivigaj konsekvencoj de retiriĝo de medikamentoj ne nur povas formi la bazon de negativa plifortigo, kiu pelas serĉadon de drogoj, sed ankaŭ plifortigas asociajn mekanismojn, kiuj daŭrigas la emocian staton de toksomanio.
Koncepta Kadro
Droga dependeco, ankaŭ konata kiel substanco dependeco, estas kronece recidivanta malsano karakterizita per (1) devigo serĉi kaj preni la drogon, (2) perdo de kontrolo limigi konsumadon, kaj (3) apero de negativa emocia stato (ekz., disforia, maltrankvilo, maltrankvilo), kiam malpermesas aliron al la drogo (difinita ĉi tie kiel dependeco). Kvankam la apero de negativa emocia stato ne estas establita kriterio de Substanco-dependeco difinita de la Diagnostika kaj Statistika Manlibro de Mensa Malordo, 4th eldono (DSM-IV, [4]), ĝi estas reflekto de tio, kio nomiĝis motiviga retiro. Kiel tia, ĝi estas unu kriterio en la DSM-IV kaj ĝeneraligita simptomo de dependeco.78]. Klinike, la foje sed limigita uzo de misuzebla medikamento diferencas de kompulsia uzado de drogoj kaj la ekapero de kronika drogodependeco. Grava celo de la nuna neurobiologia esplorado estas kompreni la neŭrofarmakologiajn kaj neŭraaptajn mekanismojn ene de specifaj neŭcirkvitoj, kiuj peras la transiron de fojaj, kontrolitaj droguzoj kaj la perdo de konduta kontrolado de drogoserĉado kaj prenado de drogoj kiuj difinas kronikan dependecon. Drogodependeco estis konceptita kiel malsano, kiu progresas de impulsemo ĝis kompulsiveco en kolapsita ciklo de toksomanio konsistanta el tri stadioj: maltrankvilo / antaŭvido, sakrala toksado, kaj retiro / negativa influo [41, 44, 45].
Malsamaj teoriaj perspektivoj, kiuj iras de eksperimenta kaj socia psikologio ĝis neŭobiologio, povas esti supermetitaj al ĉi tiuj tri stadioj, kiuj estas konceptitaj kiel manĝantaj unu la alian, pli intensaj, kaj transirante de pozitiva al negativa plifortigo. Pozitiva plifortigo povas esti difinita kiel situacio en kiu prezento de stimulo pliigas la probablecon de respondo, kaj negativa plifortigo povas esti difinita kiel situacio en kiu forigo de stimulo pliigas la probablecon de respondo. Neŭrraj substratoj por la pozitivaj plifortigaj trajtoj de drogado kaj drogoserĉado dominis la kampon de la neŭobiologio de dependeco. Tamen, pli lastatempa laboro temigis la negativajn plifortikigajn mekanismojn asociitajn kun forigo de negativa emocia stato asociita kun abstinado kaj longdaŭra abstinado de la retiriĝo / negativa efiko stadio kaj la maltrankvilo / anticipado de la dependiga ciklo, respektive [34, 37]. La koncepta kadro baziĝas sur "motivigaj" aspektoj de toksomanio kaj emfazo pri la transiro de droguzo al dependeco, en kiu apero de negativa emocia stato (ekz. Disforo, timo, irritabilidad; nomita "malhela flanko") aperas kiam aliro al la drogo estas malebligita kaj provizas ŝlosilan motivigan bazon por la establado de dependeco kaj ĝia daŭrigado.
Du neŭobiologiaj cirkvitoj estas proponitaj kiel ŝlosilo al la hedonaj aspektoj de la instigo por serĉi drogojn: la neŭobiologiaj cirkvitoj implikitaj en disregulado de la pozitiv-plifortigantaj trajtoj de medikamentoj de misuzo (ventraj striatal-palaj-talamaj bukloj) kaj la neŭobiologiaj cirkvitoj asociitaj kun rekrutado de la negativ-plifortigantaj trajtoj de medikamentoj de misuzo (etendita amigdalo) (figuro 1). La nuna revizio esploros la neŭrobiologiajn mekanismojn de dependeco, kiuj estas implikitaj en diversaj stadioj de la dependiga ciklo, kun fokuso sur la plasticeco de neŭronokartoj asociitaj kun la transiro de drogado al drogomanio, la motivaj efikoj de retiro kaj longdaŭra abstinado, kaj la paraleloj kun emocia memoro, kiuj helpas daŭrigi la dependecan procezon.
Neurokirkutero de Pozitiva Plifortigo, kiu estas malreguligita per Medikamentoj de Misuzo
Sistemo de cerba rekompenco estas longe hipotezita ekde la malkovro de elektra cerbo-stimula rekompenco aŭ intracrania mem-stimulo [64] kaj la eltrovo, ke bestoj mem-administras drogojn sen historio de dependeco [81]. Rekompenco de cerbaj stimuloj implikas ĝeneraligitan neŭrokcirturcion en la cerbo, sed la plej sentemaj lokoj difinitaj per la plej malaltaj rekompensaj sojloj implikas la trajektorion de la mediala fasko liganta la ventralan regionan areon kun la antaŭa cerbo.64]. Kvankam multe da emfazo estis komence fokusita pri la rolo de la kreskantaj monoamino-sistemoj en la mediala antaŭbraka pakaĵo, aliaj neendaminergiaj sistemoj en la mediala antaŭbraka pakaĵo klare havas ŝlosilan rolon.27]. La interago de medikamentoj de misuzo kun la hipotezaj rekompensisistemoj estis emfazita per la observado, ke ĉiuj medikamentoj de misuzo, kiam oni administras akre, malpliigas ceremoniojn rekompencajn sojlojn [47].
La akraj plifortikigaj efikoj de drogoj de misuzo estas mediaciitaj de la aktivigo de sistemoj de dopamino, serotonino, opi-opidaj peptidoj, kaj γ-aminobutírika (GABA), ĉu per rektaj agoj en la baza cerbaro (precipe la kerno accumbens kaj centra kerno de la amigdalo). ) aŭ per nerektaj agoj en la ventra tegmenta areo [32, 35, 42, 61]. Multe da atestoj subtenas la hipotezon, ke la sistemo de dopamina mesolimbic estas drame aktivigita per psikostimulaj drogoj dum limhava memregado. Kvankam injektoj de ĉiuj medikamentoj de misuzo pliigas eksterĉelajn dopaminajn nivelojn en la kerno accumbens mezurita per en vivo microdiálisis [14], signife malpli da pliiĝo okazas en la kerno accumbens por etanolo, nikotino kaj opioidoj dum mem-administrado [15, 97]. Plie, opiidaj kaj etanolaj memadministrado ne influas la selektan detruon de la sistemo mesolimbic-dopamino [16, 60, 66, 69]. Sistemoj de serotonino, precipe tiuj de serotonino 5-HT1B Aktiviga ricevilo en la kerno accumbens, ankaŭ estis implikita en la akraj plifortigaj efikoj de psikosimulaj medikamentoj. Opioidaj peptidaj riceviloj en la ventra striato, ventra tegmenta areo, kaj amigdalo estis supozitaj mediacele la akutajn plifortigajn efikojn de memaj administradoj de opiozoj kaj etanolo, plejparte bazitaj sur la efikoj de opioidaj antagonistoj. Opioidaj antagonistoj enmetitaj en la nukleon acumbens kaj centra kerno de la amigdalo estas aparte efikaj en blokado de opiidaj kaj etanolaj memadministrado [28, 92]. GABAergiaj sistemoj estas aktivigitaj antaŭ kaj postsinaptike en la amigdalo de etanolo ĉe enhavantaj dozoj, kaj injektitaj GABA-antagonistoj en la amigdala blokado de etanolo mem-administrado (por recenzoj, vidu [35, 61]).
La neŭrraj substratoj kaj neŭrofarmakologiaj mekanismoj por la negativaj motivigaj efikoj de drogo retiriĝo povas impliki interrompon de la samaj neŭrokemiaj sistemoj kaj neŭronokartoj implikitaj en la pozitivaj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo, nomitaj ene-sistemaj neuroadaptado. Ĉiuj medikamentoj de misuzo produktas altiĝojn en sojloj de cerba rekompenco dum akuta retiro.43], kaj en bestaj modeloj de la transiro al toksomanio, pliiĝoj en cerbo-rekompencoj sojloj (te malkreskita rekompenco) temporalmente antaŭiĝas kaj altagrade kongruas kun la pliiĝo de drogo-konsumado kun etendita aliro [1, 31] (figuro 2).
Dum tia akuta retiro, malpliigita agado de la mezokorticolimbika dopamino sistemo okazas, kaj ankaŭ malpliiĝis funkcia agado en opioid peptido, GABA, kaj glutamato sistemoj en la kerno accumbens kaj amigdala. Ripeta administrado de psikosimulantoj produktas komenca faciligado de dopamino kaj glutamato-neurotransmisio en la kerno accumbens [91, 96]. Tamen kronika administrado kaŭzas malpliiĝon de dopamineraj kaj glutamatergaj neŭrotransmisioj en la kerno accumbens dum akuta retiro.29, 97], kontraŭaj respondoj de transdukaj mekanismoj de opio-riceviloj en la nukleo accumbens dum opi-retiriĝoj [84], ŝanĝoj en GABAergic-neurotransmisio dum forpreno de alkoholo [25, 71], kaj diferencialaj regionaj ŝanĝoj en nikotina acetilkolina ricevila funkcio dum nikotina retiro.
Homaj bildigaj studoj pri droguloj dum retiro aŭ longeda abstinado donis rezultojn konformajn al bestaj studoj. Dopamino D2 riceviloj malpliiĝas (hipoteze reflekti hipodopaminerĝan funkciadon), kaj hipoaktiveco de la orbitofronta-infralimbic kortekso sistemo okazas [95]. Malkreskoj en rekompenca neurotransmisora funkcio hipotezis kontribui signife al la negativa motiviga ŝtato asociita kun akra drogabuso, kaj povas estigi longdaŭrajn biokemiajn ŝanĝojn, kiuj kontribuas al la klinika sindromo de longedaŭra abstinado kaj vundebleco al recidivo.
Neŭrokcirturilo de la Negativa Plifortigo Asociita kun Kronika Uzo de Medikamentoj de Malbono
La malluma flanko de dependeco43] hipotezis, ke temas pri longdaŭra konstanta plasticeco en la agado de neŭrokraj cirkvitoj intermetantaj motivigajn sistemojn, kiuj devenas de rekrutado de kontraŭreventaj sistemoj kiuj kondukas aversajn ŝtatojn. La etapo de retiriĝo / negativa efiko difinita supre konsistas el ŝlosilaj motivigaj elementoj, kiel kronika irritabilidad, emocia doloro, ioma misfarto, disforo, alexitimio, kaj perdo de instigo por naturaj rekompencoj, kaj estas karakterizita en bestoj per pliiĝoj en rekompencaj sojloj dum forigo de ĉiuj. gravaj drogoj de misuzo. Antireward estas koncepto bazita sur la hipotezo ke cerbaj sistemoj estas en loko por limigi rekompencon [41, 45].
La neŭroanatomia unuo nomata etendita amigdalo povas reprezenti neŭroanatomian substraton por la negativaj efikoj sur rekompencfunkcio difinita kiel kontraŭveto. La etendita amigdalo konsistas el la lina kerno de la stria terminalo, la centra kerno de la amigdalo, kaj transira zono en la mediala subregiĝo de la kerno accumbens (ŝelo de la kerno accumbens). Ĉiu el ĉi tiuj regionoj havas certajn citoarkitekturajn kaj cirkvitajn similecojn. La centra divido de la etendita amigdalo ricevas multajn samajn aspektojn el limbaj strukturoj, kiaj la bazolaterala amigdalo kaj hipokampo, kaj sendas efferent al la mediala parto de la ventra pallidum kaj la flanka hipotalamo, tiel plue difinante la specifajn cerbajn areojn kiuj interfacas klasikan limban ( strukturoj kun la motora sistemo extrapiramida [2].
La neŭrokemiaj sistemoj en la etendita amigdalo kiuj provizas la neŭroquímicos bazon por kontraŭrevo povas esti ampleksaj kaj reflekti kompleksan buplatan sistemon por konservi hedonon homeostasis [41]. Tamen, neŭrokemia fokusa punkto por la kontraŭroveza neurotransmisora sistemo estas corticotropin-liberiga faktoro (CRF), norepinephrine kaj dynorphin. CRF, norepinefrino, kaj dynorphin estas rekrutitaj dum kronika drogekspozicio, produktante aversajn aŭ stresajn similajn statojn dum retiro.36, 45].
Malsamaj neŭrokemiaj sistemoj implikitaj en streĉitula modulado ankaŭ povas esti engaĝitaj en la neŭrokcirrito de la sistemoj de cerbaj streĉoj en provo superi la kronikan ĉeeston de la perturbiga kuracilo kaj restarigi normalan funkcion malgraŭ la ĉeesto de medikamentoj. La hipotalamo-hipofizo-suprenala akso kaj la cerba streĉiteca sistemo, ambaŭ per mediacio de CRF, estas malreguligitaj per kronika administrado de medikamentoj de misuzo, kun komuna respondo de levita adrenokortikotropa hormono kaj corticosterona kaj etendita amigdalo CRF dum akuta retiro de ĉiuj gravaj medikamentoj de misuzo [43, 48]. Akuta retiro de medikamentoj de misuzo ankaŭ povas pliigi la liberigon de norepinefrino en la lina kerno de la stria terminalis kaj malpliigi funkciajn nivelojn de neuropeptido Y (NPY) en la amigdalo [65, 77].
Ekzemple, kun alkoholo, CRF povas havi kernan rolon en mediacio de la neŭroendokrina, aŭtonoma, kaj konduta respondoj al streĉo kaj timo, kiuj pelas troan trinkadon dum dependeco.40]. Regionoj de la etendita amigdalo (inkluzive de la centra kerno de la amigdalo) enhavas altajn kvantojn CRF-terminalojn, ĉelajn korpojn kaj receptorojn kaj konsistigas parton de la "eksterhipotalamia" CRF-streĉo sistemo [57]. Multaj studoj montris la implikiĝon de la etendita amigdala CRF-sistemo en mediacio de la kondutaj respondoj asociitaj kun timo kaj timo [40]. Dum retenado de etanolo, sistemoj extrahipotalámicos CRF iĝas hiperactivaj, kun pliiĝo de eksterĉela CRF ene de la centra kerno de la amigdalo kaj lito-kerno de la stria terminalis de dependaj ratoj [19, 58, 65, 99], kaj ĉi tiu malregulado de cerbaj CRF-sistemoj hipotezas subkuŝi kaj la plibonigitaj anksiecaj kondutoj kaj plibonigita etanola memadministrado asociita kun retenado de etanolo. Apogante ĉi tiun hipotezon, la subtipo ne-selektaj CRF-ricevilaj antagonistoj α-helico-CRF9-41 kaj d-La CRF12-41 (intracerebrovena administrado) reduktas kaj similan konduton de maltrankvileco pro etanolo kaj memadministrado de etanolo en dependaj animaloj [5, 93]. Antagonistoj de CRF-riceviloj ankaŭ mildigas similan konduton [2]68same kiel etanolo mem-administrado en etanolo-dependaj ratoj [19]. Sistema administrado de CRF1 antagonistoj havas similajn agojn pri similaj respondoj de maltrankvileco asociitaj kun akra kaj longeda abstinado kaj al memadministrado de etanolo dum akuta retiriĝo kaj longedaŭra abstinado [36]. Ĉi tiuj datumoj sugestas gravan rolon por CRF, ĉefe ene de la centra kerno de la amigdalo, en mediacio de la pliigita memadministrado asociita kun dependeco. Similaj rezultoj estis observitaj kun pliiĝinta intravenosa memmastrumado asociita kun etendita aliro al heroino [24], kokaino [85], kaj nikotino [21].
Ĉi tiuj rezultoj sugestas ne nur ŝanĝon en la funkcio de neurotransmisoroj asociitaj kun la akraj plifortigaj efikoj de medikamentoj de misuzo dum la disvolviĝo de dependeco, kiel malpliiĝo de dopamino, opio-a peptidoj, serotonino kaj GABA-funkcio, sed ankaŭ varbado de la CRF-sistemo. (figuro 3). Pliaj inter-sistemaj neuroadaptadoj asociitaj kun motiviga retiriĝo inkluzivas aktivigon de la dinorfina / κ-opiopa sistemo, aktivigo de la norepinefrina cerba streĉosistemo, kaj misreguligo de la NPY cerba kontraŭtena sistemo [1]43]. Plie, aktivigo de la cerbaj stresaj sistemoj povas kontribui ne nur al la negativa instiga ŝtato asociita kun akra abstinado, sed ankaŭ al la vundebleco al stresoroj observitaj dum longdaŭra abstinado en homoj. Entute tiuj neŭrokemiaj studoj (de toksomanio neŭobiologia) kaj neŭroanatomiaj studoj (de konduta neŭcienco) montras riĉan substraton por la integriĝo de emociaj stimuloj ligitaj al la "malhela flanko de toksomanio", difinita kiel la evoluo de la aversa emocia stato kiu pelas la negativa plifortigo de dependeco.
Toksomanio kaj Kontraŭvojo: Timo kaj Doloro
Alia konvinka argumento por la integriĝo de la etendita amigdalo kaj emociaj statoj devenas de la ampleksaj datumoj de Le Doux kaj kolegoj, kiujn montris konverĝo de la esprimo de la kondiĉita respondo en la centra kerno de la amigdalo [50]. Studoj pri la neŭrokomputiloj de timiga kondiĉado montras, ke aŭdaj stimuloj de la aŭda kortekso kaj doloro de la somatosensoria kortekso konverĝas sur la flankan amigdalon, kiu tiam projekcias al la centra kerno de la amigdalo por provoki la diversajn aŭtonomajn kaj kondutajn respondojn al kondiĉita timo.50]. Eble eĉ pli interesa estas la hipotezo, ke la centra kerno de la amigdalo estas ŝlosila komponanto de la neŭrokcircuitriĝo implikita en emocia dolora pretigo.67]. La spino (trigemino) -ponto-amygdaloid-vojo, kiu projekcias de la dorsa korno ĝis la mesencefalia areo parabrachia al la centra kerno de la amigdala hipotezo estis implikita en emocia dolora prilaborado [7]. Sub ĉi tiu kadro, la doloro reprezentas rompon kun la mekanismoj reguladores homeostáticos de la cerbo kiu median la nocicepción.
La kondiĉoj sub kiuj opihavaj blokoj dolorigas kaj restarigas hejtostasinon estus situacioj de doloro, en kiu la opioido mildigas la doloron kaj redonas la subjekton al hejtostata hedona ŝtato; tiel, kontraŭaj procezoj ne bezonas engaĝiĝi. Tamen, se oni administras tro da opiidoj, aŭ pro superdozo aŭ farmakokinetaj variabloj, la korpo reagas al tiu perturbo per la engaĝiĝo de kontraŭaj procezoj. Hiperalgesio al opioidoj povas okazi en subjektoj, per kiuj la opioido mem produktas rompiĝon de la homeostazo. Hiperalgesio estas multe malpli verŝajna kiam la opiáceo efektive restarigas homeomezon. Ripeta engaĝiĝo de kontraŭaj procezoj sen tempo por la sistemo por restarigi homeostasis engaĝos ne nur hiperalgesion sed ankaŭ la alostatikan procezon priskribitan sube. Tiaj procezoj povas esti alvokitaj per trakti kun tro alta dozo de opiáceo, trakti kun opiáceo kiam la dozo superas la neceson de doloro pro farmakokinetaj problemoj, kaj / aŭ trakti subjekton en kiu fakte neniu doloro ekzistas (Koob GF, Shurman). J, Gutstein H, neeldonitaj rezultoj).
Retiriĝo, Longdaŭra Abstineco kaj Allostasis
La evoluo de la averseca emocia ŝtato, kiu pelas la negativan plifortigon de toksomanio, estis difinita kiel la "malhela flanko" de dependeco.43, 45] kaj estas hipotezita esti la motiviga foriga komponento de la hedona dinamiko konata kiel kontraŭa procezo kiam la komenca medikamenta efiko estas eŭforio. La negativa emocia stato, kiu konsistas el la etapo de retiriĝo / negativa efiko difinita supre, konsistas el ŝlosilaj instigaj elementoj, kiaj kronika irritabilidad, emocia doloro, ioma misfarto, disforio, alexitimio kaj perdo de instigo por naturaj rekompencoj en homoj, kaj reflektita en bestaj modeloj. per pliiĝoj en anguleca simila konduto, disforiaj similaj respondoj, kaj rekompencaj sojloj dum retiro de ĉiuj gravaj drogoj de misuzo. Kiel notite supre, du procezoj hipotezas por formi la neŭrobiologian bazon por motiviga retiro: perdo de funkcio en la rekompensaj sistemoj (ene-sistemaj neuroadaptado) kaj rekrutado de la cerbaj streĉoj aŭ kontraŭreŭaj sistemoj (inter-sistemo neŭraadaptado) [38, 41]. Ĉar dependeco kaj retiriĝo disvolviĝas, oni rekrutas sistemojn de cerbaj streĉoj kiel CRF, norepinefrino kaj dynorphin, kiuj produktas aversajn aŭ streĉajn ŝtatojn [45]. Samtempe, ene de la instigaj cirkvitoj de la ventra striatum-etendita amigdalo, rekompenco malpliigas. La kombinaĵo de malpliiĝoj en rekompenca neurotransmisora funkcio kaj rekrutado de kontraŭreventaj sistemoj provizas potencan fonton de negativa plifortigo, kiu kontribuas al compulsiva serĉa konduto kaj dependeco.
La ĝenerala koncepta temo argumentita ĉi tie estas, ke la toksomanio al drogoj reprezentas rompon kun homeostatikaj reguligaj mekanismoj de cerbo, kiuj reguligas la emocian staton de la besto. Tamen, la opinio, ke drogomanio reprezentas simplan rompon kun homeomastasio ne sufiĉas por klarigi kelkajn ŝlosilajn elementojn de dependeco. La toksomanio al drogoj, simila al aliaj kronikaj fiziologiaj malordoj kiel alta sangopremo, plimalboniĝas kun la tempo, estas submetita al gravaj mediaj influoj, kaj lasas postrestantan spuron neuroadaptan, kiu permesas rapidan "re-dependecon" eĉ monatojn kaj jarojn post sentoksiĝo kaj abstemio. Relapse, aŭ la reveno al drogmanio post periodoj de abstinado, estas unu el la ĉefaj karakterizaĵoj de substanco dependanta de alkoholo. Oni sugestis, ke la evoluo de dependeco ludas gravan rolon en la konservado de deviga uzo kaj recidivo post periodoj de abstinado.
En homaj alkoholuloj, multaj simptomoj karakterizeblaj per negativaj emociaj statoj daŭras longe post akuta fizika retiriĝo de etanolo. Ĉi tiuj simptomoj, post-akuta retiro, tendencas esti afektaj en naturo kaj subakve kaj ofte antaŭas recidivon. Negativaj afektaj statoj, inkluzive negativajn emociojn kiaj elementoj de kolero, frustriĝo, malĝojo, timo kaj kulpo, estas la ĉefaj akvotomboj de recidivo [53]. Ĉi tiu ŝtato nomiĝis "longdaŭra abstemio" kaj estis difinita en homoj, kiuj montras indicon de Hamilton-Depresio ≥8 kun la sekvaj tri eroj konstante notitaj de subjektoj: deprimita humoro, timo kaj kulpo [53]. Ekzemple, rapido de laceco kaj streĉiĝo daŭras ĝis 5 semajnoj post retiro.3]. Maltrankvileco montris ke ĝi persistas ĝis 9 monatoj.73], kaj oni montris, ke anksio kaj depresio persistas en ĝis 20-25% de alkoholuloj por ĝis 2-jaroj post-retiro.
Bestaj laboroj kun alkohola dependeco montris, ke antaŭa dependeco povas malkreski la "dependecon sojlon" tiel ke antaŭe dependaj animaloj faritaj dependaj denove montras pli severajn fizika retiro kaj angoro-similaj simptomoj ol grupoj ricevantaj alkoholon por la unua fojo6, 8]. Ĉi tio subtenas la hipotezon, ke alkohola sperto kaj la evoluo de dependeco precipe povas konduki al relative konstantaj ŝanĝoj en respondo al alkoholo. Tamen, recidivo ofte okazas eĉ post akraj signoj de retiriĝo malpliigitaj, sugestante, ke la neŭrofarmakologiaj ŝanĝoj okazantaj dum la disvolviĝo de dependeco povas daŭri preter la finaj evidentaj signoj de retiro ("longdaŭra motiviga retiro-sindromo"). Tia longedaŭra retiro havas motivigan signifon. Historio de dependeco en ratoj kaj musoj povas produkti daŭran altecon de etanola mem-administrado en ĉiutagaj sesioj 30 longe post akuta retiro kaj sentoksiĝo [70, 72]. La pliiĝo de mem-administrado ankaŭ akompanas kreskanta respondeca respondeco al stresoroj kaj pliigita respondemo al CRF-ricevilaj antagonistoj [46]. Ĉi tiuj konstantaj ŝanĝoj en etanola memadministrado kaj postrestanta sentiveco al stresoroj povas esti arbitre difinitaj kiel stato de "longdaŭra abstinado". Longdaŭra abstinado en ratoj daŭras periodon post akuta fizika retiriĝo malaperis kiam altoj de etanolo konsumas super bazlinio kaj pliigis konduton. respondeco al streĉo daŭras (2-8 semajnoj post retiro de kronika etanolo). La konstanta pliiĝo de mem-administrado de drogoj dum longdaŭra abstinado hipotezis, ke temas pri alostatika simila alĝustigo tiel ke la fiksita punkto por rekompenco de drogoj estas levita (hedona tolero) [42]. Ĉi tiuj karakterizaĵoj de drogodependeco implicas pli ol simplan homeostatikan malregulaĵon de hedona funkcio kaj plenuma funkcio, sed pli ĝuste dinamikan rompon kun homeostazo de ĉi tiuj sistemoj nomitaj allostazo.
Allostazo, origine konceptita por klarigi persistan morbilecon de ekscito kaj aŭtonoma funkcio, estas difinita kiel "stabileco tra ŝanĝo" [86]. Allostasis engaĝas antaŭenigmekanismon prefere ol la negativajn reagojn de homeostazo, kun kontinua reevaluado de bezono kaj kontinua reajekto de ĉiuj parametroj al novaj fiksitaj punktoj. Tiel, la tre fiziologia mekanismo, kiu permesas rapidajn respondojn al mediaj defioj, fariĝas la motoro de patologio se sufiĉa tempo aŭ rimedoj ne disponeblas por fermi la respondon (ekzemple, la interago inter CRF, norepinefrino kaj dinorfino en la baza cerbo, kiu povus konduki al patologia maltrankvilo33]. Alostatikaj mekanismoj ankaŭ estis hipotezaj esti implikitaj en konservado de funkcia cerba emocia sistemo, kiu havas gravecon por la patologio de dependeco.42]. Du komponantoj hipotezitaj por klarigi la negativan emocian staton asociitan kun la toksomanio estas malpliigita funkcio de certaj rekompencaj elsendiloj kaj cirkvitoj kaj rekrutado de la cerbaj kontraŭveturoj aŭ stresaj sistemoj.figuro 3). Ripetaj defioj, kiel la kazoj kun misuzoj, kondukas al provoj de la cerbo per molekulaj, ĉelaj kaj neŭrokcirtaj ŝanĝoj por konservi stabilecon sed je kosto. La kosto estas plimalboniĝo de la negativa emocia stato dum akuta kaj longedaŭra retiriĝo kaj taŭgas por la difino de alostatika ŝarĝo [54]. Por la kadro de drogodipendenco ellaborita ĉi tie, la postrestanta negativa emocia stato estas konsiderata kiel Allostatic-ŝtato [42]. Scivoliga hipotezo sube estas, ke la samaj emociaj sistemoj engaĝitaj por la "batalado aŭ flugo" respondo ankaŭ povas partopreni en la plifirmigo de dependaj memoroj.
Dependeco, Kontraŭvico kaj Emocia Memoro
Multaj atestaĵoj indikas, ke medikamentoj, kaj pli specife psikosimulaj medikamentoj, povas plibonigi kognan efikecon. Tiaj efikoj povas inkluzivi agojn pri percepto, atento, ekscito, kaj instigo, same kiel pri lernado kaj memoro. Tamen, eble pli grava por la neŭobiologio de dependeco, medikamentoj de misuzo povas ŝanĝi la memoron de la pozitivaj kaj negativaj plifortigaj efikoj de drogagadoj. Ankoraŭ pli interesa estas ĉu la memoro pri kuracaj agoj havas unikan neŭran substraton kiu transdonas apartan ekstran elĉerpiĝon al tiaj memoroj. La hipotezo konsiderota ĉi tie estas, ke la neŭrraj substratoj por la malhela flanko de toksomanio koincidas signife kun la neŭrraj substratoj de "emocia" memoro.
Multe da atestoj de ambaŭ homaj kaj bestaj studoj subtenas la hipotezon, ke drogoj de misuzo povas transdoni kondiĉajn pozitivajn plifortigajn trajtojn kaj kondiĉitajn negativajn plifortigajn propraĵojn. Bestaj modeloj de drogaj avidaĵoj kaj recidivoj daŭre estas evoluigitaj kaj rafinitaj, sed ĝis nun grandparte reflektis sekundarajn fontojn de plifortigo kiel kondiĉita plifortigo [52, 87]. Kondiĉita plifortikigilo povas esti difinita kiel ajna neŭtrala stimulo, kiu akiras proprajn plifortigon per asocioj kun primara plifortikigilo. En kondiĉita plifortigo-paradigmo implikanta drog-mem-administradon, subjektoj estas trejnitaj en operanta skatolo enhavanta du levilojn en kiuj respondoj sur unu levilo rezultas en prezento de mallonga stimulo sekvita de medikamenta injekto (aktiva levilo), kaj respondoj sur la alia levilo ne havas konsekvencojn dum la eksperimento (neaktiva levilo; [12, 82]). Poste, la kapablo de la antaŭe neŭtrala drog-parigita stimulo por subteni respondon en la manko de drogaj injektoj provizas mezuron de la plifortiga valoro de la stimulo. Duan-ordaj horaroj de plifortigo ankaŭ povas esti uzataj kiel mezuro de la kondiĉitaj plifortigaj ecoj de medikamentoj [22]. Laboro en primatoj kaj ratoj sugestas, ke fidinda respondo pri kokaino povas esti establita per duabla programo.79]. Nekontentiga administrado de medikamentoj aŭ antaŭe neŭtralaj stimuloj kunigitaj kun fármaco povas ankaŭ provoki serĉadon de drogoj post formorto (reapero). Medikamentoj aŭ indikoj kiuj estis parigitaj kun drog-mem-administrado aŭ antaŭdiras drog-mem-administradon povas funkcii kiel diskriminaciaj stimuloj kiam aplikitaj senscite post formorto kaj indukos reinstalon de drogorĉadokonduto [13, 82, 88]. La paradigmo pri kondiĉita prefero de loko ankaŭ provizas mezuron de kondiĉita plifortigo, kiu estas koncepte simila al la mezuroj provizitaj de la operantaj paradigmoj. Pluraj vastaj recenzoj estis verkitaj sur la paradigmo pri lokaj preferoj [10, 89, 90, 94].
La neŭrona substrato por tiaj kondiĉigitaj pozitivaj plifortigantaj efikoj de medikamentoj de misuzo, precipe la neŭraj substratoj de resaniĝo, implikas aktivigon de glutamatergaj vojoj de la frontala kortego al la nukleo accumbens kaj de la basolaterala amigdalo al la centra kerno de la amigdalo kaj kerno accumbens. por recenzoj, vidu [17, 30, 83].
Klimatizita opia retiro estis klinita. Iamaj opioidaj toksomaniuloj ofte raportas simptomojn similajn al opio-abstinado dum reveno al medioj asociitaj kun drogaj travivaĵoj [62]. En eksperimenta studo de iamaj heroinodependuloj konservitaj per metadono, opi-oponaj antagonistoj estis ofte miksitaj kun tono kaj pipromento.63]. Postaj prezento de nur la tono kaj odoro eligis ambaŭ la subjektivajn efikojn de malkomforto same kiel la objektivaj fizikaj signoj de retiro. Similaj efikoj estis observitaj en primatoj kaj rodulaj modeloj. Primatoj kaj ronĝuloj, kiuj estis permesataj mem-administri opiáceojn intravenale 23-24 h tage estis defiitaj per oprala kontraŭulo kaj antaŭe neŭtrala stimulo. La opioida antagonisto estigis kompensan similan pliiĝon respondante pri la opioidoj. Post ripetaj parigoj, prezento de la kondiĉita stimulo sole rezultigis kondiĉitan pliiĝon respondante pri la opiuloj, simila al kio estis observita kun la opciaidaj antagonistoj sola [23, 31]. La kondiĉitaj negativaj plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo nur estis studitaj en la kunteksto de opio-drogoj en bestaj modeloj sed implikas la bazolateral amigdalon [80] kaj eble asociaj mekanismoj similaj al la kondiĉitaj pozitivaj plifortigaj trajtoj de drogoj de misuzo. Tamen, emocia komponanto por kondiĉita retiriĝo ankaŭ povas rekruti la cerbajn stresajn cirkvitojn implikitajn en la negativaj plifortigaj ecoj de drogo retiriĝo kaj longedaŭra abstinado. Efektive ĉi tiu "emocia memoro" povas kontribui al la alosta ŝtato hipotezita por eternigi longan retiriĝon.
La neŭraj substratoj por emocia memoro estis esploritaj amplekse kaj interkovras kun kelkaj el la neŭrraj substratoj por kondiĉita pozitiva kaj negativa plifortigo asociita kun drogoj de misuzo. La neŭrraj substratoj por emocia memoro ankaŭ formas interesan neŭrofarmakologian paralelon kun la neŭraj substratoj asociitaj kun la negativaj emociaj statoj asociitaj kun abstinado en drogodependeco. Emociaj spertoj ofte estas asociitaj kun daŭraj kaj vivecaj memoroj, kiuj ankaŭ estis priskribitaj kiel "flashbulbmemoroj" [].11]. Ŝlosila cerbaĵa regiono, kiu mezuras la firmigon de tiaj emociaj memoroj, estas la bazolaterala amigdalo kaj la konverĝo de stresaj hormonoj kaj aliaj neuromodulaj noradrenergiaj sistemaj sistemoj enhavataj en ĝi [55, 56]. En serio de elegantaj studoj de McGaugh, Roosendal kaj kolegoj, la bazolaterala amigdalo montris mediacii la memor-modulajn efikojn de adrenaj stresaj hormonoj, kun ŝlosila rolo por noradrenergia aktivigo. La sistemo bazolatero modulas firmigon de multaj malsamaj specoj de informoj. En homaj studoj, la grado de aktivigo de la amgydala per emocia ekscito korelatas forte kun posta memoro [9]. Plie, kiel menciite supre, la basolaterala amigdalo havas ŝlosilan rolon en mediacio kondiĉita pozitiva kaj kondiĉita negativa plifortigo asociita kun medikamentoj de misuzo.
La rolo de noradrenergiaj mekanismoj en plibonigado de memkonsolidado estis establita en serio de studoj kun injektoj de noradrenergic-agonistoj kaj antagonistoj en la basolateran amigdalon. Norepinefrino aŭ noradrenergiaj agonistoj rekte enmetitaj en la basolateran amigdalon tuj post trejnado faciligis la memoron de emocie viglaj trejnadaj taskoj kiel inhibicia malhelpo [18], kunteksta timo kondiĉita [49], akva labirinto spaca tasko [26], kaj objekta rekono74]. Post-trejnaj injektoj de β-noradrenergiaj antagonistoj havis la kontraŭan efikon malhelpi plifirmigon de memoro pri emocie viglaj taskoj [20, 26, 59]. Surrenaj hormonoj ankaŭ faciligis firmigon de emocie ekscitaj taskoj per interagoj kun noradrenergiaj mekanismoj en la bazolaterala amigdalo [75]. Precipe aktiva al la nuna tezo, aktivigo de CRF en la basolateral amigdalo per inhibo de la proteina ligilo de CRF produktis noradrenergik-dependan faciligadon de memorigo.76]. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke CRF rajtas ludi rolon en plifirmigo de longdaŭraj memoroj de emocie viglaj spertoj [76].
La integriĝo de sistemoj de cerbaj stresoj ĉe du niveloj de la amigdalo povas provizi konvinkan bazon por superforta veturado serĉi drogojn en dependaj individuoj. La basolateral amigdalo havas gravan projekcion al la centra kerno de la amiglo. Klasike, en timiga kondiĉo, asociaj procezoj estis lokalizitaj al la basolaterala amigdalo, kaj la esprimo de timo estis lokalizita al la eligo de la amigdalo: la centra kerno de la amigdalo. Tiel, aktivigo de CRF kaj norepinefrinoj en ambaŭ la centra kerno de la amigdalo kaj basolateral-amigdalo povas influi du apartajn domajnojn, kiuj povas kombini por plifortigi ĉiun potencon: la negativa emocia stato de akuta retiriĝo kaj longedaŭra abstinado kaj la firmigo de memoroj de emocie viglaj spertoj (figuro 4). Ekzemple, la centra kerno de la amigdalo estas bone dokumentita por produkti al cerbaj regionoj implikitaj en emocia esprimo, kiel ekzemple la hipotalamo kaj cerba tigo. Male, la basolateral amigdalo estas hipotezita mediacii solidigon de memoroj de emocie viglaj spertoj tra la kerno accumbens, caudate nukleo, hipokampo kaj entorina krusto.56]. En timiga kondiĉo, du konkurencaj modeloj de informprilaborado ene de la amigdalo estis supozitaj esti engaĝitaj dum lernado. En la seria modelo, informoj pri la kondiĉita stimulo kaj senkondiĉa stimulo eniras kaj asocias kun la BLA, kaj ĉi tiu informo tiam estas transdonita al la centra kerno de la amigdalo por la tima esprimo. Alternative, paralela modelo proponas, ke la basolaterala amigdalo kaj centra kerno de la amigdala ambaŭ plenumas asociajn funkciojn [1].98]. Tiel, hormonaj, noradrenergiaj, kaj CRF-sistemoj povas esti hipotezaj esti aktivigitaj de la aversaj konsekvencoj de drogo retiriĝo por formi la bazon por negativa plifortigo kiu pelas drogosploradon kaj potencigas asociajn mekanismojn, kiuj daŭrigas la emocian staton, kiu helpas stiri la alostatikan staton de toksomanio. .
Dankojn
La aŭtoro ŝatus danki Michael Arends sian helpon pri la preparo de ĉi tiu manuskripto. Esplorado estis subtenata de subvencioj AA06420 kaj AA08459 de Nacia Mezlernejo de Sano de la Nacia Instituto pri Alkohola Misuzo kaj Alkoholismo, DA10072, DA04043 kaj DA04398 de la Nacia Instituto pri Droguzo, kaj DK26741 de la Nacia Instituto pri Diabeto kaj Digestaj kaj Renaj Malsanoj. Esplorado ankaŭ estis subtenita de la Pearson-Centro por Alkoholismo kaj Dependeco-Esplorado. Ĉi tiu estas la publikiga numero 19965 de The Scripps Research Institute.
;
