Rimarkoj: Du molekulaj ŝaltiloj ludas elstarajn rolojn en ĉiuj toksomanioj, inkluzive de kondutaj toksomanioj. Unu mi emfazas, nomata DeltaFosB, la alia estas CREB, la temo de ĉi tiu artikolo.
Antaŭ 20-jaroj, sciencistoj alkroĉiĝis al unuopa transskriba faktoro, kiu respondas al kelkaj drogoj de misuzo. Ĉu ilia laboro kondukos al traktadoj?
De Kerry Grens
Stephen Mague, diplomiĝinto en la Universitato de Pensilvanio, veturigas ĉaron ŝarĝitan per muskaĝoj en ĉambron ĉirkaŭ la grandeco de granda vestoŝranko. La ĉambro similas al fotografa disvolva laboratorio, lumigita nur de ruĝa lumo kaj plenplena de malgrandaj laborbenkoj kaj pendantaj nigraj kurtenoj. En la koridoro televida ekrano montras la vidon de videokamerao de interne de la ĉambro, rigardante malsupren al vico de pleksiglas-skatoloj.
Unu post la alia, latekso-gantita mano videblas sur la ekrano kaj enŝovas brunan muson en ĉiu skatolo. La bestoj ĉirkaŭkuras esplorante la angulojn; kelkaj paŭzas meze de la ĉambro kaj preparas sin energie. Mague kondiĉigas la bestojn asocii drogon kun unu flanko de la ĉambro super alia, ekzemple tiu kun striitaj muroj anstataŭ solidaj muroj. Aldonado de drogo kiel kokaino al la ĉambroj faciligas la laboron. Nur unu ekspozicio al la drogo faros ĝin, diras diplomiĝinta studento Jess Cleck: "Iam mi sidis muson dum 13 minutoj kaj 30 sekundoj sur la flanko, kie li antaŭe akiris kokainon."
Kun la paso de tempo, kaj ĉe bestoj kaj homoj, ekspozicio al la drogo kondukas al dependeco, avido kaj retiriĝo kiam la drogo estas forprenita. Maltrankvilo kaj depresio fariĝas pli oftaj, kaj ĉiuj aliaj fontoj de rekompenco perdas sian allogon, ĉar la drogo fariĝas ĉefa fonto de instigo. La fiziologiaj ŝanĝoj en homoj kun toksomanio estas okulfrapaj. "Ne temas, ke ili pli-malpli sentas sin al drogo, ili estas diversaj homoj," diras Eric Nestler ĉe la Medicina Centro Sudokcidenta Universitato de Teksaso en Dallas. "Vi profunde ŝanĝas la naturon de nervaj ĉeloj."
La mallaŭta spiralo de unua ruzo ĝis daŭra toksomanio implikas multajn neurobiologiajn adaptojn: longtempa depresio ĉe sinapsoj, neŭrodegenerado, kaj konstantaj modifoj en gena esprimo. Tamen du drogoj ne similas, ĉar ĉiu havas sian propran idiosinkrazion. Ekzemple, stimuliloj kiel amfetamino kaj kokaino pliigas neŭronan branĉadon en la kerno, dum morfino havas la kontraŭan efikon.
La klasika priskribo de la efiko de drogo sur la cerbo estas centrita sur la rekompenca sistemo, precipe neŭronoj, kiuj projektas ventre de la ventra tegmenta areo (VTA) al la kerno accumbens. Tiuj neŭronoj liberigas dopaminon, kaj alkoholo kaj misuzaj drogoj ekscitas ilin rekte aŭ nerekte. Kiam dopamino estas liverita al la kerno accumbens, ĝi stimulas plezuron.
La problemo komenciĝas kiam, kun la paso de tempo, ĉi tiu sistemo komencas erozii kaj disvolvi toleremon. La sama kvanto de drogo kaŭzas pli malgrandajn dopaminajn respondojn, VTA-neŭronoj povas ŝrumpi, sinaptaj ligoj kadukiĝas, receptoraj densecoj ŝanĝiĝas, kaj la esprimo de iuj genoj pliiĝas, precipe tiuj rilataj al angoro kaj depresio. Ĉi tio, laŭ George Koob ĉe la Salk-Instituto en La Jolla, Kalifornio, estas la "malluma flanko de toksomanio", kiam toksomaniulo daŭre uzas drogon nur por plibonigi la malbonajn sentojn de toksomaniulo.
Julie Blendy, la ĉefa esploristo de Mague ĉe la Universitato de Pensilvanio, Nestler, kaj aliaj trarigardas la multegajn molekulajn ŝanĝojn, kiuj akompanas drogan ekspozicion kaj dependecon, por najli precize tion, kio okazas transskribe en la cerbo. Dum preskaŭ du jardekoj esploristoj pri dependeco rigardis la agadon de unu transskriba faktoro: cAMP-respondo-elemento-liga proteino (CREB). Ĉi tiu proteino respondas al diversaj drogoj de misuzo, inkluzive kokainon, morfinon, alkoholon, amfetaminon kaj nikotinon. Malgraŭ tiu tuta tempo, tamen, diras Nestler: "Ni nur ĉe la pinto de la glacimonto nun identigas genojn de CREB-celo". Tamen ili esperas trovi kondukilojn por malhelpi aŭ ripari tiujn ŝanĝojn.
Blendy memoras ĝuste kiam ŝiaj unuaj musoj kun CREB-mankaj naskiĝis. "Ili havas 15 jarojn," ŝi diras ridante, "mi naskis mian filinon [en junio] kaj du semajnojn poste ili naskis la unuan mutaciulon." Tiutempe Blendy estis postdoktoro en la laboratorio de Gunther Schutz ĉe la Germana Kanceresplora Centro en Hajdelbergo, kaj estis multe da entuziasmo pri knokaŭta teknologio. Aliaj grupoj vokis uzi la musojn.
Tamen ĉio haltis, kiam la grupo de Schutz komencis karakterizi la musojn. "Ni konstatis, ke ni ne faris kompletan knokaŭton," diras Blendy. La mutaciaj bestoj havis alternajn splisajn formojn de la geno CREB, sed ĝi rezultis hazarda akcidento. Knokaŭtaj bestoj de CREB ne travivas la perinatan periodon. Havi nur malgrandan kvanton de CREB permesis al ĉi tiuj mutaciuloj pluvivi ĝis plenaĝeco, kun funkciaj ŝanĝoj, kiuj permesus al esploristoj prienketi la rolon de CREB en kelkaj neŭrologiaj aspektoj, inkluzive de lernado, memoro, humoraj malordoj kaj toksomanio.
En ĉi tiu tempo, meze de la 90-aj jaroj, la faktoro de transskribo jam estis celo de esplorado pri toksomanio. Ĝi komenciĝis en la 1970-aj jaroj kun la enzimo adenililciklazo en la locus ceruleus, bluaspekta areo de la cerba tigo, kiu liveras norepinefrinon al multaj partoj de la cerbo. Adenililciklazo sintezas cAMP, kiu siavice aktivigas CREB. Nobel-premiito Marshall Nirenberg kaj liaj kolegoj donis provojn en neŭronoj de locus ceruleus pri "ĉela toleremo" al morfino. Ili montris, ke, dum la agado de adenililciklazo falas post ekspozicio al morfino, kiam la drogo estas kovata kun la ĉeloj dum pli ol tago, la agado de adenililciklazo resaltas.1 Kiam la drogo estis forigita, la agado de la enzimo kreskis, kiu la aŭtoroj interpretas kiel ĉelan retiriĝon de dependeco: "Ĉi tiu fenomeno povas esti komparita kun la sindromo de abstinado ĉe bestoj."
"Vi profunde ŝanĝas la naturon de nervaj ĉeloj." -Eric Nestler
Ĝi ne estis ĝis pli ol jardeko poste, en la fruaj 1990-aj jaroj, kiam Nestler, tiam en Universitato Yale, kaj lia grupo replikis la rezultojn in vivo kaj movis du paŝojn laŭflue de adenililciklazo al la aktivigo de CREB. Ili montris, ke dozo de morfino difektas la fosforiligon de CREB (markilo de aktivigo de CREB), sed tiu agado normalas post pli longa ekspozicio al la drogo.2 "Ĉirkaŭ la sama tempo," Nestler memoras, "ni demandis: La locus ceruleus estas nur modela sistemo por la opia sistemo, sed ĉu aliaj neŭronoj respondas? " Li turnis sin al la kerno accumbens, grupo de neŭronoj, kiuj ricevas dopaminergiajn enigaĵojn de la ventra tegmenta areo, kaj kiuj estas implikitaj en la rekompenca sistemo de la cerbo. Tie Nestler trovis similajn rezultojn: Kronika uzo de morfino pliigas la agadon de CREB.
La musoj de CREB-mankaj en la laboratorio de Schtz prezentis okazon mezuri ĉu CREB estis necesa en la toksomanio. Kun Rafael Maldonado, kiu tiam estis en la universitato de Parizo, Blendy montris en 1996, ke al ŝiaj mutaciaj musoj mankas la simptomoj de morfina retiriĝo, kiujn montras normalaj bestoj.3 "Laŭ difino, dependeco signifas la ĉeeston de sindromo de forigo kiam la drogo estas forigita. , "Blendy diras. "La demando estas, ĉu la bestoj neniam dependis de la drogo?" Blendy konkludis, ke CREB gravas por komenci toksomanion. Sed tia simpla klarigo estis tro bona por esti vera.
Bill Carlezon, nun asociita profesoro pri psikiatrio en la hospitalo McLean de Harvard en Belmont, Masaĉuseco, estis postdoktoro en la laboratorio de Nestler meze de la 1990-aj jaroj, studante kokainon en la kerno accumbens. Tiutempe ne estis bona maniero celi CREB rekte, do la grupo de Nestler disvolvis virusvektoron kun mutacia formo de CREB, kiu konkurencas kun endogena CREB kaj blokas sian agadon. Kiam mutaciaj bestoj ricevis kokainon, ili montris pli altan preferon por la drogo, dum kiam CREB estis troesprimita en bestoj, ili montris malemon al ĝi.
Blendy trovis similajn rezultojn post kiam ŝi translokiĝis al la Universitato de Pensilvanio en 1997 kun la muslinio CREB-mankhava. Kiam ĉi tiuj bestoj ricevis malaltajn dozojn de kokaino (dozoj sufiĉe malgrandaj por fari ilin nedistingeblaj de salaj ĝis sovaĝaj specoj) la bestoj montris fortan preferon por la flanko de la kesto, kie ili ricevis kokainon. 5 "CREB-mankaj bestoj montru plibonigon de kokaino-rekompenco, "Blendy diras.
Kvankam la datumoj de Blendy konsentis kun la rezultoj de Nestler kaj Carlezon, ili estis trovoj, kiuj ŝajnis ekster linio kun ŝiaj rezultoj pri morfino. Dum CREB-manko ŝajnis interesigi bestojn pri kokaino, ĝi agis kontraŭe kun morfino. Blendy suspektas, ke la diferenco rilatas al la malsamaj cerbaj regionoj, pri kiuj ĉiu drogo funkcias. Kvankam ĉiuj drogoj de misuzo finas pliigi dopaminon en la kerno accumbens, ili agas per malsamaj mekanismoj: kokaino blokas dopaminajn transportilojn en la kerno accumbens, dum morfino malinstigas dopaminajn ĉelojn en la ventrala tegmenta areo.
La komplekseco de molekulaj ŝanĝoj implikitaj en drogmanio ne haltas tie. Alkoholo kaj nikotino efikas al CREB alie ol kokaino kaj morfino. Plie, alia transskriba faktoro, DFosB, regule similas al CREB, kvankam kun kontraŭaj efikoj al konduto.
La respondo de DFosB al drogoj povas esti same grava al toksomanio kiel CREB, precipe koncerne longtempajn ŝanĝojn. Laŭ Nestler, CREB esence liveras negativajn retrosciojn de drogoj, kajDFosB antaŭenigas la rekompencajn efikojn de drogoj.
"DFosB videblas multmaniere kiel la konversacio de CREB," diras Nestler. Tamen kun konfuzanta komplekseco, ambaŭ transskribaj faktoroj povas esti reguligitaj en la sama ĉelo. "Iuj ĉeloj montras aktivigon de CREB, iuj induktas DFosB, kaj iuj interkovras," Nestler klarigas. "Ĝi estas tre kompleksa procezo, kiun necesas ellabori."
Malgraŭ ĉi tiuj mankoj de scio, en la 1990-aj jaroj, sciencistoj certis, ke CREB gravas reguligi la efikojn de drogoj de misuzo. Ili ankaŭ rimarkis, tamen, ke ĝi ŝajne ne estas unusola markilo por ĉiuj drogoj en ĉiuj regionoj de la cerbo, des malpli kuracado. “CREB neniam estos terapia celo. Ĝi estas tro grava, ĝi estas tro ĉiea, "Blendy diras.
Ŝi decidis turniĝi laŭflue. Ŝia grupo spuras la esprimon de kelkaj CREB-celaj genoj dum la procezo de drogmanio, de komenca ekspozicio al dependeco ĝis retiriĝo. "La espero estas, ke iuj el la celaj [genoj], pri kiuj ĝi respondecas, estos idealaj."
Unu kontraŭflua celgeno, kiu montris la plej dramajn rezultojn en diferenca esprimo tra ĉi tiuj fazoj, estas faktoro liberiganta kortikotropinon (CRF, ankaŭ nomatan kortikotrofina liberiga hormono, CRH). CRF gravas por peri streĉajn respondojn, sed ĝi ankaŭ partoprenas en la malluma flanko de toksomanio de Koob. "Kion ni trovas," diras Koob, "kaj ĉi tio precipe veras kun alkoholo kaj opiaĵoj kaj nikotino kaj eble iomete malpli por kokaino - kiam bestoj manĝas multe da drogo, la CRF-sistemo engaĝiĝas kaj kontribuas al troa drogo -prenante. "
Markus Heilig, la klinika direktoro ĉe la Nacia Instituto pri Alkohola Misuzo kaj Alkoholismo, diras, ke la suprenregulado de la CRF-sistemo ŝajnas esti konstanta. "En la lasta jaro serio de artikoloj najlitaj ĉe ronĝuloj, ke se vi havas longan historion de dependeco de alkoholo kaj cikloj de ebrieco kaj retiriĝo, ĝi estigos rimarkinde longdaŭrajn ŝanĝojn en la endogena [CRF] sistemo," Heilig diras.
Koob montris lastatempe, ke bestoj dependantaj de alkoholo trinkas malpli dum retiro, kiam ili ricevis antagoniston de la ricevilo CRF1. 7 "Oni antaŭdirus [antagonisto de ricevilo CRF1] povus esti bonega drogo por retiriĝi", diras Nestler. Trovi antagoniston sekure uzeblan ĉe homoj tamen estis malfacile. Klinikaj provoj pri unu drogo, NBI 30775, estis ĉesigitaj antaŭ kelkaj jaroj post kiam du pacientoj disvolvis altajn hepatajn enzimajn nivelojn.8 Koob kaj Heilig, inter aliaj, laboras por trovi antagoniston de la ricevilo CRF1, kiu povas esti uzata sekure por trakti toksomanion.
En marto de ĉi tiu jaro, Heilig publikigis promesplenajn rezultojn en alkohol-dependaj ratoj, montrante, ke la drogo ĉesis dependajn bestojn serĉi alkoholon kiam ili estis eksponitaj al streĉisto.9 Se antagonisto de riceviloj CRF1 povus disvolviĝi en drogon, diras Koob, la plej probabla apliko estus dum akra retiriĝo.
“CREB neniam estos terapia celo. Ĝi estas tro grava, ĝi estas tro ĉiea. ”- Julie Blendy
Proksimume 300 mejlojn norde de la Penn-laboratorio de Blendy, simile vestita, gantita kaj botumita sciencisto ĉe la hospitalo McLean de Harvard ruligas ĉaron da bestoj laŭ koridoro. Ĉi tiuj estas la eksperimentaj ratoj de Carlezon, ĉiu ekipita per anten-simila elektrodo kirurgie muntita al la supro de sia kapo. La elektrodo nutras plaĉan stimulon, en la formo de kvadrat-ondaj pulsoj de elektra kurento, en la rekompencan centron de la cerbo. En la oficejo de Carlezon li ludas filmeton de muso senĉese turnanta radon por ricevi la plezurigan fluon. “Ĝi probable sentas min kiel la plej bona afero iam ajn. Bestoj elektos ĝin super drogoj, manĝaĵoj, sekso - io ajn, "li diras.
En certa momento, la muso ĉesas turnadi la radon kiam la kurento falas sub oftecon, kie la rekompenco malpliiĝas, diras Carlezon. Kiam bestoj trairas retiriĝon de kokaino, la minimuma fluo por kiu ili pretas labori - ilia "rekompenca sojlo" - kreskas.10 "Ĉar la stimulo ne estas tiel rekompencanta dum retiriĝo, la musoj postulas pli altajn frekvencojn por akiri ilin. labori [por la stimulo]. " Konkludo de Carlezon: "Ni pensas, ke ili faras pli da dinorfino."
Dynorfina estas endogena opioido, kiu agas ĉe k-opioidaj riceviloj kaj estas malsupreniĝa cela geno de CREB. Carlezon montris, ke kiam CREB aŭ dinorfina funkcio estas levita en la kerno accumbens, kokaino malpli gratifikas, kaj foje eĉ aversive. Sed kiam k-receptoroj estas blokitaj, la efiko foriĝas. 4 Carlezon nun eksperimentas kun donado de k-opioidaj ricevilaj antagonistoj al ratoj spertantaj retiriĝon de kokaino kaj mezuras ĉu ĉi tiuj drogoj povas teni rekompencajn sojlojn konstante. Se la antagonistoj funkcias, Carlezon diras, ke ili povus esti kandidatoj por trakti la simptomojn de drogokonsumo.
Koob kaj Brendan Walker, ankaŭ ĉe Scripps, uzis k-opioidan receptorantagoniston, nor-binaltorfiminon, en etanolaj dependaj ratoj kaj trovis, ke ili trinkis malpli. Ĉe bestoj, kiuj ne dependis, ili trinkas kondutojn ne ŝanĝiĝis. Walker diras, ke ĝi subtenas la ideon, ke la sistemo dinorfin-k-opioida estas implikita en la "malluma flanko" de toksomanio11. "Ĝenerale," Walker diras, "tio estas la hipotezo - kiam bestoj dependas kaj vi forigas alkoholon, la pliigita negativa efiko igas ilin voli akiri pli da alkoholo. Ŝajnas, ke se ni povas bloki tiun sistemon, ni povas iusence bloki la motivon de la aninalo troe konsumi alkoholon. "
Charles O'Brien, la vicprezidanto de psikiatrio ĉe la Universitato de Pensilvanio kaj direktoro de la Centro por Studoj pri Dependeco, diras, ke esplorado pri antagonistoj de dinorfino kaj receptoroj de CRF1 ŝajnas promesplena, sed por vere trakti toksomanion, la celo devas esti la memora centro de la cerbo. , kiu povas aŭ ne impliki CREB.
"Dependeco estas deviga drog-serĉanta konduto," diras O'Brien. “Ne temas pri la ŝanĝoj produktitaj de alkoholo, kokaino aŭ heroino mem. Estas la fakto, ke post la foriro de la drogo, estas lernado, memora spuro, kiu produktas avidon, kiu produktas drog-serĉadon kaj refalon. " Nestler diras, ke tiuj memoroj estas dumvivaj. "Kiel infano ni tuŝis varman fornon kaj memoris, ke neniam indas eksperimenti per varma forno .... Drogaj memoroj eble estas tiel potencaj kiel tiuj memoroj. "
Ĉu la lernado de toksomanio implikas CREB estas necerta. Tamen, Nestler diras, ke manipuli la celajn genojn de CREB por mildigi abstinajn simptomojn povas helpi aliajn dependecajn traktadojn, kiel kognitiva-kondutisma terapio, kiu povus influi memorojn. "Miaopinie, ju pli frue vi ricevas ĉi tiujn [eblajn drogojn] en homajn temojn, des pli bone," diras O'Brien. "La bestaj modeloj povas indiki la vojon, sed pli aŭ malpli frue vi devas enigi ilin en homojn."
Referencoj
1. SK Sharma et al., "Duobla regulado de adenilata ciklazo respondecas pri narkota dependeco kaj toleremo", Proc Nat Acad Sci, 72: 3092-6, 1975. [PUBMED]
2. X. Guitart et al., "Reguligo de cikla AMP-responda element-liga proteino (CREB) fosforilado per akra kaj kronika morfino en la rato locus ceruleus," J Neurochem, 58: 1168-71, 1992. [PUBMED]
3. R. Maldonado kaj aliaj, "Redukto de morfina abstinado en musoj kun mutacio en la geno kodanta CREB", Science, 273: 657-9, 1996. [PUBMED]
4. WA Carlezon, Jr. et al., "Reguligo de rekompenco de kokaino fare de CREB", Science, 282: 2272-5, 1998. [PUBMED]
5. CL Walters, JA Blendy, "Malsamaj postuloj por cAMP-respondelemento liganta proteinon en pozitivaj kaj negativaj plifortigaj ecoj de drogoj de misuzo," J Neurosci, 21: 9438-44, 2001. [PUBMED]
6. EJ Nestler, "Ĉu ekzistas komuna molekula vojo por toksomanio?" Nat Neurosci, 8: 1445-9, 2005. [PUBMED]
7. CK Funk et al., "Kortikotropin-liberigantaj faktoro 1 antagonistoj selekteme reduktas etanolan memadministradon en etanol-dependaj ratoj," Biol Psych, 61: 78-86, 2007. [PUBMED]
8. C. Chen, DE Grigoriadis, "NBI 30775 (R121919), buŝe aktiva antagonisto de la receptoro tipo 1 de corticotropin-liberiganta faktoro (CRF) por la traktado de angoro kaj depresio," Drug Dev Res, 65: 216- 26, 2005. [AFIRMITA]
9. DR Gehlert et al., "3- (4-Chloro-2-morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2 -b] piridazino: nova cerb-penetranta, parole havebla antagonisto de ricevilo 1 de corticotropina liberiganta faktoron kun efikeco en bestaj modeloj de alkoholismo, "J Neurosci, 27: 2718-26, 2007. [PUBMED]
10. I. Goussakov et al., "LTP en la flanka amigdalo dum kokaina retiriĝo", Eur J Neurosci, 23: 239-50, 2006. [PUBMED]
11. Walker BM kaj Koob GF, "Farmakologia evidenteco pri instiga rolo de ?? - opioidaj sistemoj en etanola dependeco", Neŭropsikofarmakologio, interreta publikigado la 2an de majo, 2007. [PUBMED]
Legu pli: Addictive Research - The Scientist - Revuo de la Vivsciencoj http://www.the-scientist.com/article/display/53236/#ixzz17vJl152n
;
