Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.
Blum K, Gardner E, Oskaro-Bermano M, Oro M.
fonto
Sekcio de Psikiatrio kaj McKnight Brain Institute, Universitato de Florido, Gainesville, FL 32610, Usono. [retpoŝte protektita]
abstrakta
En provo solvi polemikon pri kaŭzaj kontribuoj de mesolimbaj dopaminaj (DA) sistemoj por rekompenci, ni taksas la tri ĉefajn konkurantajn klarigajn kategoriojn: "ŝati," "lerni" kaj "voli" [1]. Tio estas, DA eble mediados (a) la hedonan efikon de rekompenco (ŝatado), (b) lernitajn antaŭdirojn pri rekompencaj efikoj (lernado), aŭ (c) la serĉadon de rekompencoj atribuante stimulan salecon al rekompenc-rilataj stimuloj (dezirantaj) . Ni taksas ĉi tiujn hipotezojn, precipe pri tio, ke ili rilatas al la Rekompenca Sindromo (RDS), kaj ni trovas, ke la instiga malhelpo aŭ "deziranta" hipotezo de DA-funkcio estas subtenata de plimulto de la evidenteco. Neuroimagaj studoj montris, ke drogoj pri misuzo, aĉaj manĝaĵoj kaj antaŭviditaj kondutoj kiel sekso kaj videoludado efikas sur cerbaj regionoj implikantaj rekompencajn cirkvitojn, kaj eble ne unidirekteblaj. Drogoj de misuzo plibonigas DA-signaladon kaj sensibilizas mezolimbajn mekanismojn, kiuj evoluis por atribui stimulan salecon al rekompencoj. La toksomaniuloj havas komune ke ili estas mem-administritaj, ili plibonigas (rekte aŭ nerekte) dopaminergian sinaptan funkcion en la kerno, kaj ili stimulas la funkciadon de cerbaj rekompencoj. Kvankam origine kredite simple kodi la fiksan punkton de hedonika tono, ĉi tiuj cirkvitoj nun estas kreditaj esti funkcie pli kompleksaj, ankaŭ kodante atenton, rekompencan atendon, malkonfirmon de rekompenco kaj instiga instigo. Altaj streĉniveloj, kune kun polimorfismoj de dopaminergiaj genoj kaj aliaj neŭrotransmisiaj genetikaj variantoj, povas havi akumulan efikon al vundebleco al toksomanio. La modelo RDS de etiologio tenas tre bone por diversaj kemiaj kaj kondutaj toksomanioj.
Neurobiologio de Rekompenca Sindromo
La esprimo, Reward Deficiency Syndrome (RDS) estis unue stampita de Blum et al. [2-3] kaj rilatas al nesufiĉo de kutimaj sentoj de kontento. La RDS rezultas de misfunkcio en la "cerba rekompenca akvofalo", kompleksa interago inter neurotransmisiloj (ĉefe dopaminergaj kaj opiodergikaj). Individuoj, kiuj havas familian historion de alkoholismo aŭ aliaj toksomanioj, povas naskiĝi kun manko de kapablo produkti aŭ uzi ĉi tiujn neurotransmisilojn. Eksponado al plilongigitaj periodoj de streso kaj alkoholo aŭ aliaj substancoj ankaŭ povas konduki al korupto de la cerba rekompenca akvofala funkcio. Ĉiuokaze, kiam la neurotransmisiloj estas malaltaj aŭ malhelpas atingi la celitajn cerbajn ricevilojn, individuoj ofte sentas malkomforton aŭ doloron. Kondutoj rezultantaj de fiasko de la sistemo, kiu kutime donas kontenton, inkluzivas konsumadon de drogoj kaj alkoholaĵoj, supertutado, peza cigana fumado, vetludado kaj hiperaktiveco. Blum kaj kolegoj [2,3] ligis ĉi tiujn malordojn al genetika difekto, precipe al misfunkcio de dopaminaj riceviloj, la genoj por kiuj montras multajn mutantajn formojn.
Dopamina (DA) estas potenca cerba neurotransmisilo kiu regas sentojn de bonstato. Ĝi interagas kun aliaj potencaj cerbaj kemiaĵoj kaj neurotransmisiloj (ekz., Serotonino kaj opioidoj), ĉiu el kiuj ligas al specifaj riceviloj servantaj apartajn intercelajn funkciojn en la kontrolo de animoj kaj avidoj. La ligado de la neurotransmisilo al neŭronaj riceviloj deĉenigas reagon, kiu estas parto de la akvofalo. Interrompo de ĉi tiuj intercelaj akvofaloj rezultigas aberran konduton en RDS, inkluzive de toksomanioj, impulsemo kaj troa risko. Tiel, homoj, kiuj havas difekton en la geno DRD2 DA-ricevilo, mankas sufiĉa nombro da DA-riceviloj en siaj cerboj por produkti la cerbon-rekompencan akvofalon. Siavice, ĉi tio kondukas al RDS, inkluzive de eksternormaj avidoj kaj rezulta anomala konduto. RDS estas komplika koncepto liganta rekompencon serĉantan kun genetikaj precedencoj al dopaminergiaj trajtoj, kaj multaj aferoj estis persekutitaj de multaj ekde sia komenco en 1996.
RDS kaj Drug Abuse
Laŭ Gardner [4], toksomaniuloj havas komune ke ili estas mem-administritaj de laboratoriaj bestoj (kutime avide), kaj ke ili plibonigas la funkciadon de la rekompenca cirkvitado de la cerbo (produktante la 'altan', kiun la uzanto de drogoj serĉas). La kerna rekompenca cirkvito konsistas el en-seria cirkvito liganta la ventralan tegmentan areon (VTA), nukleon accumbens (NAc) kaj ventral-pallidum per la mezaj antaŭaj cerbaj pakaĵoj. Kvankam origine kredite simple kodi la fiksan punkton de hedonika tono, oni nun kredas ke ĉi tiuj cirkvitoj estas funkcie multe pli kompleksaj, ankaŭ kodante atenton, atendon de rekompenco, konfirmon de rekompenco kaj instigan motivon. Oni spekulis, ke hedonaj malreguligoj en ĉi tiuj cirkvitoj povus konduki al toksomanio [5]. Dua etapo dopaminergika komponento en ĉi tiu rekompenca cirkvito estas la gravega toksomaniulo-drog-sentema komponento. Ĉiuj toksomaniuloj ankaŭ komune havas, ke ili plibonigas (rekte aŭ nerekte aŭ eĉ transsinaptike) dopaminergian rekompencan sinaptan funkcion en la NAc [6]. Por toksomaniuloj (ekz. Opiatoj), toleremo al la eŭforaj efikoj disvolviĝas per kronika uzo. Post-uzo-disforio tiam regas rekompencan hedonan tonon, kaj la toksomaniuloj ne plu uzas drogojn por altiĝi, sed simple reveni al la normalo ("rektiĝi"). Grave, la cerbaj cirkvitoj mediacantaj plaĉajn efikojn de toksomaniulaj drogoj estas anatomie, neurofisiologie kaj neŭkemike diferencaj de tiuj, kiuj mediacias fizikan dependecon, kaj de tiuj, kiuj mediacias avidon kaj reaperanton. Estas gravaj genetikaj variadoj en vundebleco al drogmanio (ekz., Variaĵoj en la geno kodanta la dopaminan D2-ricevilon - la DRD2-genon). Samtempe, mediaj faktoroj kiel streso (alta streĉado kombinita kun polimorfismoj en dopaminergiaj genoj, same kiel aliaj neŭrotransmisiaj genetikaj variantoj), kaj socia malvenko ankaŭ ŝanĝas cerbajn rekompencajn mekanismojn tiel ke ili donas vundeblecon al toksomanio [7]. Tiel, levitaj streĉaj niveloj, kune kun polimorfismoj de dopaminergiaj genoj kaj aliaj neŭrotransmisiloj genetikaj variantoj, povas havi akumulan efikon al vundebleco al toksomanio [8]. Bio-psiko-socia modelo de etiologio tenas tre bone por toksomanio. Laŭ Conner et al. [9], toksomanio ŝajnas korelacii kun hipodopaminergika disfunkcia stato en la rekompenca cirkvito de la cerbo, produktante toksomanian personecon.
Neuroimagaj studoj ĉe homoj aldonas kredon al ĉi tiu hipotezo. Kredinda evidenteco ankaŭ implikas serotonergikajn, opioidajn, endokannabinoidajn, GABAergikajn, kaj glutamatergajn mekanismojn en toksomanio kiel denotitaj en la cerba rekompenco kaskota hipotezo [10]. Kritike, drogmanio progresas de foja distra uzo ĝis impulsema uzo, al kutima deviga uzo. Ĉi tio korelacias kun progresado de rekompenco-kutimo al kutim-serĉita drogo-konduto. Ĉi tiu kondutisma progresado korelacias kun neŭroatomatika progresado de ventral-striatal / NAc ĝis dors-striatala kontrolo de drog-serĉanta konduto. La tri klasikaj aroj de avidaj kaj reaperantaj reaperantoj reestas al toksomaniulaj drogoj, streso kaj reeksponado al mediaj indikoj (homoj, lokoj, kaj aferoj) antaŭe asociitaj kun drog-kondutaj kondutoj. Reklamita de drogoj implikas la NAc kaj la neurotransmisilon DA, precipe super-sentivecon de DA-riceviloj [11]. Streĉita deĉenigita reago implikas (a) la centran kernon de la amigdala, la lito-kerno de la stria terminalo, kaj la neurotransmisilon kortikotrofina faktoro, kaj (b) la flankajn tegmentajn noradrenergiajn nukleojn de la cerba tigo kaj la neurotransmisilo norepinefrina. Kaŭzita relanĉo implikas bazolateran kernon de la amigdala, la hipokampo kaj la neŭrotransmisoro glutamato.
RDS kaj Overeating
Stiko et al. [12-15] kaj aliaj [16-19] trovis substancan diferencon inter dorsal-striatal-aktivigo al ricevo de plaĉa manĝo kaj antaŭvidita ricevo de plaĉa manĝaĵo. Efektive, malakra respondo de la mezokorticolimbia sistemo al ricevo de ĉokolada milkshake antaŭdiris estontan kreskon de pezo [12,13], dum levita respondo de ĉi tiuj samaj regionoj al antaŭsigno signalanta tujan ricevon de batado (antaŭĝojo) ankaŭ antaŭdiris estontan gajnon de pezo [13]. Ĉi tiu observita diferenco estas ekzemplo de la disiĝo inter hedonaj "ŝatoj" kaj ne plaĉaj motivaj "deziroj" de Berridge et al. [1,21-23] postuli
Interese, cerbaj regionoj ene de la rekompenca cirkvito respondas malsame en obesoj kompare al maldikaj probandoj, sugestante eblajn mekanismojn por pezo-kresko en homoj [12]. Ng et al. [15] trovis, ke obesa parenco al virinoj malgrasaj montris pli grandan aktivadon en somatosensoria (Rolandic operculum), gustativa (fronta operculum), kaj rekompencas taksadregionojn (amgydala, ventromedia antaŭfrontal-kortekso) en respondo al konsumado kaj antaŭvidita konsumado de batado kontraŭ bongusta solvo, kun malmulta evidenteco de ŝanĝita striatala aktivigo. Obesaj rilate al malgrasaj virinoj ankaŭ montris pli grandan aktivigon en la rolandina operculum, frontala operculum, kaj ventromedia prefrontal-kortekso kiel respondo al izocaloricaj milksakoj etikeditaj regulaj kontraŭ malaltaj grasoj. La aŭtoroj sugestis, ke hiperrespondeco de somatosensoriaj, gustaj, kaj rekompencaj taksaj cerbaj locioj povas rilati al troo kaj ke supraĵa prilaborado influas kodigan rekompencon, kiu povus plue kontribui al pezo-kresko. La samaj enketistoj publikigis konvinkajn evidentaĵojn, ke similaj ŝablonoj de neŭra aktivado estas implikitaj en toksomani-simila manĝadkonduto kaj dependeco de substancoj: levita aktivado en rekompenca cirkvito (dorsolateral prefrontal-kortekso kaj kaŭdato) en respondo al manĝaĵoj kaj reduktita aktivigo de inhibitoraj regionoj (flankaj orbitofrontaj) kortekso) en respondo al manĝaĵo [14].
Berridge [20] atentigis, ke cerbaj rekompencaj sistemoj mediacias kaj motivan volon kaj hedonan ŝaton de manĝaĵoj kaj drogaj rekompencoj. En lastatempa artikolo pri cerbaj mekanismoj de hedonaj ŝatoj, li kaj asocianoj trovis kub-milimetrajn hedonajn hotspotojn en NAc kaj ventral pallidum por opioida amplifado de sensa plezuro. La enketistoj ankaŭ konsideris cerbajn "dezirajn" aŭ instigajn salajn sistemojn [21,22] grava al apetito, kiel mezolimbaj DA-sistemoj kaj opioidaj instigaj cirkvitoj, kiuj etendas preter la hedonaj hotspotoj. Ili pripensis eblajn manierojn kiel deziri kaj ŝati eble rilatas al troo, sugestante ke hedonika ŝatado povas havi malsaman substraton ol instiga ne-hedonika deziro.
Peciña et al. [23], uzante genetikan mutan aliron ekzamenis la konsekvencojn de levita sinaptika DA sur: (a) spontanea manĝaĵo kaj akva konsumado, (b) instiga instigo kaj lernado akiri plaĉan dolĉan rekompencon en kurba tasko, kaj (c) afektajn ŝatajn reagojn provokita de la gusto de sukroso. Oni mokis malplenan DA-transportilon, kiu konservas nur 10% de normala DA-transportilo, kaj tial kaŭzas ke mutantaj musoj havas 70% levitajn nivelojn de sinaptika DA, por identigi DA-efikojn sur manĝaĵa konsumado kaj rekompenco. Ili trovis, ke hiperdopaminergaj DA-transportantoj frapantaj musoj havis pli altan manĝaĵon kaj akvan konsumon. En kurega tasko, la bestoj pruvis plibonigitan akiron kaj pli grandan stimulan agadon pro dolĉa rekompenco. Hyperdopaminergic-mutantaj musoj forlasis la komencan skatolon pli rapide ol sovaĝaj tipaj musoj, postulis malpli da provoj por lerni, paŭzis malpli ofte en la kurejo, rezistis pli bone al distroj kaj pluiris rekte al la celo. Tiuj observaĵoj sugestis, ke hiperdopaminergiaj mutuloj musoj atribuis pli grandan stimulan salecon (dezirantan) al dolĉa rekompenco en la kureja testo. Sed sukroza gusto malsukcesis provoki pli altajn orofaciajn hedonajn ŝatajn reagojn de mutantaj musoj en afekta gusto-reaktiveco. Ĉi tiuj rezultoj indikis, ke kronike levita eksterĉela DA faciligis deziri kaj lerni stimulan taskon por dolĉa rekompenco, sed levita DA ne pliigis ŝatantajn reagojn al hedonaj efikoj de dolĉaj gustoj. En kontrasto, pliigo de plaĉaj reagoj ŝuldiĝis al hipodopaminergika aŭ manka trajto eble ligita al polimorfaj genoj inkluzive de la DRD2 A1-alelo [24-26].
Trakti RDS
Pripensi la hipotezon, ke trakti RDS (ekz. Drogmanio kiel kokaina dependeco) inkluzivas, almenaŭ parte, DA D2 agonisma agonisma terapio, Peng et al. [27] taksis la malrapidan komencantan longan agantan monaminan reaperantan inhibitoron 31,345, trans-aminotetralin analogon, en vario de animalaj modeloj de toksomanio. Iliaj trovoj sugestis, ke 31,345 estas kokain-simila malrapida ekkuro de longa agado de monoamina transportilo, kiu povas agi kiel agonisma terapio por kokaino. Tamen ĝia agadmaniero ŝajnis signife diferenca de tiu de metadono uzata kiel agonisma opioida terapia modaleco. Peng et al. [27] sugestis, ke idealaj agonistaj anstataŭantoj por kokaino devas plene imiti la agojn de metadono, tio estas funkcie antagonigi la agon de kokaino dum blokado de monoaminaj transportiloj pliigi sinaptikan DA.
Kun terminoj de agonisma terapio, gravas rimarki, ke la baza kvanto de DA-riceviloj havas antaŭvideblecon al diferencaj klinikaj rezultoj en RDS. Cohen et al. [28] studis 10-subjektojn kun alelo sur la geno Taq1A DRD2, kiu estas asociita kun reduktita DA-koncentriĝo kaj malpliigitaj neŭralaj respondoj al rekompencoj (A1 + subjektoj). Temoj estis skanitaj dufoje, unufoje sur placebo kaj unufoje sur cabergolino, agonisto de D2-receptoro. Konsentite kun renversita-U rilato inter la polimorfismo DRD2 kaj drogaj efikoj, cabergoline pliigis neŭrajn rekompencajn respondojn en la mediana orbitofrontala kortekso, cingulada kortekso kaj striatumo por subjektoj A1 +, sed malpliigis rekompencajn respondojn en ĉi tiuj regionoj por A1-subjektoj. Kontraŭe, cabergoline malpliigis taskon kaj fronto-striatan konekteblecon en subjektoj A1 +, sed havis la kontraŭan efikon en A1-subjektoj. La graveco posedi la alelon DRD2 A1 en drogmanio kaj ĝia kuracado konsentas aliajn studojn de Lawford et al. [29] kaj de Blum et al. [30].
Neuroimaging kaj Neural Substrates en RDS-Kondutoj
Ko et al. [31] identigis la neŭrajn substratojn de interreta videoludado per taksado de la cerbaj areoj asociitaj kun la kvak-induktita videoludado. Dek partoprenantoj kun interreta videoludado kaj 10-kontrolaj subjektoj sen interreta videoludado estis testitaj. Ili estis prezentitaj kun videoludaj bildoj kaj parigitaj mozaikbildoj dum spertado de funkcia magneta resonanca bildigo (fMRI) skanado. La kontrasto en sang-oksigeno-dependa nivelo (BOLD) signaloj dum spektado de videoludaj bildoj kaj dum spektado de mozaikaj bildoj estis uzata por taksi cerbajn aktivadojn. En ilia eksperimento, dekstra orbitofrontala kortekso, dekstra NAc, bilateral antaŭa cingulado, bilateral medala fronto-kortekso, dekstra dorsolateral prefrontal-kortekso, kaj dekstra caudata kerno estis aktivigitaj en la toksomaniulo kontraste al la grupo de kontrolo. Aktivigo de la supraj cerbaj areoj estis pozitive korelaciita kun mem-raportita videoludado kaj rememoro pri videoludaj spertoj provokitaj de videoludaj bildoj. La rezultoj pruvis, ke la neŭra substrato de kuraca induktita videoludado / avido en interreta videoludado estas simila al tiu de induktita avido en substanco-dependeco [32,33]. La aŭtoroj rimarkis komunecon inter la cerbaj regionoj kontribuantaj al avidado de substanca dependeco kaj tiuj implikitaj en interreta videoludado. Tiel, la avantaĝo / avido en interreta videoludado kaj avido en dependeco de substancoj povus dividi la saman neurobiologian mekanismon kiel difinitan de RDS.
En studo uzanta fMRI por ekzameni cerban aktivadon de la DA-rekompenca sistemo dum hazardludo, Cohen et al. [34] elegante montris, ke individuaj diferencoj en ekstravertado kaj la ĉeesto de la alelo A1 sur la geno de la ricevilo DA D2 antaŭdiris aktivigajn grandojn. En du apartaj eksperimentoj, partoprenantoj probabilistike ricevis rekompencojn ĉu tuj post konduta respondo, ĉu post antaŭtempo de 7.5. Kvankam mapoj pri grupa aktivado rivelis antaŭvidajn kaj rekompenc-rilatajn aktivadojn en la rekompenca sistemo, individuaj diferencoj en ekstravertado kaj la ĉeesto de la D2 Taq1A alelo antaŭdiris konsiderindan inter-subjektan variecon en la grandoj de rekompenco-rilataj, sed ne antaŭvidaj rilatoj. . La aŭtoroj rimarkis, ke iliaj trovoj subtenas ligon inter genetiko, trajtoj de personeco kaj cerba funkciado.
Rilataj rilatoj al drogoj povas estigi avidon en toksomaniuloj kaj instigas konduton serĉantan drogojn. Krome, studoj montris toksomaniulojn pacientojn malpli sentemajn al agrablaj, ne-drogaj stimuloj, indikante mankon en normala hedonika respondo aŭ anhedonio [24]. Zijlstra et al. [35] trovis ke la VTA estis elstare implikita en avido de induktitaj opioidaj avidoj elvokitaj de stimuloj asociitaj kun heroino, aldone al la engaĝo de pli anatomie distribuitaj mezolimbaj kaj mezocortikaj vojoj kiel identigitaj en antaŭaj esploroj. Ilia studo provizas pliajn pruvojn subtenantajn la ĉeeston de reduktita cerba aktivigo en pacientoj dependantaj de heroino en respondo al plaĉaj ne-drogaj stimuloj, kun pli granda aktivigo al kuracaj kuraciloj.
Incentiva Teorio kaj Rekompensaj Mekanismoj
Obezeco estas karakterizita per troa konsumo de gustaj / rekompencaj manĝaĵoj, reflektante malekvilibron en la relativa graveco de hedonaj kontraŭ homeostataj signaloj. La instiga salajra hipotezo pri manĝaĵa rekompenco agnoskas ne nur hedonan / plaĉan komponenton (ŝati) sed ankaŭ instigan komponenton (deziri). Plej grave, la neurobiologia funkciado de la rekompenco de la cerbo estas tia, ke la mezoakumbal DA-sistemo donas instigan motivon ne nur por naturaj rekompencoj kiel manĝaĵo sed ankaŭ por artefaritaj rekompencoj kiel toksomaniulaj drogoj. Ĉi tiu mesoakumbal DA-sistemo ricevas kaj integras informojn pri la stimula / rekompenca valoro de nutraĵoj kun informoj pri metabola stato. Laŭ Egecioglu et al. [36], problema tro-manĝado probable reflektas ŝanĝiĝantan ekvilibron en la kontrolo praktikata de hipotalamaj kontraŭ rekompencaj cirkvitoj kaj / aŭ alostata movo en la hedonan fikspunkton por manĝaĵa rekompenco. Ĉi tiuj samaj enketistoj montris, ke ghrelin aktivigas la mezoakumban DA-sistemon kaj ke centra ghrelin-signalado estas bezonata por rekompenco de ambaŭ toksomaniaj drogoj (ekz. Alkoholo) kaj plaĉaj manĝaĵoj.
Dum ghrelin komence ekestis kiel stomak-derivita hormono implikita en energia ekvilibro, malsato, kaj manĝo-manĝo per agado en manĝaĵaj rilataj hipotalamaj cirkvitoj, nun ŝajnas klare, ke ghrelin ankaŭ havas rolon en instigitaj rekompencaj kondutoj per aktivigo de la tiel nomata kolinergia-dopaminergia rekompenco ligilo [37,38]. Laŭ Dickson et al. [38], ĉi tiu rekompenca ligo inkluzivas DA projekcion de la VTA al la NAc kune kun kolinergia enigaĵo, kiu rezultas ĉefe de la laterodorsala tegmentala (LDTg) areo. Plie, ghrelin-administrado en la VTA aŭ LDTg aktivigas ĉi tiun kolinergian-dopaminergan rekompencan ligon, sugestante, ke ghrelin povus pliigi la stimulan valoron de motivitaj kondutoj kiel serĉado de rekompenco (deziro aŭ instiga instigo). Grave, rekta injekto de ghrelin en la cerbaj ventrikloj aŭ en la VTA pliigas konsumon de rekompencaj manĝaĵoj same kiel alkoholo en musoj kaj ratoj. Studoj en ronĝuloj montras avantaĝajn efikojn de antagonistoj de ghrelin-riceviloj (GHS-R1A) por subpremi konsumadon de plaĉa manĝaĵo, redukti preferon por kaloriaj manĝaĵoj, subpremi manĝaĵan rekompencon kaj motivitan konduton por manĝo [39]. Ankaŭ antagonistoj de Ghrelin-riceviloj (GHS-R1A) reduktas konsumon de alkoholo, subpremas rekompencon induktitan de alkoholo, kokaino kaj amfetamino. Plue, variaĵoj en la genoj GHS-R1A kaj pro-ghrelin estis asociitaj kun alta konsumado de alkoholo, fumado, kaj pliigo de pezo en individuoj dependantaj de alkoholo, same kiel kun bulimia nervoza kaj obezeco [40]. Ni sugestas, ke ĉi tiuj trovoj kun grenlinaj antagonistoj kaj rilataj genoj influas multnombrajn toksomaniulojn kiel antaŭdiritan de RDS-teorio.
Laboro pri elstara bio-konduto aperis antaŭ multaj laboratorioj. Davis et al. [41] sugestis, ke obeseco-esplorado suferas de tro-inkluziva paradigmo, per kiu ĉiuj partoprenantoj kun korpa mas-indico preter certa tranĉa valoro (ekz. 30) estas tipe kombinitaj en unuopa grupo kaj kompare kun tiuj de normala pezo. Ili ekzamenis genetikajn kaj psikologiajn indikilojn de hedonika manĝado en obesaj plenkreskuloj kaj binge manĝanta malordo. Iliaj analizoj koncentriĝis sur DA kaj opioidaj genetikaj markiloj pro sia konjunkcia asocio kun la funkciado de cerbaj rekompencaj mekanismoj. Tri funkciaj polimorfismoj rilataj al la geno D2-receptoro (DRD2), same kiel la funkcia A118G-polimorfismo de la geno mu-opioida (OPRM1) estis celitaj. Ili trovis, ke signife pli obesaj kontroloj havas la perdon de funkcio A1-alelo de Taq1A kompare kun iliaj kompanioj BED, dum la gajno de funkcio G-alelo de A118G okazis kun pli granda ofteco en la grupo BED. Signifa analizo de genoj-genoj X2 ankaŭ indikis, ke el tiuj partoprenantoj kun la genotipo-gajno (G + kaj A1), 80% estis en la grupo BED, dum nur 35% kun la genotipo de perdo-perdo (G- kaj A1 +) estis en ĉi tiu grupo. BED-subjektoj havis signife pli altajn poentojn pri mem-raporta mezuro de hedonaj manĝadoj. Iliaj trovoj eble sugestas, ke BED estas biologie bazita subtipo de obezeco aŭ RDS, kaj ke esti inklina al bengala manĝo povas esti influita de hiper-reago al la hedonaj ecoj de manĝaĵo - antaŭdiro kiu laŭ Davis et al. [41] estas facile ekspluatita en nia nuna medio per ĝia tre videbla kaj facile alirebla aĉeto de dolĉaj kaj grasaj manĝaĵoj. Ilia konkludo, ke DA estas "deziranta" kaj opioidoj estas "plaĉaj", povas esti tro simplismaj. Gravas rimarki, ke neurotransmisora ago estas progresiva akumula interaga akvofalo de eventoj kaj ke neniu unu-nukleotida polimorfismo (SNP) nek unu sola neurotransmisilo provizas tiajn distingajn efikojn.
Relapseco kaj DA Super-Sentemo ĉe Receptoroj
En pli frua papero pri senvalorigo-ampleksa reaperanta terapio (DART) [11], ni postulis, ke reaperado al drogoj de misuzo kaj aliaj toksomanioj eble ŝuldiĝas al la super-sentiveco de riceviloj de DA D2. Specife, kvankam portantoj de la genotipo A1 / A2 eble reduktis nombrojn de D2-receptoroj sed normalajn kvantojn de presinaptaj DA, kiam ili ludas (agado implikanta antaŭvidi rekompencon), ili povus esti submetitaj al troa liberigo de DA. Interese, malsamaj indikoj kaj / aŭ substancoj estis asociitaj kun malsamaj kvantoj de NAc DA-liberigo. Ekzemple, manĝaĵo kaŭzis eldonon de DA 6%, muzikon eldonon de 9%, kaj kokainon eldonon de 22% [42]. Manĝaĵo ankaŭ produktis neklaran striatan respondon al plaĉa manĝaĵa konsumo en virinoj, kiuj gajnis pezon dum mallonga periodo rilate al stabilaj pezaj virinoj [12]. Ludado asociita kun aberiga DA-genetiko [43], produktis hipersensivan respondon [44]. Ni konjektas, ke la streso asociita kun vetludado produktas draman pliiĝon en liberigo de DA en la sinapson [45], sed tiu manĝaĵo malsukcesas produkti tiun gradon da DA-inundado.
Blum et al. [11] notis ke super-sentiveco eble ekzistas eĉ en DRD2 A1 pozitivaj subjektoj kun reduktitaj (30-40%) D2-receptoroj. Ĉi tiu super-sentiveco povas esti pro senvalorigo-amplifo. Estas sciate, ke reduktitaj nombroj da D2-receptoroj (eble per D2-polimorfismoj aŭ aliaj rimedoj), produktas super-sentivecon de la ceteraj D2-receptoroj [46]. Helpe de ĉi tiu ideo, Harrison kaj LaHoste [46] raportis, ke Striatal DA-riceviloj fariĝis supersensivaj kiam dopaminergiaj enigaĵoj estis forigitaj per aŭ kirurgia denervado aŭ farmacologia elfluo, aŭ per genaj polimorfismoj.
Kiam dopaminergiaj enigaĵoj al la striato estas forigitaj kirurgie aŭ farmacologie, la riceviloj fariĝas tre sentivaj. Kvankam aliĝoj kiel ekzemple pliigita D2-receptoro kaj pliigita receptoro-G-proteina kuplado estis priskribitaj en super-sentema stria histo, iliaj roloj en la mekanismo de super-sentiveco restas necertaj. La Ras Homologo riĉigita en Striatum (Rhes) estas simila al membroj de la Ras-simila GTP-liganta proteino-familio, kaj ĝi estas esprimita en cerbaj areoj, kiuj ricevas dopaminergajn enigaĵojn. Harrison kaj LaHoste [46] testis ĉu altecoj en Rhes-esprimo akompanis traktadojn kiuj antaŭenigas DA-receptoron super-sentivecon ĉe ratoj. Forigo de DA-enigo al la striatumo per denervado per 6-hidroksidopamina rezultigis malpliiĝon de RH-mRNA-esprimo tra la striatumo, kiel mezurita kun kvanta en situ hibridigo. La malkresko estis detektita tiel frue kiel du semajnoj kaj tiel malfrue kiel sep monatojn post kirurgio. Plue, malkresko de Rhes mRNA estis evidenta post ripetita aŭ akra traktado kun reserpino (deplektilo DA). Kronika ĉiutaga injekto de ratoj kun la anticlistrida D2-eticlopride, kiu estas sciata regi D2-receptorojn sen indukti profundan receptoron super sentiveco, ne ŝanĝis la esprimon de Rhes mRNA en la striatum. Tiel, ŝanĝoj en mRNA-esprimo estis strikte korelaciitaj kun super-sentiveco de riceviloj, eble rezulte de kontinua forigo de dopaminergaj enigaĵoj, kiel povas esti la kazo en RDS induktita genetike [46]. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke RH-mRNA-esprimo estas konservita de DA kaj povas ludi rolon en determinado de normala DA-receptoro-sentiveco. Ĉi tio estas nur unu ekzemplo de kiel la super-sentiveco de DA-ricevilo povas sin manifesti. Tiel, misfunkciaj aŭ altigitaj efikoj de psikoaktivaj substancoj (ekz. Alkoholo, kokaino, heroino, nikotino, glukozo, ktp.) Kaj kondutoj (sekso, vetludo, ktp.) Ŝajnas sufiĉe kompleksaj kaj povas bone rilati al molekulo-ricevilaj interagoj relative al antaŭtimoj. kondutoj. Ni hipotezas, ke ĉi tiuj ŝajne diversaj efikoj povas esti sendependaj de substrato kaj de rekompenco-manko. Por tio necesas plia enketo por malkaŝi la mekanismojn reguligantajn dependajn kondutojn.
Ĉu la rolo de Dopamine estas "Voli," "Lerni" aŭ "Ŝati"?
Dum ĝi povas ŝajni malfacile diferenci la rolon de DA en cerbo-rekompenco-mekanismoj, kelkaj enketistoj provis tion fari. Robinson et al. [47] ekzamenis ĉu DA reguligas ŝati, deziri, kaj / aŭ lerni pri rekompencoj dum cel-direktita konduto. La esploristoj testis genetikajn inĝenierojn kun dopamina-deficita (DD) musoj por akiro de apetita T-labirinto-tasko kun kaj sen endogena signalado de DA. Ili establis, ke DD-musoj traktitaj kun L-dihidroxifenilalanino (L-dopa) plenumis simile al kontroloj pri T-labirinto taskita por mezuri ŝaton, volon, kaj lernadon pri rekompencoj. Tamen, pliaj eksperimentoj, kiuj testis salajn, kafeinon- kaj L-dopa-traktitajn DD-musojn sur la T-labirinto, apartigis agadfaktorojn disde kognaj procezoj, kaj la trovoj malkaŝis, ke DA ne necesas por musoj ŝati aŭ lerni pri rekompencoj, sed estis necese por musoj serĉi (voli) rekompencojn dum cel-direktita konduto. Esence, Robinson et al. [47] pruvis ke rekompenco-lernado povas procedi kutime en la cerbo de DD-musoj, kvankam ili enhavis neniun DA en la momento de lernado, se la musoj ricevis kafeinon ĝuste antaŭ ol lerni. Kafeino aktivigis la DD-musojn per nekonata ne-dopaminergika mekanismo, permesante al ili lerni kie akiri manĝaĵan rekompencon en T-labirinto. Ilia rekompenco-lernado-sen-DA estis rivelita en posta testo tago, kiam DA-funkcio estis restarigita de L-dopa administrado. Robinson et al. [47] finis ke DA ne estis necesa por normala lernado pri rekompencoj, nek por hedonaj ŝatoj de rekompencoj dum lernado, sed prefere specife por instiga deziranta komponento de rekompenco - instiga saleco. Ĉi tiuj rezultoj konsentas kun la trovoj de Davis [41] (kiel antaŭe citite) sugestante ke DA estas por "voli" kaj opioidoj estas por "plaĉi".
wilson et al. [48] sisteme esploris la rolon de neurotransmisiloj en "voli" kaj "ŝati". Ili testis ratojn post akra, sistema administrado de drogoj, kiuj tutmonde plibonigas serotoninon kaj noradrenalinon (imipraminon), DA (GBR 12909), kaj opioidan (morfinon) funkcion en kondutisma tasko desegnita por mezuri deziron kaj ŝaton. Imipramine pliigis la efikojn de malfruo kaj gusto sur rekompenco ", GBR 12909 mildigis la efikojn de malfruo sur rekompenco" rekompenco kaj la efikoj de gusto sur rekompenco ", kaj morfino reduktis la efikon de malfruo sur mezuro de rekompenco" voli. "Ĉar morfino malsukcesis efiki rekompencon" plaĉi ", sed antaŭe estis trovite plibonigi rekompencon" plaĉi "en provoj de reaktiveco de gustoj, kaj ĉar DA ŝajnis tuŝi ambaŭ" voli "kaj" plaĉi ", ĉi tiuj datumoj substrekas la kompleksecon de ĉi tiu koncepto, same kiel la bezono de pli definitiva esplorado.
Tamen, estas evidenteco, ke la funkcio de DA ne estas induktanta plezuron per si sed necesas anstataŭe serĉi plezuron. La trovoj de Schmidt et al. [49] ne subtenis la anhedonian hipotezon de centra dopaminergia misfunkcio kiel proponis aliaj de enketistoj [50-52]. Prefere, afekcia flatado reflektita de DA-receptoro-sentiveco povas rezulti el la manko de afekcia respondo al rekompenco-indikas stimulojn. Ĉi tiuj trovoj indikis, ke pacientoj kun dopaminergia disfunkcio ne povis sperti plezuron, sed eble malsukcesis esti motivigitaj de mediaj stimuloj serĉi rekompencon. La kompleksa naturo de rekompenco-mekanismoj plue evidentiĝas per la laboro de Mirenowicz kaj Schultz [53], sugestante, ke neŭronoj de DA en simioj estis aktivigitaj de nepredikaj apetitaj stimuloj kiel manĝaĵoj kaj likvaj rekompencoj kaj per kondiĉitaj rekompencaj antaŭvidaj stimuloj. Ili plue trovis, ke male al apetecaj eventoj, primaraj kaj kondiĉitaj aversaj stimuloj aŭ malsukcesis aktivigi DA-neŭronojn aŭ induktitajn pli malfortajn respondojn ol apetitaj stimuloj. Tiel, DA-neŭronoj raportis prefere al mediaj stimuloj kun apetito prefere ol senpova motiviga valoro.
Rimarkinde, la ideo, ke avidaj kaj apetitaj stimuloj havas iujn similajn efikojn, estas grava elemento por la opinio, ke DA signalas salecon. Tamen ne nur DA estas tiu kiu kondutas tiamaniere. Peptidoj kiel ekzemple liberiganta hormono de kortikotropino ankaŭ respondas simile al ambaŭ specoj de stimuloj, kvankam la amplekso de la ŝanĝoj ne samas. Fine, Koob kaj Volkow [54] dum diskutado de la neŭrocirkvito de toksomanio, emfazis la rolon de kaj impulsiveco kaj kompensiveco kondukanta al triparta toksomanio-ciklo implikanta tri stadiojn: fleksado / embriado, retiriĝo / negativa efiko, kaj maltrankvilo / avido. Malfortikeco kaj kompensemo, same kiel la diversaj stadioj en la ciklo, estas ligitaj al specifaj cerbaj sistemoj. Klare, la bildo ne estas simpla.
Pli ampleksaj Implikaĵoj
Laŭ angla studo de Sharot kaj asocianoj [55], la cerba kemia DA influas kiel homoj prenas simplajn kaj kompleksajn decidojn, de kion fari por vespermanĝo ĝis ĉu havi infanojn. "Homoj prenas decidojn multe pli kompleksajn ol aliaj bestoj - kiel laborposteno, kie ferii, ĉu komenci familion - kaj ni volis kompreni la rolon de dopamino en ĉi tiuj decidoj." La enketistoj montris, ke L -dopa plibonigita dopaminergia funkcio dum la imagiva konstruado de pozitivaj estontaj vivokazaĵoj, poste plibonigitaj taksoj de la hedonika plezuro ("plaĉo") esti derivitaj de ĉi tiuj samaj eventoj. Ĉi tiuj trovoj provizis nerektajn evidentojn pri la rolo de DA en la modulado de subjektivaj hedonaj atendoj en homoj.
konkludoj
La komenca RDS-hipotezo sugestis, ke neregula aŭ disfunkcia mezolimbia DA indikas motivon serĉi rekompenc-bazitajn stimulojn [2,3]. Poste multaj konsiderindaj enspezoj montris, ke motoro por uzado de drogoj estis "plaĉa" kaj ne nur "voli" [51-52,56], sed iuj evidentaĵoj ankaŭ montris la rolon de "lernado" [23]. Surbaze de amasigo de evidenteco, ni rekomendas ke RDS nun estu redifinita por specifi la distingan rolon de DA por "voli," "lerni," ŝati ". Tamen, la RDS-hipotezo daŭre proponas, ke hipodopaminergiaj funkcioj predikas individuo serĉi psikoaktivajn substancojn kaj kondutojn por liberigi DA en rekompencaj cirkvitoj de la cerbo por venki deficitojn de DA. Kvankam origine kredite simple kodi la fiksan punkton de hedonika tono, ĉi tiuj DA-cirkvitoj nuntempe estas kredataj funkcie multe pli kompleksaj, ankaŭ kodante atenton, atendon de rekompenco, malkonfirmon de rekompenco kaj instigan motivon. Hedona malreguligo en ĉi tiuj cirkvitoj povas konduki al toksomanio [5]. La dua-etaĝa dopaminergia komponento en ĉi tiu rekompenca cirkvito estas la gravega toksomaniulo-drog-sentema komponento. Ĉiuj toksomaniuloj havas komune, ke ili plibonigas (rekte aŭ nerekte aŭ eĉ transsinaptike) dopaminergian rekompencan sinaptan funkcion en la NAc [6]. Droga memadministrado estas reguligita per NAc DA-niveloj, kaj estas farita por konservi NAc DA ene de specifa levita gamo (por konservi deziratan hedonan nivelon). Plie, gravas atenti, ke pli malnova DA-hipotezo [57], ununura sistemo-modelo, pozis ke la neurotransmisilo DA ludis fundamentan rolon por mediacii la rekompencajn propraĵojn de ĉiuj klasoj de stimuloj. En kontrasto, ambaŭ neperspektivaj / senigitaj kaj salecaj modeloj de aserto asertas, ke apartaj sistemoj faras sendependajn kontribuojn rekompencajn. La unua identigas la psikologian limon difinitan de la du sistemoj kiel inter ŝtatoj de neprotestado (ekz. Manĝaĵo senindulga) kaj senvalorigo (ekz. Malsato). Ĉi-lasta identigas limon inter plaĉo kaj dezirataj sistemoj. Farante tion, la pli nova kompreno de Berridge kaj aliaj [1,54] ne neas la suban radikan kaŭzon de toksomanio kiel proponite de la RDS-koncepto. En nia opinio, la rolo de DA manko restas ŝlosila en rekompenco por konduto. Plia esplorado uzante figurantajn ilojn havigos gravajn aldonajn informojn necesajn por karakterizi plene la rolon de DA en rekompencaj cirkvitoj kaj en RDS-kondutoj.
Dankojn
Marlene Oscar Berman, doktoro. estas la ricevanto de subvencioj de NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) kaj de la Medicina Esplora Servo de la Usona Fako de Veteranaj Aferoj.
Piednotoj
Konflikto de Intereso:
Kenneth Blum, PhD posedas akciojn en LifeGen, Inc., la ekskluziva distribuanto tutmonde de patentoj rilataj al Rekompenca Sindromo (RDS).
Referencoj
;
