Procezoj neurobiólogos en rekompenco de drogoj kaj toksomanio (2004)

Rimarkoj: Simple bone farita papero pri toksomaniaj mekanismoj.

Plena Studo: Neurobiologiaj Procezoj en Drogaj Rekompenco kaj toksomanio

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psikiatrio. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

abstrakta

Neŭrofiziologiaj procezoj baziĝas sur la nekontrolitaj, devigaj kondutoj difinantaj la toksomanian staton. Ĉi tiuj "malmolaj" ŝanĝoj en la cerbo estas konsiderataj kritikaj por la transiro de hazarda al toksomania drogo-uzo. Ĉi tiu recenzo de studoj preklinikaj kaj klinikaj (ĉefe neŭroimagaj) priskribos kiel la delineado inter plezuro, rekompenco kaj toksomanio evoluis dum nia kompreno de la biologiaj mekanismoj sub tiuj procezoj progresis. Kvankam la mezolimbaj dopaminergiaj efluoj asociitaj kun drog-rekompenco antaŭe estis konsiderataj kiel la biologia ekvivalento de plezuro, dopaminergia aktivado okazas en la ĉeesto de neatenditaj kaj novaj stimuloj (ĉu plaĉaj aŭ avaraj) kaj ŝajnas determini la motivan staton de deziro aŭ atendo. La konstanta liberigo de dopamino dum kronika uzado de drogoj iom post iom rekrutas limajn cerbajn regionojn kaj la antaŭfrontalan kortekson, enigante drogajn kverelojn en la amigdala (tra glutaminergiaj mekanismoj) kaj implikas la amigdala, antaŭa cingulado, orbitofrontan kortekson, kaj dorsolateran prefrontalan kortekson en la obsesiva avido de drogoj. La sindetena, toksomania cerbo poste preparas reveni al uzado de drogoj kiam ekigita per ununura uzo de drogoj, kuntekstaj drogoj, avido, aŭ streĉado, kun ĉiu procezo difinita de relative aparta cerba regiono aŭ neŭra vojo. La deviga stirado al la uzado de drogoj kompletigas per deficitoj en impulsa kontrolo kaj decido, kiuj ankaŭ estas mediaciitaj de la orbitofrontala kortekso kaj antaŭa cingulado. En ĉi tiu kadro, estontaj celoj por farmakologia kuracado estas sugestitaj.

Ŝlosilvortoj: amigdala, kokaino, kvereloj, dopamino, impulsema konduto, kerno, akcesoraj rilatoj al substancoj, tegmenta areo ventral

Rekompencoj plaĉas. La toksomanioj doloras. Rekompenco estas sperta en respondo al diskretaj stimuloj, havigante ĝuon kaj ekscitiĝon. La toksomanioj implikas konstantajn, devigajn kaj senskrupulajn kondutojn ambaŭ maladaptajn kaj detruajn. Malgraŭ ĉi tiuj evidentaj diferencoj, rekompenco kaj toksomanio antaŭe pensis dividi oftajn neurobiologiajn substratojn. Ĉi tiu unuigita modelo spertis draman revizion, kaj rekompenco kaj toksomanio estas nun konceptataj kiel apartaj neŭkemiaj procezoj kun diversaj, kvankam interkovrantaj, neŭroanatomaj cirkvitoj. En ĉi tiu recenzo, mi komencos per historia perspektivo de mezolimbaj dopaminoj kaj rekompenco, sekvataj de du teorioj pri toksomanio (t.e., dopamina elĉerpiĝo kaj sentivigo), kiuj gvidis medikamentan disvolviĝon dum pluraj jaroj. Pli novaj interpretoj de la rolo de dopamino en rekompenco kaj toksomanio estas tiam prezentitaj, reflektante nian nunan komprenon de dopamino kiel mediatoro de atendado, deziro kaj noveco. Du ĝeneralaj mekanismoj implikitaj en drogakiro tiam estos diskutitaj: devigaj veturantaj ŝtatoj, konsiderataj kiel kvar cerbaj regionoj / vojoj, ĉiu mediacianta distingan reaperantan ellasilon (t.e., primokado, drogoj, avido kaj streso); kaj la inhiba diskontrolo, kiu povas pligravigi la devigan drog-veturadon. La rolo de mezocorticolimbic dopaminergic kaj glutaminergic vojoj, intracelular-mekanismoj, kaj koncernaj cerbaj regionoj en deviga drog-stirado kaj inhibitora dyskontrolo estos la fokuso de ĉi tiuj sekcioj pri drogaj reliveroj.

Malmultas kelkaj avertoj. Unue mi ofte uzos la esprimon "toksomanio".¹ (uzante terminologion rekomenditan de la Amerika Akademio pri Doloro-Medicino, Usona Dolora Societo kaj Usona Socio de toksomanio) prefere ol "dependeco"² rilati al la komplekso de kondutoj, kiuj inkluzivas retiriĝon, toleremon, perdon de kontrolo, devigan uzon, kaj daŭran uzon malgraŭ adversaj konsekvencoj. Due, toksomanio estos diskutita specife kiel ĝi rilatas al substancoj de misuzo, ĉefe kokaino. Tamen, la neurobiologio, cerbaj strukturoj kaj kondutaj kaj kognaj procezoj implikitaj en la toksomania uzo de substancoj plej verŝajne rilatas al nesubstancaj toksomanioj, kiel ekzemple tiuj implikantaj sekson kaj hazardludon. Trie, iu ajn revizio pri neŭrobiologiaj procezoj en toksomanio devas, laŭ neceso, esti selektema laŭ sia alproksimiĝo kaj bedaŭrinde preterlasi gravajn progresojn en la kampo. Laste, ĉi tiu revizio koncentriĝos sur la biologiaj procezoj implikitaj en la reveno al substanco-uzo post periodo de sindeteno - procezoj, kiuj kredas, mi kredas, la plej interesajn kaj konsternajn demandojn por kompreni la naturon de toksomanio. Tiel, teorioj pri toksomanio implikantaj "kontraŭulon" aŭ retiriĝajn procezojn ne estos diskutitaj.³^-⁵

PREMIO KAJ MESOLIMBIKA DOPAMINO

Olds kaj Milner⁶ iniciatis nian modernan komprenon pri cerbaj rekompenco-mekanismoj en 1954. En ĉi tiu seminala laboro, ronĝuloj ricevis la ŝancon administri elektran stimulon al diversaj cerbaj regionoj. Specifaj cerbaj areoj estis trovitaj instigi konstantan mem-stimuladon, ofte al la ekskludo de iuj aliaj kondutoj. Konfirmante en homoj la rezultojn de Olds kaj Milner, Heath⁷^,⁸ pruvis ke subjektoj simile mem-administrus elektrajn stimulojn al specifaj "plezuraj" areoj de la cerbo (por etika komento, vidu la artikolon 2000 de Baumeister).⁹ Dum la sekvaj jardekoj, la cerbaj strukturoj, neuronaj vojoj kaj koncernaj neurotransmisiloj implikitaj en la sperto de rekompenco kaj plifortigo estis plue rafinitaj (vidu revizion de Gardner).¹⁰ La mezolimbia vojo precipe estis identigita kiel la ŝlosila komponento en rekompenca takso. Ĉi tiu vojo originas kun dopaminergiaj ĉelaj korpoj en la ventrala tegmenta areo (VTA), riĉa je dopamina riĉaĵo situanta en la porcio ventral (aŭ tegmentum, kun la signifo "kovrado") de la cerbostilo. Ĉi tiuj dopaminergiaj axonoj projekcias kaj ĉefe finiĝas en la kerno accumbens (NAc) en la ventrala striato, sed ankaŭ etendiĝas en la amigdala, lita kerno de stria terminalis (BNST), flanka septala areo kaj flanka hipotalamo. La VTA estas en proksima proksimeco al la substantia nigra, alia nukleo riĉa en dopamino. Dum la substantia nigra projektas ĉefe la dorsan striatum (per la mezostriatal-vojo) kaj mediacias motoran agadon, la mezolimbia vojo donas rekompencon.¹¹

La sperto de rekompenco estas akompanata de aktivigo de la mezolimbia dopaminergia vojo. Naturaj rekompencoj, kiel manĝaĵo aŭ sekso - same kiel plej multaj substancoj maltrafitaj de homoj, inkluzive de alkoholo, amfetamino, kafeino, kokaino, marianauano, nikotino, opiatoj kaj feniciklino¹⁰^,¹²^-¹⁷- Pliigas eksterĉelajn koncentriĝojn de mesolimbika dopamino (DA). La stimulantoj kokaino kaj amfetamino rekte amplifas la mezolimban dopaminergian signalon ĉe la DA-ricevilo postsinaptika per malsamaj sinaptaj mekanismoj. Kokaino pliigas sinaptikajn dopaminergikajn koncentriĝojn blokante la presinaptan dopaminon (DAT).¹⁸ La DAT respondecas pri reabsorbi sinaptikan DA reen en la presinaptan neŭronon, kaj okupado de la DAT per kokaino malhelpas reakiron de DA. La amfetaminoj pliigas sinaptikan DA ĉefe per pliigo de liberigo de DA de la sinaptaj veziketoj.¹⁹ Ambaŭ kokaino kaj la, amfetaminoj pliigas ambaŭ la absolutan koncentriĝon de DA en la sinapso kaj la intertempan tempon, kiun DA restas ĉe la loko de la post-receptoro. Pro ilia rekta efiko al dopaminergia agado, la stimuliloj (precipe kokaino) estas konsiderataj kiel prototipaj drogoj rekompencaj kaj tiel fariĝis la fokuso de biologiaj kaj kuracaj studoj (vidu sekvajn sekciojn). Kvankam drogoj ne stimuliloj nerekte interagas kun la mezolimbaj vojoj tra diversaj ricevilaj sistemoj, ĉi tiuj komponaĵoj dividas la komunan farmakologian proprieton de stimulanta mezolimbic DA - ĉefe en la NAc.¹⁰ Ĉi tiuj ne-stimulaj drogoj kuniĝas kun aŭ G-ligitaj aŭ ligand-enirigitajn kanalajn receptorojn G. Drogoj ligantaj kun proteinoj G-kunigitaj de proteinoj (kaj iliaj respektivaj ligantaj (j) loko), inkluzivas tetrahidrocannabinol (THC) (agonisto ĉe kanabinoidaj riceviloj); opiatoj, kiel heroino aŭ morfino (agonistoj ĉe opioidaj riceviloj, aktivantaj dopaminon per VTA GABAergic-malinhibicio);²⁰ kaj kafeino (antagonisto ĉe striataj adenosinaj A2-receptoroj). Drogoj ligantaj kun ligand-gedaj ioni-kanalaj riceviloj inkluzivas alkoholon (alostatikan faciligilon ĉe la GABAergic-riceviloj kaj inhibitoron de N-metil-D-aspartate [NMDA] glutamataj); feniciklidino (PCP) (blokas NMDA-glutamatajn ricevilojn); kaj nikotinaj produktoj, kiel cigaredoj (agonistoj ĉe nikotinaj kolinergiaj riceviloj).

La anatomia distingo farita inter la rekompenco de drogoj kaj forpreno de drogoj plue konfirmis la gravecon de la mezolimbia vojo en la drogadministrado. En klasika studo de Bozarth kaj Wise,²¹ morfino estis administrita al la VTA aŭ periventricula griza (PVG) regiono de ratoj dum 72-horoj (la PVG estas cerba tigo regiono enhavanta altan koncentriĝon de opioidaj riceviloj). Post la administrado de la opioida antagonisma naloxono, la ratoj infuzitaj de PVG-morfino montris signojn de retiriĝo, dum la ratoj infuzitaj de morfino VTA ne faris. Plue, ratoj povus esti trejnitaj por mem-administri morfinon en la VTA sed ne la PVG. Ĉi tiu studo pruvis klaran apartigon inter la biologiaj procezoj implikitaj en retiriĝo kontraŭ rekompenco, plue subtenante la rolon de la VTA en la rekompenco de drogoj.

Multe da preklinikaj studoj rekte ekzamenis la efikojn de pliigo aŭ malkresko de DA en la NAc post drogadministrado.²²^-²⁴ Uzante in vivo "mikrodialysis" tekniko, minutaj ŝanĝoj en eksterĉelaj neurotransmisiloj koncentriĝas en reala tempo dum eksperimentaj manipuladoj. Per ĉi tiu tekniko, Pettit kaj Justeco²⁵ trovis korelacion inter la kvanto de kokaino mem-administrita de ronĝuloj kaj la eksterĉela DA liberigita en la NAc. Al la inversa atenuado de la memadministrado de stimuliloj sekvas ĉu la administrado de DA-antagonistoj (ekz. Haloperidol)²⁶^,²⁷ aŭ la neŭrotoksan lesion de la dopaminergiaj ĉeloj en la NAc.²⁸ Funkciaj neŭroimagaj studoj plue konfirmis la gravecon de la mezolimbia vojo kaj liberigo de DA al la kokain-induktita alta. Uzante funkcian magnetan resonancon bildigon (fMRI), Breiter kaj kolegoj²⁹ administris kokainon al kokain-toksomaniaj subjektoj dum iliaj cerboj estis ekzamenitaj. Dum la sekvaj kelkaj minutoj, subjektoj povis distingi la "zumadon", kiun ili raportis dum la unua minuto aŭ du sekva uzo de kokaino de la "avido" spertita post disiĝo de la junko. Pro tio ke fMRI-teknikoj permesas mezurojn de regiona cerba aktivigo taksi ĉiun malmultan sekundon, apartaj bildoj de cerba aktiveco estis akiritaj dum la "rapidado" kaj "avidaj" spertoj. Dum la junco, sed ne avida, pliigis cerban aktivadon estis observita en la VTA, konforme al la aktivigo de la mezolimbia vojo. En studo uzanta pozitron-emisian tomografion (PET), Volkow kaj kolegoj³⁰ administris kokainon al subjektoj dum bildigo, kaj raportis, ke la nivelo de DAT-okupado aŭ DAT-blokado signife asociis kun la grando de mem-raportita alta. Pliaj studoj de Volkow kaj kolegoj³¹ Plue sugestas, ke la liberigo de DA (kiel taksis D2-ricevilo-okupado) estis pli bona antaŭdiro de alta intenseco ol estis DAT-blokado. Ĝenerala supozo gvidanta esploradon pri toksomanioj dum multe de la pasintaj du jardekoj estis tial, ke la toksomaniaj efikoj de la primaraj substancoj de misuzo estis submetitaj al dopaminergia aktivigo de la mezolimbia vojo.

LA TRANSITO DE REPARO AL ADDIKTO: FOCUSO SUR DOPAMINO

Hipotezo pri toksomanio de dopamina

La alta aŭ ruza asociita kun la mezolimbika aktivado sugestis, ke la neurotransmisilo DA mem respondecis pri la plaĉaj sentoj asociitaj kun rekompencoj. La veturado por daŭra drogadministrado (tio estas toksomaniaj kondutoj) estis konsiderata kiel konsekvenco de la daŭra bezono provoki pliigajn DA-koncentriĝojn - kaj la rezultan plezuron - en la mezolimbaj vojoj kaj rilataj cerbaj regionoj. Ĉi tiu hipotezo plue antaŭdiris, ke la binge-uzo de kokaino rezultus en deficita stato de DA,³^,³²^,³³ rezultigante kokainan kraŝon (t.e. anhedonion, depresion) kaj biologian postulon (t.e., avido) por pli da kokaino por replenigi la elĉerpitajn butikojn de DA. DA-elĉerpiĝo induktita de drogoj estis alinomita "la hipotezo de dopamine-malplenigo".³² aŭ la "ĝenerala anhedonia modelo."³⁴ Evidenteco de pliigita striatal DAT-riceviloj³⁵ (sugestante regregadon en respondo al persista DAT-okupado de kokaino) kaj malpliigitaj DA D2-riceviloj³⁶^,³⁷ (sugestante malreguligon en respondo al konstante levitaj DA koncentriĝoj ĉe la postsinaptia loko) per PET-bildaj studoj plue subtenis malreguligon de la dopaminergia sistemo. La mildigitaj D2-striaj koncentriĝoj estis hipotezitaj por malpliigi la plifortigan salecon de naturaj rekompencoj kaj pliigi la bezonon de substanco-induktaj altoj en dopaminergiaj elfluoj. Ekzemple, kresko de D2-receptoroj malpliigas alkoholan memadministradon en ronĝuloj,³⁸ dum primatoj kun pli malaltaj D2-receptoroj pruvas pli altajn tarifojn de kokain-memadministrado.³⁹ Subjektoj dependantaj de kokaino ankaŭ montris signife reduktitan dopaminergian ĉelan aktivecon (kiel evidentigita per reduktitaj ŝanĝoj en striatala [11C] raclopride-ligado) sekvante infusion de metilfenidato rilate al kontroloj, kaj ankaŭ malpliigis raportojn pri sento "alta." Ekstelaj DA-koncentriĝoj en la NAc estis Ankaŭ raportis esti inverse korektita kun kokain-memadministrado en ratoj, tiel ke malaltaj DA-niveloj produktis moderajn ĝis altajn mem-administradajn tarifojn, kaj altaj DA-niveloj produktis moderajn ĝis malaltajn mem-administradajn tarifojn.⁴⁰

Ĝis nun provoj trakti kokainan toksomanion per aktivigado de dopaminergiaj riceviloj - kaj tiel pliigante dopaminergian tonon - ne sukcesis. Pluraj dopaminergiaj agonistoj (ekz., Pergolido,⁴¹ amantadino,⁴²^,⁴³ bromokriptino,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ metilfenidato,⁴⁶ kaj mazindol)⁴⁷ ne mildigis malpliiĝojn en kokain-toksomaniulaj subjektoj. Precipe enigma estis preklinika studo esploranta ventran striatan DA-liberigon kaj kokainan administradon en DAT-manka musoj. Rocha kaj kolegoj⁴⁸ studis genetike ŝanĝitajn musojn en kiuj la DAT-ricevilo ne estis esprimita (DAT - / - frapaj musoj). Ĉar ĉi tiuj musoj ne havis DAT-ricevilon por ligi kokainon, administrado de kokaino ne induktis eksterĉelan kreskon de DA ventrala striatala. Tamen neatendite, la DAT - / - musoj mem-administris similajn kvantojn de kokaino kiel la sovaĝaj tipaj musoj (musoj kun sendifektaj DAT-riceviloj). Ĉi tiu trovo malkaŝis, ke nek la DAT nek kresko de sinaptika DA estis esencaj por la memadministrado de kokaino. Pliaj studoj de Rocha kaj kolegoj⁴⁸ (raportita en la sama artikolo) sugestis, ke eble la plifortigaj proprietoj de kokaino estis mediaciitaj de la okupado de kokaino de la transportilo serotonergika de reakiro. Aliaj esploroj, kiel reviziitaj de Spanagel kaj Weiss,⁴⁹ Ankaŭ sugestis, ke krom la stimuliloj, mezolimbic DA-neurotransmisio ne ludas gravegan rolon en plifortigo konservita per drogo de misuzo.

Sensivigo kaj toksomanio

La sentoza hipotezo pozis kontrastan vidon pri la graveco de dopamino por la toksomania procezo. Ĉi tiu hipotezo antaŭdiris, ke la ripeta administrado de drogoj "sensivigus" la DA-sistemon al la drogo kaj al la rilataj medikamentoj.⁵⁰^-⁵² Ĉi tiu fenomeno estis bazita en observaĵoj, ke la intermita kaj recenta apliko de elektraj stimuloj al regionaj cerbaj limoj indikas iom post iom neŭtralan lokon. La sentivigita lokulo tiam montras konstantan, pligrandigitan sentivecon al la posta apliko de la originala stimulo aŭ ĝiaj asociitaj indikoj.⁵³^,⁵⁴ Grode en 1912, observita de kokaino-induktita unuafoje⁵⁵ kiu estis sekvita de antaŭklinikaj studoj montrantaj ambaŭ progresivan disvolviĝon laŭ la probableco de ĝeneraligitaj prenoj post ĉiutaga administrado de kokaino.⁵¹ kaj pliigita sentiveco de dopaminergiaj riceviloj al psikomotraj stimuliloj.⁵⁶^-⁵⁸ Propozicio de kokain-induktita kun kokaino estis sugestita kiel kaŭza ligo inter uzo de kronika kokaino kaj koka-induktitaj kaptiloj,⁵⁹ atakoj de paniko,⁶⁰^,⁶¹ psikozo,⁶² kaj avida.⁵⁰ La sentiviga hipotezo de toksomanio (precipe koncerne kokainon) tial antaŭdiris, ke reapero al droguzado malpligrandiĝos aŭ al drogoj uzataj por subpremi neuronal hiperekscitabilecon (ekz., Carbamazepino por epilepsia tempo de loboj) aŭ al dopaminergiaj antagonistoj, kiuj antagonigas la hipersensivan dopaminergian respondon . Duoble-blindaj, placebo-kontrolitaj studoj de carbamazepine pruvis limigitan efikecon en la traktado de kokaina dependeco,⁶³^-⁶⁵ tamen kaj dopaminergiaj antagonistoj (ekz. flupentikolo, risperidono kaj ekopipamo) estis nepraktikaj dum malpliiĝado de la relokiĝo al kokaina uzo.⁶⁶

Farmakologiaj intervenoj gviditaj de la hipotekado de DA aŭ -sensibilizaj hipotezoj ne generis utilajn medikamentojn por la kuracado de kokaino. Ĉi tiuj klinikaj provoj sugestis, ke interrompoj en dopaminergia transdono estis pli subtilaj ol simple pliigo aŭ malkresko en eksterĉela liberigo aŭ dopaminergia sentiveco. Reevaloro de la rolo de dopamino en toksomaniaj malordoj estis tial garantiita.

INCENDIVE SALIENCE, LEARNING, AND NOVELTY: Rekompreno de MESOLIMBA DOPAMINO

Krom la seniluziiga klinika respondo al dopaminergiaj agonistoj kaj antagonistoj, paradigma ŝanĝo en la rolo de DA en la toksomanio okazis kun la rekono ke (1) DA ne, en si mem, induktas "plezuron" (2) mezolimbic DA-eflugo pliiĝas ne nur en respondo al rekompenco, sed ankaŭ en antaŭvido de ebla rekompenco kaj dum avaraj ŝtatoj, inkluzive de pieda ŝoko, bremsita streĉado, kaj administrado de anxiogenaj drogoj,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) eksterĉelaj kreskoj de akciuloj DA estas mildigitaj ĉe ronĝuloj memadministrantaj kokainon rilate al "jugo" litotremoj (ronĝuloj, kiuj pasive ricevas la saman kvanton de kokaino, kiun la aliaj ronĝuloj mem-administras),⁶⁷ malkaŝante, ke la mem-administrado de kokaino provokas malpli mezolimbajn DA-efluojn kompare kun la pasiva administrado de kokaino, kaj DA (4) DA ludas kritikaĵojn, kaj interkovriĝajn, rolojn en interpretado de stimuloj kaj akiro de kondutoj plifortigitaj de naturaj rekompencoj kaj drogaj stimuloj. .

Tiel, la komencaj supozoj pri la rolo de elektra cerba stimulado en difino de "rekompencaj" vojoj estis ŝajne tro simplismaj. Berridge⁶⁸ mirige konstatis, ke la frua laboro de Heath⁷^,⁸ (vidu supre) raportis, ke pacientoj devige administris elektrajn stimulojn. Prefere ol apogi "plezuron" de la sperto, tamen, ĉi tiuj pacientoj priskribis deziron por pli stimuli kaj aliajn hedonajn serĉojn. Ŝajnis, ke la "plaĉa" vojo, identigita ĉefe el studoj de bestoj (kiuj estas notinde malvolontaj dividi siajn verajn humoroŝtatojn), eble estis miskredita. Anstataŭe Berridge kaj kolegoj²³ kaj aliaj⁶⁹ sugestis, ke la mezolimbia vojo determinas la stimula saleco, or volante, de potenciala rekompenco - ne la plaĉa sperto de la rekompenco mem. Stimuli ĉi tiun vojon tial rezultigos la instiga stato de "voli" (an atendo de plezuro) sed ne mediatus la hedonan, kortuŝan staton aŭ "plaĉon."⁷⁰ La distingo inter "ŝati" kaj "voli" estis kritika, ĉar ĝi apartigis la potencon cuphorigenic de substanco de sia toksomanio. Fakte antaŭaj studoj malkaŝis, ke la drog-memadministrado povus esti konservita en la toksomaniulo sen manka subjektiva plezuro - tio estas, ke la plaĉo al drogoj ne estis antaŭkondiĉo por drog-serĉado kaj drog-konduto.⁷¹ Di Chiara¹⁵ teoriadis ian similan, kvankam distingan, rolon de la NAc, pozante ke mezolimbaj dopaminergaj aktivadoj efikas instiga lernado, ne saĝe (vidu sekvan sekcion). Schulz kaj kolegoj⁷² pruvis, ke DA neŭronoj ekbruliĝas nur en respondo al novaj rekompencoj, sendepende de la hedonika valoro de la stimulo; aktivigo de la signalo dependis de la antaŭvidebleco de la rekompenco. Tiel, neatendita, novega, elstara stimulo provokas fortan dopaminergian signalon, sendepende de la instiga valenco de la stimulo.⁷³ Kun ĉiu ripetita prezento de la stimulo, DA-malŝarĝo malpliigas ĝis la stimulo jam ne produktas neŭronan respondon. Ĉi tiu rolo de DA konforma al PET-studoj montrantaj, ke liberigo de DA en respondo al metilfenidato estas mildigita en subjektoj al toksomaniuloj kun kokaino rilate al kontroloj ne adjudikitaj.⁷⁴ Supozeble, la kokaino-stimulo estas pli nova stimulo por subjektoj ne adjudikitaj kompare kun kokain-toksomaniuloj volontuloj. En provo pontigi ĉi tiujn diversajn rolojn de mezolimbic DA-respondo, Salamone kaj kolegoj³⁴ sugestis, ke NAc DA estas "sensorimotora integrilo", kiu "estas implikita en procezoj de pli alta ordo kaj sensimotoraj procezoj, kiuj estas gravaj por aktivaj aspektoj de instigo, responda atribuo kaj respondemo al kondiĉitaj stimuloj" - kio, la aŭtoroj agnoskas, "eble ne elŝiru la langon tiel flue kiel la vorto "rekompenci."

La rolo de la mezolimbia vojo, kaj aparte de la NAc, estas do pli komplika (kaj pli disputema) ol oni antaŭe kredis. Tamen ofta trajto de ĉi-supraj konstruaĵoj povas sugesti, ke la mezolimbia dopamina sistemo mediacias la interpretadon aŭ lernadon de eblaj pozitivaj kaj negativaj plifortigiloj, kaj ke DA-signalado ŝajnas antaŭenigi cel-direktitajn kondutojn sendepende de la tipo de plifortigilo. Pli specife, la mezolimbia sistemo taksas la elstaraĵon, aŭ valoron, de ebla plifortikigilo. Por fari ĉi tiun takson, aliaj regionoj de kortika kaj limbika cerbo devas funkcii samtempe kun la cerba rekompenco-cirkvitoj. Kompreno de la rolo de la toksomania procezo tial ankaŭ postulas la inkluzivon de cerbaj regionoj neŭronike konektitaj al la VTA kaj NAc. Kiel menciite pli frue, la VTA provizas dopaminergian innervadon ne nur al la NAc, sed ankaŭ al la amigdala kaj BNST. Krome, la VTA projektas DA de tria dopaminergia traktaĵo, la mezokortika vojo, kiu innervas antaŭfrontalajn kortikajn regionojn, kiuj inkluzivas la orbitofrontan kortekson (OFC) kaj antaŭan cinguladon.¹¹ Kunigita kun glutaminergaj kaj aliaj reciprokaj neŭrotransmisiaj rilatoj, la NAc estas integrita kun la OFC, antaŭa cingulado, insuleca kortekso kaj hipokampo. Pro la graveco de ĉi tiuj regionoj por kompreni la toksomaniajn procezojn diskutitajn sube, mallonga priskribo kaj diagramo de ĉi tiuj cerbaj areoj estas provizitaj en la tekstujo kaj figuro 1.

Cerbaj regionoj koncernaj al la toksomanioj (vidu tekstujon por priskribo de regionoj). Dekstra panelo reprezentas MRI de la sagita cerbo (de SPM96) ĉe Talairach-koordinatoj x = 4 – 16; maldekstra panelo, je x = 34 – 46. Ĉiu talaraiĉa koordinato ...

Kiel do ĉi tiu nova kompreno de la mezolimbia dopamina vojo kaj la inkludo de aliaj limuzikaj kaj prefrontalaj kortikaj regionoj gvidas nin en nian komprenon de la toksomania procezo? La progresado de komenca uzado de drogoj ĝis toksomanio povas evolui ĉar ripeta aktivado de la mezolimbia vojo asociita al persista drogokuracado pliigas la stimulan valoron, aŭ salecon, de la drogo. Ĉar kuntekstaj aludoj iĝas asociitaj kaj fortigitaj kun ripetema administrado de drogoj, procezo komence sub la aspekto de la mezolimbia DA-sistemo progresive korpigas la neŭrocirkvitadon implikitan en emocia memoro, obsedaj pensoj, streĉa respondo, decidado kaj kondutisma inhibicio en la drogosperto. Ĉi tiuj neŭroadaptaj respondoj restas engaĝitaj eĉ en la foresto de daŭra uzado de drogoj kaj oni pensas, ke ili estas ĉefa faktoro en rekta drogo. La sekvaj du sekcioj diskutos la cerbajn mekanismojn implikitajn en la reveno al drog-uzo, inkluzive de la deviga drog-stirado kaj la inhibaĵ-kontrolo observata en drog-dependantaj subjektoj, kaj ankaŭ la rilaton de drog-stirado kaj inhibaĵ-diskontrolo al dopaminergia malregulado.

Cerbaj areoj implikitaj en toksomanio

Amigdala:Amygdalar-agado rilatas al memoro-solidigo por emocie eksciti eventojn. La amigdala okupiĝas pri atribuo de rekompenco al stimuloj kaj en kondiĉado de timo al novaj stimuloj. Ekzemple, ronĝuloj favorantaj specifan kaĝon kiu estas identigita kun administrado de drogoj perdos ĉi tiun kondiĉitan stimulon se la amigdala ablatiĝas.

Antaŭa cingulado: Implikita en homaj malordoj de emocio kaj atento, la antaŭa cingulado estas engaĝita en emocia memregado, fokusa problemo-solvado, erara detekto, agado-monitorado kaj adapta respondo al ŝanĝiĝantaj kondiĉoj.⁷⁵ Ĝi ludas rolon en la detekto de prilaboraj konfliktoj, aparte kiam malalt-frekvencaj respondoj estas ekzekutitaj,⁷⁶ sed estas influata de instigo kaj afekcia stato.

Lito-kerno de la stria terminalis (BNST): Implikita en aŭtonomajn kaj kondutajn reagojn al timemaj stimuloj, inkluzive de la streĉa respondo, la BNST estas konsiderata parto de la plilongigita amigdalo kaj dividas kun la kerno akuzanta sentemon al dopamina stimulo. En ratoj, la BNST estas implikita en la restarigo de kokaino serĉanta piedan ŝokon.⁷⁷

Dorsolateral prefrontal-kortekso (DLPFC): Implikita en malfacilaĵoj teni / konservi plurajn informojn "rete" aŭ en mallongdaŭra stokado (t.e., "memora laboro"), la DLPFC estas kerna por la kontrolo kaj regulado de kognaj agadoj, inkluzive de sekvenco de eventoj, planado, kaj la elekto de celoj.

Hipokampo: Kritika por la akiro de novaj faktaj informoj kaj la formado de novaj memoroj pri persone spertaj eventoj (t.e. epizoda memoro), la hipokampo estis implicita en la perdo de memoro en Alzheimer-malsano. Damaĝo al la hipokampo rezultigas anterogradan amnezon kaj, en plej malgranda grado, al retrograda amnezio.

Insula kortekso: Grava por prilaborado de doloro, la insula kortekso ricevas visceralajn, olfaktajn, gustatajn kaj aliajn somatosenzorajn enigaĵojn. Ĝi probable ludas gravan rolon rilate interkaptajn signalojn al informoj de aliaj kategorioj, kaj ofte montras aktivadon en neŭroimaj studoj produktantaj akran angoron.

Orbitofrontala kortekso (OFC): Krom esti implikita en malordoj de impulsemo kaj decidiĝo, la OFC okupiĝas pri situacioj impredeciblaj aŭ necertaj kaj modulas la plifortigan valoron de stimuloj kadre de lastatempa sperto. Ĝi taksas kaj malkodigas la verŝajnan valoron aŭ kondutan gravecon de disponeblaj elektoj kaj tial estas aktivigita kiam mankas sufiĉaj informoj por determini taŭgan kurson. Lastatempaj evidentecoj sugestas, ke la meza OFC (ventromeda kortekso), kun ligoj al la hipokampo kaj cingulado, estas implikita en taksado de la familiareco aŭ "praveco" de situacio kaj en la integriĝo de rezultaj atendoj. La flanka OFC, kun ligoj al la amigdala kaj insula, estas asociita kun la forigo de antaŭe rekompencitaj respondoj kaj estas bezonata ŝanĝi konduton (t.e. provizi signalojn "haltigi").⁷⁸

LA KOMPLETA DRIVE AL RELAJ

Komprenebla drogo-uzo povas esti konceptigita (adaptita de Koob & Moal)³ estiĝante de kvar interkovrantaj cerbaj regionoj aŭ vojoj, ĉiu delimigante apartan altiron al substanco-uzo. La kvar regionoj / retoj koincidas kun oftaj induktoj por revanĉo: (1) primokado (t.e., ununura trinkaĵo, kiu precipitas venteton),⁷⁹ (2) drogoj, (3) avidoj, kaj (4) streĉado. La sekcioj pri prizonaj kaj drogaj kvereloj ankaŭ priskribas intracelajn mekanismojn implikitajn en toksomaniaj procezoj.

Grafado: La Nukleaj Akcentoj kaj Dopamino

Antaŭklinikaj studoj pri primigo konfirmas klinikajn observojn - ke unuopa drogadministrado estas la plej potenca stimulo renovigi uzadon de drogoj. Dopamina ŝajnas ludi gravegan rolon en la elkreskado, ĉar la restarigo de ambaŭ opia kaj stimulanta-serĉantaj kondutoj estas instigita de la administrado de dopaminergiaj agonistoj rekte agantaj, kaj la efiko de heroino, amfetamino kaj kokaino estas blokita de DA-antagonistoj.⁵⁸ (Reintegriĝo rilatas al rekomenco de drog-serĉado en bestaj modeloj post la estingo de antaŭa administrado de drogoj. Vidu la recenzon de Shaham kaj kolegoj).⁸⁰ La efiko de eksterĉela liberigo de DA en la NAc sur la uzado de drogoj tamen estas komplikita per la heterogenaj respondoj de subtipoj de DA-riceviloj. Dopaminergiaj riceviloj konsistas el du larĝaj familioj (D1 kaj D2) kaj kvin subtipoj (similaj al D1: D1, D5; similaj al D2: D2, D3, D4).⁸¹ Kvankam kaj D1 kaj D2-agonistoj havas plifortigajn ecojn, la du riceviloj havas apartajn efikojn al drogo-reinstalo. Stimulo de D2-riceviloj en la NAc induktas medikament-ekfunkciigitan refalon, dum medikamentoj kiuj stimulas D1-receptorojn blokas medikament-ekfunkciigitan refalon (vidu Self & Nestler⁵⁸ por revizio). La diferencoj inter D1- kaj D2-similaj riceviloj povas esti plej bone komprenitaj per aprezo de la postreceptoraj perturboj induktitaj de liberigo de la drog-induktita neurotransmisilo laŭ duaj mesaĝaj vojoj. D2-riceviloj inhibicias intracelulajn adenilil-ciklason per kuplado kun inhibitoriaj G-proteinoj, kiuj reduktas produktadon de cAMP, dum D1-receptoroj stimulas formadon de cAMP per aktivigo de membranaj proteinoj G stimulantaj adenilil-ciklase. La kronika ekspozicio al kokaino, heroino, morfino kaj etanolo ĉiuj induktas regregadon de la dua mesaĝvojo de la NAC cAMP, kun rezultaj kreskoj en adenilil-cikase kaj, siavice, proteina kinase. Tiel, ŝajnas, ke relative konstantaj D2-induktitaj reduktoj en intracelular cAMP sekvanta kronikan drogan administradon povas rezultigi pliigitan administradon de drogoj, dum ĉi tiuj efikoj povas kontraŭi stimuladon de D1-receptoroj.

Ligiloj de riceviloj de D2 ne pruvis utilaj en la traktado de stimulanta dependeco; Agonistoj de D2-riceviloj plifortiĝas en bestaj modeloj, kaj D2-receptor-antagonistoj ne efikas en homaj studoj. Tamen, ĉar D2-agonistoj ŝajnas esti precipe potencaj en la indukto de primokado, medikamentoj celantaj D2-similajn D3 kaj D4-receptorojn estis esploritaj. Krome, dum D1 kaj D2-receptoroj estas pli disvastigitaj en la tuta cerbo, D3-receptoroj estas prefere esprimitaj en la mezolimbia sistemo, aparte en la NAc, kaj D4-receptoroj havas siajn plej altajn densecojn en la prefrontal-kortekso (PFC) kaj suprakiasma kerno de hipotalamo. .¹¹ Preklinaj studoj malkaŝas, ke antagonistoj de D3-receptoroj blokas ambaŭ plifortigajn agojn de kokaino kaj koka-induktitan restarigon de serĉantaj kondutoj de kokaino;⁸²^,⁸³ parte elektebla liganto de D3-ricevilo nun spertas taksadon de homaj provoj.⁸⁴ En ekscita homa studo taksanta la interagadon inter genetikaj faktoroj kaj uzado de drogoj, sanaj subjektoj kun malsamaj D4-variabloj-nombro-de-tandem-ripetaj (VNTR) polimorfismoj estis administritaj priman dozon da alkoholo kaj tiam taksitaj avido. Grupoj kun malsamaj D4 VNTR-polimorfismoj pruvis diferencigan respondon al la D4-antagonisto,⁸⁵ portante la disvolviĝan gravecon de farmacogenetiko por informi la celitan uzon de medikamentoj bazitaj sur la genotipo de individuo.

Kuraciloj pri Drogoj: La Nukleaj Akciuloj kaj Amigdala

La povo de medikamentoj ligitaj al indukto de reveno al uzado de drogoj estas rutine observata en la klinika medio, instigante la admonon por toksomaniuloj eviti la "homojn, lokojn kaj aferojn" asociitajn kun ilia uzado de drogoj. (Kvankam tiaj indikoj povas indiki avidon, ĉi tiuj fenomenoj estas diskutitaj en la sekva sekcio). Di Chiara¹⁵ opinias, ke la ripeta uzo de drogoj plifortigas kaj asociojn kun stimulo-respondo kaj rekompenco-rekompenco, tiel sensivigante la mezolimban vojon kaj internan interligon de la asocio inter la substanco kaj ĝiaj asociitaj drogoj. La malhelpo de la sperto pri uzado de substancoj en tandemo kun la asistataj kondiĉitaj mediaj stimuloj produktas "memoron pri toksomanio".⁸⁶ aŭ "neŭra fantomo" (Glenn Horwitz, persona komunikado). Ĉi tiu neŭra fantomo restas enigita en la mezolimbaj cirkvitoj, aparte la amigdala⁸⁷—Frue ekster konscia konscio. Per stimulo de la mezolimbia vojo, ĉu per kondiĉitaj medikamentoj⁸⁸ aŭ per drog-printado, la cirkvito estas aktivigita, induktante deziron, aŭ volante, por plia drogo.

La amigdala estas implicita en la akiro, konservado kaj esprimo de emociaj memoroj. Neuroimaging pri PET kaj fMRI neuroimaging⁸⁹^-⁹² kaj toksomaniuloj al la nikotino⁹³ montras, ke eksponiĝo al drog-rilataj stimuloj induktas aktivadon de la amigdalara regiono. Kiam bestoj estas trejnitaj asocii specifan "lokon" kun administrado de drogoj (t.e., kondiĉita loko preferita), ili emas reveni al la medio asociita kun ricevado de la drogo. Post la ablacio de la amigdalo, la bestoj "forgesas" ĉi tiun asocion.⁹⁴^-⁹⁵ Tamen la plifortiga efiko de la drogo restas, ĉar la memadministrado de drogoj persistas post ablation kun amigdalar. La formado de la asocioj inter elstaraj stimuloj kaj internaj rekompencaj (aŭ avaraj) eventoj estas faciligita per stimulado de dopaminergiaj neŭronoj.⁴⁹ Tamen, glutamato ankaŭ ŝajnas esti primara mediatoro de kondut-induktita konduteca plasteco per glutamatergaj rilatoj, kiuj projektas de la amigdala ĝis la NAc.⁹⁶ La pliigo de liberigo de glutamato post ripetita administrado de kokaino ankaŭ mediacias, almenaŭ parte, kaŭzitan sentivigadon de kokaino.⁹⁷^,⁹⁸

Relative nova areo de esplorado esploras la intracelulajn mekanismojn, kiuj akompanas ripetan uzon de drogoj, konsciante ke la rilatoj mnenomaj, kiuj estas subĉiele induktitaj relanĉoj, estas mediaciitaj de relative longaj ĉelaj kaj molekulaj adaptoj. La eksterĉela liberigo de neurotransmisiloj povas indukti ĉi tiujn ŝanĝojn en intracelulaj procezoj per pliigo aŭ malpliiĝo de proteina sintezo, inkluzive de mesaĝado, transskribo, kaj skafaldaj (aŭ strukturaj) proteinoj. Mesaĝaj (ekz. G) proteinoj estis diskutitaj en la antaŭa sekcio. Transskribaj faktoroj reguligas mRNA-genan transskribon ligante al la reguligaj regionoj de specifaj genoj. La du transskribaj faktoroj plej forte asociitaj kun la administrado de kronika drogo estas ΔFosB kaj CREB (cAMP-respondo-liganta proteino) (vidu Nestler⁹⁹ kaj Chao & Nestler¹⁰⁰ por recenzoj). ΔFosB estas membro de la familio Fos de tujaj fruaj transskribaj genaj faktoroj. Plej multaj kaj eble ĉiuj membroj de ĉi tiu familio rapide induktiĝas post la akra eksponiĝo al amfetamina kokaino, etanolo, nikotino, opiatoj kaj PCP. ΔFosB estas unika inter ĉi tiuj proteinoj, ĉar ĝi estas tre stabila kaj persistas intracelulare dum pluraj semajnoj aŭ monatoj.¹⁰¹ La ripetita administrado de drogoj tial rezultigas amasiĝon de ΔFosB, ĉefe en neuronaj GABAergic-mezaj spinaj neŭronoj enhavantaj dinorfinon kaj P-substancon.¹⁰²^,¹⁰³ ΔFosB malpliigas la esprimon de dinorfino en ĉi tiuj striaj projekciaj neŭronoj. La drog-induktita amasiĝo de ΔFoxB plibonigas sentivecon al la gratifaj efikoj de kokaino kaj morfino,¹⁰³^,¹⁰⁴ eble pro la reefika efiko de striatal-dinorfino sur kappa-opioidaj riceviloj sur VTA dopaminergic-neŭronoj. Ĉar la unike stabila ΔFosB ankaŭ akumuliĝas en la amigdala kaj PFC, oni sugestis, ke ΔFosB estu la "molekula ŝaltilo", kiu konservas la ligon inter la sperto pri rekompenco de drogoj kaj la drog-rilataj indikoj longe post kiam la uzado de drogoj ĉesis. ¹⁰⁵

La Obsesiva Veturo por Drogoj: La Striato-Thalamo-Orbitofrontala Cirkvito

La vojo en la komputa stirado de substancoj estas la striato-talamo-orbita-frunta cirkvito. Ĉi tiu cirkvito estas strikte interligita kun aliaj antaŭfrontalaj kaj limvikaj regionoj, inkluzive de la antaŭa cingulado, insula, dorsolatera prefrontal-kortekso (DLPFC), kaj amigdala. Inervado inkluzivas ambaŭ la mezocortikan dopaminergian vojon, kiu projektas al PFC-regionoj, kiuj inkluzivas la OFC kaj la cingulado antaŭa,¹¹ kaj glutamataj neŭronoj, kiuj projektas reciproke inter la PFC kaj amigdala, same kiel de la PFC ĝis la NAc kaj VTA.⁹⁶ Ĉi tiu striato-talamo-orbita-frunta cirkvito estis implikita en obsesive-compulsiva malordo (OCD), sindromo dividanta oftajn ecojn kun la toksomaniaj malordoj; tio estas, la enigaĵo por drogoj kaj alkoholo inkluzivas mankon de kontrolo pri entrudaj pensoj kaj devigaj kondutoj, direktitaj al akirado kaj administrado de substancoj.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

La obsedema-deviga naturo de substanco-uzo povas esti empirie pritaksita per la Obsesiva Kompata Trink-Skalo,¹⁰⁶ prognoza mezuro de kuracado.¹⁰⁸ Komputiligita tomografio (SPECT) kaj PET-bildigaj studoj de unu fotono montras pliigitan aktivadon de la OFC, antaŭa cingulado kaj striato en OCD, kaj ĉi tiu cerba aktiveco normaligas post sukcesa farmacologia aŭ psikosocia traktado.¹⁰⁹^-¹¹¹ Pli alta aktivigo de la OFC estas simile observata en subjektoj al la kokainino, dum avido de kokaino¹¹² kaj ambaŭ procaine¹¹³ kaj metilfenidato¹¹⁴ administrado, sugestante ke la OFC estas hipersensiva al diversaj psikologiaj kaj farmacologiaj defioj. Krome aliaj PET-oj⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ kaj fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ studoj dum avido pri kokaino, metilfenidato kaj alkoholo pruvis aktivigon de la antaŭa cingulato, DLPFC, insula kaj amigdala. Garavan kaj kolegoj,¹¹⁷ tamen, komparis regionan cerban aktivadon kun fMRI en koka-toksomaniuloj kaj ne adjudikitaj temoj dum spektado de filmoj portretantaj individuojn ĉu fumante kokainon aŭ okupiĝante pri seksa agado. La kokainaj aludoj aktivigis similajn neŭroatomikajn substratojn kiel la naturaj (seksaj) stimuloj en la kokainaj toksomaniuloj, sugestante, ke aktivigo de ĉi tiuj kortikaj kaj limozaj regionoj eble ne estas asociita kun dediĉita cirkvito specifa al drogoj. Aparta intereso tamen estis la trovo ke, kvankam la toksomaniuloj kun toksomaniuloj reagis pli forte al la kokainaj indikoj ol kontroloj (kiel atendite), la kokain-toksomaniulino montris mildigitan cerban signalon responde al la seksaj stimuloj rilate al la. ne aldonita grupo. Konsentite kun klinikaj observoj, ĉi tiu studo implicas, ke konstanta uzado de drogoj induktas "deziri" nur en respondo al drog-rilataj demandoj - kaj ne en respondo al naturaj indikoj. La kronika uzo de drogoj tial ŝajnas kunekzisti pli-ordan neŭronan cirkviton, tiel ke plenuma funkciado respondas ĉefe al drog-rilataj stimuloj kaj ke planado, decidado, kaj atentaj procezoj ĉiuj subfosas drogon kaj ingeston.

Streĉiteco-Induktita Relapso: La Limbika-Hipotalamika-Pituitaria-Adrenal-Akso

Streĉiteco estas ofta precipitaĵo de reaperado en toksomaniuloj.¹¹⁸ kaj intermita streso estas potenca induktilo por la restarigo de uzado de substanco en bestaj modeloj.⁵⁸^,¹¹⁹ Preklinaj studoj esplorantaj ĉi tiujn fenomenojn malkaŝis, ke streĉiloj (inkluzive de malvenko-streso, intermita ŝoko, patrina disiĝo, antaŭnaska streĉado, socia izolado, vosta pinĉado, malstabila socia medio, kaj manĝa senigado aŭ limigo) estas ĉiuj gravaj modulatoroj de la serĉado de drogoj, kvankam la efiko al iu specifa streĉilo estas stresor-, procedura- kaj drog-specifa. Intermita pieda ŝoko tamen emas esti la plej konsekvenca streĉa induktilo de reintegriĝo de drogoj (vidu Lu et al.¹¹⁹ por revizio). La streĉa cirkvito inkluzivas hipotalamo-pituitaria-adrenal (HPA) kaj ekstrahipotalamikan kortikotropin-liberigan faktoron (CRF) streĉsistemojn, inkluzive de la amigdala kaj BNST.³ Eksteraj streĉiloj stimulas revenon al uzado de drogoj per BNST⁷⁷ kaj amigdala,⁵⁸ regionoj aparte sentemaj al la anxiogenaj efikoj de la neuropeptida CRF. Rekomenco al drogo-uzo post pieda ŝoko estas blokita de la administrado de CRF-antagonistoj,¹²⁰ rivelante ke CRF estas mediatoro en ĉi tiu recesa procezo. Norepinefrina (projekciante de la locus coeruleus)¹²¹^,¹²² kaj glutamato (projekciante de la amigdala)¹²³ okupiĝas ankaŭ pri streĉ-induktita restarigo de konsumado de drogoj. Kiel priskribite kun drogaj raportoj kaj avido, reintegriĝo induktita de pieda ŝoko same implikas glutaminergajn projekciojn de la PFC kaj amigdala al la NAc.¹²³

Streĉiteco interagas kun mezolimbic DA per la ekstercentra liberigo de glucocorticoidoj. Post stres-induktita aktivigo de la HPA-akso, glukokorticoidoj trapasas la sango-cerbon-baron en la centran nervozan sistemon kaj ligas kun VTA (kaj aliaj) glukokorticoidoj.¹²⁴^,¹²⁵ Glucocorticoidoj havas permesis efikon sur mesolimbic DA,¹²⁶^,¹²⁷ kaj ambaŭ streĉado kaj substancoj de misuzo (ekz. amfetamino, kokaino, etanolo, morfino, kaj nikotino) kaŭzas similan ekscitiĝon de dubonaj dopaminergiaj ĉeloj.¹²⁸ Tiel, la streĉita induktita liberigo de kaj ekstrahipotalamikaj CRF kaj la glucocorticoidoj stimulas neŭralajn vojojn implikitajn en la deviga stirado por substanco-uzo. Male, abomenaj alkohol-dependaj. subjektoj pruvas. mildigita respondeco de la akso de HPA en respondo al farmacologiaj kaj psikosociaj streĉiloj.¹²⁹^-¹³¹ Ĉi tiu "inversa U" ŝablono, en kiu ambaŭ la trankvileco kaj eksceso de glucocorticoidoj povas esti malutilaj, estas observata en vasta gamo de fiziologiaj funkcioj.¹³² Ĉar antaŭlernaj studoj sugestas, ke mildigo de HPA-aksa funkciado antaŭdiras revanĉon post kuracado,¹³³^,¹³⁴ medikamentoj, kiuj pliigas HPA-tonon, povas esti utilaj por kuracado de alkoholuloj toksomaniitaj subjektoj. Ekzemple, la opioidaj antagonistoj naltreksono kaj nalmefeno blokas la inhibician efikon de la endogenaj endorfinoj sur paraventricular-liberiganta kortikotropino-hormono (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ tiel pliigante kortikotropinon kaj kortisolon. Opioidaj antagonistoj povas poste malpliigi relanĉon faciligante alkoholan subpremadon de la HPA-akso, rezultigante normaligon de la respondo de HPA-akso al streĉo.

En resumo, kvar interkovritaj retoj de dopaminergiaj kaj glutaminergaj projekcioj integras la cerbajn regionojn mediaciajn emocian memoron, drogan deziron kaj streĉan respondon kun la primara deponejo de drogaj salecoj - tio estas la VTA kaj NAc. Ekstelulaj sinaptaj eventoj indikas intracelulajn ŝanĝojn, kiuj povas kaŭzi la persistadon de la drog-asociaj aludoj longe post kiam la uzado de drogoj ĉesis. La diverĝaj precipitaĵoj de drogaj relanĉoj kaj iliaj asociitaj ekstraj kaj intracelulaj perturboj sugestas, ke farmacologiaj intervenoj por droga relanĉo devas interveni en multoblaj neŭronaj cirkvitoj, eble celantaj specifajn vojojn por unuopaj ŝtatoj.

INHIBITORIO DISKONTROLO DE LA KOMPUTILA DRIVE ŜTATO

La deviga drogveturilo ne povas plene enkalkuli ripetan revanĉon. Malgraŭ daŭra deziro de alkoholo aŭ drogoj, konsiderinda procento de toksomaniuloj konservas vivdaŭron de sindeteno. La glit-induktita relanĉo, la induktitaj avidoj, la obsedaj pensoj kaj la reveno al drogo-uzo post traŭmaj eventoj povas esti frustritaj de fortika inhibicia kontrolo de la deviga stato. Tamen manko en inhiba bremsado (t.e. impulsiveco) povas havigi fenestron tra kiu la veturado por drogoj povas esprimi sin. Eĉ en foresto de deviga drogo, la relativa foresto de inhibicia kontrolo povas konduki al spontanea uzado de drogoj (vidu figuro 2). La relativa foresto de inhiba limigo ĉe toksomaniuloj estas observata en normaj kaj eksperimentaj neŭrokognitivaj mezuroj de impulsemo kaj decidiĝo,¹³⁷^-¹⁴² malkaŝante mankojn en la kapablo de toksomaniuloj ambaŭ por inhibi antaŭtempajn (aŭ potence kutimitajn) respondojn¹³⁷ kaj elekti pli malfruajn rekompencojn super malpli grandaj tujaj.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

La deviga stirado al uzado de drogoj priskribas revenon en respondo al komenca dozo de drogo, medikamentoj, avido, aŭ streso. Ĉi tiuj deĉenigiloj por reveno al drogokuracado estas mediaciitaj per superplenaj cerbaj regionoj / cirkvitoj: mesolimbic (priming), mesolimbic kaj ...

La OFC kritike okupiĝas pri taksado de la bonfarto de eblaj rekompencoj kaj punoj (t.e., altaj kontraŭ malaltaj monaj rekompencoj, tuja vs prokrastita gajno, similaj aŭ malsimilaj objektoj) kaj okupiĝas pri kaj impulsiveco kaj decidado. Pacientoj kun lezoj de OFC, ekzemple, faras nerespondecajn kaj impulsajn decidojn, tamen iliaj intelektaj kapabloj - kiel memoro, lernado, lingvo kaj atento - estas ofte konservataj. Ĝenerale, ŝajnas esti persisto de konduto, kun daŭre respondado al stimuloj, kiuj ne plu rekompencas; reverto de plifortigaj kontingentoj ne revertas kondutajn respondojn.¹⁴³ Ekzemple, subjektoj kun lezoj de la OFC agas malbone sur la Ludludado,¹⁴⁴ kiu simulas realtempajn spertojn implikantajn necertecon, rekompencon kaj punon. Pluraj enketistoj pruvis, ke drogoj kaj alkoholaj toksomaniuloj agas nebone en ĉi tiu tasko.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Alia ŝlosila regiono implikita en inhiba bremsado estas la antaŭa cingulado, kiu monitoras agadon, detektas konfliktojn kaj taksas emocian memregadon. Rendimento sur la Ludludado estas tre korelaciita kun ripozanta rCBF de la antaŭa cingulado.¹⁴⁷

Uzante PET-bildajn teknikojn, Volkow kaj kolegoj pruvis fortan korelacion inter striatala D2-receptoro-nombro kaj energia uzado de la OFC kaj antaŭa cingulato en kokaino.³⁶ kaj toksomaniulo-metamfetamino¹⁴⁸ pacientoj. Ju pli malgranda estas la nombro de D2-receptoroj, des pli malalta la agado de OFC kaj antaŭa cingulado. La malkresko de basala OFC-regiona cerba sango-fluo (rCBF) en toksomaniaj subjektoj, relative al kontroloj, estis konfirmita en nia laboratorio per SPECT-bildigaj teknikoj (vidu figuro 3).¹¹³ La korelacio inter D2-receptoro-nombro kaj OFC kaj antaŭa cingula agado raportita de Volkow kaj kolegoj³⁶^,¹⁴⁸ eble sugestas neŭrobiologian rilaton inter la deviga stato kaj la inhibicia deficito asociita kun drogmanio. Tiel, simila ŝanĝo en la mezokortika vojo povas samtempe produkti malhelpan inhibician kontrolon (pro malpliigita mezocortika enigo en la PFC) super pli alta deziro de drog-induktita stimulo (pro malpliigita respondo al naturaj plifortigiloj asociitaj kun la redukto de striatalo D2-riceviloj).

Malpliiĝanta sangofluo en la media kaj flanka orbitofrontala kortekso povas kontribui al la deficitoj en inhibitora kontrolo observitaj en toksomaniuloj. La figuro montras malpliiĝantan rCBF (p <0.01, en bluo) en la orbitofronta korto de 37 ...

Cerbaj regionoj implikitaj en la inhibitaj procezoj, aparte la OFC kaj la antaŭa cingulado, tial estis la fokuso de pluraj neŭroimagaj studoj de subjektoj kun malsanaj uzoj de substanco. Kiel menciite supre, kaj PET kaj SPECT-studoj montris, ke abstina kokaino-,³⁶^,¹¹³ alkoholo-,¹⁴⁹ kaj toksomaniulo-metamfetamino¹⁵⁰ subjektoj pruvas malpliiĝan bazan aktivecon en la OFC. Dum la Stroop Interference Task, kiu taksas la kapablon malhelpi antaŭpotencan respondon (t.e., respondo-inhibicio), la rilato inter tasko-agado kaj OFC-aktivado estas detruita en kokainaj kaj alkoholaj toksomaniuloj.¹⁶¹ OFC-aktivigo, kiel taksita de fMRI, ankaŭ estas enmiksita en decida tasko en metamfetam-toksitaj subjektoj.¹⁵² La antaŭa cingulado montras malpliiĝon de aktivado en toksomaniuloj dum tasko de responda inhibicio,¹⁵³ administrado de procaine,¹¹³^,¹⁵⁴ kaj skripto-gvidita streĉa indukto.¹⁵⁵ Difektita funkciado de la OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ kaj la antaŭa cingulado, precipe en respondo al kognaj taskoj implikantaj aŭ inhibiciajn procezojn aŭ decidadon, sugestas, ke ĉi tiuj cerbaj areoj povas esti implikitaj en la nekapablo de la toksomanio konvene bremsi la veturadon al revanĉo.

La OFC kaj antaŭa cingulado ankaŭ ludas elstaran rolon en la obsedaj pensoj kaj avidoj priskribitaj antaŭe. Tamen, dum ĉi tiuj cerbaj regionoj pruvas pliigitan regionan cerban aktivadon (relative al kontroloj) dum avida indukto, ili ĝenerale montras malpliiĝan aktivadon (relative al kontroloj) dum aliaj aktivigaj taskoj (vidu supre). Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la mezokorticolimbia vojo ne taŭge engaĝu ne-drogajn rilatojn kognitivajn aŭ emociajn stimulojn, sed estas hiperrespondema al drogaj rilatoj.

FUTURAJ EKZAMENOJ: MEDICAMENTA EKVILUPO

Ĉi tiu revizio priskribis la progresivan eluziĝon de neŭrobiologiaj mekanismoj sub la kontrolo de nekontrolita drogo, temigante la distingan rolon, kiun dopamino ludas rekompencon kaj toksomanion. La fina celo de ĉi tiuj klopodoj estas gvidi medikamentan disvolviĝon por la toksomaniaj malordoj. Pluraj eblaj celoj estis menciitaj, kun fokusa interveno sur dopaminergiaj riceviloj. La revizio emfazas la gravecon de la mezolimbia vojo en la disvolviĝo de toksomanio - kiu povas esti tiel optimuma loko por interveno frue en la toksomanio. Ĉe individuoj kun alta risko (t.e., tiuj kun fortaj genetikaj aŭ mediaj riskaj faktoroj por disvolviĝo de malsano-uzo de medikamentoj), medikamentoj interagantaj kun la mezolimbia vojo por malpliigi stimulan salajron de drogoj eĉ povus montriĝi utilaj kiel preventa mezuro. Kontraŭe, en la kazo de ripeta uzado de drogoj - kiu okupas la antaŭfrontajn regionojn - la mezokortika vojo povas esti pli taŭga celo por kuracado. La revizio rimarkas la relativan gravecon de diversaj specoj de ellasiloj, kaj ĉar mekanismoj estas disvolvitaj por izoli la apartan reludan stilon de individua paciento, celaj intervenoj (psikosociaj kaj farmakologiaj) povas esti direktitaj al la ellasil-rilata neurotransmisila sistemo kaj neurona cirkvito. Ekzemple, toksomaniuloj pacientoj kiuj raportas intensan respondon al specifaj indikoj eble plej bone respondas al interrompoj en amigdalar-mesolimbaj rilatoj, dum paciento identigita kiel impulsema reaperanto¹⁵⁸ eble postulas plibonigitan efikecon de orbitofrontala aŭ antaŭa cingula funkciado - eble intensigante dopaminergajn enigaĵojn. Izolaj genotipoj devas konduki al farmakogenetika alproksimiĝo al drog-disvolviĝo, oferti specifan drog-traktadon taŭgan por identigita genetika polimorfismo. Fine, postsinaptaj ŝanĝoj de drogoj induktitaj en strukturaj,¹⁵⁹ mesaĝisto, kaj transskribaj proteinoj ofertas ekscitan fokuson por estontaj medikamentaj celoj. Krom la antaŭe diskutitaj eblaj medikamentoj, dopaminergiaj agentoj nuntempe taksataj inkluzivas vanoxerinon,¹⁶⁰^,¹⁶¹ longedaŭra, nekompetenta inhibilo de la presináptica DAT, kaj disulfiramo, kiu inhibicias dopamin-B-hidroksilase.¹⁶²

Aliaj ricevilaj sistemoj rekte sinapsis al dopaminergiaj neŭronoj kaj ofertas bonegajn eblecojn por farmacologia interveno. Kiel notite frue en la revizio, plej multaj drogoj de misuzo havas altan afinecon kun G-mediataj proteinoj aŭ ion-kanalaj riceviloj, kiuj aktivigas dopaminergan liberigon. Farmacologiaj manipuladoj de ĉi tiuj ricevilaj sistemoj pruvis iom da utileco en kuracado de drogoj, kaj pluraj novaj aliroj disvolviĝas. Naltreksono, ekzemple, ŝajnas malpliigi avidon pri alkoholo¹⁶³^,¹⁶⁴ blokante la mu-opioidajn receptorojn, kiuj subpremas GABAergic-neŭronojn. Ĉi tiuj neŭronoj, siavice, tonike inhibicias dopaminergiajn neŭronojn de VTA.¹⁶⁵ Antagonismo de mu-opioidaj riceviloj tiel rezultigas la malinhibicion de la GABAergic-neŭronoj, kaŭzante netan malpliiĝon de VTA DA-liberigo. Ŝajnas, ke opioidaj antagonistoj havas malmultan efikon sur la avido de aliaj substancoj, inkluzive de heroino. Baclofen, GABA_B receptoro agonisto, kiu malhelpas dopamin-liberigon, reduktas stimulan memadministradon en preklinikaj studoj¹⁶⁶ kaj montris fruan promeson pri redukto de uzado de kokaino en homaj studoj.¹⁶⁷ Fruaj sugestoj de klinika efikeco en koka-dependaj subjektoj ankaŭ estis raportitaj kun vigabatrin, unuaranga, neinversigebla inhibilo de GABA-transaminase.¹⁶⁸ Enadolino, kiu ligiĝas al kappa-opioidaj riceviloj kaj malhelpas liberigon de DA, mildigas la neŭkemiajn kaj kondutajn efikojn de kokaino en preklinikaj studoj kaj estas taksata por homaj provoj.¹⁶⁹ Topiramate ambaŭ faciligas GABA-funkciadon tra ne-benzodiazepina ejo sur la GABA_A ricevilo kaj antagonigas glutamatan agadon ĉe la alfa-amino-3-hydroxy-5-metylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) kaj kianataj riceviloj. Ĉi tiu komponaĵo pruvis efikecon en ambaŭ alkoholo-¹⁷⁰ kaj kokaino dependa¹⁷¹ subjektoj. Glucocorticoidaj antagonistoj aŭ agonistoj povas rezulti utilaj ŝanĝante la akcesivajn efikojn de mezolimbia DA-liberigo, precipe dum periodoj de streĉado. Metirapono, kiu blokas la sintezon de kortisolo, estas nuntempe taksata pri kokaina toksomanio en klinikaj provoj de fazo I, kvankam forigo de agado de HPA-akso per ketoconazole ne efikis en malpliigado de uzado de kokaino.¹⁷² Kiel diskutita antaŭe, tamen medikamentoj, kiuj aktivigas, ne malhelpas, HPA-aksa funkciado, povas esti pli utilaj. 5HT3-receptoroj estas abundaj en centraj DA-finaj areoj, kiel la NAc kaj striatum, kaj ŝajnas mediacii la ekscitan efikon de komponaĵoj agantaj supren de DA-neŭronoj.¹⁷³ Alteriĝo de 5HT3-transdono kun la antagonisma 5HT3-ondansetrono malhelpas sensoizadon de kokaino,¹⁷⁴ malpliigas konsumon de alkoholo en temoj de frua komenco de alkoholo,¹⁷⁵ kaj estas taksata en klinikaj provoj de fazo II por dependado de kokaino.¹⁷⁶ Cannabinoidoj aktivigas mesolimbic DA tra la CB1-receptoro, kaj la rimonabanto de la antagonisto de la receptoro CB1 malpliigas restarigon de kokaino.¹⁷⁷ Dum DA pliigas apetitan konduton, kolinergiaj agonistoj malhelpas apetitan konduton kaj pliigas eviteman konduton.¹⁷⁸ Konduta plifortigo tial estis antaŭvidita kiel ekvilibro inter NAc DA kaj la kolinergia sistemo¹⁷⁹-Mediatita, almenaŭ parte, de kolinergiaj interneŭroj ene de la NAc. Preklinaj studoj pruvis inhibician efikon de kolinergiaj agonistoj sur kokain-memadministrado.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Ibogaina, nature okazanta indola alkaloido, ligas al kappa-opioidoj, NMDA-glutamato kaj nikotinaj riceviloj, kaj blokas la esprimon de NAc DA en sensaciaj bestoj kun kokaino.¹⁸² Oni pruvis, ke ibogaino malpliigas kokainon, etanolon, morfinon, kaj nikotinan memadministradon en bestaj modeloj,¹⁸³ kaj ampleksaj anekdotaj evidentecoj sugestas, ke ĉi tiu drogo havas traktadon kun efikeco en kokaino kaj heroino.¹⁸⁴ Pluraj de ĉi tiuj novaj aliroj estas celitaj de la Nacia Instituto pri Klinika Esploro-Kribra Provo pri Drogaj Misuzoj.¹⁷⁶

Sperto kun aliaj kronikaj medicinaj kaj psikiatriaj malordoj, kiel depresio, epilepsio, hipertensio, kaj skizofrenio, sugestas, ke necesos kokardo de farmacologiaj intervenoj por sukcesa kuracado de multaj toksomaniuloj. Medikamentadoj celantaj multoblajn ricevilsistemojn kaj dizajnitajn por specifaj reludigaj karakterizaĵoj, genotipo, kaj toksomanieco eble estas la optimuma interveno dum medikament-disvolviĝo progresas.

Piednotoj

Preparo de ĉi tiu manuskripto estis subtenita de Nacia Instituto pri Drug-Abuse-subvencio no. DA11434 kaj Nacia Instituto pri Aluzo pri Alkoholo kaj Alkoholismo ne. AA1570.

Referencoj

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Klarigo kaj normigado de terminologia fitraktado de substancoj. JAMO 1988;259: 555-7. [PubMed]

2. Usona Psikiatra Asocio. Diagnoza kaj statistika manlibro de mensaj malordoj. 4 Washington, DC: APA; 1994

3. Koob GF, Moal M. Drogodependeco, malreguligado de rekompenco kaj alostazo. Neuropsychofarmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Retiro de alkoholaĵoj kaj limuzika ekbruligado. Am J Adictivo. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. La instigo uzi drogojn: psikobiologia analizo de urĝoj. En: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, redaktistoj. Nebraska simpozio pri instigo, 1986: alkoholo kaj toksomania konduto. Lincoln: Universitato de Nebraska Gazetaro; 1986

6. Olds J, Milner P. Pozitiva plifortigo produktita de elektra stimulado de septala areo kaj aliaj regionoj de rato-cerbo. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [PubMed]

7. Heath RG. Elektra mem-stimulado de la cerbo en homo. Am J Psikiatrio. 1963;120: 571-7. [PubMed]

8. Heath RG. Plezuro kaj cerba agado en homo. Profunda kaj surfaca elektroencefalogramoj dum orgasmo. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [PubMed]

9. Baumeister AA. La Tulane-Elektra Cerbo-Stimulado-Programo historia kazo en medicina etiko. J Hist Neŭrosci. 2000;9: 262-78. [PubMed]

10. Gardner EL. Mekanismoj pri cerba rekompenco. En: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, redaktistoj. Substantiva misuzo: ampleksa lernolibro. Baltimoro, MD: Williams & Wilkins; 1997.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogeneidad de la mezotelencefaj dopaminaj fibroj: fiziologio kaj farmakologio. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24: 115-8. [PubMed]

12. Carlezon WA, Jr, Wise RA. Rekompenco agoj de fenicididino kaj rilataj drogoj en nukleaj akcensaj ŝeloj kaj fronta kortekso. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [PubMed]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Adenosine-dopamine-interagoj: disvolviĝo de koncepto kaj iuj komentoj pri terapiaj eblecoj. Neurología. 2003;61: S5-9. [PubMed]

14. Saĝa RA. Neurobiologio de toksomanio. Curr Opinio Neurobiol. 1996;6: 243-51. [PubMed]

15. Di Chiara G. Motiva lernada hipotezo de la rolo de mezolimbika dopamino en komputa drogo-uzo. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [PubMed]

16. Di Chiara G. Alkoholo kaj dopamino. Alkohola Sano Res Mondo. 1997;21: 108-14. [PubMed]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Impulseco rezultanta de frontostriatal disfuncio en drogo misuzo: implikaĵoj por la kontrolo de konduto per rekompencoj rilatigitaj. Psikofarmacologio (Berl) 1999;146: 373-90. [PubMed]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Riceviloj de kokaino sur transportiloj de dopamino rilatas al mem-administrado de kokaino. Scienco. 1987;237: 1219-23. [PubMed]

19. Bunney BS, Aghajanian GK. d-Amfetamin-induktita depresio de centraj dopaminaj neŭronoj: evidenteco por mediacio fare de ambaŭ aŭtoreceptantoj kaj striato-nigra reagvojo. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [PubMed]

20. Johnson SW, Norda RA. Opioidoj ekscitas dopaminajn neŭronojn per hiperpolarigo de lokaj interneŭronoj. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [PubMed]

21. Bozarth MA, Saĝa RA. Anatomie distingitaj kampoj de riceviloj de opiaĵoj medias rekompencon kaj fizikan dependecon. Scienco. 1984;224: 516-7. [PubMed]

22. Gardner EL. Kion ni lernis pri toksomanio de bestaj modeloj de drogadministrado. Am J Adictivo. 2000;9: 285-313. [PubMed]

23. Berridge KC, Robinson TE. Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedona efiko, rekompenco lernado, aŭ stimula elfluo? Brain Res Brain Res Rev. 1998;28: 309-69. [PubMed]

24. Kelley AE, Berridge KC. La neŭroscienco de naturaj rekompencoj: graveco por toksomaniuloj. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [PubMed]

25. Pettit HO, Justeca JB., Jr Efekto de dozo sur kokain-memadministra konduto kaj dopamina nivelo en la kerno accumbens. Brain Res. 1991;539: 94-102. [PubMed]

26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonismo de kokain-memadministrado per selektema dopamina D (l) kaj D (2) antagonistoj. Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [PubMed]

27. Davis WM, Smith SG. Efiko de haloperidolo sur (+) - amfetamina memadministrado. J Pharm Farmakolo. 1975;27: 540-2. [PubMed]

28. Caine SB, Koob GF. Efikoj de mezolimbia dopamina elfluo sur respondado subtenita de kokaino kaj manĝaĵo. J Exp Anal Behav. 1994;61: 213-21. [PMC libera artikolo] [PubMed]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Akraj efikoj de kokaino sur homa cerba aktiveco kaj emocio. Neŭrono. 1997;19: 591-611. [PubMed]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Rilato inter subjektivaj efikoj de okupado de kokaino kaj dopamina transportilo. Naturo. 1997;386: 827-30. [PubMed]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Bildiga endogena dopamina konkurado kun [11C] raclopride en la homa cerbo. Sinapso. 1994;16: 255-62. [PubMed]

32. Dackis CA, Ora MS. Novaj konceptoj en kokaina toksomanio: la hipotezo pri elfaciĝo de dopamino. Neurosci Biobehav Rev. 1985;9: 469-77. [PubMed]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rolo de dopamino, la fronta kortekso kaj memoraj cirkvitoj en drogmanio: kompreno de bildaj studoj. Neurobiol Lernu Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]

34. Salamono J, Kuzoj M, Snyder B. Kondutaj funkcioj de kerno accumbens dopamina: Empiriaj kaj konceptaj problemoj kun la anhedonia hipotezo. Neurosci Biobehav Rev. 1997;21: 341-59. [PubMed]

35. Malison RT, Best SB, van Dyck CH, et al. Pliigitaj striatalaj dopaminaj transportiloj dum akra kokaino-sindeteno laŭ mezuro de [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psikiatrio. 1998;155: 832-4. [PubMed]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Malpliiĝanta dopamina D2-receptoro estas asociita kun reduktita frontala metabolo en kokainaj misuzantoj. Sinapso. 1993;14: 169-77. [PubMed]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Malalta nivelo de cerbaj dopaminaj d (2) riceviloj en metamfetamaj fitraktantoj: asocio kun metabolo en la orbitofrontala kortekso. Am J Psikiatrio. 2001;158: 2015-21. [PubMed]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Troa ekspreso de dopaminaj D2-receptoroj reduktas alkoholan administradon. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [PubMed]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Socia regado en simioj: dopaminaj D2-riceviloj kaj kokain-memadministrado. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Neŭkemia predikto al mem-administri kokainon en ratoj: individuaj diferencoj en dopamino kaj ĝiaj metabolitoj. Brain Res. 1994;653: 148-54. [PubMed]

41. Malcolm R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Duoble-blinda, placebo-kontrolita ambulatoria provo de pergolido por kokaina dependeco. Drogado de Alkoholo 2000;60: 161-8. [PubMed]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Programo de kribrado de amantadino kiel medikamento por dependado de kokaino. Drogado de Alkoholo 2002;66: 217-24. [PubMed]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamine-agonistoj por kokaina dependeco. Kompania Informo Kompania Nomo Cochrane Database Syst 2001: CD003352. [PubMed]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Duobla blinda komparo de bromocriptina kaj placebo en retiriĝo de kokaino. Am J Drug Alkohola Malsano. 1995;21: 65-79. [PubMed]

45. Handelsman L, Rosenblum A, Palij M, et al. Bromokriptino por dependado de kokaino. Kontrolita klinika provo. Am J Adictivo. 1997;6: 54-64. [PubMed]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Anstataŭiga medikamento por kokaina dependeco: metilfenidato. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [PubMed]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Traktado de Mazindol por dependado de kokaino. Drogado de Alkoholo 1995;39: 245-52. [PubMed]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, et al. Kokaino-memadministrado en dopamin-transportaj musoj. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [PubMed]

49. Spanagel R, Weiss F. La dopamina hipotezo de rekompenco: pasinteco kaj nuna stato. Tendencoj Neurosci. 1999;22: 521-7. [PubMed]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Ebla bazo neŭrofiziologia bazo de kokaino. Ann Clin Psihiatrio. 1990;2: 79-83.

51. Afiŝu RM, Weiss SR. Psikomotora stimulilo vs lokaj anestezaj efikoj de kokaino: rolo de kondutisma sentivigo kaj ekbruligado. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [PubMed]

52. Robinson TE, Berridge KC. La neŭra bazo de drogvagado: stimula-sentiveca teorio de la toksomanio. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]

53. Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. Konstanta ŝanĝo en cerba funkcio rezultanta de ĉiutaga elektra stimulo. Eksplodo Neŭro. 1969;25: 295-330. [PubMed]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Klasika kondiĉado de ekbruligitaj kaptiĝoj. Epilepsio. 1980;21: 393-8. [PubMed]

55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainarrechung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP, et al. Sensivigo al kokaino en la nigrostriatala dopamina sistemo. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [PubMed]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Cornish J, Sorg BA. Rolo por sentivigo en avido kaj reaperado en kokaino. J Psikofarmakolo (Bovo) 1998;12: 49-53.

58. Mem DW, Nestler EJ. Relapso al serĉado de drogoj: neŭralaj kaj molekulaj mekanismoj. Drogado de Alkoholo 1998;51: 49-60. [PubMed]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Longdaŭraj neŭrologiaj komplikaĵoj de kronika, kutima kokaina misuzo. Neŭrotoksologio. 1991;12: 393-400. [PubMed]

60. Washton AM, Ora MS. Kronika misuzo de kokaino: evidenteco por adversaj efikoj sur sano kaj funkciado. Psychiatr Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Traktado de kokain-induktita panika malordo. Am J Psikiatrio. 1989;146: 40-4. [PubMed]

62. Satel SL, Edell WS. Kokaino-induktita paranoia kaj psikoza relativeco. Am J Psikiatrio. 1991;148: 1708-11. [PubMed]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Graves NM. Hazarda duobla blinda studo de carbamazepino en la traktado de kokainmaluzo. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [PubMed]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Carbamazepino en la kuracado de kokaina dependeco: subtipado per afekcia malordo. Klarko Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [PubMed]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepine por dependado de kokaino. Kompania Informo Kompania Nomo Cochrane Database Syst 2002: CD002023. [PubMed]

66. Kleber HD. Farmacologiaj traktadoj por dependado de heroino kaj kokaino. Am J Adictivo. 2003;12(suplementa 2): S5 – 18. [PubMed]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Diferencoj en eksterĉelaj dopaminaj koncentriĝoj en la kerno akciĝas dum responda dependa kaj responda sendependa kokainadministrado en la rato. Psikofarmacologio (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]

68. Berridge KC. Plezuroj de la cerbo. Braina Kono. 2003;52: 106-28. [PubMed]

69. Franken IH. Anhelado kaj toksomanio pri drogoj: integriĝo de psikologiaj kaj neuropsikofarmakologiaj aliroj. Proksimume Neuropsychopharmacol Biol-psikiatrio. 2003;27: 563-79. [PubMed]

70. Berridge KC, Robinson TE. Sperta rekompenco. Tendencoj Neurosci. 2003;26: 507-13. [PubMed]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. La plifortigaj kaj subjektivaj efikoj de morfino en post-toksomaniuloj: studo pri dozo-respondo. J Pharmacol Floto Ther. 1991;259: 1165-73. [PubMed]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Rekompila procesorado en primato orbitofrontal korto kaj bazaj ganglioj. Kortekso Cereb 2000;10: 272-83. [PubMed]

73. Horvitz JC. Respondoj de dopamina mesolimbocorticales kaj nigrostriatales al elstaraj eventoj ne rekompencaj. Neurokienco 2000;96: 651-6. [PubMed]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Malpliiĝis striatala dopaminergia respondo en detoxigitaj kokainaj dependaj subjektoj. Naturo. 1997;386: 830-3. [PubMed]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. La antaŭa kingula kortekso. La evoluo de interfaco inter emocio kaj kogno. Ann NY Akademio Sci. 2001;935: 107-17. [PubMed]

76. Pli kuraĝa TS, Barch DM, Griza JR, Molfese DL, Snyder A. Antikva kortika kortika kaj responda konflikto: efikoj de ofteco, inhibicio kaj eraroj. Kortekso Cereb 2001;11: 825-36. [PubMed]

77. Erb S, Stewart J. Rolo por la lito-kerno de la stria terminalis, sed ne la amigdala, en la efikoj de kortikotransportanta faktoro sur streĉita induktita restarigo de kokaina serĉado. J Neurosci. 1999;19: RC35. [PubMed]

78. Elliott R, Dolan RJ, KD Frith. Disigeblaj funkcioj en la media kaj flanka orbitofrontala kortekso: evidenteco de studoj pri neŭroimagado de homoj. Kortekso Cereb 2000;10: 308-17. [PubMed]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. La unua trinkaĵo: psikobiologiaj aspektoj de avido. Arch Gen Psikiatrio 1974;30: 539-47. [PubMed]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. La restarigo-modelo de reaperado de drogoj: historio, metodiko kaj gravaj trovoj. Psikofarmacologio (Berl) 2003;168: 3-20. [PubMed]

81. Stranga PG. La molekula biologio de dopaminaj riceviloj. En: Ŝtono TW, redaktoro. CNS-neurotransmisiloj kaj neuromodulatoroj: dopamino. Boca Rouge, FL: CRC; 1996 pp 65 – 87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC, et al. Blokado de mezolimbaj dopaminaj D (3)-receptoroj malhelpas restarigon de induktita streĉiĝo de serĉado de kokaino en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2004;176: 57-65. [PubMed]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. La antagonismo de la receptoro Dopamine D3 inhibicias cerbon-rekompencon kaj kokain-plibonigitan cerbon en ratoj. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [PubMed]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, selektema dopamina D3-receptoro liganto kun terapia potencialo por kuracado de kokaino-toksomanio. CNS Drug Rev. 2003;9: 141-58. [PubMed]

85. Hutchison KE, Wooden A, Swift RM, et al. Olanzapino reduktas avidon por alkoholo: polimorfismo de DRD4 VNTR per farmacoterapia interagado. Neuropsychofarmacology. 2003;28: 1882-8. [PubMed]

86. Boening JA. Neurobiologio de toksomania memoro. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [PubMed]

87. Vidu RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drog-toksomanio, relanĉo, kaj la amigdala. Ann NY Akademio Sci. 2003;985: 294-307. [PubMed]

88. O'Brien C, Infanistino A, Ehrman R, Robbins S. Kondiĉaj faktoroj en droguzado: ĉu ili povas klarigi devigon? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [PubMed]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkcia bildado de neŭraj respondoj al atendo kaj sperto de monaj gajnoj kaj perdoj. Neŭrono. 2001;30: 619-39. [PubMed]

90. Infanistino AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limba aktivado dum avido de kokaino induktita de kuracisto. Am J Psikiatrio. 1999;156: 11-8. [PMC libera artikolo] [PubMed]

91. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Neŭtrala aktiveco rilata al drogoj en kokaino. Arch Gen Psikiatrio 2001;58: 334-41. [PubMed]

92. Grant S, London ED, Newlin DB, et al. Aktivigo de memoraj cirkvitoj dum avantaĝo de kokaino. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.

93. Due DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Aktivigo en mezolimbaj kaj visuospatialaj neŭralaj cirkvitoj provokitaj de fumkudoj: evidenteco de funkcia magneta resona bildigo. Am J Psikiatrio. 2002;159: 954-60. [PubMed]

94. Hiroi N, Blanka NM. La flanka kerno de la amigdala mezas esprimon de la amfetamin-produktita kondiĉita loko-prefero. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [PubMed]

95. Meil WM, Vidu RE. La lezoj de la bazolateral amigdalo abolicias la kapablon de drogoj asociitaj al rebonigi respondadon dum retiro de mem-administrita kokaino. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [PubMed]

96. Kalivas PW. Sistemoj de glutamato en toksomanio de kokaino. Curr Opinio Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]

97. Kalivas PW, Duffy P. Ripeta kokainadministrado ŝanĝas eksterĉelajn glutamatojn en la ventra tegmentala areo. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [PubMed]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Leviĝintaj niveloj de GluR1 en la meza cerbo: ellasilo por sensivigo al drogoj de misuzo? Tendencoj Neurosci. 2002;25: 610-5. [PubMed]

99. EJ de Nestler. Komuna molekula kaj ĉela substratoj de toksomanio kaj memoro. Neurobiol Lernu Mem. 2002;78: 637-7. [PubMed]

100. Chao J, Nestler EJ. Neurobiología molecular de drogadicción. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [PubMed]

101. Chen J, Kelz MB, Espero BT, Nakabeppu Kaj, Nestler EJ. Kronikaj fosaj rilatoj: stabilaj variantoj de deltaFosB induktitaj en cerbo per kronikaj traktadoj. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Reto-nivelaj ŝanĝoj en esprimo de induciblaj Fos-Junaj proteinoj en la striatum dum kronika kokain-kuracado kaj retiriĝo. Neŭrono. 1996;17: 147-56. [PubMed]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: molekula ŝaltilo subesta longtempa neŭra plasteco. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [PubMed]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Esprimo de la transskriba faktoro deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999;401: 272-6. [PubMed]

105. Nestler EJ. Molekula bazo de longtempa plastiteco suba toksomanio. Nat Rev Neurosci. 2001;2: 119-28. [PubMed]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. The Obsessive Compulsive Drinking Scale: mem-takta instrumento por kvantigado de pensoj pri alkoholaĵoj kaj trinkado. Alkoholo Clin Exp Res. 1995;19: 92-9. [PubMed]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Tri-vojo psikobiologia modelo de avido por alkoholo. Alkohola Alkoholo. 1999;34: 197-222. [PubMed]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Faktoria strukturo kaj prognoza valideco de la Obsesia Kompata Trink-Skalo. Alkoholo Clin Exp Res. 1999;23: 1484-91. [PubMed]

109. Schwartz JM. Neŭraŭtomataj aspektoj de kognitiva-konduta terapia respondo en obsesivo-komputa malordo. Evoluanta perspektivo pri cerbo kaj konduto. Br J Psikiatria Suppl. 1998: 38-44. [PubMed]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S, et al. [18F] FDG-PET-studo en obsed-compulsiva malordo. Studo pri klinika / metabola korelacio post kuracado. Br J Psikiatrio. 1995;166: 244-50. [PubMed]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Regiona 133xenon-cerba sango-fluo kaj cerebra 99mTc-HMPAO-kaptiĝo en pacientoj kun obsesive-compulsiva malordo antaŭ kaj dum kuracado. Biol-psikiatrio 1995;38: 429-37. [PubMed]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Regiona cerba metabola aktivado dum avido estigis memorigon pri antaŭaj drogaj spertoj. Vivo Sci. 1999;64: 775-84. [PubMed]

113. Adinoff B, Devous MDS, Best SM, George MS, Alexander D, Payne K. Limba respondeco al procaino en kokainaj toksomaniuloj. Am J Psikiatrio. 2001;158: 390-8. [PubMed]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Asocio de metilfenidato-induktita avido kun ŝanĝoj en dekstra striato-orbitofrontala metabolo en kokainaj abusantoj: Implikoj en toksomanio. Am J Psikiatrio. 1999;156: 19-26. [PubMed]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, et al. Funkcia magneta resonanca bildigo de homa cerba aktivado dum avido de kokaino induktita de ree. Am J Psikiatrio. 1998;155: 124-6. [PubMed]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M, et al. Subkortikaj korelacioj de avido ĉe ĵus abstinitaj alkoholaj pacientoj. Am J Psikiatrio. 2001;158: 1075-83. [PubMed]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, et al. Cue-induktita kokainan avido: neuroanatomika specifeco por drogantoj kaj drogaj stimuloj. Am J Psikiatrio. 2000;157: 1789-98. [PubMed]

118. Sinha R. Kiel streso pliigas riskon de drogakuzo kaj reaperado? Psikofarmacologio (Berl) 2001;158: 343-59. [PubMed]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Efiko de mediaj streĉiloj sur opia kaj psikostimulanta plifortigo, restarigo kaj diskriminacio en ratoj: revizio. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27: 457-91. [PubMed]

120. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektema, ne-peptida antagonisto de la ricevilo corticotropin-liberiganto1-receptoro atenas la streĉon-induktitan reiron al drogoj serĉantaj kokainon- kaj heroin-trejnitajn ratojn. Psikofarmacologio (Berl) 1998;137: 184-90. [PubMed]

121. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alpha-2-adrenergiaj ricevilo-agonistoj blokas la stres-induktitan restarigon de kokaino serĉanta. Neuropsychofarmacology. 2000;23: 138-50. [PubMed]

122. Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine blokas la restarigon de heroino serĉanta streĉon ĉe ratoj: efiko sendependa de noradrenergiaj neŭronoj. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [PubMed]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbaj kaj motorcirkvitoj sub la pieda ŝok-induktita reintegrigado de kokain-serĉa konduto. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [PubMed]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Receptor-aŭradiografia indico por altaj densecoj de 125I-neuropeptidaj Y-ligaj lokoj en la kerno de trakso solitarius de la normala maskla rato. Skatolo de Physiolo. 1986;128: 195-200. [PubMed]

125. Deutch AY, Bean AJ. Kolokalizo en dopaminaj neŭronoj. En: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktistoj. Psikofarmakologio: la kvara generacio de progreso. Nov-Jorko: Korvo; 1995

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, et al. La dopaminergia hiperrespondeco de la ŝelo de la kerno accumbens dependas de hormono. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [PubMed]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. La respondoj de dopamino dependas de morfino dependas de receptoroj de glukokortikozoj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1998;95: 7742-7. [PMC libera artikolo] [PubMed]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Drogoj de misuzo kaj streso eksaltas komunan sinapablan adapton en dopamina-neŭronoj. Neŭrono. 2003;37: 577-82. [PubMed]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Perturboj de la streĉa respondo: la rolo de la akso de HPA dum alkohola retiriĝo kaj sindeteno. Alkohola Sano Res Mondo. 1998;22: 67-72. [PubMed]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Seniluziigita respondo al kortisolo en abstinaj alkoholaj kaj polisubstancaj viroj. Alkoholo Clin Exp Res. 2000;24: 651-8. [PubMed]

131. Coiro V, Vescovi PP. Efiko de fumado de cigaredoj sur sekrecio de ACTH / kortisolo en alkoholaĵojn post mallonga kaj meztempa sindeteno. Alkoholo Clin Exp Res. 1999;23: 1515-8. [PubMed]

132. Sapolsky RM. McEwen-induktita modulado de endokrina historio: parta revizio. Premo. 1997;2: 1-12. [PubMed]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Alkoholadministrado, avido kaj HPA-aksa agado: intriga rilato. Psikofarmacologio (Berl) 2002;164: 239-40. [PubMed]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, et al. Difektita seruma kortisola streĉa respondo estas antaŭdiro de frua reapero. Alkohola Alkoholo. 2003;38: 189-93. [PubMed]

135. O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone malkreskas avidon kaj alkohol-memadministradon en alkohol-dependaj subjektoj kaj aktivigas la hipotalamo-pituitaria-adrenokortikan akson. Psikofarmacologio (Berl) 2002;160: 19-29. [PubMed]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M, et al. Nalmefeno kaŭzas pli da hipotalamo-pituitaria-adrenal aksa aktivado ol naloxono en normalaj volontuloj: implicoj por kuracado de alkoholismo. Alkoholo Clin Exp Res. 1998;22: 1430-6. [PubMed]

137. Fillmore MT, Rush CR. Difektita inhibicia kontrolo de konduto en kronikaj uzantoj de kokaino. Drogado de Alkoholo 2002;66: 265-73. [PubMed]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Mallongigitaj tempaj horizontoj kaj nesentemo al estontaj konsekvencoj en heroinoj toksomaniuloj. Toksomanio. 1998;93: 729-38. [PubMed]

139. Heyman GM, Dunn B. Decido fleksiĝas kaj konstanta senleĝa drog-uzo: eksperimenta studo pri distribuita elekto kaj toksomanio. Drogado de Alkoholo 2002;67: 193-203. [PubMed]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, et al. Pliigita impulsemo en kokainaj dependaj subjektoj sendepende de antisocia personeca malordo kaj agreso. Drogado de Alkoholo 2002;68: 105-11. [PubMed]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Disocieblaj mankoj en la decidiĝa kono de kronikaj amfetaminaj fitraktantoj, opio-fitraktantoj, pacientoj kun fokusa damaĝo al antaŭfronta kortekso kaj normalaj volontuloj de triptofano: indico por monoaminergiaj mekanismoj. Neuropsy-ĉikoterapio. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, London ED. Drogaj fitraktantoj montras malgravan agadon en laboratoria testo de decidado. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [PubMed]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Efikoj de orbitalaj frontaj kaj antaŭaj cingulaj lezoj sur objekto kaj spaca memoro en simioj de rizo. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [PubMed]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Disocion de laboranta memoro el decidiĝo ene de la homa antaŭfronto. J Neŭroscienco. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Decidaj mankoj, ligitaj al disfunkcia ventromedia antaŭfrontal-kortekso, rivelitaj en alkoholo kaj stimulaj fitraktantoj. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [PubMed]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Decido en adoleskantoj kun kondutaj malordoj kaj plenkreskuloj kun substanco misuzo. Am J Psikiatrio. 2003;160: 33-40. [PubMed]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB, et al. Restado de regiona cerba sango-fluo kaj vetliga tasko-agado en kokain-dependaj subjektoj kaj sanaj komparaj subjektoj. Am J Psikiatrio. 2003;160: 1892-4. [PubMed]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Efikoj de metilfenidato sur la regiona cerba glukoza metabolo en homoj: rilato al D2-receptoroj de dopamino. Am J Psikiatrio. 1997;154: 50-5. [PubMed]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, et al. Malpliiĝis cerba metabolo en neŭrologie sendifektaj sanaj alkoholuloj. Am J Psikiatrio. 1992;149: 1016-22. [PubMed]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Efikoj de metilfenidato sur regiona cerba glukoza metabolo en homoj: Rilato al dopamaj D2-riceviloj. Am J Psikiatrio. 1997;154: 50-5. [PubMed]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. La toksomanio ŝanĝas orbitofrontan girusan funkcion: implikiĝo en responda inhibicio. Neuroreporto. 2001;12: 2595-9. [PMC libera artikolo] [PubMed]

152. Paulus MP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Kondutaj kaj funkciaj neŭroimagaj evidentecoj por antaŭfrontalaj misfunkcioj en subjektoj dependantaj de metamfetamino. Neuropsychofarmacology. 2002;26: 53-63. [PubMed]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingula hipaktiveco en kokainaj uzantoj dum tasko GO-NOGO kiel malkaŝita de eventaj rilataj funkciaj magnetaj resonaj bildigoj. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [PubMed]

154. Adinoff B, Devous MD, Best SE, et al. Regiona cerebra sango-fluo en inaj toksomaniulaj subjektoj post limia aktivado. Drogado de Alkoholo 2003;71: 255-68. [PubMed]

155. Sinha R. Sondante streĉ-rekompencan cirkviton por kompreni kokainan avidon kaj revanĉon. Papero prezentita ĉe la ĉiujara kunveno de 2003 de la Usona Kolegio pri Neuropsikofarmakologio; San-Juano, Porto-Riko. Decembro 2003; [Abstraktado ne. THAM13]

156. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontal-kortekso kaj homa droguzado: funkcia bildigo. Kortekso Cereb 2000;10: 334-42. [PubMed]

157. Volkow ND, Fowler JS. Toksomanio, malsano de kompenso kaj stirado: implikiĝo de la orbitofronta korto. Kortekso Cereb 2001;10: 318-25. [PubMed]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. La Impulsive Relapse Questionnaire: disvolviĝo kaj validumado. Drogado de Alkoholo 2002;66(suppl): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaina mem-administrado ŝanĝas la morfologion de dendritoj kaj dendritaj vertebroj en la kerno accumbens kaj neocortex. Sinapso. 2001;39: 257-66. [PubMed]

160. Rothman RB, Glowa JR. Revizio de la efikoj de dopaminergiaj agentoj sur homoj, bestoj, kaj drog-serĉantaj kondutoj, kaj ties implicoj por disvolviĝo de medikamentoj. Fokuso sur GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [PubMed]

161. Preti A. Vanoxerine Nacia Instituto pri Druguzo. Curr Opin Invest Drugs. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA, et al. Efikeco de disulfiramo kaj kognitiva kondutoterapio en kokain-dependaj eksteraj pacientoj: hazarda testita kontrolita kun placebo. Arch Gen Psikiatrio 2004;61: 264-72. [PubMed]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltreksono en la kuracado de alkohola dependeco. Arch Gen Psikiatrio 1992;49: 876-80. [PubMed]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltreksono kaj kopirajta terapio por dependeco de alkoholo. Arch Gen Psikiatrio 1992;49: 881-7. [PubMed]

165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Naltrexono inversigas dopamin-liberigon de etanol-induktita en la nukleo akciĝanta en maldormaj libere moviĝantaj ratoj. Brain Res. 1993;621: 137-40. [PubMed]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Ebla rolo por agonistoj de GABA (B) en kuracado de psikostimulaj toksomanioj. Alkohola Alkoholo. 2002;37: 478-84. [PubMed]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al. Hazarda kontrolita kun placebo-kontrolita baclofeno por dependado de kokaino. Preparaj efikoj por individuoj kun kronikaj padronoj de kokaino. J Clin-psikiatrio. 2003;64: 1440-8. [PubMed]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. Traktanta kokainan toksomanion: de prekliniko ĝis klinika elprovo kun gamma-vinila GABA. Sinapso. 2003;50: 261-5. [PubMed]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-linio kaj butorfanolo: takso de kappa-agonistoj pri kokainaj farmacodinamikoj kaj kokain-memadministrado en homoj. J Pharmacol Floto Ther. 2001;299: 147-58. [PubMed]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al. Parola topiramato por kuracado de alkohola dependeco: hazarda kontrolita provo. Lanceto. 2003;361: 1677-85. [PubMed]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. Piloto-provo de topiramato por kuracado de kokaina dependeco. Drogado de Alkoholo 2004;75: 233-40. [PubMed]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Ketoconazole pliigas kokainon kaj opioidan uzon en pacientoj kun metadono. Drogado de Alkoholo 2002;66: 173-80. [PubMed]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. La efiko de antagonisto de 5-HT3-receptoro, ondansetron, sur cerba stimula rekompenco, kaj ĝia interagado kun rektaj kaj nerektaj stimuliloj de centra dopaminergic transmiss. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [PubMed]

174. Reĝo GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Longdaŭra blokado de la esprimo de kokain-sentivigo per ondansetrono, antagonisto de 5-HT (3). Eur J Farmakologio. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, et al. Ondansetron por redukto de trinkado inter biologie predispostaj alkoholaj pacientoj. JAMO 2000;284: 963-71. [PubMed]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Agentoj en disvolviĝo por administrado de kokainmaluzo. Drogoj. 2004;64: 1547-73. [PubMed]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, et al. Kanabinoida mekanismo en rekupero por serĉado de kokaino. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [PubMed]

178. Rada PV, Hoebel BG. Senvalora hipotalamo stimulo liberigas acetilkolinon en la kerno acumbens, kaj stimulo-ellaso malpliigas ĝin. Brain Res. 2001;888: 60-5. [PubMed]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Nore-pinfinaj mikroinjektoj en la hipotalamika paraventricula kerno pliigas ekstracelan dopaminon kaj malpliigas acetilkolinon en la kerno de akcento: graveco por nutrado de plifortigo. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [PubMed]

180. Smith JE, Co C, Yin X, et al. Implikado de kolinergiaj neŭronaj sistemoj en intravena kokain-memadministrado. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 841-50. [PubMed]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, et al. Muskarinaj ricevilaj agonistoj malpliigas kokain-mem-administradajn tarifojn en drog-naivaj musoj. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [PubMed]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Ibogaj interagoj kun psikomotraj stimuliloj: panaceo en la paradokso? Toksikono. 2001;39: 75-86. [PubMed]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Mekanismoj de kontraŭdiktivaj agoj de ibogaino. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Medikamenta evoluo de ibogaino kiel farmakoterapio por dependeco de drogoj. Ann NY Akademio Sci. 1998;844: 274-92. [PubMed]