Neŭtimigado kaj drogado en primatoj. (2011)

PLENA Studo

Psikofarmakologio (Berl). 2011 Jul;216(2):153-71. Epub 2011 marto 1.

Murnane KS, Howell LL.

abstrakta

raciaĵo

Neŭrobildigaj teknikoj kaŭzis signifajn progresojn en nia kompreno de la neŭrobiologio de drogopreno kaj la traktado de drogmanio en homoj. Neŭrobildigaj aliroj disponigas potencan tradukan aliron kiu povas ligi rezultojn de homoj kaj laboratoribestoj.

objektiva

Ĉi tiu revizio priskribas la utilecon de neŭrobildigo por kompreni la neŭrobiologian bazon de drogopreno, kaj dokumentas la proksiman konkordon kiu povas esti atingita inter neŭrobildigo, neŭrokemiaj kaj kondutismaj finpunktoj.

rezultoj

La studo de droginteragoj kun dopamina kaj serotonina transportiloj en vivo identigis farmakologiajn mekanismojn de ago asociitaj kun la misuzokompensdevo de stimuliloj. Neŭrobildigo identigis la plilongigitan limbikan sistemon, inkluzive de la antaŭalfronta kortekso kaj antaŭa cingulo, kiel grava neŭrona cirkulado kiu subestas drogkonsumadon. La kapablo fari ene-temajn, longitudajn taksojn de cerba kemio kaj neŭrona funkcio plifortigis niajn klopodojn dokumenti longtempajn ŝanĝojn en dopaminaj D2-receptoroj, monoaminaj transportiloj kaj antaŭfronta metabolo pro kronika drogekspozicio. Malregulado de dopamina funkcio kaj cerbaj metabolaj ŝanĝoj en areoj implikitaj en rekompenca cirkulado estis ligitaj al drog-konsumado, kogna difekto kaj kuracada respondo.

konkludoj

Eksperimentaj dezajnoj utiligantaj neŭrobildigon devus konsideri bone dokumentitajn determinantojn de drogopreno, inkluzive de farmakokinetikaj konsideroj, temo-historio kaj mediaj variabloj. Metodologiaj aferoj por pripensi inkluzivas limigitajn molekulajn enketojn, mankon de neŭrokemia specifeco en cerbaj aktivigaj studoj, kaj la eblan influon de anesteziloj en bestaj studoj. Tamen, ĉi tiuj integraj aliroj devus havi gravajn implicojn por kompreni drog-konsuman konduton kaj la traktadon de drogmanio.

Ŝlosilvortoj: PET-bildigo, fMRI, mem-administrado, cerba sangtorento, cerba metabolo, dopamino, serotonino, stimuliloj, kokaino, nehomaj primatoj
Iru al:

Enkonduko

Oni scias de pli ol 50 jaroj, ke drog-konsumado povas esti konservita ĉe laboratoriaj bestoj. Fruaj studoj ekzamenis la efikojn de morfino en opiaĵ-dependaj primatoj (Lacoj 1986; Spragg 1940; Thompson kaj Schuster 1964). En tiu tempo, estis supozite ke fizika dependeco estis postulata por konservi drogkonsumadon en laboratoribestoj, kaj ke drogkonsumado estis konservita per la mildigo de malemaj abstinsimptomoj. Tamen, en pionira studo, Deneau, Yanagita, and Seevers (1969) dokumentis ke nedrog-dependaj resusaj simioj akirus persistan memadministradon de diversaj kunmetaĵoj, inkluzive de morfino, kokaino, etanolo kaj kodeino. Ĉi tiu komenca pruvo poste estis konfirmita kun granda gamo da drogoj en larĝa gamo de kondiĉoj. Krome, ĝi revoluciis la konceptigon de drog-konsumado en laboratoribestoj, ĉar ĝi pruvis ke la redukto aŭ elimino de aversivaj abstinsimptomoj ne estis necesaj por prizorgado de drogkonsumado. Kune kun la rezultoj de studoj ekzamenantaj la prizorgadon de konduto per nutraĵliveraĵo aŭ ĉesigo de aversivaj stimuloj (Kelleher kaj Morso 1968), drogmemadministrado iĝis konceptigita kiel venante de plifortikigado de efikoj. Estas nun bone rekonite ke drogkonsuma konduto estas determinita per aro de variabloj inkluzive de la dozo, farmakokinetiko, kaj neŭrokemio de la medikamento, la historio de la organismo, mediaj variabloj, kaj medikament-eligitaj subjektivaj efikoj.

En kombinaĵo kun kondutisma farmakologio, ne-enpenetraj neŭrobildigaj teknikoj kaŭzis signifajn progresojn en nia kompreno de la neŭrobiologio de drog-konsumado kaj la traktado de drogmanio en homoj. Neŭrobildigaj aliroj havas la klaran kaj nekutiman forton ke la sama tekniko povas esti aplikita en laboratoribestoj kaj homaj temoj, enkalkulante potencan tradukan aliron kiu povas ligi rezultojn de homoj kaj laboratoribestoj. Laboratoriaj bestaj modeloj kompletigas homan esploradon enkalkulante komence drog-naivajn temojn kaj longitudajn dezajnojn, kiuj apogas karakterizadon de ene-subjektaj neŭrobiologiaj ŝanĝoj asociitaj kun kronika drogmanio. Krome, la uzo de laboratoriobestoj zorgas pri altaj niveloj de eksperimenta kontrolo kaj bone dokumentitaj droghistorioj, kiuj ambaŭ eble ne estas tiel vaste haveblaj en studoj de homaj temoj.

Konsiderinda indico indikas ke nehoma primatneŭroanatomio, drogrespondoj, kaj konduto ofertas apartajn avantaĝojn por la uzo de neŭrobildigo en la studo de drogopreno komparite kun aliaj laboratoribestaj modeloj. La organiza strukturo kaj ligoj ene de cerbaj regionoj kun gravaj roloj en drogkonsumado, kiel ekzemple la striato kaj antaŭalfronta kortekso, povas havi trajtojn unikajn al primatoj (Haber 1986; Haber kaj Fudge 1997; Haber kaj Knutson 2010; Haber kaj McFarland 1999). Kiel estos priskribita, dopamino estas ŝlosila neŭrotranssendilo en konsumado de drogoj, kaj estas prononcitaj diferencoj en kortikalaj nervoj per dopaminprojekcioj inter ronĝuloj kaj primatoj (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). Kompare kun ronĝuloj, nehomaj primatoj estas pli similaj al homoj en la farmakokinetiko kaj metabolo de pluraj drogklasoj inkluzive de 3,4-metilendioksimetanfetamino (MDMA) (Bankoj et al. 2007; Weerts et al. 2007). Krome, la cerba distribuado de bildigaj enketoj elmontras iom da heterogeneco eĉ ene de primatoj, sugestante ke pli grandaj diferencoj povas esti renkontitaj kiam komparoj estas desegnitaj trans ordoj (Yokoyama et al. 2010). Finfine, nehomaj primatoj elmontras kompleksajn sociajn kondutojn kiuj disponigas unikajn ŝancojn por ekzamenado de la influo de la medio sur la plifortikigaj efikoj de medikamentoj (Morgan et al. 2002; Nader kaj Czoty 2005; Nader et al. 2008).

Kun malmultaj esceptoj, neŭrobildigaj studoj en nehomaj primatoj utiligis pozitronan emisiotomografion (PET), ununuran foton emisiotomografion (SPECT), aŭ funkcian magnetresonancan bildigon (fMRI). Sekve, ĉi tiuj teknikoj estos la fokuso de la nuna revizio. Esploristoj uzis atombildigon kun PET kaj SPECT por difini la kondutisman signifan dozintervalon kaj farmakokinetikon de medikamentoj kun alta misuza kompensdevo en la homa kaj nehoma primatcerbo. Kun la evoluo de novaj radiospuriloj kaj plifortigita rezolucio de bildigaj sistemoj, nukleamedicinaj teknikoj ankaŭ estis utiligitaj por karakterizi la en vivo neŭrokemiaj efikoj de misuzitaj medikamentoj, inkluzive de efikoj ĉe neurotransmisorreceptoroj kaj transportiloj. Krome, dokumentado de la longperspektivaj neŭrobiologiaj sekvoj de bone karakterizitaj droghistorioj kondukis al novaj komprenoj pri la patologio kaj terapio de drogmanio. Signifa progreso estis atingita en la studo de mediaj determinantoj de drog-konsumado uzante nuklean medicinon kaj fMRI-teknikojn. Krome, ĉi tiuj teknikoj informis nian komprenon pri la neŭrobiologio de drog-eligitaj subjektivaj efikoj.

Iru al:

Farmakologia Bildigo

Neŭrobildigaj teknikoj disponigas minimume enpenetran aliron direkte al komprenado de drogefikoj sur centra nervosistemo (CNS) funkcio kaj la neŭralaj mekanismoj subesta drogkonsuma konduto. En PET-bildigo, Perantoj de intereso estas radiomarkitaj kun malstabilaj atomizotopoj (vidu Fowler et al. 2007; Phelps kaj Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Detektiltabloj kaj komputilalgoritmoj mapas la fonton kaj koncentriĝon de la radiospurilo. Multaj radiospuriloj estis evoluigitaj por uzo en PET-neŭrobildigo kiuj ebligas en vivo mezurado de efikaj dozintervaloj, cerba farmakokinetiko, kaj cerba neŭrokemio. Grava avantaĝo de PET-bildigo super aliaj aliroj estas ke la kemiaj trajtoj de la radiospuriloj ne konsiderinde varias de la neetikedita Peranto, enkalkulante la studon de funkcio kun minimumaj ŝanĝoj en farmakologiaj trajtoj. SPECT estas rilata aliro kiu uzas malsamajn radiospurilojn kiuj elsendas ununuran fotonon. Pro metodikaj diferencoj, SPECT-bildigo havas pli malaltan sentemon kaj rezolucion komparite kun PET-bildigo, kaj ĝi estas uzita malpli ofte.

En fMRI, funkcio estas tipe studita uzante potencajn senmovajn kampojn, fortajn kaj rapide ŝanĝantajn magnetajn gradientojn, kaj Fourier-rekonstruteknikojn. fMRI-studoj uzantaj sangan oksigennivelan dependan (BOLD) kontraston estas la plej vaste utiligitaj kaj konkludas ŝanĝojn en neŭrona funkcio per fiziologiaj ŝanĝoj en hemodinamiko kaj oksigenmetabolo (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Kompare al PET kaj SPECT, fMRI disponigas pli altan tempan kaj spacan rezolucion por mapado de cerbagado, enkalkulante pli precizajn mezuradojn de certaj neŭrobiologiaj ŝanĝoj kiuj rezultiĝas el drog-konsuma konduto. Farmakologia bildigo estas simple difinita kiel la uzo de bildigaj teknikoj en la kunteksto de drogadministrado, kaj sekve estis uzita por studi akutajn efikojn de drogoj de misuzo. La granda plimulto de esploro pri drogmanio, kiu uzis neŭrobildigon en primatoj, koncentriĝis pri kokaino kaj rilataj stimuliloj. Sekve, la nuna revizio koncentriĝos pri misuzataj stimuliloj.

Pharmacokinetiko

La farmakokinetikaj trajtoj de medikamento estas grava determinanto de drogkonsumado. Pro la rapida farmakokinetiko de tiu vojo de administrado, medikament-preno konduto estas tipe studita en laboratoriaj bestoj per intravejnaj droginfuzaĵoj dependantaj de la konduto de la organismo. Simpla kaj simpla maniero reguligi la tempon de la drogo estas ŝanĝi la rapidecon, je kiu la drogo estas infuzita. En tiaj studoj, ŝanĝoj en infuzaĵrapideco draste ŝanĝas drog-konsumadon. En tre ilustra ekzemplo, rhesus-simioj ricevis aliron al kokaina memadministrado kun malsamaj infuzaĵaj rapidecoj tra malsamaj sesioj. La konsumado de drogoj monotone malpliiĝis kiam la infuzaĵo malrapidiĝis. Frape, ĉe la plej malrapida infuzaĵo, dozo de kokaino, kiu konservis drog-konsuman konduton ĉe aliaj infuzaĵoj, ne plu faris tion. Alivorte, je ĉi tiu infuzrapideco, ĉi tiu dozo de kokaino ne plu funkciis kiel plifortigilo (Panlilio et al. 1998). Similaj trovoj estis raportitaj ĉe ambaŭ simioj (Woolverton kaj Wang 2004) kaj homaj temoj (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

Aldone al studoj ekzamenantaj ŝanĝojn en infuzaĵrapideco, farmakokinetiko kiel determinanto de drogkonsuma konduto ankaŭ estis establita komparante la efikojn de medikamentoj kun interne malsamaj tempokursoj de ago. Tiucele, pluraj feniltropananalogaĵoj de kokaino estis evoluigitaj kiuj varias laŭ siaj neŭrokemiaj kaj farmakokinetaj efikoj. Kiam neŭrokemiaj efikoj estis egalitaj al kokaino sed farmakokinetikaj variabloj variis, simioj mem-administris drogojn kun pli malrapidaj komencoj kaj pli longaj daŭroj de ago ol kokaino je pli malaltaj rapidecoj ol ili mem-administris kokainon.Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). PET-neŭrobildigo de drog-biodistribuo kaj kinetiko kontribuis al pli bona kompreno de la mekanismo de ago de kokaino kaj rilataj stimuliloj. Frua studo temigis la distribuadon de kokaino-ligado en la cerbo de anestezitaj pavianoj uzante [11C]-etikedita kokaino (Fowler et al. 1989). Kokainligado estis heterogena sed montris iom da selektiveco por dopamintransportilo (DAT) riĉaj striaj regionoj. Striata kokaino-ligado estis malhelpita per antaŭtraktadoj kun farmakologiaj dozoj de kokaino kaj DAT-inhibitoroj sed ne de norepinefrina transportilo (NET) aŭ serotonina transportilo (SERT) inhibidores. Rektaj komparoj en homaj temoj montris similan distribuadon de ligado kun la plej alta koncentriĝo en la striato. Posta studo dokumentis signifan interkovron en la distribuoj de ligado de [11C]-etikedita kokaino kaj metilfenidato (Volkow et al. 1995). Grave, rekta rilato estis establita inter mem-raportoj pri "altaj" sur la VAS induktita de kokaino kaj la tempo-kurso de striata konsumado (Volkow et al. 1997a). Posta studo komparis la nivelojn de DAT-okupado de kokaino kiu estis administrita tra malsamaj vojoj (Volkow et al. 2000). Kvankam similaj niveloj de DAT-okupado estis akiritaj tra ĉiuj vojoj de administrado, fumita kokaino kun la plej rapida komenco de ago induktis signife pli grandajn memraportojn pri "altaj" sur la VAS ol intranaza kokaino, denove reliefigante la gravecon de farmakokinetaj faktoroj en la subjektiva. efikoj de kokaino. Kolektive, ĉi tiuj studoj pruvas ke la cerba distribuo kaj kinetiko de drogo forte antaŭdiras ŝlosilajn determinantojn de drogkonsumado, inkluzive de neŭrokemiaj kaj subjektivaj efikoj.

Lastatempe, la cerba farmakokinetiko de metamfetamino estis komparita kun kokaino en anestezigitaj pavianoj uzante [11C]-etikedita d-metanfetamino kaj (−) kokaino (Fowler et al. 2007). La rezultoj indikis, ke la pli malrapida forigo de metamfetamino kompare kun kokaino verŝajne kontribuis al ĝiaj pli daŭraj stimulaj efikoj. Fine, la plifortikigaj efikoj de pluraj kokainanalogaĵoj estis komparitaj kun la tempo-kurso de konsumado de la [11C]-etikeditaj medikamentoj en la putamen de vekaj rhesus simioj (Kimmel et al. 2008). La analogoj de kokaino estis fidinde mem-administritaj sed indicoj de respondado estis pli malaltaj ol tiuj konservitaj de kokaino. Grave, estis klara tendenco al inversa rilato inter la tempo al maksimuma konsumo de [11C]-etikeditaj medikamentoj en putamen kaj la pintnombro de iv-infuzaĵoj ricevitaj, tia ke la pli rapida-komencaj medikamentoj produktis pli grandajn nivelojn de respondado relative al la pli malrapide-komencaj medikamentoj. Estis ankaŭ proksima korespondado inter la tempo-kurso de drog-konsumado en cerbo kaj drog-induktitaj pliiĝoj en eksterĉela dopamino en kaŭdato (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Ĉi tiuj studoj klare montras, ke PET-iniciatoj de biodistribuo kaj kinetiko rekte antaŭdiras drogojn trans drogojn kaj subjektojn. Tamen, ĉar ĉi tiuj studoj ekskluzive ekzamenis la efikojn de stimuliloj, restas determini ĉu ĉi tiuj teknikoj pruvos esti same utilaj kiam aplikitaj al aliaj drogklasoj.

Neurokemio

Alia grava determinanto de drog-konsuma konduto estas la subesta neŭrokemio de la studata drogo. Ĝenerale, plifortigo de konduto per diversaj stimuloj estis asociita kun la neŭrotransmitor dopamino. En unu el la plej vaste cititaj studoj pri la efikoj de psikomotor-stimuliloj, signifa korelacio estis montrita inter la potenco de serio de kokaina analogoj por mem-administri kaj iliaj afinecoj ĉe la DAT (Ritz et al. 1989). Ĉi tiu studo estis subtenata de alia esplorado montranta, ke selektemaj DAT-inhibitoroj funkcias kiel pozitivaj plifortigantoj (Wilcox et al. 2002). Grave, ĉi tiuj datumoj tute kontrastas al la efikoj de selektemaj inhibitoroj de la SERT aŭ la RETO, ĉar ĉi tiuj kunmetaĵoj ne estis trovitaj esti mem-administritaj de laboratoriobestoj nek ili elmontras konsiderindan mistraktan respondecon (Howell 2008; Howell kaj Byrd 1995).

En homaj homoj, kongrue kun la datumoj derivitaj de nehomaj primatoj, dopamino ankaŭ estis ligita al drogkonsumado. Tiuj studoj estis ĉefe faritaj uzante neŭrobildigon, kaj multaj el la rezultoj estas en proksima interkonsento kun antaŭklinikaj studoj faritaj en nehomaj primatoj. Ekzemple, inter subjektoj, la subjektivaj efikoj de kokaino (Volkow et al. 1997a) aŭ metilfenidato (Volkow et al. 1999b) korelacias kun okupado de la DAT. Sekve, en kaj nehomaj kaj homaj primatoj, la dopaminergia sistemo estis proksime ligita al drog-konsumado. Tamen, estas grave noti, ke aliaj sistemoj, precipe la serotoninergiaj kaj glutamatergiaj sistemoj, ankaŭ povas ludi ŝlosilajn rolojn en drog-konsumado.Bubar kaj Cunningham 2006; Howell kaj Murnane 2008; Kalivas kaj O'Brien 2008; Kalivas kaj Volkow 2005).

PET-neŭrobildigo estis uzita plej ofte por karakterizi droginteragojn kun proteinceloj kiuj povas esti rilatitaj al siaj kondutismaj efikoj. Ekzemple, PET-bildigo en resusaj simioj uzante la [18F]-FECNT, DAT-selektiva radioligando, montris, ke FECNT etikedas kokain-senteman ligejon. Krome, kongrue kun la graveco de drogdozo en drogopreno, dozo de kokaino, kiu produktis altajn nivelojn de DAT-okupo, estis postulataj por ke kondutismaj efikoj aperu (Votaw et al. 2002). Simile, la rilato inter dozoj de lokaj anesteziloj kiuj generas signifajn DAT-okupojn kaj plifortigajn efikojn estis taksita en rhesus-simioj (Wilcox et al. 2005). Dozoj de dimetokaino, kiuj konservis pintajn respondajn indicojn sub duaorda horaro de IV-drog-liveraĵo, produktis DAT-okupojn inter 66-82%. Ĉi tiuj valoroj estas tre kongruaj kun rezultoj de homaj PET-bildaj studoj, kiuj trovis, ke DAT-okupoj estis inter 60-77% por kokaindozoj, kiujn subjektoj raportis kiel rekompencaj (Volkow et al., 1997). Ili ankaŭ kongruas kun PET-bildaj datumoj en rhesus simioj, kiuj malkaŝis, ke kokaina DAT-okupoj inter 65-76% konservas maksimumajn respondajn indicojn (Wilcox et al. 2002).

Male al dimetokaino, kaj kongrua kun antaŭaj raportoj pri marĝenaj plifortigaj efikoj (Ford kaj Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), prokaino estis neefika en konservado de memadministrado kaj rezultigis DAT-okupojn inter 10-41% (Wilcox et al. 2005). Tamen, sendepende de la drogo, en vivo mikrodializo montris, ke plifortigaj efikoj kaj DAT-okupo estis proksime rilataj al drog-induktitaj pliiĝoj en eksterĉela dopamino. Tiuj studoj ilustras la potencon de PET-bildigo por malkaŝi la mekanismojn subestajn drogkonsuman konduton, precipe ĉar ĝi rilatas al monoamintransportiloj, kaj ili elstarigas la utilecon de la traduka naturo de PET-bildigo en nehomaj primatoj. Por ilustraĵo de la rilato inter konataj determinantoj de drogopreno kaj la trovoj de neŭrobildigaj studoj vidu tablo 1. Konsekvence kun tiuj trovoj, estis montrite lastatempe ke DAT-okupo de metilfenidato estas tre kongrua inter resusaj simioj kaj homoj kiam sangaj niveloj de la medikamento estas egalitaj (Wilcox et al. 2008).

tablo 1

Rilato inter konataj determinantoj de drog-konsumado kaj la rezultoj de neŭrobildigaj studoj en nehomaj primatoj kaj homoj

PET-neŭrobildigo ankaŭ estis uzita por studi proteinokupon de aliaj stimuliloj. Ekzemple, ĝis antaŭ nelonge, la rolo de la DAT en la kondutismaj efikoj de la maldormo promocianta drogon modafinilo ne estis bone dokumentita. Konsekvence kun la graveco de subjektivaj efikoj en konsumado de drogoj, kelkaj klinikaj studoj sugestas, ke modafinilo povas plibonigi klinikajn rezultojn por kuracado de kokaindependeco reduktante memajn raportojn pri avido kaj kokaino-induktita eŭforio.Anderson kaj aliaj. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) per ebla DAT-mediaciita mekanismo (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). Tiucele, lastatempa studo ĉe simioj rhesus pruvis, ke la en vivo efikoj de modafinilo ĉe la DAT estas similaj al aliaj stimuliloj, kiel ekzemple kokaino (Andersen et al. 2010). Modafinilo induktis noktajn lokomotor-stimulajn efikojn kaj reinstalis estingitan respondadon antaŭe konservitan de kokaino. Efika dozo de modafinilo rezultigis proksimume 60% DAT-okupon en la striato kaj signife pliigis eksterĉelajn dopaminnivelojn, kompareblaj al efikoj observitaj post kokaindozoj, kiuj fidinde konservas memadministradon.Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). Konsekvence kun ĉi tiuj trovoj, Madraso kaj kolegoj (2006) trovis ke modafinilo (8.0 mg/kg) rezultigis proksimume 54% DAT-okupadon en la striato de pavianoj. Simile, klinike gravaj dozoj de modafinilo signife pliigis eksterĉelajn nivelojn de dopamino per blokado de DAT en la homa cerbo (Volkow et al. 2009).

La rezultoj akiritaj kun neŭrobildigo disponigas gravajn informojn pri la mekanismo de ago de modafinilo kaj montras malaltajn potencojn DAT-rilatajn efikojn en nehomaj primatoj kiuj povas esti gravaj por ĝia misuzo en homoj. Efektive, dozoj de modafinilo, kiuj estas konsiderinde pli altaj ol la klinike grava dozo-intervalo, subtenas la konsumadon de drogoj ĉe simioj rhesus (Oro kaj Balster 1996) kaj homoj mem-administras modafinilon kun pli grandaj rapidecoj ol placebo sub certaj laboratoriokondiĉoj (Stoops et al. 2005). Tamen, ĝia malalta potenco ĉe la DAT ŝajnas limigi modafinilan memadministradon en nehomaj primatoj (Oro kaj Balster 1996) kaj ĝia misuza kompensdevo en homoj (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Ĉi tiuj studoj kolektive montras la potencon de PET-bildigo por karakterizi la transportil-rilatajn efikojn de stimuliloj kaj ilian rilaton al drog-konsuma konduto.

Malgraŭ ampleksaj klopodoj direktitaj al la evoluo de medikamentoj por trakti kokainmisuzon, neniu efika farmakoterapia estas nuntempe en klinika uzo. Konsiderante la gravan rolon de la DAT en drogopreno, la evoluo de kunmetaĵoj kiuj celas la DAT reprezentas akcepteblan aliron por la farmakologia traktado de kokainmisuzo. Serio de studoj estis faritaj ĉe nehomaj primatoj, kiuj taksis la efikecon de DAT-inhibidores por redukti kokainan memadministradon. PET-neŭrobildigo kvantigis DAT-okupon ĉe kondut-rilataj dozoj, karakterizis la tempo-kurson de drog-konsumado en cerbo, kaj dokumentis drog-induktitajn ŝanĝojn en cerba sangofluo kiel modelo de cerba aktivigo. Selektemaj DAT-inhibitoroj estis efikaj por redukti kokainon, sed nur ĉe altaj (>70%) niveloj de DAT-okupado. Ekzemple, efikaj dozoj de la DAT-selektema inhibitoro RTI-113, kiu dozo-depende reduktis kokain-konservitan respondadon, produktis DAT-okupojn inter 72-84% (Wilcox et al., 2002). Similaj rezultoj estis observitaj kun aliaj DAT-selektemaj inhibitoroj, inkluzive de la feniltropano RTI-177 kaj la fenilpiperazino GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Selektemaj serotonintransportilo (SERT) inhibidores ankaŭ estis efikaj por redukti kokainon kaj blokis kokain-induktitan cerban aktivigon kaj pliiĝojn en eksterĉela dopamino (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell kaj Wilcox 2002). Simile, miksita inhibitoro de la DAT kaj la SERT, RTI-112, signife reduktis kokainan memadministradon de rhesus-simioj je dozoj produktantaj nivelojn de DAT-okupado sub la limo de detekto (Lindsey et al., 2004). Krome, kunadministradoj de la selektemaj SERT-inhibitoroj fluoxetino aŭ citalopramo kaj la selektema DAT-inhibitoro RTI-336 produktis pli fortikajn reduktojn en kokaina memadministrado ol RTI-336 sole, eĉ ĉe kompareblaj niveloj de DAT-okupado de RTI-336 (Howell et al. 2007). Simile al ĝia subpremado de stimul-induktitaj pliiĝoj en operacia respondado, kaj kongrua kun la graveco de neŭrokemio por determini drog-konsuman konduton, ŝajnas, ke serotoninergiaj efikoj plibonigas subpremadon de kokaina memadministrado de DAT-inhibitoroj.

Konkurado inter radioetikeditaj Perantoj kaj endogenaj neŭrotransmisiloj disponigas alternativan rimedon de taksado de neŭrokemiaj determinantoj de drogkonsumado. Specife, ĉi tiu tekniko liveras efikan rimedon por taksi medikament-induktitajn ŝanĝojn en eksterĉelaj neŭrotransmitantaj koncentriĝoj. en vivo (vidu Laruelle 2000). Ekzemple, SPECT-bildado kun la dopamina D2-receptora peranto [123I]-etikedita jodobenzamido (IBZM) en pavianoj kaj rhesus simioj dokumentis amfetamin-induktitan delokiĝon de ligado, ŝajne pro drog-induktitaj altecoj en eksterĉela dopamino (Innis et al. 1992). Post metamfetaminadministrado, ekzistis pozitivaj korelacioj inter reduktoj en D2-receptoro-ligado en pavianoj kaj pinta dopamina liberigo mezurita kun mikrodializo en vervetsimioj (Laruelle et al. 1997). Plie, antaŭtraktado kun la dopamina sinteza inhibitoro, alfa-metil-paratirozino, mildigis amfetamin-induktitajn pliiĝojn en eksterĉela dopamino kaj movo de D2-receptoro-ligado, konfirmante, ke ĉi-lasta efiko estis mediaciita per dopamina liberigo.

PET-neŭrobildigo kun [18F]-etikedita fluorocleboprido (FCP) kiel reigebla D2-receptora peranto karakterizis stimul-induktitan dopaminliberigon en resusaj simioj (Mach et al. 1997). Envejna administrado de kokaino, amfetamino, metilfenidato kaj metamfetamino ĉiu pliigis la indicojn de FCP-elvado de la bazaj ganglioj, kongrue kun la kapablo de ĉiu drogo altigi eksterĉelan dopaminon. [11C]-etikeditaj raklopridaj studoj en pavianoj (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) kaj [18F]-etikeditaj falifierecstudoj en resusaj simioj (Mukherjee et al. 1997) dokumentis ke tiuj efikoj povas esti pruvitaj kun pluraj radioligandoj kaj en multoblaj primatspecioj. Kiel tia, drog-induktita delokiĝo de radioligandligado estas grava ilo por studi la rolon de en vivo neŭrokemio en drog-konsumado. Tamen, estas grave noti, ke drogmekanismo de ago, la relativa afineco de la radioligando kaj la endogena neŭrotransmitoro, proteindenseco en specifaj cerbaj regionoj, kaj rektaj interagoj inter la drogo kaj ĝiaj metabolitoj kun la proteincelo estas ĉiuj gravaj konsideroj kiuj povas influi la rezulton kaj interpreton de en vivo movostudoj.

PET-bildigo ankaŭ estis uzita en nehomaj primatoj por ekzameni la receptorfarmakologion influantan dopaminliberigon. En unu studo, antaŭtraktado kun la mGluR1 receptorantagonisto 2-metil-6-(feniletinil)piridino (MPEP) mildigis dopaminliberigon de metamfetamino, kiel mezurite per [11C]-etikedita MNPA (Tokunaga et al. 2009). Simile, la agonisto de mGluR2 LY354740 plifortigis dopamin-liberigon de amfetamin-eligita, kiel mezurite per [11C]-etikedita rakloprido (van Berckel et al. 2006). Simile al biodistribuostudoj, delokiĝo de radiospuriloj per medikament-induktitaj pliiĝoj en neŭrotransmisorniveloj povas esti uzita por studi la tempokurson de drog-ago (Narendran et al. 2007). Krome, la graveco de la interna efikeco de PET-radioligandoj ĵus fariĝis rekonita. Ekzemple, la D2-receptora agonista radioligando MNPA estas pli sentema ol la D2-antagonista radioligando racloprido al amfetamin-eligitaj pliiĝoj en dopaminniveloj (Seneca et al. 2006). Ĉi tio kongruas kun antaŭa en vitro konkurenliga laboro montrante ke agonistoj havas pli altan ŝajnan afinecon por receptoroj etikeditaj kun agonistaj radioligandoj ol antagonistaj radioligandoj (Sleight et al. 1996). Antaŭen, plifortigita kompreno de ĉi tiuj farmacodinamikaj kaj farmakokinetaj faktoroj verŝajne donos novajn sciojn pri la neŭralaj mekanismoj, kiuj medias drog-konsumadon.

Neŭrocirkvito

La neinvasiva mezurado de cerba sangofluo kun PET-neŭrobildigo kaj [15O] akvo disponigas utilan rimedon por karakterizi akutajn drog-induktitajn ŝanĝojn en cerba aktiveco. Ekzemple, funkciaj ŝanĝoj en cerba sangofluo uzanta PET-bildigon estis determinitaj en vekaj, naivaj rhesus-simioj post akra iv-kokaindono (Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). En ĉi tiuj studoj, cerbaj aktivigaj mapoj normaligitaj al tutmonda fluo montris elstaran kokain-induktitan aktivigon de antaŭfronta kortekso, precipe dorsoflanke. Grave, la sama dozo de la selektema SERT-inhibitoro alaproklato mildigis la cerbajn aktivigajn efikojn, drog-induktitajn pliiĝojn en striata dopamino kaj memadministrado de kokaino (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Tial, estis proksima konkordo inter en vivo mezuroj de drogopreno, neŭrokemio kaj funkcia bildigo.

Pli lastatempa studo estis la unua se temas pri uzi PET-bildigon kun [15O] akvo por dokumenti akutajn ŝanĝojn induktitajn de kokaino en cerba aktiveco dum kokaina memadministrado en nehomaj primatoj (Howell et al. 2010). La areo de grava aktivigo inkludis antaŭan cingulan kortekson, regionon asociitan kun la plilongigita limbicsistemo. Krome, simile al studoj raportantaj kondiĉigitajn respondojn al medikament-rilataj mediaj stimuloj en homoj, drog-rilataj stimuloj pliigis regionan cerban sangofluon en la dorsomedial antaŭfronta kortekso, indikante fortikan kortikalan aktivigon. Konsekvence kun bone establita literaturo raportanta kaj kvantajn kaj kvalitajn diferencojn en la respondo al kokaino depende de ĉu la drogo estas administrita pasive aŭ mem-administrita (Dworkin et al. 1995; Hemby et al. 1997), ĉi tiuj rezultoj dokumentas kvalitajn diferencojn en la ŝablono de cerba aktivigo induktita de kokaino dum kontingento kontraŭ ne-kontingenta drogadministrado. Ankaŭ kongruaj kun ĉi tiu literaturo, la cerbaj metabolaj efikoj de mem-administrita kokaino en rhesus simioj determinitaj per 2DG aŭtoradiografio (Porrino et al. 2002) diferencis kvalite de rezultoj akiritaj en antaŭaj eksperimentoj utiligantaj ne-kontingan drogadministradon en drognaivaj simioj (Lyons et al. 1996). Ĉi tiuj studoj elstarigas la gravecon de antaŭklinikaj modeloj, kiuj inkluzivas libervolan konsumadon de drogoj kaj disponigas gravajn sciojn pri la neŭrocirkvito de drog-konsumado.

Lastatempe, estis iom da sukceso en efektivigado de farmakologia fMRI por studi la neŭrocirkviton de drogkonsumado en nehomaj primatoj (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane kaj Howell 2010). Eksperimentoj en anestezigitaj cynomolgus simioj uzis feroksidan nanopartiklon (FERO) teknikon por mezuri ŝanĝojn en relativa cerba sangovolumeno (rCBV) post akuta intravejna dono de amfetamino (Jenkins et al. 2004). Amfetamino kaŭzis konsiderindajn ŝanĝojn en rCBV en lokoj kun alta dopamina receptordenseco same kiel rilata cirkulado. La plej grandaj pliiĝoj en rCBV estis observitaj en la parafascikula talamo, kerno accumbens, putamen, kaŭdato, substantia nigra kaj ventra tegmenta areo.

Por elimini la konfuzajn efikojn de anesteziloj, alia ambicia laboro provis etendi ĉi tiujn rezultojn determinante la neŭrocirkvon de drogkonsumado en vekaj nehomaj primatoj. Tamen, ekzistas signifaj defioj asociitaj kun la konduto de fMRI-bildigo en nedormaj bestoj ĉar ĝi estas esence pli sentema al subjektomoviĝo ol PET-bildigo kaj postulas retenigan ekipaĵon konstruitan tute el ne-feraj materialoj. Malgraŭ ĉi tiuj defioj, fMRI devus pruvi esti tre efika en karakterizado de drog-induktitaj ŝanĝoj en cerba agado je sistema nivelo. Efektive, simile al ĝiaj neŭrokemiaj efikoj (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010), lastatempa studo trovis, ke MDMA-aktivigitaj cerbaj regionoj kongruis kun la nervizpadronoj de la mezolimbikaj kaj mezkortikalaj dopaminvojoj kaj la rafe-originitaj serotoninergiaj vojoj (Brevard et al. 2006). En plua subteno de ĉi tiuj trovoj, preparaj datumoj de nia laboratorio uzante fMRI en rhesus simioj montris kompareblan kompleksan ŝablonon de cerbaj aktivigaj efikoj estigitaj de MDMA, kun elementoj de dopaminergia kaj serotoninergia aktivigo (figuro 1). Kolektive, la rezultoj indikas ke stimuliloj kun diversaj mekanismoj de ago povas ĉiu indukti unikan profilon de efikoj al cerba aktiveco. Kompari ĉi tiujn unikajn profilojn kun diferencoj en medikamenta mem-administrado disponigus pli bonan konceptigon de la neŭrocirkvito de drog-konsumado.

figuro 1

La maldekstra panelo montras regionojn kiuj ricevas nervozojn de kaj dopamino kaj serotonino (blua), regionojn kiuj ricevas nervozojn de serotonino sed malmulte da dopaminnervado (verda), kaj regionojn kiuj enhavas la ĉelkorpojn de dopamino kaj serotonino. ...

La akutaj efikoj de stimuliloj sur cerba sangofluo kaj metabolo estis ekzamenitaj en homaj temoj, ofte de tiuj serĉantaj difini neŭronajn bazojn por drog-induktita eŭforio kiel determinanton de drogkonsumado. Aktivigo de la antaŭa cingulo estis observita en respondo al akra administrado de kokaino kaj rilataj stimuliloj (Breiter et al. 1997; Volkow et al. 1999c) kaj kokain-rilataj mediaj signalvortoj (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas et al. 1998; Wexler et al. 2001). Krome, aktivigo de la dorsflanka antaŭalfronta kortekso ankaŭ estis observita en respondo al kokaino (Kufahl et al. 2005) kaj kokainindikoj (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). Envejna administrado de metilfenidato en normalaj subjektoj kaŭzis variajn ŝanĝojn en cerba metabolo (Volkow et al. 1997b). Subjektoj kun pli alta havebleco de dopamina D2-receptoro emis montri pliigitan metabolon dum tiuj kun pli malalta D2 havebleco emis montri malkreskintan metabolon. Similaj rezultoj estis observitaj ĉe kokainuzantoj, ĉe kiuj metilfenidato-induktitaj pliiĝoj en metabolo en la dekstra orbitofronta kortekso kaj dekstra striato estis asociitaj kun drog-avido.Volkow et al. 1999c). Aliaj esploristoj raportis, ke akra administrado de kokaino pliigas cerban sangofluon ĉefe en la frontaj kaj parietalaj regionoj (Mathew et al. 1996).

Ĉi tiuj regionaj efikoj reliefigas la gravan rolon de integra cirkvito en la kunteksto de kokainodependeco. La antaŭa cingulo, parto de la plilongigita limbika sistemo, estas anatomie ligita al la antaŭalfronta kortekso kaj kerno accumbens, kaj servas diversajn funkciojn inkluzive de la integriĝo de humoro kaj pensado (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). La dorsoflankaj kaj dorsomediaj antaŭalfrontaj kortecoj estas aktivigitaj dum la plenumado de diversaj kognaj taskoj kiuj postulas labormemoron aŭ cel-direktan konduton (Fuster 1997). Tial, estas ŝajne ke la efikoj de kokaino etendiĝas preter la limbica sistemo por engaĝi cerbareojn subestajn kompleksajn kognajn procezojn.

Estas bone dokumentite, ke mediaj variabloj kiel ekzemple kokain-rilataj signalvortoj povas efike ellogi fiziologiajn respondojn kaj memraportojn pri kokainavido kaj retiriĝo (Ehrman et al. 1992). Unu ebla mekanismo por ĉi tiu trovo estas indiko-induktita dopamina liberigo en la dorsa striato (Volkow et al. 2006). En subteno de ĉi tiu disputo, aliaj raportis kondiĉitan dopaminliberigon en la ventra striato en respondo al amfetaminindikoj (Boileau et al. 2007). Kurioze, parola metilfenidato-administrado en kokainmisuzantoj signife pliigis dopaminon en la striato laŭ mezuro de movo de C11-rakloprido, sed ne induktis avidon krom se subjektoj estis samtempe eksponitaj al kokainindikoj (Volkow et al. 2008). Simile, drog-rilataj signalvortoj estis montritaj moduli la cerbajn metabolajn efikojn de stimuliloj en kokainmisuzantoj. En unu studo, la cerbaj metabolaj efikoj de metilfenidato estis plifortigitaj ĉe kokain-misuzantoj kiam metilfenidato estis administrita en ĉeesto de metilfenidato-rilataj signaloj (Volkow et al. 2003). Drog-induktitaj pliiĝoj en memraportoj de drogo "altaj" estis ankaŭ pli grandaj kiam subjektoj ricevis metilfenidaton en la ĉeesto de metilfenidato-rilataj signalvortoj, kaj mem-raportaj iniciatoj estis signife korelaciitaj kun cerbaj metabolaj efikoj. Similaj rezultoj estis raportitaj por subjektoj kiuj havis minimuman sperton kun stimulaj drogoj (Volkow et al. 2006). Sekve, neŭrobildigo disponigas gravan rimedon por taksi la mekanismojn kiuj mediacias la moduladon de drogkonsumado per mediaj stimuloj.

En alia laboro taksanta la rolon de mediaj variabloj en konsumado de drogoj, esploristoj uzis fMRI por kompari la neŭralan cirkuladon aktivigitan per prezento de kokain-rilataj kontraŭ neŭtralaj stimuloj en homoj kun historio de krak-kokainmisuzo. Kokain-rilataj stimuloj aktivigis la antaŭan cingulan kaj antaŭan korteksoon, kaj agadniveloj en ĉi tiuj regionoj antaŭdiris memraportojn de avido (Maas et al. 1998). Pli strikte kontrolita studo komparis la efikojn de spektado de kokain-rilataj stimuloj, subĉielaj naturscenoj kaj sekse eksplicita enhavo en kaj kokainmisuzantoj kaj normalaj kontrolaj temoj (Garavan et al. 2000). Cerbaj regionoj specife signifaj por mediaciado de drogindikopretigo kaj signal-eligita avido estis funkcie difinitaj kiel tiuj montrantaj signife pli grandan aktivigon kiam kokainmisuzantoj rigardis kokain-rilatajn stimulojn ol kiam ili rigardis naturscenojn aŭ sekse eksplicitajn scenojn, kaj signife pli grandan aktivigon kiam kokainmisuzantoj rigardis. Kokain-rilataj stimuloj ol kiam normalaj regantaj subjektoj rigardis kokain-rilatajn stimulojn. Tra la tuta cerbo, la antaŭa cingulo, parietala lobo kaj kaŭdato estis la nuraj regionoj identigitaj uzante ĉi tiujn kriteriojn kiel specife implikitaj en prilaborado de kokain-rilataj signalvortoj kaj eble mediaciita signal-eligita avido. Grave, la antaŭa cingulo estis implikita en ekkono, inkluzive de decidiĝo (Walton et al. 2007). Pli posta laboro ekzamenis la rilaton inter signal-elektita cerba aktivigo en kokaindependaj sed abstinentaj temoj kaj posta refalo al kokainmisuzo (Kosten et al. 2006). En ĉi tiu studo, cerba aktivigo en sensaj, movaj kaj kogna-emociaj prilaboraj areoj estis tre antaŭdira de posta recidivo, kaj estis signife pli antaŭdira de recidivo ol subjektivaj raportoj pri avido, apogante la uzon de funkcia neŭrobildigo kiel ilo por evoluado de medikamentoj.

Iru al:

Longtempaj Konsekvencoj de Drogo-Preno

Neurokemio

Grava avantaĝo de funkcia neŭrobildigo estas la kapablo utiligi longitudajn dezajnojn kiuj implikas ripetajn iniciatojn dum plilongigitaj tempodaŭroj. Tiu aliro estis uzita efike en nehomaj primatoj por karakterizi kaj pasemajn kaj longdaŭrajn ŝanĝojn en cerba kemio kiuj estas rilataj al drogkonsumado. Ekzemple, PET-bildaj studoj estis faritaj en socie loĝigitaj cynomolgus simioj por karakterizi la efikojn de kronika ekspozicio al kokaino en dominaj kaj malĉefaj individuoj. Kvankam dominaj simioj komence elmontras pli altan haveblecon de D2-receptoro (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), kronika eksponiĝo al mem-administrita kokaino rezultigis D2-nivelojn kiuj ne diferencis signife de tiuj trovitaj en malĉefaj simioj (Czoty et al. 2004). La aŭtoroj konkludis, ke kronika eksponiĝo al kokaino reduktis haveblecon de dopamina receptoro. Posta studo ekzamenis haveblecon de D2-ricevilo dum plilongigita abstinado de kokaino (Nader et al. 2006). En tri subjektoj eksponitaj al kokaino dum nur unu semajno, D2-ricevhavebleco revenis al bazlinio, antaŭ-drogniveloj ene de tri semajnoj. Kvin subjektoj, kiuj mem-administris kokainon dum dek du monatoj, estis studitaj dum kokainabstinado. Tri el la kvin subjektoj montris kompletan resaniĝon de D2-receptorhavebleco ene de tri monatoj da abstinado, dum la aliaj du subjektoj ne resaniĝis post unu jaro da abstinado. La indico de resaniĝo ne estis rilata al totala konsumado de drogoj dum la dek du monatoj da kokaina memadministrado. Estas interese noti, ke individuaj diferencoj en rapideco de reakiro de D2-ricevhavebleco ankaŭ estis observitaj post medikament-induktitaj pliiĝoj de la D2-recepto-antagonisto racloprido (Czoty et al. 2005). Malgraŭ iuj diferencoj, ĉi tiuj studoj pruvas, ke simioj kun longdaŭraj historioj de uzo de kokaino fidinde montras pli malaltajn densecojn de D2-receptoroj en manieroj kiuj korelacias kun kokaindozo kaj daŭro de ekspozicio (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Estis bone akceptite ke drog-konsumado povas esti facile influita de mediaj kondiĉoj same kiel droghistorio. Neŭrobildigaj aliroj estis utiligitaj por identigi neŭrobiologiajn mekanismojn subestajn la influon de mediaj determinantoj de drog-konsuma konduto. Kiel antaŭe priskribite, kokaino povas fidinde funkcii kiel plifortigilo en malĉefaj simioj tamen ne sukcesas konservi memadministradon en dominaj simioj. Simile, malĉefaj bestoj estis pli sentemaj al la plifortigaj efikoj de kokaino taksitaj per elekta proceduro, tiel ke ili elektus pli malaltan dozon de kokaino super manĝaĵo kompare kun dominaj bestoj (Czoty et al. 2005). Tiuj diferencoj en la domineca rango inter socie loĝigitaj nehomaj primatoj estis asociitaj kun diferencaj niveloj de dopaminaj D2-receptoroj mezurite kun [18F]-etikedita FCP (vidu Nader kaj Czoty 2005). Socia loĝado de masklaj cynomolgus simioj pliigis la haveblecon de D2-receptoroj en dominaj bestoj sen produkti ajnajn ŝanĝojn en malĉefaj grupanoj, kaj ĉi tiuj ŝanĝoj ŝajnis peni signifajn efikojn al kokaina memadministrado (Morgan et al., 2002).

Grave, la protektaj efikoj asociitaj kun alta D2-receptodenseco en dominaj bestoj povas esti mildigitaj kun longedaŭra eksponiĝo al kokaino (Czoty et al. 2004), sugestante ke ekzistas okulfrapa interagado inter media kaj droghistorio sur drogopreno. Krome, la observado ke inaj cynomolgus simioj montras signifajn ŝanĝojn en D2-liga potencialo asociita kun menstrua ciklofazo indikas ke seksdiferencoj meritas studon kiel kroma determinanto de drogkonsuma konduto (Czoty et al. 2009). Por superrigardo de la anatomia lokalizo de ŝanĝoj kiuj estis mezuritaj en primatoj kiel sekvo de droghistorio vidu figuro 2. Kolektive, tiuj studoj montras droghistorion kiel determinanto de drog-konsumado povas, en kelkaj kazoj, esti mediaciitaj per plastikeco de monoaminsistemoj.

figuro 2

Anatomia lokalizo de longperspektivaj ŝanĝoj kiuj estis mezuritaj en nehomaj primatoj kiel sekvo de eksponiĝo al drogoj de misuzo. La bildo sur la supro estas sagitala sekcio de reprezenta rhesus-simia cerbo kun supermetitaj sekcoj. ...

Klinikaj studoj kiuj uzis funkcian bildigon por karakterizi la efikojn de droghistorio temigis ĉefe longperspektivajn ŝanĝojn en individuoj kun kompleksa historio de multidrog-uzo. Simile al nehomaj primatoj, kronika eksponiĝo al stimulaj drogoj en homoj ankaŭ povas konduki al signifaj reduktoj en neŭronaj signoj de dopaminergia funkcio. PET-studoj karakterizantaj dopaminajn D2-receptorojn fidinde dokumentis longdaŭrajn malkreskojn en D2-receptodenseco en stimulaj misuzantoj (Volkow kaj Fowler 2000). La redukto de D2-receptora funkcio povas plu malpliigi la sentemon de rekompencaj cirkvitoj al stimulo per naturaj rekompencoj kaj pliigi la riskon por konsumado de drogoj (Volkow et al. 2004). Interese, neniu diferenco en D1-ricevila denseco estis observita inter kokaindependaj subjektoj kaj kongruaj kontroloj kiel determinite kun [11C]-etikedita NNC 112 (Martinez et al. 2009).

La denseco de la DAT ankaŭ estis taksita kun PET-bildigaj studoj. Ĉe kokainmisuzantoj, la denseco de dopamina transportilo ŝajnas esti pliigita baldaŭ post kokainabstinado sed poste normaliĝi kun longdaŭra senvenenigo (Malison et al. 1998). Simile, metamfetamin-induktitaj reduktoj en la denseco de cerbaj dopaminsignoj estis observitaj ĉe homaj uzantoj (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johanson et al., 2006). La reduktita DAT-havebleco korelaciis kun la daŭro de droguzo kaj la severeco de persistaj psikiatriaj simptomoj. Difektita psikomotora kaj epizoda memorfunkciado estis asociita kun redukto de DAT-havebleco en la striato kaj antaŭalfronta kortekso de metamfetaminuzantoj (Volkow et al., 2001d). PET-bildigo uzante [11C] etikedita d-treo-metilfenidato por kvantigi DAT-haveblecon identigis partan reakiron de DAT-ligado en metamfetaminmisuzantoj dum longedaŭra abstinado (Volkow et al. 2001). La korelacio daŭris en abstinado, kiel pruvite en lastatempa studo, kiu trovis ke deficitoj en memoro en abstinentaj metamfetaminuzantoj estis asociitaj kun malkreskoj en striatalaj DAT-ligaj potencialoj (McCann et al., 2008).

Konsekvence kun akra aktivigo de la antaŭa cingulo per kokaino (Henry et al. 2010; Howell et al. 2010; Murnane kaj Howell 2010), longdaŭra konsumo de kokaino interrompas la integrecon de blanka substanco en ĉi tiu cerba regiono (Lane et al. 2010). Krome, deficitoj en blanka substanco-integreco havas inversan rilaton kun la longeco de abstinado de kokainmisuzo en kokaindependaj pacientoj (Xu et al. 2010). Kolektive, ĉi tiuj studoj montras, ke historio de konsumado de drogoj povas influi dopaminergiajn sistemojn en homoj kaj eble rilataj blankaj substancaj ligoj. Por komparo de la longperspektivaj sekvoj de eksponiĝo al drogoj de misuzo en nehomaj primatoj kaj homoj vidu tablo 2.

tablo 2

Longperspektivaj sekvoj de eksponiĝo al drogoj de misuzo en nehomaj primatoj kaj homoj kiel mezurite per mikrodializo, aŭtoradiografio aŭ neŭrobildigo

Droghistorio ankaŭ estis proponita endanĝerigi CNS-funkcion en maniero kongrua kun "neŭrotoksaj" efikoj. En tiu kunteksto, droghistoriefikoj estis ĉefe asociitaj kun amfetaminderivaĵoj, kiel ekzemple metamfetamino kaj MDMA. Sub diversaj kondiĉoj, MDMA havas selektemajn kaj daŭrajn efikojn sur signoj de cerbaj serotoninsistemoj. Efektive, unu el la plej vaste cititaj studoj pri ĉi tiuj neŭrotoksaj efikoj montris MDMA-malplenigitan histan enhavon de serotonino en la sciursimio (Ricaurte et al. 1988). Tamen, fruaj studoj estis limigitaj per biokemiaj kaj histologiaj analizoj kiuj postulis inter-temajn komparojn. Frua PET-bildiga studo en paviano karakterizis la efikojn de MDMA sur en vivo SERT havebleco uzante [11C]-etikedita McN5652 (Scheffel et al. 1998). Post traktado kun MDMA dufoje ĉiutage dum kvar sinsekvaj tagoj, PET-skanadoj montris reduktojn en SERT-havebleco en ĉiuj cerbaj regionoj analizitaj ĉe 13-40 tagoj post-drogtraktado sed regionaj diferencoj en ĝia ŝajna reakiro je 9 kaj 13 monatoj. Simile, metamfetamino pruviĝis redukti DAT-haveblecon en pavianoj (Villemagne et al. 1998) kaj resusaj simioj (Hashimoto et al. 2007). Tamen, aliaj studoj disponigis pli ambiguajn rezultojn (Melega et al. 2008), inkluzive de malgrandaj kaj pasemaj ŝanĝoj en D1-receptora havebleco uzante [11C]-etikedita SCH23390 (Hashimoto et al. 2007). Krome, kondutismaj malpliiĝoj rezultiĝantaj el neŭrokemiaj ŝanĝoj induktitaj per eksponiĝo al amfetaminderivaĵoj estis multe pli malfacilaj establi (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Estas kritike noti ke studoj raportantaj neŭrotoksajn efikojn de amfetaminderivaĵoj en laboratoriaj bestoj dependis de ne-kontinga drogadministrado prefere ol modeloj kiuj asimilas drog-konsuman konduton kaj tipe administris grandajn kaj ripetajn dozojn. En unu el la unuaj studoj se temas pri karakterizi la neŭrokemiajn efikojn de mem-administrita MDMA en nehomaj primatoj, rhesus-simioj mem-administris MDMA dum proksimume 18 monatoj. PET-neŭrobildigo kun [11C]-etikedita DTBZ estis uzata por kvantigi la haveblecon de vesikula monoamintransportilo (VMAT) post almenaŭ du monatoj da drogabstinado (Fantegrossi et al. 2004). La plifortikigaj efikoj de MDMA estis selekteme mildigitaj per kronika MDMA mem-administrado, eble tra neŭrotoksaj efikoj de MDMA. Tamen, estis neniu signifa ŝanĝo en VMAT-liga potencialo kaj neniuj signifaj ŝanĝoj en serotonino aŭ dopaminniveloj en postmortemaj cerboj.

Pli lastatempa studo trovis similan mankon de signifaj SERT-haveblecoŝanĝoj post MDMA-memadministrado en rhesus simioj uzante [11C]-etikedita DASB (Bankoj et al. 2008). Tial, ne-kontinga drogadministrado donis neŭrokemiajn ŝanĝojn en foresto de kondutismaj korelacioj dum medikamenta memadministrado produktis kondutismajn ŝanĝojn en foresto de iuj signifaj neŭrokemiaj korelacioj. Kiel tia, konsiderante la gravajn popolsanimplicojn de drog-induktita neŭrotokseco, plia studo estas klare garantiita. Ĉi-rilate, PET-bildigo en rhesus-simioj montris, ke antaŭ- aŭ post-ekspona traktado kun la antibiotika minociklino malhelpas metamfetamin-eligitajn reduktojn en DAT-havebleco (Hashimoto et al. 2007). Aliroj kiel ĉi tiuj verŝajne estos tre utilaj en la antaŭzorgo aŭ traktado de iuj neŭrotoksaj efikoj de amfetaminderivaĵoj.

Studoj en homaj MDMA-uzantoj raportis daŭrajn malpliiĝojn en tutmonda cerba SERT-ligado, kiuj estis korelaciitaj kun la amplekso de antaŭa MDMA-uzo (Ricaurte et al. 2000). Ĉi tiuj homaj studoj kongruas kun trovoj ĉe nehomaj primatoj raportitaj de la sama esplorgrupo. Same, homoj kun historioj de metamfetamina uzo, kiuj estis bildigitaj post ĉirkaŭ tri jaroj da abstinado, montris reduktitan DAT-haveblecon en la kaŭdato kaj putameno, surbaze de C-11 WIN-35,428 PET-studoj (McCann et al. 1998). Prepara studo pri amfetaminuzo de distraj uzantoj de MDMA ankaŭ raportis reduktitan striatalan DAT-ligon, kiel determinite per SPECT-bildigo uzante [123I]-etikedita B-CIT (Reneman et al. 2002). Tamen, simile al studoj en laboratoriobestoj, homaj studoj foje produktis dusencajn rezultojn. Ekzemple, lastatempaj studoj utiligantaj longitudajn dezajnojn ne trovis signifan korelacion inter reduktoj en SERT-havebleco kaj amplekso de MDMA-misuzo. Krome, ekzistis neniuj plibonigoj en signoj por SERT dum periodoj de drogabstinado (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Aldone al PET kaj SPECT-neŭrobildigo, magnetresonanca spektroskopio (MRS) estis efike aplikita al la studo de subjektoj kun antaŭhistorio de eksponiĝo al amfetaminderivaĵoj. Tiu tekniko enkalkulas kvantigadon de neŭrokemiaĵoj kaj iliaj metabolitoj, kaj supozataj biokemiaj signoj por gliozo kaj ĉelmorto en diskretaj cerbaj regionoj. en vivo (vidu Minati et al. 2007 por baza priskribo). Simila al PET-bildigo, tiu aliro disponigis miksitajn rezultojn en homaj MDMA-misuzantoj. En unu studo, malpliigitaj proporcioj de N-acetil-aspartato al kreatino estis asociitaj kun memoraj deficitoj en MDMA-uzantoj (Reneman et al. 2001). Aliaj studoj, tamen, raportis neniujn diferencojn en biokemiaj signoj inter MDMA-uzantoj kaj kontrolsubjektoj (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Devus esti rekonite ke malalta magnetkampa forto aŭ limigita nombro da neŭroanatomiaj regionoj de intereso povis konduki al reduktita sentemo kaj eblaj malver-negativaj rezultoj. Nehoma primatesplorado uzanta pli malloze kontrolitajn subjektpopulaciojn, altajn kampafortmagnetojn, kaj sufiĉan aliron al subjektoj por disponigi reproduktadon tra multaj cerbaj regionoj devus permesi al ni trakti tiujn temojn.

Neŭrocirkvito

La influo de droghistorio sur ŝanĝoj en proteinligado en vivo estas kompletigita per lastatempa studo kiu dokumentis kokain-induktitajn ŝanĝojn en cerba metabola agado kiel funkcio de kokaina memadministra historio (Henry et al. 2010). Eksperimente naivaj rhesus-simioj ricevis kreskantan aliron al kokaina memadministrado. PET-neŭrobildigo kun [18F]-etikedita FDG estis uzata por mezuri akutajn ŝanĝojn induktitajn de kokaino en cerba metabolo en la kokain-naiva ŝtato, kaj sekvante limigitajn kaj plilongigitajn alirajn kondiĉojn. En la kokain-naiva ŝtato, kokain-induktitaj pliiĝoj en cerba metabolo estis limigitaj al la antaŭa cingulata kaj mediala prealfronta kortekso. Pliigita ekspozicio al kokaino de limigita tra plilongigita aliro varbis kokain-induktitajn metabolajn efikojn en pliaj frontaj kortikalaj areoj kaj ene de la striato. En ŝajna kontrasto, toleremo al kokain-induktitaj altaĵoj de dopamino en la striato estis observita ĉe ĉi tiuj samaj bestoj sub ambaŭ alirkondiĉoj (Kirkland Henry et al. 2009).

La progresema implikiĝo de kortikalaj kaj striatalaj domajnoj kiel funkcio de kokainekspozicio ankaŭ estis pruvita en makako simioj utiligantaj la 2-[14C]deoksiglukozo (2-DG) metodo (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). En serio de studoj, malsamaj grupoj de subjektoj estis taksitaj por ŝanĝoj en neŭrobiologiaj respondoj al kokaino kiel taksite per aŭtoradiografio post malsamaj daŭroj de kokaina memadministrado (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Komencaj ekspozicioj al kokaino rezultigis metabolajn efikojn de kokaino enhavita ĉefe en la ventraj mediaj regionoj de la antaŭfronta kortekso kompare kun salaj traktitaj temoj. Ŝanĝoj en agado ankaŭ estis notitaj en la ventra striato kaj malgrandaj areoj de la dorsa striato. Post kronika eksponiĝo al kokaina memadministrado, agado disetendiĝis ene de la striato por ampleksi kaj dorsajn kaj ventrajn regionojn.

La laŭpaŝa ekspansio de la metabolaj efikoj de kokaino estas simila al trovoj raportitaj de Henry kaj kolegoj (2010), kiu ankaŭ montris rekrutadon de metabola agado en la kortekso kaj striato en respondo al kokaino, sekvante historion de prenado de kokaino. La ĉefa diferenco inter ĉi tiuj studoj estas, ke historio de konsumado de kokaino pligrandigis padronon de drog-eligitaj malkreskoj en glukozo-utiligo mezurita per la 2-DG-metodo dum antaŭhistorio de konsumado de kokaino vastigis padronon de kokain-eligitaj pliiĝoj en glukozo-utiligo mezurita uzante. la FDG-metodo. Ĉi tiu diferenco povus esti atribuita al kelkaj proceduraj diferencoj, inkluzive de mem-administrado kontraŭ ne-kontinga drog-administrado, multoblaj ene de sesiaj dozoj kontraŭ ununura dozo, totala dozo administrita, kaj diferencoj inter aŭtoradiografio kaj FDG PET-neŭrobildigo. Krome, estas grave noti, ke la kompara kondiĉo en la 2-DG-studo estis glukozo-utiligo kiam apartaj subjektoj respondis laŭ operacia horaro kiu rezultigis liveron de manĝaĵo, dum en la FDG-studo la kompara kondiĉo estis glukozo-utiligo kiam la sama. subjektoj estis administritaj salino. Estas eble ke historio de manĝ-plifortigita respondado povas produkti apartajn kaj sendependajn efikojn aŭ ekzistas diferencoj en cerba aktivigo kiam kokainefikoj estas komparitaj kun manĝaĵo plifortigita aŭ sala administrado. Tamen, malgraŭ la diferencoj en la direkto de kokaino-induktitaj efikoj al cerba aktiveco, estas evidenta ŝablono en la rekrutado de kortikalaj kaj subkortikalaj regionoj kiel sekvo de droghistorio. Por resumo de ĉi tiu vastigita cerba aktiviga ŝablono ellogita de akra boluso de kokaino vidu figuro 3. Ĉi tiu trovo povas klarigi kial historio de konsumado de drogoj ĝenerale pliigas la sentemon de subjektoj al la plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo.

figuro 3

Pliigita distribuado de metabola aktivigo per akra boluso de kokaino kiel sekvo de kokaina memadministra historio. La koronaj bildoj sur la supro indikas cerbajn regionojn ĉe la nivelo de la antaŭalfronta kortekso (maldekstre) kaj la striato (dekstre). ...

PET-bildigo dokumentis malpliiĝon de sangofluo en la antaŭfrontaj kortecoj de kronikaj kokainuzantoj (Volkow et al. 1988). Kromaj studoj kun PET kaj SPECT-bildigo konfirmis tiujn rezultojn, montrante ke cerbaj trafluaj deficitoj okazas kun altfrekvenco (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Lokaj perfuzdeficitoj estis ligitaj proksime al ŝanĝoj en cerba metabolo. Mezuroj de cerba glukoza metabolo kun FDG en kronikaj uzantoj dokumentis pasemajn pliiĝojn en metabola agado en dopamin-rilataj cerbaj regionoj dum kokainretiro (Volkow et al. 1991). Malkreskoj en fronta cerba metabolo daŭris post monatoj da senvenenigo. La sama ŝablono de malpliigita glukoza metabolo (Reich et al. 1985) kaj trafluaj deficitoj (Volkow et al. 1988) estis observita en la antaŭalfrontaj kortecoj de subaro de kokainuzantoj kiuj estis bildigitaj en multoblaj okazoj. Pli lastatempe, humoraj perturboj estis ligitaj al regionaj cerbaj metabolaj anomalioj en metamfetaminmisuzantoj. Plie, senvenenigitaj kokainaj misuzantoj havis konsiderindan malkreskon en dopamina liberigo kiel mezurite per metilfenidato-induktitaj malkreskoj en striata [XNUMX]11C] rakloprida ligado (Volkow et al., 1997). Memraportoj pri "altaj" sur la VAS induktita de metilfenidato ankaŭ estis malpli intensaj ĉe kokainmisuzantoj. Konsekvence kun difektita dopamina funkcio, amfetamino-induktita liberigo de striata dopamino estas malakrigita en kokain-dependaj subjektoj kaj ĉi tiu malakriga efiko estas antaŭdira de elekto mem-administri kokainon (Martinez et al. 2007). Lastatempa studo uzanta fMRI dum labormemorotasko en kokain-dependaj temoj montris difektitan aktivigon en fruntaj, striataj kaj talamaj cerbaj regionoj (Moeller et al. 2010). Grave, talama aktivigo signife korelaciis kun kuraca respondo. Finfine, regiona cerba glukoza metabolo mezurita per konsumado de FDG estis karakterizita kune kun dopaminaj D2-receptoroj (Volkow et al., 1993, 2001a). Reduktoj en striatalaj D2-receptoroj estis asociitaj kun malkreskinta metabola agado en la enorbita fronta kortekso kaj antaŭa cingula kortekso en senvenenigitaj individuoj. En kontrasto, la enorbita fronta kortekso estis hipermetabola ĉe aktivaj kokainmisuzantoj (Volkow et al. 1991). Krome, kronikaj metamfetaminuzantoj montris reduktitajn striatajn D2-receptorojn, kies perdo estis rilatita al la funkcio de la orbitofronta kortekso (Volkow et al., 2001a), regiono grava por plenumaj funkcioj. Metamfetaminuzantoj ankaŭ elmontris eksternorman cerban agadon kiel determinite per PET-studoj por mezuri cerban glukozmetabolon, kun pli alta agado en la parieta kortekso kaj pli malalta agado en la talamo kaj striato.Volkow et al., 2001c). Kolektive, ĉi tiuj trovoj observitaj ĉe stimulaj misuzantoj dokumentas signifan malreguladon de dopaminaj sistemoj, kiuj reflektiĝas en cerbaj metabolaj ŝanĝoj en areoj implikitaj en rekompenca cirkulado.

Iru al:

konkludoj

Ne-enpenetraj neŭrobildigaj teknikoj kondukis al signifaj progresoj en nia nuna kompreno de la neŭrobiologio de drog-konsumado kaj la traktado de drogmanio en homoj. La kapablo studi droginteragojn kun specifaj proteinceloj en vivo identigis farmakologiajn mekanismojn de ago asociitaj kun la misuzokompensdevo de medikamentoj, kaj apogis medikamentajn evoluklopodojn kiuj temigis ĉefe kondutismajn modelojn de drogmanio. La plifortigaj efikoj de misuzitaj stimuliloj estas proksime ligitaj al DAT-okupo, kaj la DAT estis identigita kiel ebla celo por medikament-evoluo. Neŭrobildigo de cerba sangofluoŝanĝoj kunligitaj al cerba metabolo mezurita kun PET kaj fMRI estas precipe taŭga por difini la neŭronan cirkuladon kiu subestas drogefikojn al konduto. Estas ŝajne ke la plifortikigaj efikoj de misuzitaj stimuliloj etendiĝas preter la limbicsistemo kaj inkludas la antaŭalfrontan kortekson kaj integran cirkuladon. La kapablo fari ene-temajn, longitudajn taksojn de cerba kemio kaj neŭrona funkcio devus plifortigi niajn klopodojn dokumenti longperspektivajn ŝanĝojn pro kronika ekspozicio al drogoj kaj pliklarigi resaniĝon dum longedaŭra abstinado aŭ dum kuracaj intervenoj. Specife, disregulado de dopamina funkcio kaj cerbaj metabolaj ŝanĝoj en areoj implikitaj en rekompenca cirkulado estis ligitaj al drog-konsumado, kogna difekto kaj kuracada respondo. Ĉi tiu revizio dokumentas la proksiman konkordon kiu povas esti atingita inter funkciaj mezuroj de neŭrobildigo, neŭrokemio kaj konduto. Grave, la klinika signifo de informoj derivitaj de nehomaj primatoj estis establita en pluraj kazoj, komparite kun la rezulto de funkciaj bildigaj studoj en homoj.

Estas klara bezono apliki neŭrobildigajn teknikojn por taksi klasojn de misuzitaj drogoj krom psikostimulantoj. Kvankam la graveco de dopamino en drogmanio estas bone rekonita, aliaj neŭrotransmitantaj sistemoj konataj ludi kritikan rolon en la farmakologiaj efikoj de misuzitaj drogoj estis plejparte ignoritaj en primata neŭrobildigo. Nuna teknologio kun PET kaj SPECT-radiokemio devus korpigi la kvantigon de kromaj proteinceloj krom dopaminreceptoroj kaj transportiloj. Ĉi tiuj inkluzivas serotoninon, GABA, glutamaton kaj aliajn neŭrotranssendilojn, kiuj ludas gravajn rolojn en drogmanio. Okazis iom da progreso en la evoluo de teknikoj por studi serotonergiajn kaj glutamatergajn sistemojn, kaj ampleksa kompreno de la neŭrobiologio subesta drogmanio verŝajne dependos de la daŭra evoluo de tiaj novaj aliroj. En vivo PET-iniciatoj de neŭrotransmitorliberigo en nehomaj primatoj estis limigitaj al dopamina movo de D2-receptoro ligado en la striato. Tamen, restas determini ĉu neŭrotranssendiloj krom dopamino fidinde delokigas PET-ligandligadon ĉe alternativaj celoj en nehomaj primatoj, kaj estos grave validigi ĉi tiujn movostudojn kun rektaj mezuroj de neŭrotransmisorniveloj derivitaj de. en vivo mikrodijalizo.

La studo de cerba aktivigo per PET-bildigo kun [15O] akvo kaj FDG estis plejparte anstataŭigitaj en homoj per fMRI pro la pli alta tempa kaj spaca rezolucio kaj manko de radiadmalkovro kun tiu bildiga modaleco. Lastatempe, okazis iom da sukceso en efektivigado de farmakologia fMRI en vekaj nehomaj primatoj (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane kaj Howell 2010). Tamen, ekzistas signifaj defioj asociitaj kun la konduto de fMRI-bildigo en nedormaj nehomaj primatoj ĉar ĝi estas esence pli sentema al subjektomoviĝo ol PET-bildigo kaj postulas retenigan ekipaĵon konstruitan tute el ne-feraj materialoj. Malgraŭ tiuj defioj, fMRI devus pruvi esti tre efika en karakterizado de medikament-induktitaj ŝanĝoj en cerba agado je sistema nivelo sed taŭgaj kontrastaj agentoj devas esti evoluigitaj kiuj povas adekvate kvantigi specifajn proteincelojn en cerbo. Finfine, eksperimentaj dezajnoj utiligantaj neŭrobildigon devus konsideri bone dokumentitajn determinantojn de drogopreno, inkluzive de farmakokinetikaj konsideroj, temo-historio kaj mediaj variabloj. Kolektive, ĉi tiuj komplementaj kaj integraj aliroj devus plifortigi nian komprenon pri drog-konsumado kaj la traktado de drogmanio kaj toksomanio.

Iru al:

Dankojn

Esplorado de la laboratorio de la verkintoj kaj preparado de la manuskripto estis subtenataj parte de US Public Health Service Grants DA10344, DA12514, DA16589, DA00517, kaj RR00165 (Divizio de Esploraj Rimedoj, Naciaj Institutoj de Sano).

Iru al:

Literaturo Citita

  • Abreu ME, Bigelow GE, Fleisher L, Walsh SL. Efiko de intravejna injektorapideco sur respondoj al kokaino kaj hidromorfono en homoj. Psikofarmacologio (Berl) 2001;154: 76-84. [PubMed]
  • Andersen ML, Kessler E, Murnane KS, McClung JC, Tufik S, Howell LL. Rilataj rilatoj de dopamina transportilo de modafinil en simioj de rizo. Psikofarmacologio (Berl) 2010;210: 439-48. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Anderson AL, Reid MS, Li SH, Holmes T, Shemanski L, Slee A, Smith EV, Kahn R, Chiang N, Vocci F, Ciraulo D, Dackis C, Roache JD, Salloum IM, Somoza E, Urschel HC, tria, Elkashef AM. Modafinilo por la traktado de kokaina dependeco. Drogado de Alkoholo 2009;104: 133-9. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Bankoj ML, Czoty PW, Gage HD, Bounds MC, Garg PK, Garg S, Nader MA. Efikoj de kokaino kaj MDMA memadministrado sur serotonina transportilo havebleco en simioj. Neuropsychofarmacology. 2008;33: 219-25. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA. Ĉirkaŭtemperaturefikoj sur 3,4-metilendioksimetanfetamin-induktita termodisregulado kaj farmakokinetiko en masklaj simioj. Drug Metab Dispos. 2007;35: 1840-5. [PubMed]
  • Baumann MH, Clark RD, Franken FH, Rutter JJ, Rothman RB. Toleremo al 3,4-metilendioksimetanfetamino en ratoj eksponitaj al unuopaj altdozaj ekscesoj. Neurokienco 2008;152: 773-84. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Berger B, Trottier S, Verney C, Gaspar P, Alvarez C. Regiona kaj laminara distribuado de la dopamina kaj serotonina nervozado en la makako cerba kortekso: radioaŭtografa studo. J Kom Neurolo. 1988;273: 99-119. [PubMed]
  • Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Kondiĉita dopaminliberigo en homoj: positrona emisiotomografio [11C] raclopride studo kun amfetamino. J Neurosci. 2007;27: 3998-4003. [PubMed]
  • Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Akraj efikoj de kokaino sur homa cerba aktiveco kaj emocio. Neŭrono. 1997;19: 591-611. [PubMed]
  • Brevard ME, Meyer JS, Harder JA, Ferris CF. Bildiga cerba aktiveco en konsciaj simioj sekvantaj parolan MDMA ("ekstazo") Magn resona bildigo. 2006;24: 707-14. [PubMed]
  • Bubar MJ, Cunningham KA. Serotonina 5-HT2A kaj 5-HT2C-receptoroj kiel eblaj celoj por modulado de psikostimula uzo kaj dependeco. Curr Top Med Chem. 2006;6: 1971-85. [PubMed]
  • Buchert R, Thomasius R, Petersen K, Wilke F, Obrocki J, Nebeling B, Wartberg L, Zapletalova P, Clausen M. Reversibileco de ekstaz-induktita redukto en serotonina transportilo havebleco en polidrog-ekstazuzantoj. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33: 188-99. [PubMed]
  • Infanistino AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limba aktivado dum avido de kokaino induktita de kuracisto. Am J Psikiatrio. 1999;156: 11-8. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Cowan RL, Bolo NR, Dietrich M, Haga E, Lukas SE, Renshaw PF. Okcipitala kortikala protono MRS ĉe 4 Tesla en homaj moderaj MDMA-plurkonsumantoj. Psikiatrio Res. 2007;155: 179-88. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET-bildigo de striatalaj dopaminaj D2-receptoroj en nehomaj primatoj: pliiĝoj en havebleco produktitaj per kronika racloprida traktado. Sinapso. 2005;58: 215-9. [PubMed]
  • Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL. Serotonergia mildigo de la plifortigaj kaj neŭrokemiaj efikoj de kokaino en sciursimioj. J Pharmacol Floto Ther. 2002;300: 831-7. [PubMed]
  • Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterizado de dopamina D1 kaj D2-receptoro funkcias en socie loĝataj cinomomaj simioj administrantaj kokainon. Psikofarmacologio (Berl) 2004;174: 381-8. [PubMed]
  • Czoty PW, Riddick NV, Gage HD, Sandridge M, Nader SH, Garg S, Bounds M, Garg PK, Nader MA. Efiko de menstrua cikla fazo sur dopamina D2-receptoro havebleco en inaj cinomomaj simioj. Neuropsychofarmacology. 2009;34: 548-54. [PubMed]
  • Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP. Duoble-blinda, placebo-kontrolita provo de modafinilo por kokaina dependeco. Neuropsychofarmacology. 2005;30: 205-11. [PubMed]
  • Dackis CA, Lynch KG, Yu E, Samaha FF, Kampman KM, kornvala JW, Rowan A, Poole S, White L, O'Brien CP. Modafinilo kaj kokaino: duoble-blinda, placebo-kontrolita droginteraga studo. Drogado de Alkoholo 2003;70: 29-37. [PubMed]
  • Daumann J, Fischermann T, Pilatus U, Thron A, Moeller-Hartmann W, Gouzoulis-Mayfrank E. Proton magnetresonanca spektroskopio en ekstazo (MDMA) uzantoj. Letero Neurosci 2004;362: 113-6. [PubMed]
  • Deneau G, Yanagita T, Severs MH. Memadministrado de psikoaktivaj substancoj fare de la simio. Psikofarmakologia. 1969;16: 30-48. [PubMed]
  • Devinsky O, Morrell MJ, Vogt BA. Kontribuoj de antaŭa cingula kortekso al konduto. Cerbo. 1995;118 ( Pt 1): 279–306. [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Yu DW, Ferrieri RA, King PT, MacGregor RR, Martin TP, Wolf AP, et al. GABAergia inhibicio de endogena dopamina liberigo mezurita en vivo kun 11C-racloprido kaj positrona emisio-tomografio. J Neurosci. 1992;12: 3773-80. [PubMed]
  • Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Respond-dependa kontraŭ respond-sendependa prezento de kokaino: diferencoj en la mortigaj efikoj de la drogo. Psikofarmacologio (Berl) 1995;117: 262-6. [PubMed]
  • Ehrman RN, Robbins SJ, Childress AR, O'Brien CP. Kondiĉitaj respondoj al kokain-rilataj stimuloj en kokainaj pacientoj. Psikofarmacologio (Berl) 1992;107: 523-9. [PubMed]
  • Fantegrossi WE, Woolverton WL, Kilbourn M, Sherman P, Yuan J, Hatzidimitriou G, Ricaurte GA, Woods JH, Winger G. Behavioral kaj neŭrokemiaj sekvoj de longperspektiva intravejna mem-administrado de MDMA kaj ĝiaj enantiomeroj de rhesus simioj. Neuropsychofarmacology. 2004;29: 1270-81. [PubMed]
  • Ford RD, Balster RL. Plifortigaj propraĵoj de intravejna prokaino en resusaj simioj. Pharmacol Biochem Behav. 1977;6: 289-96. [PubMed]
  • Fowler JS, Kroll C, Ferrieri R, Alexoff D, Logan J, Dewey SL, Schiffer W, Schlyer D, Carter P, King P, Shea C, Xu Y, Muench L, Benveniste H, Vaska P, Volkow ND. PET-studoj pri d-metanfetamino-farmakokinetiko en primatoj: komparo kun l-metanfetamino kaj (-)-kokaino. J Nucl Med. 2007;48: 1724-32. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, Macgregor RR, Hitzemann R, Logan J, Bendriem B, Gatley SJ, et al. Mapado de kokaina ligejoj en homa kaj paviana cerbo en vivo. Sinapso. 1989;4: 371-7. [PubMed]
  • Fox PT, Raichle ME, Mintun MA, Dense C. Nonoxidative glukozokonsumo dum fokusa fiziologia neŭrala aktiveco. Scienco. 1988;241: 462-464. [PubMed]
  • Fuster JM. Reta memoro. Tendencoj Neurosci. 1997;20: 451-9. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA. Indiko-induktita kokain-avido: neŭroanatomia specifeco por droguloj kaj drogstimuloj. Am J Psikiatrio. 2000;157: 1789-98. [PubMed]
  • Ginsburg BC, Kimmel HL, Carroll FI, Goodman MM, Howell LL. Interago de kokaino kaj dopamina transportilo-inhibitoroj pri konduto kaj neŭrokemio en simioj. Pharmacol Biochem Behav. 2005;80: 481-91. [PubMed]
  • Oro LH, Balster RL. Taksado de la kokain-similaj diskriminaciaj stimulaj efikoj kaj plifortigaj efikoj de modafinilo. Psikofarmacologio (Berl) 1996;126: 286-92. [PubMed]
  • Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Efiko de socia statuso sur striatalaj dopaminaj D2-receptoraj ligaj trajtoj en cynomolgus simioj taksitaj per positrona emisiotomografio. Sinapso. 1998;29: 80-3. [PubMed]
  • Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktivigo de memoraj cirkvitoj dum provokitaj kokainaj avidoj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1996;93: 12040-5. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Haber SN. Neŭrotranssendiloj en la homaj kaj nehomaj primataj bazaj ganglioj. Hum Neurobiol. 1986;5: 159-68. [PubMed]
  • Haber SN, Fudge JL. La primato substantia nigra kaj VTA: integra cirkulado kaj funkcio. Crit Rev Neurobiol. 1997;11: 323-42. [PubMed]
  • Haber SN, Kim KS, Mailly P, Calzavara R. Rekompencaj kortikaj enigaĵoj difinas grandan stratan regionon en primatoj, kiuj kunfluas kun asociaj kortikaj ligoj, havigante substraton por instiga lernado. J Neurosci. 2006;26: 8368-76. [PubMed]
  • Haber SN, Knutson B. La rekompenccirkvito: ligante primatan anatomion kaj homan bildigon. Neuropsychofarmacology. 2010;35: 4-26. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Haber SN, McFarland NR. La koncepto de la ventra striato en nehomaj primatoj. Ann NY Akademio Sci. 1999;877: 33-48. [PubMed]
  • Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. La memadministrado de fumaĵita kokaino malpliiĝas per modafinilo. Neuropsychofarmacology. 2008;33: 761-8. [PubMed]
  • Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, Fukumoto D, Kakiuchi T, Iyo M. Protektaj efikoj de minociclino sur la redukto de dopamintransportiloj en la striato post administrado de metamfetamino: positrona emisio-tomografio-studo en konsciaj simioj. Biol-psikiatrio 2007;61: 577-81. [PubMed]
  • Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Diferencoj en eksterĉelaj dopaminaj koncentriĝoj en la kerno akciĝas dum responda dependa kaj responda sendependa kokainadministrado en la rato. Psikofarmacologio (Berl) 1997;133: 7-16. [PubMed]
  • Henry PK, Murnane KS, Votaw JR, Howell LL. Akraj cerbaj metabolaj efikoj de kokaino en resusaj simioj kun historio de uzo de kokaino. Brain Imaging Behav 2010a
  • Holman BL, Carvalho PA, Mendelson J, Teoh SK, Nardin R, Hallgring E, Hebben N, Johnson KA. Cerba perfuzo estas nenormala ĉe kokain-dependaj polidroguloj: studo uzante teknecion-99m-HMPAO kaj ASPECT. J Nucl Med. 1991;32: 1206-10. [PubMed]
  • Holman BL, Mendelson J, Garada B, Teoh SK, Hallgring E, Johnson KA, Mello NK. Regiona cerba sangofluo pliboniĝas kun traktado en kronikaj kokainaj polidroguloj. J Nucl Med. 1993;34: 723-7. [PubMed]
  • Howell LL. Nehoma primata neŭrobildigo kaj disvolviĝo de medikamentoj pri kokaino. Klarko Clin Psychopharmacol. 2008;16: 446-57. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Howell LL, Byrd LD. Serotonergia modulado de la kondutismaj efikoj de kokaino en la sciursimio. J Pharmacol Floto Ther. 1995;275: 1551-9. [PubMed]
  • Howell LL, Carroll FI, Votaw JR, Goodman MM, Kimmel HL. Efikoj de kombinitaj dopamino- kaj serotonina transportilo-inhibitoroj sur kokaina memadministrado en rhesus-simioj. J Pharmacol Floto Ther. 2007;320: 757-65. [PubMed]
  • Howell LL, Czoty PW, Kuhar MJ, Carrol FI. Komparata kondutisma farmakologio de kokaino kaj la selektema dopamina absorba inhibitoro RTI-113 en la sciursimio. J Pharmacol Floto Ther. 2000;292: 521-9. [PubMed]
  • Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Jordan JF. Aparato kaj konduta trejnadprotokolo por fari positronan emisiotomografion (PET) neŭrobildigon en konsciaj resusaj simioj. J Metodoj pri Neŭroscio. 2001;106: 161-9. [PubMed]
  • Howell LL, Hoffman JM, Votaw JR, Landrum AM, Wilcox KM, Lindsey KP. Kokain-induktita cerba aktivigo determinita per positrona emisia tomografia neŭrobildigo en konsciaj resusaj simioj. Psikofarmacologio (Berl) 2002;159: 154-60. [PubMed]
  • Howell LL, Murnane KS. Nehoma primata neŭrobildigo kaj la neŭrobiologio de psikostimula toksomanio. Ann NY Akademio Sci. 2008;1141: 176-94. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Howell LL, Votaw JR, Goodman MM, Lindsey KP. Kortikala aktivigo dum kokainuzo kaj formorto en resusaj simioj. Psikofarmacologio (Berl) 2010;208: 191-9. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Howell LL, Wilcox KM. Funkcia bildigo kaj neŭrokemiaj korelacioj de stimula mem-administrado en primatoj. Psikofarmacologio (Berl) 2002;163: 352-61. [PubMed]
  • Innis RB, Malison RT, al-Tikriti M, Hoffer PB, Sybirska EH, Seibyl JP, Zoghbi SS, Baldwin RM, Laruelle M, Smith EO, et al. Amfetamin-stimulita dopaminliberigo konkuras en vivo pri [123I] IBZM ligado al la D2-receptoro en nehomaj primatoj. Sinapso. 1992;10: 177-84. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamina liberigo en la dorsa striatumo dum serĉado de kokaino sub la kontrolo de drog-aso. J Neurosci. 2002;22: 6247-53. [PubMed]
  • Jasinski DR. Taksado de la misuzopotencialo de modafinilo uzante metilfenidaton kiel referencon. J Psychopharmacol. 2000;14: 53-60. [PubMed]
  • Jenkins BG, Sanchez-Pernaute R, Brownell AL, Chen YC, Isacson O. Mapado de dopamina funkcio en primatoj uzante farmakologian magnetan resonancan bildigon. J Neurosci. 2004;24: 9553-60. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Johanson CE. La plifortigaj propraĵoj de prokaino, kloroprocaino kaj proparakaino en resusaj simioj. Psikofarmacologio (Berl) 1980;67: 189-94. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. Drogodependeco kiel patologio de enscenigita neuroplastikeco. Neuropsychofarmacology. 2008;33: 166-80. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow Poŝtkodo: ND. La neŭtra bazo de toksomanio: patologio de motivado kaj elekto. Am J Psikiatrio. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kelleher RT, Morse WH. Determinantoj de la specifeco de kondutismaj efikoj de drogoj. Ergeb Physiol. 1968;60: 1-56. [PubMed]
  • Kilts KD, Schweitzer JB, Quinn CK, Malneta RE, Faber TL, Muhammad F, Ely TD, Hoffman JM, Drexler KP. Neŭtrala aktiveco rilata al drogoj en kokaino. Arch Gen Psikiatrio 2001;58: 334-41. [PubMed]
  • Kimmel HL, Negus SS, Wilcox KM, Ewing SB, Stehouwer J, Goodman MM, Votaw JR, Mello NK, Carroll FI, Howell LL. Rilato inter indico de konsumado de drogoj en cerbo kaj kondutisma farmakologio de monoamina transportinhibitoroj en resusaj simioj. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 453-62. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Kimmel HL, O'Connor JA, Carroll FI, Howell LL. Pli rapida komenco kaj selektiveco de dopamina transportilo antaŭdiras stimulajn kaj plifortigajn efikojn de kokainaj analogoj en sciursimioj. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 45-54. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Efikoj de kokaina memadministra historio sub limigitaj kaj plilongigitaj alirkondiĉoj sur en vivo striata dopamina neŭrokemio kaj akustika ektimigo en rhesus-simioj. Psikofarmacologio (Berl) 2009;205: 237-47. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Kosten TR, Scanley BE, Tucker KA, Oliveto A, Princo C, Sinha R, Potenza MN, Skudlarski P, Wexler BE. Signo-induktita cerba aktiveco ŝanĝiĝas kaj refalo en kokain-dependaj pacientoj. Neuropsychofarmacology. 2006;31: 644-50. [PubMed]
  • Kufahl PR, Li Z, Risinger RC, Rainey CJ, Wu G, Bloom AS, Li SJ. Neŭralaj respondoj al akra kokaina administrado en la homa cerbo detektitaj de fMRI. Neuroimage. 2005;28: 904-14. [PubMed]
  • Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, Goldberg IE, Weisskoff RM, Poncelet BP, Kennedy DN, Hoppel BE, Cohen MS, Turner R, Cheng HM, Brady TJ, Rosen BR. Dinamika magneta resonanca bildigo de homa cerba aktiveco dum primara sensa stimulo. Proc Natl Acad Sci. 1992;89: 5675. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Lane SD, Steinberg JL, Ma L, Hasan KM, Kramer LA, Zuniga EA, Narayana PA, Moeller FG. Difuza tensorbildigo kaj decidiĝo en kokaindependeco. PLOJ Unu. 2010;5: e11591. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Laruelle M. Bildiga sinapta neŭrotransmisio kun en vivo devigaj konkuradteknikoj: kritika revizio. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20: 423-51. [PubMed]
  • Laruelle M, Iyer RN, al-Tikriti MS, Zea-Ponce Y, Malison R, Zoghbi SS, Baldwin RM, Kung HF, Charney DS, Hoffer PB, Innis RB, Bradberry CW. Mikrodializo kaj SPECT-mezuradoj de amfetamin-induktita dopamina liberigo en nehomaj primatoj. Sinapso. 1997;25: 1-14. [PubMed]
  • Laties VG. Lecionoj de la Historio de Kondutisma Farmakologio. En: Krasnegor NA, Gray DB, Thompson T, redaktistoj. Progresoj en Kondutisma Farmakologio. Lawrence Erlbaum Associates; Hillsdale, NJ: 1986.
  • Levin JM, Holman BL, Mendelson JH, Teoh SK, Garada B, Johnson KA, Springer S. Gender-diferencoj en cerba perfuzo en kokainmisuzo: teknecio-99m-HMPAO-SPECT-studo de drog-misuzaj virinoj. J Nucl Med. 1994;35: 1902-9. [PubMed]
  • Lindsey KP, Wilcox KM, Votaw JR, Goodman MM, Plisson C, Carroll FI, Rice KC, Howell LL. Efikoj de dopamina transportinhibitoroj sur kokaina memadministrado en rhesus-simioj: rilato al transportilo-okupado determinita per positrona emisia tomografia neŭrobildigo. J Pharmacol Floto Ther. 2004;309: 959-69. [PubMed]
  • Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ. Kokaino ŝanĝas cerban metabolon ene de la ventra striato kaj limbika kortekso de simioj. J Neurosci. 1996;16: 1230-8. [PubMed]
  • Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Funkcia magneta resonanca bildigo de homa cerba aktivado dum avido de kokaino induktita de ree. Am J Psikiatrio. 1998;155: 124-6. [PubMed]
  • Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Uzo de positrona emisiotomografio por studi la dinamikon de psikostimulant-induktita dopamina liberigo. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 477-86. [PubMed]
  • Madraso BK, Xie Z, Lin Z, Jassen A, Panas H, Lynch L, Johnson R, Livni E, Spencer TJ, Bonab AA, Miller GM, Fischman AJ. Modafinilo okupas dopaminajn kaj norepinefrinajn transportilojn en vivo kaj modulas la transportilojn kaj spuras aminan aktivecon en vitro. J Pharmacol Floto Ther. 2006;319: 561-9. [PubMed]
  • Malison RT, Best SE, van Dyck CH, McCance EF, Wallace EA, Laruelle M, Baldwin RM, Seibyl JP, Price LH, Kosten TR, Innis RB. Plialtigitaj striataj dopamintransportiloj dum akra kokaina abstinado laŭ mezuro de [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psikiatrio. 1998;155: 832-4. [PubMed]
  • Marsch LA, Bickel WK, Badger GJ, Rathmell JP, Swedberg MD, Jonzon B, Norsten-Hoog C. Efikoj de infuzrapideco de intravejne administrita morfino sur fiziologiaj, psikomotoraj, kaj mem-raportitaj iniciatoj en homoj. J Pharmacol Floto Ther. 2001;299: 1056-65. [PubMed]
  • Martinez D, Slifstein M, Narendran R, Foltin RW, Broft A, Hwang DR, Perez A, Abi-Dargham A, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Dopamine-D1-receptoroj en kokaina dependeco mezurita kun PET kaj la elekto de mem- administri kokainon. Neuropsychofarmacology. 2009;34: 1774-82. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Mathew RJ, Wilson WH, Lowe JV, Humphries D. Akraj ŝanĝoj en krania sangofluo post kokaina klorhidrato. Biol-psikiatrio 1996;40: 609-16. [PubMed]
  • McCann UD, Szabo Z, Scheffel U, Dannals RF, Ricaurte GA. Pozitronemisio-tomografiaj signoj de toksa efiko de MDMA ("Ekstazo") sur cerbaj serotoninneŭronoj en homoj. Lanceto. 1998;352: 1433-7. [PubMed]
  • Melega WP, Jorgensen MJ, Lacan G, Way BM, Pham J, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. Longperspektiva metamfetaminadministrado en la vervet simio modeligas aspektojn de homa malkovro: cerba neŭrotokseco kaj kondutismaj profiloj. Neuropsychofarmacology. 2008;33: 1441-52. [PubMed]
  • Minati L, Grisoli M, Bruzzone MG. MR-spektroskopio, funkcia MR, kaj difuz-tensora bildigo en la maljuniĝanta cerbo: koncipa revizio. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2007;20: 3-21. [PubMed]
  • Moeller FG, Steinberg JL, Schmitz JM, Ma L, Liu S, Kjome KL, Rathnayaka N, Kramer LA, Narayana PA. Aktivigo de fMRI-memoro de funkciado en dependaj de kokaino-subjektoj: asocio kun kuracada respondo. Psikiatrio Res. 2010;181: 174-82. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efiko de koka-memadministrado sur dopaminaj D2-receptoroj en rhesus-simioj. Sinapso. 1998;30: 88-96. [PubMed]
  • Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Socia regado en simioj: dopaminaj D2-riceviloj kaj kokain-memadministrado. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [PubMed]
  • Mukherjee J, Yang ZY, Lew R, Brown T, Kronmal S, Cooper MD, Seiden LS. Taksado de d-amfetaminefikoj sur la ligado de dopamina D-2-receptora radioligando, 18F-falifiero en nehomaj primatoj uzante positronan emisiotomografion. Sinapso. 1997;27: 1-13. [PubMed]
  • Murnane KS, Fantegrossi WE, Godfrey JR, Banks ML, Howell LL. Endokrinaj kaj neŭrokemiaj efikoj de 3,4-metilendioksimetanfetamino kaj ĝiaj stereoizomeroj en resusaj simioj. J Pharmacol Floto Ther. 2010;334: 642-50. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Murnane KS, Howell LL. Evoluo de aparato kaj metodaro por farado de funkcia magneta resonanca bildigo (fMRI) kun farmakologiaj stimuloj en konsciaj rhesus simioj. J Metodoj pri Neŭroscio. 2010;191: 11-20. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Nader MA, Czoty PW. PET-bildigo de dopaminaj D2-receptoroj en simio-modeloj de kokaina misuzo: genetika antaŭdirekto kontraŭ media modulado. Am J Psikiatrio. 2005;162: 1473-82. [PubMed]
  • Nader MA, Czoty PW, Gould RW, Riddick NV. Recenzo. Positronaj emisiaj tomografiaj bildigaj studoj de dopaminaj riceviloj en primataj modeloj de toksomanio. Philos Trans R Soc Lond B Mallonga Priskribo: Biol Sci. 2008;363: 3223-32. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Efikoj de kokaina memadministrado sur striatalaj dopaminaj sistemoj en rhesus simioj: komenca kaj kronika ekspozicio. Neuropsychofarmacology. 2002;27: 35-46. [PubMed]
  • Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun TL, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET-bildigo de dopaminaj D2-riceviloj dum kronika mem-administrado de kokaino en simioj. Nat Neurosci. 2006;9: 1050-6. [PubMed]
  • Narendran R, Slifstein M, Hwang DR, Hwang Y, Scher E, Reeder S, Martinez D, Laruelle M. Amfetamin-induktita dopamina liberigo: daŭro de ago kiel taksita kun la D2/3 receptoragonista radiospurilo (-)-N-[ (11)C]propil-norapomorfino ([11C]NPA) en anestezita nehoma primato. Sinapso. 2007;61: 106-9. [PubMed]
  • Nelson RA, Boyd SJ, Ziegelstein RC, Herning R, Kadeto JL, Henningfield JE, Schuster CR, Contoreggi C, Gorelick DA. Efiko de indico de administrado sur subjektivaj kaj fiziologiaj efikoj de intravena kokaino en homoj. Drogado de Alkoholo 2006;82: 19-24. [PubMed]
  • Ogawa S, Tank DW, Menon R, Ellermann JM, Kim SG, Merkle H, Ugurbil K. Intrinsic Signal Changes Akompananta Sensan Stimulon: Funkcia Cerba Mapping kun Magnetic Resonance Imaging Proc. Natl Acad Sci. 1992;89: 5951-5955.
  • Panlilio LV, Goldberg SR, Gilman JP, Jufer R, Cone EJ, Schindler CW. Efikoj de livera indico kaj nekontinga infuzaĵo de kokaino sur kokaina memadministrado en rhesus-simioj. Psikofarmacologio (Berl) 1998;137: 253-8. [PubMed]
  • Phelps ME, Mazziotta JC. Positrona emisiotomografio: homa cerba funkcio kaj biokemio. Scienco. 1985;228: 799-809. [PubMed]
  • Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. La ekspansiantaj efikoj de kokaino: studoj en nehoma primata modelo de kokain-memadministrado. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 813-20. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, Nader MA. Metabola mapado de la efikoj de kokaino dum la komencaj fazoj de memadministrado en la nehoma primato. J Neurosci. 2002;22: 7687-94. [PubMed]
  • Reivich M, Alavi A, Wolf A, Fowler J, Russell J, Arnett C, MacGregor RR, Shiue CY, Atkins H, Anand A, et al. Glukozo-metabola indico kineta modela parametrodeterminado en homoj: la buligitaj konstantoj kaj kurzkonstantoj por [18F]fluorodeoksiglukozo kaj [11C]deoksiglukozo. J Cereb Blood Flow Metab. 1985;5: 179-92. [PubMed]
  • Reneman L, Booij J, Lavalaye J, de Bruin K, Reitsma JB, Gunning B, den Heeten GJ, van Den Brink W. Uzo de amfetamino de distraj uzantoj de ekstazo (MDMA) estas rilata al reduktitaj striatalaj dopaminaj transportildensecoj: a [ 123I] beta-CIT SPECT studo-antaŭraporto. Psikofarmacologio (Berl) 2002;159: 335-40. [PubMed]
  • Reneman L, Majoie CB, Schmand B, kamioneto den Brink W, den Heeten GJ. Antaŭalfronta N-acetilaspartato estas forte rilata al memorefikeco en (abstinaj) ekstazuzantoj: prepara raporto. Biol-psikiatrio 2001;50: 550-4. [PubMed]
  • Ricaurte GA, Forno LS, Wilson MA, DeLanney LE, Irwin I, Molliver ME, Langston JW. (+/-) 3,4-Metilenodioksimetanfetamino selekteme difektas centrajn serotonergiajn neŭronojn en nehomaj primatoj. Jama. 1988;260: 51-5. [PubMed]
  • Ricaurte GA, McCann UD, Szabo Z, Scheffel U. Toxicodynamics kaj longperspektiva tokseco de la distra drogo, 3, 4-metilendioksimetanfetamino (MDMA, 'Ekstazo') Toxicol Lett. 2000;112-113: 143-6. [PubMed]
  • Ritz MC, Boja JW, George FR, Kuhar MJ. Kokaina ligejoj rilataj al drogo-memadministrado. NIDA Res Monogr. 1989;95: 239-46. [PubMed]
  • Saadat KS, Elliott JM, Green AR, Moran PM. Altdoza MDMA ne rezultigas longperspektivajn ŝanĝojn en impulsiveco en la rato. Psikofarmacologio (Berl) 2006;188: 75-83. [PubMed]
  • Scheffel U, Szabo Z, Mathews WB, Finley PA, Dannals RF, Ravert HT, Szabo K, Yuan J, Ricaurte GA. En viva detekto de mallonga kaj longperspektiva MDMA-neŭrotokseco - positrona emisia tomografiostudo en la vivanta paviadcerbo. Sinapso. 1998;29: 183-92. [PubMed]
  • Senda M, Kimura Y, Herscovitch P. Cerba Bildigo uzante PET. Akademia Gazetaro; 2002
  • Seneca N, Finnema SJ, Farde L, Gulyas B, Wikstrom HV, Halldin C, Innis RB. Efiko de amfetamino sur dopamina D2-receptoro-ligado en nehoma primatcerbo: komparo de la agonista radioligando [11C]MNPA kaj antagonisto [11C] racloprido. Sinapso. 2006;59: 260-9. [PubMed]
  • Sleight AJ, Stam NJ, Mutel V, Vanderheyden PM. Radiomarkado de la homa 5-HT2A receptoro kun agonisto, parta agonisto kaj antagonisto: efikoj al ŝajnaj agonistafinecoj. Biochem Pharmacol. 1996;51: 71-6. [PubMed]
  • Spragg SDS. Morfina Dependeco en Ĉimpanzoj. Komparaj Psikologio-Monografioj. 1940;15: 1-132.
  • Stoops WW, Lile JA, Fillmore MT, Glaser PE, Rush CR. Plifortigaj efikoj de modafinilo: influo de dozo kaj kondutaj postuloj post administrado de drogoj. Psikofarmacologio (Berl) 2005;182: 186-93. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, Satz P, Myers H. Cerba perfuzo kaj neŭropsikologiaj konsekvencoj de kronika uzo de kokaino. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993;5: 419-27. [PubMed]
  • Thomasius R, Zapletalova P, Petersen K, Buchert R, Andresen B, Wartberg L, Nebeling B, Schmoldt A. Mood, cognition kaj serotonina transportilo havebleco en nunaj kaj iamaj ekstazo (MDMA) uzantoj: la longituda perspektivo. J Psychopharmacol. 2006;20: 211-25. [PubMed]
  • Thompson T, Schuster CR. Morphine Self-Administration, Food-Reinforced, and Avoidance Behaviors in Rhesus Monkeys. Psikofarmakologia. 1964;5: 87-94. [PubMed]
  • Tokunaga M, Seneca N, Shin RM, Maeda J, Obayashi S, Okauchi T, Nagai Y, Zhang MR, Nakao R, Ito H, Innis RB, Halldin C, Suzuki K, Higuchi M, Suhara T. Neuroimaging kaj fiziologia indico por implikiĝo de glutamatergia dissendo en reguligo de la striata dopaminergia sistemo. J Neurosci. 2009;29: 1887-96. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • van Berckel BN, Kegeles LS, Waterhouse R, Guo N, Hwang DR, Huang Y, Narendran R, Van Heertum R, Laruelle M. Modulado de amfetamin-induktita dopaminliberigo per grupo II metabotropa glutamata receptoragonisto LY354740 en ne-homaj primatoj studis kun positrona emisio-tomografio. Neuropsychofarmacology. 2006;31: 967-77. [PubMed]
  • Villemagne V, Yuan J, Wong DF, Dannals RF, Hatzidimitriou G, Mathews WB, Ravert HT, Musachio J, McCann UD, Ricaurte GA. Cerba dopamina neŭrotokseco en pavianoj traktitaj kun dozoj de metamfetamino kompareblaj al tiuj distre mistraktitaj fare de homoj: indico de [11C]WIN-35,428 positronaj emisiotomografiostudoj kaj rektaj en vitro determinoj. J Neurosci. 1998;18: 419-27. [PubMed]
  • Vogt BA, Finch DM, Olson CR. Funkcia heterogeneco en cingula kortekso: la antaŭaj administraj kaj malantaŭaj taksaj regionoj. Kortekso Cereb 1992;2: 435-43. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Sedler M, Gatley SJ, Miller E, Hitzemann R, Ding YS, Logan J. Perdo de dopamintransportiloj en metamfetaminmisuzantoj resaniĝas kun longedaŭra abstinado. J Neurosci. 2001;21: 9414-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS, Dewey S, Ashby C, Liebermann J, Hitzemann R, et al. Ĉu metilfenidato estas kiel kokaino? Studoj pri ilia farmakokinetiko kaj distribuo en la homa cerbo. Arch Gen Psikiatrio 1995;52: 456-63. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Toksomanio, malsano de kompenso kaj stirado: implikiĝo de la orbitofronta korto. Kortekso Cereb 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Gatley SJ, Dewey SL, Wang GJ, Logan J, Ding YS, Franceschi D, Gifford A, Morgan A, Pappas N, King P. Kompareblaj ŝanĝoj en sinapta dopamino induktita de metilfenidato kaj de kokaino en la paviano cerbo. Sinapso. 1999a;31: 59-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F, Wang GJ, Jayne M, Hooker JM, Wong C, Hubbard B, Carter P, Warner D, King P, Shea C, Xu Y, Muench L , Apelskog-Torres K. Efikoj de modafinilo sur dopamino kaj dopamintransportiloj en la vira homa cerbo: klinikaj implicoj. Jama. 2009;301: 1148-54. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamina en fitraktado kaj toksomanio: rezultoj de bildaj studoj kaj kuracaj implikaĵoj. Malsa psikiatrio. 2004;9: 557-69. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A. Ŝanĝoj en cerba glukoza metabolo en kokaina dependeco kaj retiriĝo. Am J Psikiatrio. 1991;148: 621-6. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Cerebra sango-fluo en kronikaj uzantoj de kokaino: studo kun emitio de pozitronoj. Br J Psikiatrio. 1988;152: 641-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin R, Fowler JS, Franceschi D, Franceschi M, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Ding YS, Hitzemann R, Pappas N. Efikoj de vojo de administrado sur kokaino induktita dopamina transportilblokado en la homa cerbo. Vivo Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN, Vitkun S, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Hitzemann R, Shea CE. Rilato inter subjektivaj efikoj de kokaino kaj dopamina transportilo. Naturo. 1997a;386: 827-30. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Dewey SL, Hitzemann R, Gifford AN, Pappas NR. Blokado de striatalaj dopamintransportiloj per intravejna metilfenidato ne sufiĉas por indukti mem-raportojn de "alta". J Pharmacol Floto Ther. 1999b;288: 14-20. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N. Asocio de metilfenidata avido kun ŝanĝoj en dekstra striato-orbitofrontala metabolo en kokainaj misuzantoj: implicoj en toksomanio. Am J Psikiatrio. 1999c;156: 19-26. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Angrist B, Hitzemann R, Lieberman J, Pappas N. Efikoj de metilfenidato sur regiona cerba glukozometabolo en homoj: rilato al dopaminaj D2-receptoroj. Am J Psikiatrio. 1997b;154: 50-5. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Jayne M, Telang F, Swanson JM. Efikoj de atendo sur la cerbaj metabolaj respondoj al metilfenidato kaj al ĝia placebo en ne-drogmentantaj subjektoj. Neuroimage. 2006;32: 1782-92. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, Telang F, Vaska P, Ding YS, Wong C, Swanson JM. Atendado plibonigas la regionan cerban metabolan kaj la plifortigajn efikojn de stimuliloj ĉe kokainaj misuzantoj. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Dopamina pliiĝo en striatum ne provokas avidojn de kokainaj fitraktantoj krom se ili estas parigitaj kun kokainaj indikoj. Neuroimage. 2008;39: 1266-73. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Vosburg SK, Hart CL, Haney M, Rubin E, Foltin RW. Modafinilo ne servas kiel plifortigilo en kokainaj misuzantoj. Drogado de Alkoholo 2010;106: 233-6. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Votaw JR, Howell LL, Martarello L, Hoffman JM, Kilts CD, Lindsey KP, Goodman MM. Mezurado de dopamina transportilo por multoblaj injektoj de kokaino uzante ununuran injekton de [F-18] FECNT. Sinapso. 2002;44: 203-10. [PubMed]
  • Walton ME, Croxson PL, Behrens TE, Kennerley SW, Rushworth MF. Adaptiva decidiĝo kaj valoro en la antaŭa cingula kortekso. Neuroimage. 2007;36(Suppl 2):T142–54. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK. La valoro de nehomaj primatoj en esplorado pri drogmanio. Klarko Clin Psychopharmacol. 2007;15: 309-27. [PubMed]
  • Wexler BE, Gottschalk CH, Fulbright RK, Prohovnik I, Lacadie CM, Rounsaville BJ, Gore JC. Funkcia magneta resona bildado de kokaa avido. Am J Psikiatrio. 2001;158: 86-95. [PubMed]
  • Wilcox KM, Kimmel HL, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Howell LL. En viva komparo de la plifortigaj kaj dopaminaj transportiloj de lokaj anesteziloj en rhesus-simioj. Sinapso. 2005;58: 220-8. [PubMed]
  • Wilcox KM, Lindsey KP, Votaw JR, Goodman MM, Martarello L, Carroll FI, Howell LL. Mem-administrado de kokaino kaj la kokaina analoga RTI-113: rilato al dopamina transportilo-okupado determinita per PET-neŭrobildigo en rhesus-simioj. Sinapso. 2002;43: 78-85. [PubMed]
  • Wilcox KM, Paul IA, Woolverton WL. Komparo inter dopamina transportila afineco kaj memadministra potenco de lokaj anesteziloj en resusaj simioj. Eur J Pharmacol. 1999;367: 175-81. [PubMed]
  • Wilcox KM, Zhou Y, Wong DF, Alexander M, Rahmim A, Hilton J, Weed MR. Sangaj niveloj kaj DA-transportilo-okupado de buŝe administrita metilfenidato en junaj resusaj simioj mezuritaj per alta rezolucia PET. Sinapso. 2008;62: 950-2. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Winsauer PJ, McCann UD, Yuan J, Delatte MS, Stevenson MW, Ricaurte GA, Moerschbaecher JM. Efikoj de fenfluramino, m-CPP kaj triazolamo sur ripeta akiro en sciursimioj antaŭ kaj post neŭrotoksa MDMA-administrado. Psikofarmacologio (Berl) 2002;159: 388-96. [PubMed]
  • Woolverton WL. Komparo de la plifortiga efikeco de kokaino kaj prokaino en simioj rhesus respondantaj laŭ progresema proporcia horaro. Psikofarmacologio (Berl) 1995;120: 296-302. [PubMed]
  • Woolverton WL, Wang Z. Rilato inter injektodaŭro, transportilo-okupado kaj plifortiga forto de kokaino. Eur J Pharmacol. 2004;486: 251-7. [PubMed]
  • Xu J, DeVito EE, Worhunsky PD, Carroll KM, Rounsaville BJ, Potenza MN. Blanka materio-integreco estas rilata al kuracaj rezultaj mezuroj en kokaindependeco. Neuropsychofarmacology. 2010;35: 1541-9. [PMC libera artikolo] [PubMed]
  • Yokoyama C, Yamanaka H, ​​Onoe K, Kawasaki A, Nagata H, Shirakami K, Doi H, Onoe H. Mapado de serotonintransportiloj per positrona emisiotomografio kun [(11)C]DASB en konsciaj ordinaraj tiistoj: komparo kun resusaj simioj. Sinapso. 2010;64: 594-601. [PubMed]
  • Zolkowska D, Jain R, Rothman RB, Partilla JS, Roth BL, Setola V, Prisinzano TE, Baumann MH. Indico pri la implikiĝo de dopaminaj transportiloj en kondutismaj stimulaj efikoj de modafinilo. J Pharmacol Floto Ther. 2009;329: 738-46. [PMC libera artikolo] [PubMed]