Aversive Stimuli Drive Drogoj Serĉante en Ŝtato de Malalta Dopamina Tono (2014)

Biol-psikiatrio 2014 Sep 22. pii: S0006-3223 (14) 00703-3. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.09.004. Twining RC1, Wheeler DS2, Ebben AL2, Jacobsen AJ2, Kuraĝa MA2, Mantsch JR2, Wheeler RA2.

abstrakta

fono

Streĉiloj negative influas emocian staton kaj pelas drogon serĉantan, parte, modulante la agadon de la mezolimbia dopamina sistemo. Bedaŭrinde, la rapida reguligo de dopamina signalado per la avversaj stimuloj kaŭzantaj drog-serĉadon ne bone karakterizas. En serio de eksperimentoj, ni skrutis la subsekundan reguladon de dopamina signalado per la avida stimulo, kinino, kaj testis ĝian kapablon kaŭzi kokainan serĉadon. Aldone, ni ekzamenis la reguladon de duobla cerbo ambaŭ dopaminan signaladon kaj kokainon serĉantan per la stres-sentema peptido, kortikotropan liberigan faktoron (CRF).

metodoj

Kombinante rapid-skanan ciklan voltammetrion kun konduta farmakologio, ni ekzamenis la efikon de intraorala kinina administrado sur signalado de nuklea accumbens-dopamina kaj hedonika esprimo en 21-viraj Sprague-Dawley-ratoj. Ni testis la rolon de CRF en modulado de aversio-induktitaj ŝanĝoj en dopamina koncentriĝo kaj kokaino serĉante bilateralmente infuzante la CRF-antagoniston, CP-376395, en la ventralan tegmental-areon (VTA).

rezultoj

Ni trovis, ke kinino rapide reduktis dopaminan signaladon laŭ du malsamaj tempaj skaloj. Ni determinis, ke CRF agis en la VTA por mediacii ĉi tiun redukton nur sur unu el ĉi tiuj tempaj skaloj. Plue, ni trovis, ke la redukto de dopamina tono kaj serĉado de kokaino induktita de kinino estis forigita blokante la agojn de CRF en la VTA dum la sperto de la avara stimulo.

konkludoj

Ĉi tiuj datumoj pruvas, ke streĉado de drogoj provokita de streso povas okazi en terminala medio de malalta dopamina tono, kiu dependas de CRF-induktita malkresko en duobla dopamina aktiveco.

Ŝlosilvortoj:

Streĉaj vivokazaĵoj estas potencaj modulantoj de humoro kaj povas ekigi diversajn detruajn kondutojn, inkluzive de droguzado (1). Dum toksomanio estas multfaceta malordo, oni sugestis, ke avidaj vivokazaĵoj povas antaŭenigi revanĉon en toksomaniuloj per induktado de negativa afekto kaj avido (2, 3, 4, 5). Tiel same, drog-rilataj stimuloj elvokas negativan kortuŝan staton ĉe abstinaj kokainaj uzantoj antaŭdirekte al rekuniĝo (2, 4, 6). Finfine ĉi tiuj stimuloj estas pensataj antaŭenigi spiralon de malkapablaj kondutoj, en kiuj maltrankviligantoj de substancoj, provantaj resti abomenaj, estas instigitaj korekti median induktitan negativan afektan staton per rekomenco de drog-uzado (7, 8, 9, 10, 11).

Maltrankvilaj eventoj kaj iliaj akompanaj emociaj statoj tre probable pelas serĉadon de drogoj trudante la mezolimban dopaminan sistemon, sed la maniero kiel ili faras tion estas malbone komprenita. Fakte, kvankam la evidenteco plialtiĝas, ke negativaj efikoj estas kritika determinilo de la rekomenco de drogado post sekvaj periodoj de sindeteno, la literaturo konfliktas pri la baza demando pri direkteco de la dopamina respondo al avversaj stimuloj (12, 13). Elektrofisiologiaj kaj elektrokemiaj studoj, kiuj mezuras dopaminan neŭronan agadon kaj terminalan liberigon de dopamino respektive, kongruas kun la tuja sento kaj percepto de aversaj stimuloj. rutine karakterizas rapidajn reduktojn de dopamina signalado en respondo al avversaj stimuloj kaj iliaj antaŭdiroj (14, 15, 16, 17, 18, 19). Tlia redukto en dopaminergia agado estas laŭdire induktita, parte, de neuromodulatoroj sentemaj al streĉoj kiel ekzemple liberiganta faktoro de kortikotropinoj (CRF) (20, 21). Bedaŭrinde, elektrofisiologiaj registradoj de dopaminaj neŭronoj indikas, ke nek la aversio-induktita malpliiĝo de dopamina neŭrona aktiveco nek la CRF-regulado de tiu respondo estas unuformaj. (22, 23, 24, 25), bezonante aliron, kiu ekzamenas rapidan signaladon en dopaminaj neuronaj projekciaj celoj.

Oni scias malmulte pri la naturo de rapidaj, avertitaj induktitaj dopamin-liberigaj ŝablonoj en koncernaj terminalaj regionoj. Ne klaras, kiel tiaj stimuloj povus kaŭzi reduktojn de dopamina signalado kaj kiel malpliigita dopamino povas antaŭenigi malfavorajn kondutojn mediaciitajn de streso, kiel serĉado de drogoj. En la kerno de akcentoj (NAc), kritika loko de la rekompenca cirkvito, pliigas kaj malpliiĝas en dopamina koncentriĝo selektive aktivigi D1- kaj D2-ricevilon - respektive esprimantajn neŭrajn neŭronojn (MSNoj) respektive, kiuj havas kontraŭajn efikojn sur motivita konduto (26, 27). Oni delonge scias, ke aktivado de ĉi tiuj apartaj cirkvitoj diferencas regi diversan aron da motivitaj kondutoj, inkluzive respondojn al drogoj de misuzo. (28, 29, 30, 31, 32, 33). Tial, karakterizi ĉu aversaj stimuloj pliigas aŭ malpliigas NAc-dopaminan koncentriĝon probable estas esenca por determini kiel streĉaj vivokazaĵoj aktivigas specifajn striajn cirkvitojn por kaŭzi relanĉon al drog-uzo. Antaŭe, ni observis, ke kokain-prognozaj stimuloj povas indukti negativan afektan staton, samtempe reduktante dopaminan signaladon en la NAc (19). Tamen la kondutisma efiko de ĉiu el ĉi tiuj observoj restas testi. Kritikaj demandoj pri kiel avversaj stimuloj negative reguligas dopaminan signaladon kaj ĉu ĉi tiu mekanismo estas unu kiu povas konduki al drog-serĉantaj similaj kondutoj en ronĝuloj. En ĉi tiuj studoj, ni ekzamenis la precizajn tempajn dinamikojn de aversio-induktitaj reduktoj en dopamina signalado, la regulado per streĉ-induktita CRF-liberigo en la ventralan tegmentan areon (VTA), kaj la kondutan efikon sur hedonan prilaboron kaj serĉadon de drogoj. Entute, niaj trovoj malkaŝas tempan kompleksecon en dopamina signalado kaj la kapablon de CRF reguligi dopaminan tonon kaj antaŭenigi drog-serĉadon

Metodoj Kaj Materialoj

temoj

Dudek viraj Sprague-Dawley-ratoj (275 – 300 g; Harlan Laboratories, Sankta Luiso, Misurio) estis individue loĝataj en temperaturo kaj humideco-kontrolita, Asocio por Takso kaj Akredito de akreditita vivario de Laboratoria Besto. Ratoj estis konservitaj per inversa ciklo de 12 / 12-horoj (lumoj malŝaltitaj ĉe 7 am) kaj havis reklam-aliron (krom se alie) por akvo kaj manĝaĵo (Teklad; Harlan Laboratories). Ĉiuj eksperimentaj protokoloj estis aprobitaj de la Institucia Komitato pri Prizorgado kaj Uzado de Bestoj ĉe la Universitato Marquette konforme al la Nacia Institutoj pri Sano-Gvidilo por Prizorgo kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj.

 kirurgio

Ĉiuj kirurgiaj proceduroj estis farataj sub ketamina / xilazino (100 mg / kg / 20 mg / kg, intraperitoneal) anestezio. Interraoraj kaj intrajugulaj katetraj enplantaĵoj estis faritaj kiel antaŭe priskribitaj (11). Gvidaj kanuletoj por mikroinjektoj (26-mezurilo; Plasto Unu, Roanoke, Virginio) estis enplantitaj bilateralmente tuj super la VTA (antaŭa-posta: −5.6; mez-flanka: ± 2.2 ĉe 11º-angulo; dorsal-ventra: −7.0). Por prepari por voltammetrikaj registradoj, elektrodaj gvidaj kanuloj estis enplantitaj super la NAc-ŝelo unuflanke (antaŭa-posta: + 1.3; mez-flanka: ± 1.3), kaj arĝenta / arĝenta klorida referenca elektrodo estis metita kontralatere al la gvidanta kanulo. Plie, kombinita bipola stimula elektrodo / mikroinjekta gvidilo-kanulo (Plastics One) estis metita tuj super la ipsilatera VTA, kaj gvidanta kanulo estis metita super la kontralateral VTA. Por ĉiuj kirurgiaj proceduroj, ratoj estis traktitaj kun la kontraŭinflamatoria med-kam (1% parola suspendo) la tagon de kaj dum 2 tagoj post la kirurgio por redukti inflamon kaj postoperacion. Por konservi la paciencon, la katetroj intraoral kaj intrajugular estis enverŝitaj ĉiutage per distilita akvo (intraorala) aŭ heparinizita salo kaj la antibiotika cefazolina (intravena [IV]), respektive.

Mikroinjektoj

Mikroinjektiloj etendis .5 mm de la fino de la gvida kanulo. Artefarita cerebrospinal fluido (aCSF) (.3 µL / min) aŭ la selektema antagonisto de riceviloj CRF CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) estis bilateralmente injektita en la VTA (n = 6 aCSF, n = 6 CP-376395). CP-376395 estas unuaranga antagonisto de CRF-R1, sed interagoj kun R2 estas probable ĉe ĉi tiu dozo. Mikroinjektiloj restis sur loko dum 2 minutoj post la injekto por permesi disvastigon. Ambaŭ proceduroj, rekomenco de kinino estis (re) komencita tuj post la injekto.

Registradoj Voltammetrikaj

Post resaniĝo de kirurgio, ratoj estis kutimigitaj dum 2-horoj en la voltammetra registra medio, konsistanta el klara Plexiglas-ĉambro (Med Associates, St. Albans, Vermonto) loĝata en kutim-projektita Faraday-kaĝo. La stimula elektrodo de VTA estis utiligita al rotacianta komutilo (Crist Instrument Co., Hagerstown, Marilando), kaj unu intraorala kanulo estis utiligita al fluida turno (Instech Laboratory, Plymouth Meeting, Pensilvanio), kiu povus ricevi fluidon de seringa pumpilo (Razel , St. Albans, Vermonto). En la sekva tago, voltammetrikaj registradoj estis faritaj kiel antaŭe priskribite (16). Detaloj pri la registra proceduro kaj analizo estas priskribitaj en Suplemento 1. Mallonge, karbofibra elektrodo malaltiĝis en la ŝelon de NAc, flua linio estis ligita al la intraorala kanulo, kaj la konduta kunsido komenciĝis. La eksperimento konsistis el 30-minuta bazlinia dopamina monitorado (fazo 1); a 30-minuta quinina livera periodo (fazo 2); bilateralaj VTA-mikroinjektoj; kaj 50-minuta postinjekto quinina livera periodo (fazo 3). Laŭlonge de la liverantaj fazoj de kinino, 6-dua infuzaĵo de .2 mL kinino (.001 mmol / L) estis liverita proksimume ĉiun minuton.

Datum-Analizo de Voltametrio

Detaloj pri analizaj detaloj estas priskribitaj en Suplemento 1. Datumoj de ĉiu elprovo (−20 sek antaŭ kaj 30 sek postinfuzio ekapero) estis fono subtrahitaj uzante 1-sekundan blokon ĉe la lokaj minimumoj en la 20-sekundoj antaŭ la komenco de infuzaĵo. Por ĉiu rato, datumoj estis averaĝitaj tra la ĉinaj infuzaj provoj en la 10-sekundoj sekvante la komencon de la quinina infuza periodo (kinino) kompare kun la antaŭa 10-dua periodo (prequinine) kaj la sekva 10-dua periodo (postquinine). La rezultaj aktualaj ŝanĝoj tra la tempo estis analizitaj por dopamina ŝanĝo uzante principan kompanian regreson. Por ĉiuj ratoj (n = 12), reduktoj de dopamina tono nature okazanta (neŝlosita) estis kvantigitaj kaj analizitaj per komparado de la unuaj 5-provoj (frue) kun provoj 11 al 15 (meza) kaj la lastaj 5-provoj (malfrue) en la prekina periodo. , 10 sekundoj antaŭ infuzaĵo de kinino, uzante ripetajn mezur-analizajn variancojn (ANOVA). Signifaj ŝanĝoj en dopamina koncentriĝo laŭlonge de la tempo, enfermitaj en la infekto de kinino, estis taksitaj per du ripetaj mezuroj de ANOVA-oj variaj fazoj (bazlinio, kinino, kaj kinino + drogo [aCSF aŭ CP-376395]) × periodo (prequinino, kinino, postĉinino). Kiam signifaj ĉefaj aŭ interagaj efikoj estis detektitaj, ĉiuj duopaj komparoj estis faritaj per la post-provoj de Tukey por multnombraj komparoj kun alfa-aro ĉe .05.

Dopamine-liberigaj eventoj okazis sendepende de iuj ajn aplikitaj stimuloj aŭ eksperimentisto kontrolis kondutan agon en la baza periodo. Por determini kiel avversaj stimuloj influis la verŝajnecon de alta koncentriĝo de dopamina liberigo-eventoj, ĉiu 100-msec-specimeno en ĉiu provo por ĉiu rato estis stampita de tempo se ĝia koncentriĝo estis 40 nmol / L aŭ pli alta. Ĉi tiu sojlo estas en la gamo de afinecoj por D1-receptoroj de alta afineco kaj estas la proksimuma averaĝa valoro de spontaneaj dopamin-liberigaj eventoj (34, 35). De ĉi tiu karakterizado, transira ofteco kaj amplekso estis kvantigitaj kaj analizitaj. Duflanka ANOVA estis uzita por identigi ĉefajn efikojn de periodo (kinino kontraŭ poŝminko) kaj drogo (aCSF vs. CP-376395). La post-testoj de Tukey por multnombraj komparoj estis uzataj por identigi signifajn diferencojn ene de periodo kaj drogo. En ĉiuj kazoj, la alfa nivelo por signifo estis .05. Statistikaj komparoj estis uzataj per komerce disponebla programaro (Statistica; StatSoft, Tulsa, Oklahoma).

Datuma Analizo pri Gusta Reaktiveco

Gusto-reaktiveco estis analizita en kadro-al-fraza analizo per cifereca filmeto registrita en la testo-tago en aCS- kaj CP-376395-injektitaj ratoj (n = 5 en ĉiu grupo). Apetitiva kaj aversiva gusto-reaktiveco estis kalkulita en la preminina kaj kinina periodoj per la tekniko de Grill kaj Norgren (36). Buŝaj movadoj, kiuj kongruis kun la triangula formo dum daŭro superanta 90 msec, estis kalkulitaj kiel aversaj. Ĉi tiuj kriterioj ekskludis ĉiujn neŭtralajn kaj ingestajn buŝajn movadojn, kiuj estis kalkulitaj aparte. Rakontoj en kiuj la lango protrudis kaj transiris la mezlinion estis rigardataj kiel apetitaj. La restanta lemado-konduto estis kalkulita kiel neŭtrala likado. Statistikaj analizoj de ĉiuj kondutaj datumoj estis faritaj per komerce disponebla programaro (Statistica).

Memadministrado kaj rekomenciĝo

Iomete manĝe restriktitaj ratoj (15–18 g / tago) estis trejnitaj por premi levilon por sakarozaj buletoj. Post akiro de levilpremado (~ 3-5 tagojn), enbuŝaj kaj envenenaj kateteroj estis enplantitaj kiel priskribite supre. Post resaniĝo, ratoj estis manĝaĵoj restriktitaj denove kaj trejnitaj por memadministri kokainon (.3 mg / .2 mL / infuzaĵo, IV) laŭ fiks-proporcia 1 horaro en komputil-interfacitaj operaciantaj kondiĉigaj ĉambroj enfermitaj en son-mildigaj kabinoj (Med Asociitoj). Kiam la kokaina kunsido komenciĝis, doma lumo lumigis la ĉambron, kaj signaluma lumo situanta super la aktiva levilo signalis kokainan haveblecon. Ĉiu kokaina infuzaĵo estis akompanata de malŝaltado de la lumo de la domo kaj lumo de lumo, kaj tempodaŭro daŭranta 20 sek., Dum kiu la levilo restis etendita kaj respondoj estis registritaj sed ne donis plifortigon. Respondo pri dua neaktiva levilo ankaŭ estis registrita. Post la paŭza periodo, la lumo de la domo kaj lumo de lumo estis ŝaltitaj kaj signalis disponeblon de kokaino. Memadministraj kunsidoj okazis en serio de kvar eksperimentaj kontrolitaj 6-tagaj cikloj konsistantaj el 3 tagoj da kokainadministrado kaj 3 tagoj sen kokaino en la hejma kaĝo. Post la tria ciklo, ĉiuj ratoj ricevis VTA-kanulan operacion kaj komencis sian kvaran ciklon post 2 semajnoj de resaniĝo. Ĉiu ĉiutaga kokainsesio finiĝis kiam ratoj atingis fiksan maksimuman nombron da kokainaj infuzaĵoj (25 infuzaĵoj dum la unuaj 9 tagoj de aliro antaŭ VTA-kanulado kaj 30 infuzaĵoj por la lastaj tri kokainaj kunsidoj post VTA-kanulado). Formorto konsistis el ĉiutagaj 2-horaj kunsidoj, dum kiuj ĉiu levila gazetaro rezultigis salan infuzaĵon, sed neniu signal-luma signalado aŭ liverado de kokaino. Post kiam la formorta kriterio estis plenumita (<15 aktivaj levilaj respondoj por la fina 2-taga mezumo; Tablo S1 in Suplemento 1), ĉiu rato estis testita pri restarigo de induktita de kinino. Por malhelpi eblajn konfuzojn de spontana resaniĝo, testado de restarigo estis farita por ĉiu besto la tagon post estingo-kriterioj. Antaŭ ĉiu rekomenca sesio, ratoj ricevis intra-VTA-mikroinjektojn de aCSF (n = 4) aŭ CP-376395 (n = 5). Rekomencaj sesioj komenciĝis per 15 intraoralaj infuzaĵoj de kinino liveritaj en la mem-administrada ĉambro de kokaino sammaniere kiel en la antaŭa eksperimento dum 15-minutoj. Kvin minutojn post liverado de kinino, la leviloj estis etenditaj kaj respondoj estis registritaj dum 1-horo.

Analizo de datumoj pri restarigo

Ŝanĝoj en levilo premanta konduton en la unua horo de ĉiu kunsido estis analizitaj per duflanka ANOVA varianta la inter-subjektan faktoron de drogo (aCSF, CP-376395) × la ene-subjektoj de la tago (estingo, reintegriĝo, posttesto) . Formorto respondanta estis difinita kiel la lasta tago de formorto trejnado, kaj posttesta respondo estis fina kunsido testita sub estingaj kondiĉoj sen administrado de kinino. Signifaj diferencoj en drog-serĉantaj kondutoj estis identigitaj, kiam taŭgaj de la post-provoj de Tukey por multnombraj komparoj kun alfa aro ĉe .05.

Histologio

Post la kompletigo de eksperimentaj proceduroj, ĉiuj subjektoj estis eŭtanigitaj per karbona dioksido. Por kontroli lokigon de registraj elektrodoj, malgrandaj elektrolitaj lezoj estis kreitaj per kurento (250 µA) tra neoksidebla ŝtala elektrodo metita ĉe la profundo ĉe kiu la registrado okazis. Tiam oni forigis cerbon kaj mergis en 10% formaldehido dum 14-tagoj. Ili tiam estis tranĉitaj en sekciojn de 40-µm, muntitaj, makulitaj kun .25% tioino kaj kovritaj. Prezentoj de la kanelaj kaj elektrodaj pozicioj el la voltammetriaj kaj restarigaj eksperimentoj estas prezentitaj en Ciferoj S1 kaj S2 in Suplemento 1respektive37).

rezultoj

Por taksi la ĝustatempan dinamikon de dopaminaj reduktoj, kaŭzitaj de avversaj eventoj, ni uzis rapidan ciklan voltammetrion en libere moviĝantaj ratoj, elmontritaj al mallongaj intraoralaj infuzaĵoj de la neatingebla, amara gusto de kinino. Ĉi tiu dezajno permesas la samtempan monitoradon de la kortuŝa respondo de besto koincida kun la takso de fina dopamina liberigo en la NAc sur subsekunda tempokadro (16, 19). Kiel atendite, tra la testo-sesio de 30-minuto (1-infuzaĵo / min), la ekspozicio al kinino elvokis la esprimon de aversiva gusto-reaktiveco enŝlosita al reduktoj de finaĵoj de dopamina liberigo (Figuro 1B; fazo 2, prequinine kompare kun kinino / postquinine periodoj, maldekstre kaj dekstre; Figuro S3 in Suplemento 1). Kurioze, dopaminaj reduktoj montris du diskretajn tempajn subskribojn: tuj ŝajna, traira guto dum ĉiu ekspozicio al kinino, same kiel pli daŭra redukto de nature aperinta dopamina tono, kiu aperis nur post ripetita ekspozicio al kinino. Ĉi tiu lasta efiko estis kvantigita kiel signifa redukto de la mezaj (provoj 11-15) kaj malfruaj (provoj 26-30) provoj, kompare kun la fruaj (unuaj 5) provoj en la prekina periodo 10 sekundoj antaŭ kinina infuzaĵo (Figuro 1B, ĉu ne) Ĉi tiuj datumoj konfirmas la kapablon de avversaj stimuloj malpliigi finaĵan dopaminan koncentriĝon kaj malkaŝas tempan kompleksecon al ĉi tiu respondo.

Bildeto de Figuro 1. Malfermas grandan bildon    

figuro 1

Reguligo de kortotropin-liberiga faktoro de dopamina signalado dum la sperto de nepravigebla aversiva stimulo. (A) Reprezentaj fluktuoj en nature okazanta dopamina koncentriĝo en la ŝelo de la kerno akcentas en konduta kontrolo (maldekstre) kaj eksperimenta (dekstra) rato en la bazfazo (fazo 1). (B) Altera dopamina signalado en respondo al la intraorala administrado de kinino (fazo 2). Reduktoj povas esti observataj ambaŭ akre en respondo al kinino (akso x) kaj ankaŭ larĝe trans provoj (y akso, prekminino [Antaŭ Q]) periodo. (B) (ekstremdekstre) Interorala liverado de kinino reduktita tonika dopamina koncentriĝo mezurita tra provoj en la prekminina periodo de fazo 2 (analizo de varian ĉefa efiko: provoj F2,22 = 11.73, p <.01; La post hoc de Tukey, *p <.05, signifa redukto en mezaj kaj malfruaj provoj kompare kun fruaj provoj). (C) Kvinino-induktitaj reduktoj en dopamina signalado estis mildigitaj per intraventraj tegmentaj areaj injektoj de la kortikotropin-liberiga faktoro-antagonisto, CP-376395 (fazo 3). aCSF, artefarita cerebrospinal fluido; DA, dopamino; Afiŝu Q, poŝminko.

Ni tuj poste demandis, ĉu ĉi tiu aversio-induktita falo en fina dopamina estas influita de signalado de CRF en la VTA (21). En fazo 3, bestoj ricevis intra-VTA mikroinjektojn de la CRF-antagonisto CP-376395 (.3 µg / .3 µL / min) aŭ aCSF (.3 µL / min), dum intraorala kinina liverado kaj rapid-skana cikla voltammetria registrado daŭris (Figuro 1C, ĝuste; Figuro S1 in Suplemento 1). La antagonismo de CRF en la VTA havis neniun efikon sur la kapablo de kinino kaŭzi rapidan, transigan malkreskon en dopamina koncentriĝo dum la quinina intraorala infuza periodo (Figuro 1C). En kontrasto, CRF-antagonismo en la VTA aboliciis la inhibician efikon de kinino sur ne-ŝlosita dopamina tono dum la prekinino kaj postĉenina periodoj (Figuro 1C). Per mezumo tra provoj, tempo-mezuma dopamina koncentriĝo povas esti videbla (Ilustraĵo 2A, B), kune kun la akra redukto, kiu rezultas de infuzaĵo de kinino. Atentigo de ĉi tiu respondo videblas sekvante CRF-antagonismon (Figuro 2D) Kaj kvantigita sekvante kemiometria analizo (Ilustraĵo 3A, B).

Bildeto de Figuro 2. Malfermas grandan bildon    

figuro 2

Temp-mezumebla dopamina koncentriĝo dum kinina infuzaĵo kaj sekvanta blokadon de kortikotropin-liberiga receptoro. Du-dimensiaj koloraj reprezentadoj de ciklaj voltammetrikaj datumoj kolektitaj dum 50-sekundoj ĉirkaŭ kininaj infuzaĵoj, averaĝe tra provoj por ĉiu fazo de la eksperimento. La ordigita estas la aplikata tensio (Eapp) kaj la abscisa tempo (sekundoj [s]). Ŝanĝoj en kurento ĉe la karbonfibra elektrodo estas indikitaj per koloro. En fazo 2, kinino-infuzaĵo reduktis la averaĝan dopaminan koncentriĝon en kontrolo (A) kaj eksperimenta (B) bestoj. (C) Ĉi tiu redukto persistis en ratoj, kiuj ricevis artefaritajn cerebrospinalajn fluidaĵojn (aCSF) bilateralmente en la ventran tegmentan areon. (D) Bilatelaj infuzaĵoj de la antagonisto de faktoro liberiganta kortikotropinon CP-376395 mildigis ĉi tiun redukton. Vertikalaj liniaj linioj indikas tempopunktojn en kiuj ciklaj voltammogramoj estas konceptigitaj por ilustri la ĉeeston de dopamino (maldekstre), ĝian redukton de kinino (centro) kaj la pHŝanĝon post intraorala infuzaĵo (dekstre).

Bildeto de Figuro 3. Malfermas grandan bildon    

figuro 3

Intraorala liverado de la avara gusto, kinino, reduktita dopamina koncentriĝo laŭ kortikotransportanta faktoro dependa maniero. Troviĝas ŝanĝoj en dopamina (DA) koncentriĝo, determinita per ĉefa komponanto-analizo (A) kaj (B). (A) Kvinino reduktis dopaminan koncentriĝon signife de bazlinio (fazo 1) en artefaritaj cerebrospinalaj fluidoj (aCSF) -injektitaj ratoj (analizo de varianca periodo × drogaj interagoj; F4,20 = 10.683, p <.001; La post hoc de Tukey, *p <.05). (B) La kinamin-induktita dopamina redukto estis mildigita en ratoj injektitaj de CP-376395 (analizo de varianco × drogaj interagoj; F4,20 = 6.77, p <.01; La post hoc de Tukey, *p <.05, signifa redukto de CP-376395-traktataj bestoj nur en kinina periodo). La redukto de dopamino estis renversita per injektoj de intra-tegmenta areo de CP-376395 sed nur en la antaŭkvinina (Antaŭ-Q) kaj postkvinina (Post-Q) periodoj, en kiuj kinino ne ĉeestis. Datumoj estas prezentitaj kiel meznombro + SEM.

Ŝanĝoj en fina dopamina koncentriĝo ĉe kondutaj bestoj povus esti kaŭzitaj de ŝanĝoj en aŭ la ofteco aŭ amplekso de dopamin-liberigaj eventoj (38). Ĉi tie, ni observis, ke kinino reduktis dopaminan tonon reduktante selekteme frekvencan liberigon, kaj ĉi tiu efekto estis inversigita blokante ricevilojn de CRF en la VTA (Figuro 4A). Kombinitaj, ĉi tiuj datumoj indikas, ke per avida stimulo, CRF-signalado en la VTA subpremas dopaminan tonon en la NAc per modulado de la ofteco de dopamina liberigo-eventoj.

Bildeto de Figuro 4. Malfermas grandan bildon    

figuro 4

Kvinino reduktis la oftecon de dopamina liberigokazaĵoj. (A) La aversiva kinina stimulo reduktis dopaminan transitivan frekvencon en la periodo post la intraorala infuzaĵo, kaj ĉi tiu efiko estis inversigita per la antagonisto de la liberiganta faktoro de kortikotropino [artefarita cerebrospina fluido (aCSF) bazlinio kompare kun aCSF postquinine (F1,10 = 10.21, Tukey post hoc, *p <.05]. (B) La infuzaĵo de kinino havis neniun efikon sur liberiga amplekso dum ĉi tiu sama periodo (F1,10 =. 75, p > .05). Datumoj estas prezentitaj kiel meznombro + SEM.

Aversaj stimuloj potence reguligas ne nur afektan staton, sed ankaŭ malbonkondutan motivitan konduton de drog-serĉado (3, 9, 39, 40), kiu estas intime ligita al signalado de dopamina cerbo (41, 42) kaj reguligita de CRF (43, 44, 45, 46). Ni do testis, ĉu ekspozicio de kinino kaj ĝia asistanta falo en NAc-dopamino sufiĉas por instigi drog-serĉadon en reinstala paradigmo. Ratoj estis trejnitaj por premi levilon por infuzaĵo de kokaino IV. Post periodo de stabila memadministrado, la levilprema konduto estingiĝis maldaŭrigante la kokainan haveblecon. Post formorto, ratoj ricevis neeviteblajn intraoralajn kininajn infuzaĵojn (1-infuzaĵo / min dum 15-minutoj) sekvitajn de la okazo por premi la levilon, kiu antaŭe provizis kokainon. Kvinina administrado pliigis levilon premante nur la aktivan levilon (Figuro 5A; Figuro S4 in Suplemento 1), pruvante, ke avantaĝa stimulo subpremanta dopaminan tonon ankaŭ povas reinstali drog-serĉantan konduton. Plie, restariga konduto estis plene malhelpita blokante CRF-ricevilojn en la VTA (Figuro 5A; Figuro S2 in Suplemento 1). Kurioze, kvankam CRF-antagonismo blokis reaktivan konduton, ĝi ŝparis la perceptitajn aversajn proprietojn de kinino, kiel indikite per la konstanta esprimo de aversiva gusto-reagoFiguro 5B). Kunigitaj, ĉi tiuj datumoj pruvas, ke avara stimulo, kiu subpremas dopaminan tonon, ankaŭ povas reinstali konduton serĉantan drogon kaj ambaŭ ĉi tiuj respondoj estas maleblaj blokante ricevilojn de CRF en la VTA.

Bildeto de Figuro 5. Malfermas grandan bildon    

figuro 5

Motivaj procezoj, sed ne hedonaj esprimoj, estis reguligitaj per liberiganta faktoro de kortikotropino. (A) Post formorto (Ext), intraoralaj infuzaĵoj de kinino kaŭzis kokainon serĉantan la restarigon-teston (Rein) en artefarita cerebrospinal fluido (aCSF) -tratigitaj ratoj, efiko kiu estis inversigita per intraventraj tegmentaj areaj injektoj de CP-376395 (analizo de varianco-drogo) × taga interago; F2,16 = 5.83, p <.05; Afiŝo de Tukey, *p <.05). (B) Intraorala liverado de la avara gusto, kinino, kaŭzis la esprimon de aversiva gusto-reago en aCSF-traktitaj ratoj. Ĉi tiu efiko ne estis ŝanĝita per injektaj areoj de tegmentala areo de CP-376395 (t1,9 =. 98, p > .05). Datumoj estas prezentitaj kiel meznombro + SEM. Post, postkinino.

diskuto

Ĉi tiu raporto resaltas mekanismon per kiu aversaj stimuloj povas konduki la instigan cirkviton por indukti drog-serĉantan konduton. Intraoraj infuzaĵoj de la avara gusto, kinino, kaŭzis ambaŭ fazajn kaj tonajn reduktojn en fina dopamina signalado (t.e. reduktoj tra sekundoj kaj tra minutoj). Antaŭaj raportoj priskribis rapidajn, fazajn, aversion-induktitajn malpliiĝojn de dopamina liberigo (16). Tamen, en foresto de rekta aversiva stimulo, la transiraj liberigaj eventoj, kiuj enhavas tonikan signalon, ankaŭ povas esti averaĝataj dum tempo (47). Uzante ĉi tiun aliron, ni trovis, ke kokain-prognozaj stimuloj povas indukti negativan efikon samtempe reduktante ambaŭ fazan kaj tonikan dopaminan signaladon en la NAc (19). Interese, ni observis, ke la tona redukto, sed ne la faza, reduktiĝis per blokado de riceviloj de CRF en la VTA. Dum ĉi tiu manipulado ne influis la perceptitajn aversajn proprietojn de kinino, ĝi reiris la serĉadon de kokaino induktita de kinino, pruvante ke aversaj stimuloj povas stiri drogajn serĉojn en stato de malalta dopamina tono. Pliaj studoj estos necesaj por karakterizi ambaŭ la mekanismon kaj eblajn kondutajn signifojn de la fazo-malpliiĝo de dopamino en respondo al aversaj stimuloj.

Ĉi tiuj trovoj substrekas la bezonon rigardi la ŝajne kompleksan manieron per kiu aversaj stimuloj agas sur rekompenca cirkvito por motivi konduton, altigi dopaminan signaladon en iuj situacioj kaj malpliigi dopaminan signaladon en aliaj. Ekzemple, avara elektra piedfrapado estas montrita pliigante CRF-agadon en la VTA (45, 46), kiu siavice povas pliigi dopaminan neŭronan agadon (25, 44, 45, 48) kajMi restarigos la serĉadon de drogoj (43, 45, 46). Kvankam ĉi tiuj trovoj similas al la aktuala raporto, ili konformas al finaj mezuroj de dopamina signalado uzante mikrodijalizon, kiu tipe raportas altojn en dopamina koncentriĝo dum pluraj minutoj dum kaj post avversa stimulo, kiu antaŭenigas fositan serĉadon. (49, 50, 51, 52). Tli aktualaj datumoj estas provokaj ĉar ili pruvas, ke aversaj stimuloj, kiuj malpliigas dopaminan signaladon, povas ankaŭ instigi drog-serĉadon kaj ke ambaŭ fenomenoj estas sub la kontrolo de CRF.

Unu ebla klarigo pri kiel pliigoj kaj malkreskoj en dopamina signalado povus konduki al serĉado de drogoj troveblas en la ĉela organizo de dopaminaj celregionoj.

Fenotipie apartaj striataj neŭronaj populacioj agordas esti diferencaj sentemaj al aŭ pliigoj aŭ malkreskoj en dopamina koncentriĝo.

  • En la dorsal-striato, malalt-afinecaj D1-receptor-esprimantaj MSN-oj, kiuj inkluzivas la rektan motoran elirejan vojon, estas aktivigitaj per altoj de dopamino, kiuj antaŭenigas libervolan movadon.
  • Responde, alt-afinecaj D2-receptor-esprimantaj MSN-oj, enhavanta la nerektan motoron elirvojo, estas inhibitaj de alta dopamina tono sed estas sentemaj kaj aktivigitaj per, fazaj paŭzoj en dopamino, kiuj subpremas konduton [por revizio, vidu (26)].

Tĉi tie estas montrantaj evidentecoj, ke ĉi tiu organizo estas paralela al signifa grado en la ventra striato. En la NAc, fazaj kreskoj en dopamina signalado aktivigas malalt-afinecajn dopamin-esprimantajn MSNojn, kiuj antaŭenigas rekompencon-lernadon.

Al la inversa, malkreskoj en la dopamina signalado aktivigas alt-afinejn dopamin-esprimantajn MSNojn kaj antaŭenigas aversion (27, 30, 53).

En la aktualaj studoj, kinino probable okupis ĉi-lastan cirkviton, funkciante kiel avantaĝa media streĉilo, kiu malpliigis dopaminan signaladon laŭ CRF-dependa maniero kaj antaŭenigis drogon serĉantan drogon.. Aliaj etologie koncernaj mediaj stimuloj povas pliigi dopaminan signaladon en la NAc kaj povus konduki al la sama kondutisma rezulto per agado de malsamaj cirkvitoj.

NAc-dopamina signalado estis peze implikita en la mekanismoj antaŭenigantaj toksomanion. NAc-dopamino estas esenca por rekompenca rilata lernado (54) kaj la taŭgaj respondoj al stimulaj demandoj (55), subtenante la ideon, ke dopamina signalado donas stimulon aŭ poŝtmarkon en la motiva valoro de plifortigado de stimuloj (42) kaj kontribuas signife al deviga drog-serĉado (41, 56).

Akceptante ĉi tion, povas esti intuicie imagi dopamin-altajn stimulojn kaŭzantajn serĉadon de drogoj, sed malpli imagi kiel aversaj stimuloj malpliigantaj dopaminan signaladon plenumas ĉi tion.

Tamen, kelkaj el la plej fruaj teorioj pri substanco misuzo sugestis, ke drogokuracado agas per negativaj plifortigaj mekanismoj por antaŭenpuŝi rebatadon en substanco-fitraktantoj provantaj resti abomenaj (57, 58, 59). Kvankam postaj provoj de ĉi tiuj teorioj pridubis, ĉu akra retiriĝo povus kontribui al malordo karakterizita de kronika relanĉo post plilongigitaj periodoj de abstinado de drogoj (60, 61, 62, 63), negativaj plifortigaj mekanismoj klare havas rolon.

La gastiganto de neŭroadaptiĝoj, kiuj akompanas kronikan konsumon de drogoj kaj antaŭenigas rekompencan nesentemon kaj toleremon (7, 56, 64, 65, 66) povus igi la sentivecon al mediaj streĉistoj eĉ pli grava faktoro por antaŭenpuŝi reliveron en drog-abstinaj populacioj.

IFakte, eĉ de momento-kokina mem-administrado ŝajnas impliki negativan plifortigan lernadon mediaciitan de striatala dopamina signalado. Dum dopamina koncentriĝo falas, memadministrado fidinde rekomencas kaj bestoj titolas kokainan konsumon por konservi la deziratan cerban dopaminan koncentriĝon (67, 68). Dum memadministrado, bestoj eble lernos respondi por eviti staton de malpliigita dopamino, kaj la produkto de ĉi tiu negativa plifortiga lernado povus esti poste engaĝita per avversaj stimuloj, kiuj malpliigas dopaminan tonon. La nuna raporto identigas eblan dopaminergian mekanismon de ĉi tiu avida instigo, kiu implikas CRF, streĉ-aktivan neuromodulatoron.

Aversaj stimuloj reduktas dopaminan signaladon, implikante ĉi tiun mekanismon kaj ĝiajn akompanajn emociajn statojn (ekz., Negativan afekton aŭ avidon) en foresto de drog-havebleco. Efektive, la nunaj trovoj sugestas, ke abusantoj de substancoj lernu korekti malpliiĝojn de dopamina signalado laŭ la plej efika maniero per mem-administrado de kokaino.

Agnoskoj Kaj Malkaŝoj

Ĉi tiu laboro estis financita de la Usonaj Naciaj Institutoj de Sano (R01-DA015758, JRM, kaj R00-DA025679, RAW).

Ni dankas M. Gilmartin, M. Blackmore, P. Gasser, J. Evans, kaj E. Hebron pro kontribuoj al la manuskripto.

La aŭtoroj deklaras neniujn biomedikajn financajn interesojn aŭ eblajn konfliktojn de intereso.

Apendico A. Suplementaj Materialoj

Referencoj

  1. Usona Psikiatra Asocio. Diagnoza kaj Statistika Manlibro de Mensaj Malordoj. 5a red. Usona Psikiatria Asocio, Arlington, VA; 2013
  2. Paliwal, P., Hyman, SM, kaj Sinha, R. Craving antaŭdiras tempon por kokaina reapero: Plia validigo de la Nun kaj Mallongaj versioj de la kokaa avida demandaro. Drogalkoholo Dependas. 2008; 93: 252 – 259
  3. Vidi en Artikolo
  4. | abstrakta
  5. | plena Teksto
  6. | Plena Teksto PDF
  7. | PubMed
  8. | Scopus (56)
  9. Vidi en Artikolo
  10. | CrossRef
  11. | PubMed
  12. | Scopus (240)
  13. Vidi en Artikolo
  14. | CrossRef
  15. | PubMed
  16. | Scopus (247)
  17. Vidi en Artikolo
  18. | CrossRef
  19. | PubMed
  20. | Scopus (176)
  21. Vidi en Artikolo
  22. | abstrakta
  23. | plena Teksto
  24. | Plena Teksto PDF
  25. | PubMed
  26. | Scopus (29)
  27. Vidi en Artikolo
  28. | CrossRef
  29. | PubMed
  30. | Scopus (389)
  31. Vidi en Artikolo
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. | Scopus (1)
  35. Vidi en Artikolo
  36. | CrossRef
  37. | PubMed
  38. | Scopus (521)
  39. Vidi en Artikolo
  40. | CrossRef
  41. | PubMed
  42. | Scopus (62)
  43. Vidi en Artikolo
  44. | abstrakta
  45. | plena Teksto
  46. | Plena Teksto PDF
  47. | PubMed
  48. | Scopus (67)
  49. Vidi en Artikolo
  50. | CrossRef
  51. | PubMed
  52. | Scopus (50)
  53. Vidi en Artikolo
  54. | CrossRef
  55. | PubMed
  56. | Scopus (28)
  57. Vidi en Artikolo
  58. | CrossRef
  59. | PubMed
  60. | Scopus (452)
  61. Vidi en Artikolo
  62. | CrossRef
  63. | PubMed
  64. | Scopus (344)
  65. Vidi en Artikolo
  66. | CrossRef
  67. | PubMed
  68. | Scopus (116)
  69. Vidi en Artikolo
  70. | CrossRef
  71. | PubMed
  72. | Scopus (28)
  73. Vidi en Artikolo
  74. | CrossRef
  75. | PubMed
  76. | Scopus (26)
  77. Vidi en Artikolo
  78. | abstrakta
  79. | plena Teksto
  80. | Plena Teksto PDF
  81. | PubMed
  82. | Scopus (35)
  83. Vidi en Artikolo
  84. | CrossRef
  85. | PubMed
  86. | Scopus (23)
  87. Vidi en Artikolo
  88. | CrossRef
  89. | PubMed
  90. | Scopus (9)
  91. Vidi en Artikolo
  92. | CrossRef
  93. | PubMed
  94. | Scopus (215)
  95. Vidi en Artikolo
  96. | CrossRef
  97. | PubMed
  98. | Scopus (331)
  99. Vidi en Artikolo
  100. | CrossRef
  101. | PubMed
  102. | Scopus (67)
  103. Vidi en Artikolo
  104. | CrossRef
  105. | PubMed
  106. | Scopus (92)
  107. Vidi en Artikolo
  108. | abstrakta
  109. | plena Teksto
  110. | Plena Teksto PDF
  111. | PubMed
  112. | Scopus (341)
  113. Vidi en Artikolo
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (3)
  117. Vidi en Artikolo
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. | Scopus (146)
  121. Vidi en Artikolo
  122. | CrossRef
  123. | PubMed
  124. | Scopus (99)
  125. Vidi en Artikolo
  126. | CrossRef
  127. | PubMed
  128. | Scopus (188)
  129. Vidi en Artikolo
  130. | CrossRef
  131. | PubMed
  132. | Scopus (41)
  133. Vidi en Artikolo
  134. | CrossRef
  135. | PubMed
  136. Vidi en Artikolo
  137. | CrossRef
  138. | PubMed
  139. | Scopus (3)
  140. Vidi en Artikolo
  141. | CrossRef
  142. | PubMed
  143. | Scopus (187)
  144. Vidi en Artikolo
  145. | abstrakta
  146. | plena Teksto
  147. | Plena Teksto PDF
  148. | PubMed
  149. | Scopus (80)
  150. Vidi en Artikolo
  151. | CrossRef
  152. | PubMed
  153. | Scopus (522)
  154. Vidi en Artikolo
  155. Vidi en Artikolo
  156. | CrossRef
  157. | PubMed
  158. | Scopus (80)
  159. Vidi en Artikolo
  160. | CrossRef
  161. | PubMed
  162. | Scopus (1293)
  163. Vidi en Artikolo
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (777)
  167. Vidi en Artikolo
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. | Scopus (497)
  171. Vidi en Artikolo
  172. | CrossRef
  173. | PubMed
  174. Vidi en Artikolo
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (25)
  178. Vidi en Artikolo
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (32)
  182. Vidi en Artikolo
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. | Scopus (172)
  186. Vidi en Artikolo
  187. | CrossRef
  188. | PubMed
  189. | Scopus (93)
  190. Vidi en Artikolo
  191. | CrossRef
  192. | PubMed
  193. | Scopus (42)
  194. Vidi en Artikolo
  195. | abstrakta
  196. | plena Teksto
  197. | Plena Teksto PDF
  198. | PubMed
  199. | Scopus (150)
  200. Vidi en Artikolo
  201. | PubMed
  202. Vidi en Artikolo
  203. | CrossRef
  204. | PubMed
  205. Vidi en Artikolo
  206. | CrossRef
  207. | PubMed
  208. Vidi en Artikolo
  209. | CrossRef
  210. | PubMed
  211. | Scopus (280)
  212. Vidi en Artikolo
  213. | CrossRef
  214. | PubMed
  215. | Scopus (12)
  216. Vidi en Artikolo
  217. | PubMed
  218. Vidi en Artikolo
  219. | CrossRef
  220. | PubMed
  221. | Scopus (1727)
  222. Vidi en Artikolo
  223. | CrossRef
  224. | PubMed
  225. | Scopus (5)
  226. Vidi en Artikolo
  227. | CrossRef
  228. | PubMed
  229. Vidi en Artikolo
  230. | CrossRef
  231. | PubMed
  232. | Scopus (605)
  233. Vidi en Artikolo
  234. | PubMed
  235. Vidi en Artikolo
  236. | CrossRef
  237. | PubMed
  238. | Scopus (3491)
  239. Vidi en Artikolo
  240. | CrossRef
  241. | PubMed
  242. | Scopus (78)
  243. Vidi en Artikolo
  244. | CrossRef
  245. | PubMed
  246. | Scopus (665)
  247. Vidi en Artikolo
  248. | CrossRef
  249. | PubMed
  250. | Scopus (90)
  251. Vidi en Artikolo
  252. | CrossRef
  253. | PubMed
  254. | Scopus (120)
  255. Vidi en Artikolo
  256. | CrossRef
  257. | PubMed
  258. | Scopus (7)
  259. Vidi en Artikolo
  260. | CrossRef
  261. | PubMed
  262. | Scopus (10)
  263. Vidi en Artikolo
  264. | CrossRef
  265. | PubMed
  266. | Scopus (77)
  267. Vidi en Artikolo
  268. | CrossRef
  269. | PubMed
  270. | Scopus (262)
  271. Sinha, R., Catapano, D., kaj O'Malley, S. Malforta induktita avido kaj streĉa respondo en kokainaj dependaj individuoj. Psikofarmakologio (Berl). 1999; 142: 343 – 351
  272. Sinha, R., Fuse, T., Aubin, LR, kaj O'Malley, SS Psikologia streĉiteco, medikament-rilataj indikoj kaj kokainaj avidoj. Psikofarmakologio (Berl). 2000; 152: 140 – 148
  273. Sinha, R., Talih, M., Malison, R., Cooney, N., Anderson, GM, kaj Kreek, MJ Hipotalamiko-pituitaria-adrenal akso kaj simpatio-adreno-medularaj respondoj dum streĉaj induktitaj de streso kaj drogaj induktitaj kokainaj avinaj ŝtatoj. Psikofarmakologio (Berl). 2003; 170: 62 – 72
  274. Robbins, SJ, Ehrman, RN, Childress, AR, Cornish, JW, kaj O'Brien, CP Bonhumora stato kaj lastatempa uzado de kokaino ne estas asociitaj kun niveloj de reakcia kokaino. Drogalkoholo Dependas. 2000; 59: 33 – 42
  275. Koob, GF kaj Le Moal, M. La toksomanio kaj la cerba kontraŭrevena sistemo. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53
  276. Mantsch, JR, Vranjkovic, O., Twining, RC, Gasser, PJ, McReynolds, JR, kaj Blacktop, JM Neurobiologiaj mekanismoj kiuj kontribuas al la streĉ-rilata uzo de kokaino. Neŭrofarmakologio. 2014; 76: 383 – 394
  277. Baker, TB, Piper, ME, McCarthy, DE, Majeskie, MR, kaj Fiore, MC Rejektiviga motivado reformulita: afekcia prilabora modelo de negativa plifortigo. Psychol Rev. 2004; 111: 33 – 51
  278. Vulpo, HC, Hong, KI, Siedlarz, K., kaj Sinha, R. Pliigita sentiveco al streĉo kaj drogoj / alkoholo avidantaj abstinajn kokainajn-individuojn kompare kun sociaj drinkantoj. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 796 – 805
  279. Wheeler, RA, Twining, RC, Jones, JL, Slater, JM, Grigson, PS, kaj Carelli, RM Kondutaj kaj elektrofisiologiaj indicoj de negativa efiko antaŭdiras kokainan administradon. Neŭrono. 2008; 57: 774 – 785
  280. Cabib, S. kaj Puglisi-Allegra, S. La mesoakarbonaj dopaminoj por trakti streĉon. Neurosci Biobehav Rev. 2012; 36: 79 – 89
  281. McCutcheon, JE, Ebner, SR, Loriaux, AL, kaj Roitman, MF Kodigo de aversio de dopamino kaj la kerno akcenta. Fronto Neŭroscio. 2012; 6: 137
  282. Mirenowicz, J. kaj Schultz, W. Preferebla aktivado de dubonaj dopaminaj neŭronoj per apetito anstataŭ perversaj stimuloj. Naturo. 1996; 379: 449 – 451
  283. Maljusteco, MA, Magill, PJ, kaj Bolam, JP Uniforma inhibo de dopaminaj neŭronoj en la ventra tegmentala areo per aversaj stimuloj. Scienco. 2004; 303: 2040 – 2042
  284. Roitman, MF, Wheeler, RA, Wightman, RM, kaj Carelli, RM Realtempaj kemiaj respondoj en la kerno akcentas diferencajn rekompencajn kaj aversajn stimulojn. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377
  285. Oleson, EB, Gentry, RN, Chioma, VC, kaj Cheer, JF Subsekunda dopamina liberigo en la kerno accumbens antaŭdiras kondiĉitan punon kaj ĝian sukcesan evitadon. J Neŭroscio. 2012; 32: 14804 – 14808
  286. Badrinarayan, A., Wescott, SA, Vander Weele, CM, Saunders, BT, Couturier, BE, Maren, S., kaj Aragona, BJ Aversaj stimuloj malsame modulas realtempan dopaminan dissendan dinamon ene de la kerno kaj la ŝelo. J Neŭroscio. 2012; 32: 15779 – 15790
  287. Wheeler, RA, Aragona, BJ, Fuhrmann, KA, Jones, JL, Day, JJ, Cacciapaglia, F. et al. Kokainaj spuroj stiras kontraŭajn kuntekst-dependajn deĵorojn en rekompenc-prilaborado kaj emocia stato. Biol Psikiatrio. 2011; 69: 1067 – 1074
  288. Beckstead, MJ, Gantz, SC, Ford, CP, Stenzel-Poore, MP, Phillips, PE, Mark, GP, kaj Williams, JT CRF-plibonigo de GIRK-mediata transdono en dopaminaj neŭronoj. Neuropsikofarmakologio. 2009; 34: 1926 – 1935
  289. Wanat, MJ, Bonci, A., kaj Phillips, PE CRF agas en la meza cerbo por mildigi la akcesan dopaminan liberigon al rekompencoj sed ne iliaj antaŭdiroj. Nat Neurosci. 2013; 16: 383 – 385
  290. Brischoux, F., Chakraborty, S., Brierley, DI, kaj Ungless, MA Faza ekscitiĝo de dopaminaj neŭronoj en ventralaj VTA per malutilaj stimuloj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2009; 106: 4894 – 4899
  291. Matsumoto, M. kaj Hikosaka, O. Du specoj de dopamina neŭrono distingas pozitivajn kaj negativajn motivajn signalojn. Naturo. 2009; 459: 837 – 841
  292. Anstrom, KK, Miczek, KA, kaj Budygin, EA Pliigita fazo dopamina signalado en la mezolimbia vojo dum socia malvenko en ratoj. Neŭroscienco. 2009; 161: 3 – 12
  293. Wanat, MJ, Hopf, FW, Stuber, GD, Phillips, PE, kaj Bonci, A. Liberiga faktoro de kortikotropino pliigas musan ventonan tegmentan areon de dopamina neŭrono de pafo tra proteino kinase C-dependa plibonigo de Ih. J Fiziolo. 2008; 586: 2157 – 2170
  294. Bromberg-Martin, ES, Matsumoto, M., kaj Hikosaka, O. Dopamino en instiga kontrolo: Rekompenca, avara kaj atentiga. Neŭrono. 2010; 68: 815 – 834
  295. Danjo, T., Yoshimi, K., Funabiki, K., Yawata, S., kaj Nakanishi, S. Aversa konduto induktita de optogenova inaktivigo de dopaminaj neŭronoj de ventra tegmenta areo estas mediaciita de dopaminaj D2-riceviloj en la kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2014; 111: 6455 – 6460
  296. Aragona, BJ, Liu, Y., Yu, YJ, Curtis, JT, Detwiler, JM, Insel, TR, kaj Wang, Z. Nucleus accumbens dopamine malsame mediacias la formadon kaj konservadon de monogamaj paraj ligoj. Nat Neurosci. 2006; 9: 133 – 139
  297. Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y. et al. Transira neuronal inhibo rivelas kontraŭajn rolojn de nerektaj kaj rektaj vojoj en sentivigo. Nat Neurosci. 2011; 14: 22 – 24
  298. Lobo, MK, Covington, HE 3rd, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D. et al. Ĉela tipo-specifa perdo de BDNF-signalado imitas optogenetikan kontrolon de kokainaj rekompencoj. Scienco. 2010; 330: 385 – 390
  299. Lobo, MK kaj Nestler, EJ La striatala ekvilibra akto en drogmanio: Distingitaj roloj de rektaj kaj nerektaj vojaj mezaj spinecaj neŭronoj. Fronto Neŭroanat. 2011; 5: 41
  300. Mem, DW kaj Stein, L. Receptor-subtipoj en opioida kaj stimula rekompenco. Farmacol Toksikolo. 1992; 70: 87 – 94
  301. Porter-Stransky, KA, Seiler, JL, Tago, JJ, kaj Aragona, BJ Disvolviĝo de kondutaj preferoj por la optimuma elekto post neatendita rekompenco-preterlaso estas mediaciita per redukto de D2-simila ricevilo en la kerno accumbens. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2572 – 2588
  302. Richfield, EK, Penney, JB, kaj Young, AB Anatomiaj kaj afinecaj komparoj inter dopaminaj D1 kaj D2-receptoroj en la rat-centra nerva sistemo. Neŭroscienco. 1989; 30: 767 – 777
  303. Stuber, GD, Wightman, RM, kaj Carelli, RM Estingo de kokain-memadministrado rivelas funkcie kaj tempe distingajn dopaminergiajn signalojn en la kerno accumbens. Neŭrono. 2005; 46: 661 – 669
  304. Grill, HJ kaj Norgren, R. Provo de reakcia gusto. I. Mimetikaj respondoj al gustaj stimuloj en neŭrologie normalaj ratoj. Cerbo Res. 1978; 143: 263 – 279
  305. Swanson, LW Cerbaj Mapoj. 3a red. Elsevier Academic Press, Oksfordo, Britio; 2004
  306. Aragona, BJ, Cleaveland, NA, Stuber, GD, Tago, JJ, Carelli, RM, kaj Wightman, RM Preferenca plibonigo de dopamina transdono en la nukleo accumbens-ŝelo per kokaino estas atribuebla al rekta kresko de fazaj dopamin-liberigaj eventoj. J Neŭroscio. 2008; 28: 8821 – 8831
  307. Koob, GF kaj Le Moal, M. Droga misuzo: Hezona hejmostatika malreguligo. Scienco. 1997; 278: 52 – 58
  308. Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., kaj Stewart, J. La reintegriga modelo de reaperado de drogoj: Historio, metodiko kaj gravaj trovoj. Psikofarmakologio (Berl). 2003; 168: 3 – 20
  309. Phillips, PE, Stuber, GD, Heien, ML, Wightman, RM, kaj Carelli, RM Subsekunda dopamina liberigo antaŭenigas serĉadon de kokaino. Naturo. 2003; 422: 614 – 618
  310. Saĝa, RA Dopamino, lernado kaj instigo. Nat Rev Neurosci. 2004; 5: 483 – 494
  311. Blacktop, JM, Seubert, C., Baker, DA, Ferda, N., Lee, G., Graf, EN, kaj Mantsch, JR Pliigita kokaino serĉanta respondon al streso aŭ CRF liverata en la ventran tegmentan areon post longedaŭra memadministrado estas mediaciita per CRF-ricevilo tipo 1 sed ne CRF-ricevilo tipo 2. J Neŭroscio. 2011; 31: 11396 – 11403
  312. Hahn, J., Hopf, FW, kaj Bonci, A. Kronika kokaino plibonigas kortikopotencan liberigan faktoron-dependan potencon de ekscitita transdono en neŭrajn dopaminajn neŭrajn areojn. J Neŭroscio. 2009; 29: 6535 – 6544
  313. Wang, B., Shaham, Y., Zitzman, D., Azari, S., Wise, RA, kaj Vi, ZB Kokaino-sperto establas kontrolon de midraba glutamato kaj dopamino per liberiganta faktoro de kortikotropino: Rolo en relokiĝo kaŭzita de streso al serĉado de drogoj. J Neŭroscio. 2005; 25: 5389 – 5396
  314. Wang, B., Vi, ZB, Rizo, KC, kaj Saĝa, RA Streso-induktita relanĉo al kokaino serĉanta: Roloj por la ricevilo de CRF (2) kaj CRF-liganta proteino en la ventra tegmenta areo de la rato. Psikofarmakologio (Berl). 2007; 193: 283 – 294
  315. Owesson-White, CA, Roitman, MF, Sombers, LA, Belle, AM, Keithley, RB, Peele, JL et al. Fontoj kontribuantaj al la averaĝa eksterĉela koncentriĝo de dopamino en la kerno accumbens. J Neurochem. 2012; 121: 252 – 262
  316. Maljusteco, MA, Singh, V., Crowder, TL, Yaka, R., Ron, D., kaj Bonci, A. Liberiga faktoro de kortikotropino postulas CRF-ligantan proteinon por potenci NMDA-receptorojn tra CRF-receptoro 2 en dopaminaj neŭronoj. Neŭrono. 2003; 39: 401 – 407
  317. Kalivas, PW kaj Duffy, P. Tempa kurso de eksterĉela dopamino kaj kondutisma sentivigo al kokaino. I. Terminaminaj aksonaj finaĵoj. J Neŭroscio. 1993; 13: 266 – 275
  318. Thierry, AM, Tassin, JP, Blanc, G., kaj Glowinski, J. Selektema aktivigo de mezokortika DA-sistemo per streĉo. Naturo. 1976; 263: 242 – 244
  319. Abercrombie, ED, Keefe, KA, DiFrischia, DS, kaj Zigmond, MJ Malsamaj efikoj de streĉado sur senviva dopamina liberigo en striatum, nucleus accumbens, kaj media frontala kortekso. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658
  320. McFarland, K., Davidge, SB, Lapish, CC, kaj Kalivas, PW Limbaj kaj motorcirkvitoj sub la pieda ŝok-induktita reintegrigado de kokain-serĉa konduto. J Neŭroscio. 2004; 24: 1551 – 1560
  321. Hikida, T., Yawata, S., Yamaguchi, T., Danjo, T., Sasaoka, T., Wang, Y., kaj Nakanishi, S. Path-specifa modulado de kerno akuzita en rekompenco kaj aversiva konduto per selektemaj transmisiiloj. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2013; 110: 342 – 347
  322. Smith-Roe, SL kaj Kelley, AE Koincida aktivado de NMDA kaj dopamina D1-receptoroj en la kerno de la kerno de la kerno necesas por apetenta instrumenta lernado. J Neŭroscio. 2000; 20: 7737 – 7742
  323. Berridge, KC kaj Robinson, TE Kiu estas la rolo de dopamino en rekompenco: Hedona efiko, rekompenco-lernado aŭ stimula saleco ?. Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369
  324. Saĝaj, RA kaj Koob, GF Disvolviĝo kaj bontenado de drogmanio. Neuropsikofarmakologio. 2014; 39: 254 – 262
  325. Salomono, RL kaj Corbit, JD Kontraŭprocesa teorio de instigo. II. Cigareta toksomanio. J Abnorm Psikolo. 1973; 81: 158 – 171
  326. Salomono, RL kaj Corbit, JD Kontraŭprocesa teorio de instigo. I. Tempa dinamiko de efiko. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145
  327. Wikler, A. Lastatempaj progresoj en esplorado pri la neurofisiologia bazo de morfina toksomanio. Am J Psikiatrio. 1948; 105: 329 – 338
  328. Robinson, TE kaj Berridge, KC La neŭra bazo de drogodirekto: Instiga-sentemiga teorio de toksomanio. Brain Res Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291
  329. Stewart, J. Kondiĉitaj kaj senkondiĉaj drogaj efikoj en rekupero por opii kaj stimulaj drogaj administradoj. Prog Neuropsikofarmakola Biol-Psikiatrio. 1983; 7: 591 – 597
  330. Stewart, J., de Wit, H., kaj Eikelboom, R. Rolo de drogaj efikoj senkondiĉigitaj kaj kondiĉitaj en mem-administrado de opiatoj kaj stimuliloj. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268
  331. Stewart, J. kaj Wise, RA Reintegriĝo de heroinaj memadministraj kutimoj: Morfino promesas kaj naltreksono malinstigas renoviĝintan respondadon post formorto. Psikofarmakologio (Berl). 1992; 108: 79 – 84
  332. Kenny, PJ, Chen, SA, Kitamura, O., Markou, A., kaj Koob, GF Kondiĉa retiriĝo pelas heroinon kaj malpliigas rekompencan sentemon. J Neŭroscio. 2006; 26: 5894 – 5900
  333. Willuhn, I., Burgeno, LM, Groblewski, PA, kaj Phillips, PE Troa uzado de kokaino rezultas de malpliigita fazo de dopamina signalado en la striatumo. Nat Neurosci. 2014; 17: 704 – 709
  334. Koob, GF Negativa plifortigo en drogmanio: La mallumo ene. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 559 – 563
  335. Tsibulsky, VL kaj Norman, AB Satira sojlo: Kvanta modelo de konservita kokain-memadministrado. Cerbo Res. 1999; 839: 85 – 93
  336. Saĝa, RA, Neŭtono, P., Leeb, K., Burnette, B., Pocock, D., kaj Justeco, J. B. Jr. Fluaĵoj en kerno akcentas dopaminan koncentriĝon dum intravena kokain-memadministrado en ratoj. Psikofarmakologio (Berl). 1995; 120: 10 – 20