Rolo por sinapta plastikeco en la adoleskanta evoluo de plenuma funkcio (2013)

abstrakta

Adoleska disvolviĝo de plenuma funkcio

La adoleskeco estas iom neekomplete difinita kiel la periodo komencanta kun la komenco de pubereco kaj finiĝanta kun la ŝultrado de plenkreskaj respondecoj.¹ Ofi estas tempo de pliigita tendenco okupiĝi pri riskaj kondutoj, kiuj inkluzivas eksperimentadon kun alkoholo, tabako, drogoj kaj seksa konduto. Dahl¹ nomis la adoleskan cerbon "natura ligilo", ĉar gonadaj hormonoj aktive stimulas afektajn kaj apetitajn kondutojn, kiel seksa impulso, pliigita emocia intenseco kaj riskado, tamen la cerbaj sistemoj, kiuj reguligas kaj moderigas ĉi tiujn emociajn kaj apetitajn instigojn, ankoraŭ ne matura.

La prealfronta kortekso (PFC) medias plenumajn funkciojn, te internajn gviditajn kondutojn, celajn planadojn, kaj impulajn kontrolojn, kiuj formas la esencon de racia pensado kaj servas por kontraŭi apetitajn instigojn kaj kontroli la risk-konduton.^{2, 3} La PFC estas la lasta cerba regiono maturiganta,^{4, 5, 6, 7} kaj tial ne surprize la frontal lobulkapacito por interne gvidita konduto, labormemoro, kaj organizaj kapabloj ne atingas plenan plenkreskan funkcion ĝis meza ĝis malfrua adoleskeco.^{8, 9, 10, 11, 12}

Kreoj et al.¹³ desegnis paralelojn inter junuleco kaj fruaj sensaj kritikaj periodoj, kiuj dependas de plasticeco de evoluo de senta konektebleco kaj permesas median (sensan) moduladon de maturigaj sensaj ligoj. Specife, ili sugestis, ke en adoleskeco PFC-cirkvito povas esti dotita kun simila plasticeco kaj respondo al mediaj faktoroj, kaj sekve kun pliigita vundebleco al la malutilaj efikoj de misuzo kaj streso.¹³

Ĉi tiu revizio ekzamenas la literaturon pri adoleska evoluo trans specioj kaj temigas la rolon kiun glutamato-receptor-mediaciita plasticeco povas ludi en maturiĝo de PFC-cirkvito en adoleskeco. Oni supozas, ke adoleskeco reprezentas fazon de pliigita agado de longtempaj depresioj (LTD) mekanismoj, kiuj predisponas al sinapta elimino kaj plue, ke fino de ĉi tiu LTD-permisiva fazo markas la transiron al plenkreskulo.

Fine, oni konsideras la eblon, ke pli granda vundebleco al substancoj de misuzo kaj streĉo povas reprezenti interrilatadon inter tiuj mediaj faktoroj kaj la LTD-mekanismoj de plasticeco, kiuj akcentas dum adoleskeco. La hipotezo prezentitaj en ĉi tiu recenzo, kvankam spekulativa, celas plialtigi esplorojn pri eblaj molekulaj mekanismoj asociitaj kun adoleska evoluo de la PFC. Certe sinapta plasticeco estis studita multe malpli vaste en la PFC ol en la hipokampo; tamen kreskanta pruvo sugestas, ke kaj longdaŭra potencigo (LTP) kaj LTD-ludoj ludas gravan rolon en kognaj funkciaj meditoj de la PFC kaj eble maltrankviligitaj de malsanoj ligitaj al misfunkcio de ĉi tiu kortekso.¹⁴

Disvolviĝo de preadolescentes kaj periodoj sensoriales

Tli specifeco kaj topografio de cerb-drataro ne estas tute genetike antaŭprogramitaj sed anstataŭe establitaj per dinamikaj procezoj okazantaj en la evolua cerbo. La adoleskeco reprezentas la finan epokon en serio de evoluaj stadioj, kiuj transformas la nematuran cerbon en sian plenkreskan formon. Por plene kompreni la adoleskan disvolviĝon, gravas scii kiel ĝi diferencas de pli frua preadolescent-maturiĝo.

La evoluaj mekanismoj, kiuj respondecas pri granda remodelado de konektebleco, okazas antaŭ la komenco de adoleskeco, te antaŭ postnata tago 28 (PD28) en ronĝuloj, 9-monatoj en katoj, kaj 3-jaroj en ne-homaj primatoj^{15, 16, 17} kaj inkluzivi elstaran degeneradon de neŭronoj kaj aksonoj.^{18, 19} Fakte, la nematura mamula cerbo distingiĝas de sia plenkreska ekvivalento per la ĉeesto de ligoj inter cerbaj areoj kiuj ne estas interligitaj en la matura cerbo and de koincido de fina kampoj apartigitaj en la plenkreska cerbo. Ekzemple, en novnaskitaj hamstroj kaj ratoj, neinterkrutejaj retinokolikaj projekcioj, te de la retino al la _sultilateral_ supera colliculus (SC), ne nur okupas multe vastigitan teritorion en la SC rilate al tiu de la plenkreska cerbo sed ankaŭ originas de nazalo kiel kiel tempaj retangulaj ĉeloj.^{20, 21, 22} Retiriĝo de la fina projekcioj estas asociita kun perdo de ĉi tiuj nazaj, _neilaterally_ projekciantaj ĉeloj.²² Mĝenerale, en la centra nerva sistemo superproduktado de neŭronoj kun rezultinta neŭrona morto estas komuna mekanismo uzata de la evolua cerbo por certigi, ke la taŭga ekvilibro de projekcio kaj akceptemaj neŭronoj estas atingita.^{19, 23, 24, 25}

Dua ĝenerala formo de degenerado en la disvolviĝanta cerbo estas degenerado limigita al aksonaj ligoj lasante la neŭronojn nerompitajn. Ekzemple, en la centra nerva sistemo, kortikaj tortaj projekcioj kiuj estas disvastigitaj en katidoj kaj junaj ratoj kuntiriĝas al la plenkreska desegnaĵo per retractación de kalosimoj sen ĉela perdo.^{26, 27, 28} Kvanta analizo de axona nombro en ĉefaj sekcioj substrekas la grandon de ĉi tiu formo de degenerado kiel la nombro de axonoj en la juna ne-homa primato cerbo de dufoje (optika vojo) ĝis 3.5-tempoj (korpuso callosum) la nombro en la plenkreska cerbo.^{29, 30, 31} Ambaŭ formoj de degenerado, implikantaj perdon de neŭronoj aŭ perdo de aksonoj, nepre estas asociitaj kun dissolvo de establitaj sinapsoj.³² Tamen, ĉi tiuj fruaj evoluaj eventoj okazas en tempo kiam, entute, sinapses kreskas en denseco.^{33, 34, 35, 36, 37, 38} La klasika ekzemplo aŭ frua koneksa restrukturado, tiu de redukto de polineuronaj enigo sur unu muskola fibro al ununura axono, ilustras kiel sinapta nombro povas pliiĝi kiam la pluvivaj unuopaj akonoj ŝvelas multe pli ellaboritan fina terminalo.^{18, 39} Simile, en la centra nerva sistemo regreso de netaŭgaj sinapsoj estas pli ol kompensita per kreskado kaj ekspansio de taŭgaj finaj kampoj.⁴⁰

Riĉeco de atestoj montris, ke reorganizo de ligoj tra la tuta cerbo dependas de agado kaj tial mediadas per hebba mekanismo.^{41, 42, 43, 44, 45} Kvankam normala regreso de ligoj en la vida sistemo povas procedi en foresto de vida enigo⁴¹ ekzistas periodo de plasticeco dum postnata evoluo, kiu permesas rekabligadon responde al ŝanĝitaj sensaj medioj.^{43, 46, 47} Estas rimarkinde, ke kritikaj periodoj por sensa plasticeco okazas en la sama preadolescencia periodo, en kiu okazas remodelado de konektebleco.^{34, 48, 49}

Adolescencia: sinapta elimino kaj eksciteca / inhibicia ekvilibro

La maturiĝa evento plej konstante ligita al la adoleska stadio de disvolviĝo estas redukto de sinapta denseco aŭ "sinapta pritondado". Kvantaj analizoj de sinapsoj en la ne-homa primato malkovris sinkronan pliiĝon de sinapta denseco en multnombraj kortikalaj areoj, kiuj pintas dum la postnaska tria monato, malrapide malpliiĝas (3%) ĝis ∼10-jaraĝa kun pli forta malkresko (2%). inter 40 kaj 2.7 jaroj (plenaĝeco).^{35, 36, 37, 38} En la homa kortekso la tempo de pinta sinapta denseco estas ŝanceliĝita en malsamaj regionoj, sed la baza ŝablono de pinta sinapta denseco en frua infanaĝo sekvita de fortika sinapse sinsekvo tra frua (aŭda kortekso) aŭ mez-adoleskeco (PFC) estas laŭ baza interkonsento kun ne-homaj primatoj studoj.^{4, 50} Pli lastatempaj datenoj establis, ke sinapsusa elimino en homoj ne finiĝas en adoleskeco sed daŭras malpli alte en frua adultez.⁵¹ Krome, en homa kortekso la sinaptaj rilataj proteinoj synaptophysin kaj postsináptica denseco proteino-95 (PSD-95) montras similajn ŝablonoj de beko en infanaĝo kaj malkresko tra adoleskeco,⁵² kvankam ni devus rimarki, ke lastatempa studo trovis kreskantajn koncentriĝojn de sinaptaj-molekuloj tra la adoleska epoko.⁵³ Tamen, plej multaj indicoj montras sinaptan prunon kiel la subskribon malfruan maturacian procezon asociitan kun adoleskeco. Aliaj specioj estis studitaj malpli vaste sed elmetas kompareblan skemon. Pinta sinapta denseco estis observita de la 7 postnata semajno en la kato.³⁴ En rato, lastatempaj datumoj sugestas, ke pinta dama denseco en la PFC ĉeestas en PD31 kun densa denseco poste malpliiĝanta ĝis PD 57 aŭ PD60, tio estas, frua plenaĝa.³³

Oni supozas, ke la sinapta elimino en adoleskeco klarigas la malpliiĝon de la griza materio-volumeno detektita per longituda magneta resono (MRI) de homaj subjektoj. Kvankam redukto de sinapta konektebleco povus esti akompanita de retractado de glialaj kaj neŭronaj procezoj, elimino de neuronaj ĉelaj korpoj okazas multe pli frue en evoluo.⁵⁴ Unu el la unuaj longitudaj RM-studoj de homaj subjektoj detektis diferencajn evoluajn skemojn de kreskado en volumoj de grizaj kaj blankaj substancoj: blanka materia volumo pliiĝis laŭte ĝis proksimume la aĝo 22 dum kortika griza materio en la frontaj kaj parietaj loboj maksimumis antaŭ la adoleskeco -10-jaroj kaj tiam malpliiĝis al plenkreskaj volumoj.⁵ Transversaj studoj de infanoj kaj adoleskantoj, inkluzive lastatempan multcentran studon, ankaŭ montras kontraŭajn modelojn por griza kaj blanka materio.^{55, 56, 57} Interese, ŝanĝo de kortikaj volumoj super ĉi tiu aĝo estas plej elstara en la frontaj kaj parietaj loboj.^{8, 58, 59} Efektive, lastatempa studo indikas, ke estas progreso en kiu pli altaj kortikaj asociaj areoj kiel la PFC estas lastaj por montri redukton de griza materio-volumo.⁷

La funkcia signifo de sinapta elimino dum adoleskeco, kvankam ankoraŭ enigma, verŝajne konsistas el alĝustigo de la ekscita / inhibicia ekvilibro sur individuaj neŭronoj kaj ene de retoj. La ĉefa argumento subtenata de ĉi tiu hipotezo devenas de la specifeco de la perdo: ekscitemaj sinapsoj estas selektive degeneritaj dum inhibaj sinapses estas ŝparitaj.^{35, 37} Inkluzive perdo de butonoj de lustro axon en la PFC, trovo kiu estis origine interpretita kiel perdo de inhibaj sinapsoj,⁶⁰ nun subtenas la eliminon de ekscita enigo laŭ novaj fiziologiaj datumoj.⁶¹ Krome, lastatempaj indikoj establis, ke D2-dopaminaj receptoroj sur interneuronoj travivas profundan maturiĝan ŝanĝon dum adoleskeco.^{62, 63, 64} Antaŭ adolescencia, la stimulo D2 provokas aŭ neniun efikon aŭ nur malfortan inhibicion sur interneuronoj. Tamen, en plenkreskaj bestoj stimulado de D2-receptoroj estas forte ekscitema kaj tial rezultas en fortika pafo de interneŭruronoj kaj potenca inhibicio de iliaj piramidaj ĉelceloj. Rezulte, inhibicio akiras pozicion de supereco en adoleskeco per pliigita dopamina-mediada pafado de interneuronoj same kiel relativa akiro en inhibicia / ekscitema sinapses rilatumo. En la PFC, neŭrofiziologiaj studoj establis kritikan rolon por inhibaj sinapsoj en mediacia informa fluo tra lokaj retoj.^{65, 66} Plie, rapidaj intektoprudaj interneoronoj peras gamajn osciladojn, kiuj estas esencaj por kortika kalkulado en multaj areoj de la kortekso kaj al kognitiva prilaborado en la PFC.^{67, 68} Tiel, la ĝusta ekvilibro de inhibicio kaj ekscito ŝajnas esti kritika por normiga plenuma funkcio, kaj male, ĝenado de ĉi tiu ekvilibro laŭsupoze estas fundamenta komponanto de psikiatria malsano.^{69, 70}

Molekulaj mekanismoj asociitaj kun sinapta stabiligo kaj sinapta plonado

Sinapsus stabiligo kaj sinapses elimino estas primaraj ludantoj en la matureca procezoj asociitaj kun preadolescentes kaj adoleskaj disvolviĝo. La transiro de fruaj sinapsoj en maturaj sinapsoj reprezentas la unuan paŝon en sinapsaj stabiligo. Riceviloj de N-metil-D-aspartato (NMDAR) estas tre frue lokalizitaj al la postsinapta membrano, sed transiro al pli matura senaska ŝtato estas karakterizita de rekrutado de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazola propiona acido. riceviloj (AMPAR) al la sinapsis.^{71, 72, 73, 74} Esprimo de AMPARoj sur la postsinapta membrano estas induktita per longtempa potencigo (LTP) per NMDAR-mediatita, la sama mekanismo origine priskribita en hipokampo por lernado kaj memoro.^{73, 74, 75, 76} Dua procezo de NMDAR-mediada, LTD, rezultas kiam stimula afero malsukcesas aktivigi celan neŭronon.⁷⁶ En multaj aspektoj LTP kaj LTD estas kontraŭaj procezoj kvankam ili engaĝas malsamajn intrakelajn signal-mekanismojn.^{77, 78, 79, 80} Esence stimulo de NMDARoj povas indukti dependan aktivecon de fortigo de sinapsioj per LTP aŭ malfortiĝo per LTD, kaj AMPAR-enmeto aŭ forigo de la postsinapta membrano estas la tubo por ĉi tiu ŝanĝo en sinapta forto.^{81, 82} Gravas, LTP kaj LTD ne nur fortigas aŭ malfortigas sinaptajn konektojn (mallongperspektiva plasticeco) sed fakte ekigas la aldonon aŭ perdon de sinapsoj (longdaŭra plasticeco) eĉ en la plenkreska cerbo.^{83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92}

Bone antaŭ ol la rolo de NMDAR-mediada LTP en establado de maturaj sinaptaj ligoj estis rekonita, Constantine-Paton et al.⁴⁴ postulis, ke aktiveco-dependa restrukturado de konektebleco en la evolua cerbo povus esti mediaciita de NMDARoj, ĉar ĉi tiuj riceviloj taŭgas perfekte por detekti sinkronigitajn antaŭ- kaj postsinaptaj aktivigoj. Kreskantaj atestoj nun subtenas la ideon, ke LTP kaj LTD estas bezonataj por generado de barilaj kampaj mapoj en la primara somato-sensora kortekso kaj kolumnoj de regado ocular en la primara vida kortekso, ambaŭ implikante reorganizon de talamaj enigoj al tavolo de 4.^{49, 93, 94, 95, 96} En evoluo, kiel en lernado kaj memoro, plasticeco estas bidirekta, te, sinkronigita agado de aferaj enigoj povas kaŭzi LTP kaj rezulta sinapsis maturiĝo kaj stabiligo; male, nesinkrona agado povas malpliigi sinaptan forton per LTD kaj predisponi la sinapsojn al elimino.⁹⁷

Us, ŝanĝoj en la NMDAR estis ligitaj al kritikaj periodoj de frua evolueca plasticeco. Komponado de NMDAR-subunuoj ŝanĝiĝas de NR2B superreganta al NR2A-oftaj formoj en frua evoluo en la vidaj kaj somatosensaj kortikoj.^{98, 99, 100} Plie, la ŝanĝo en NR2B al NR2A montras aspran korespondadon al kritikaj periodoj por sensa plasticeco: la komenco de la kritika periodo estas markita de pliigo de esprimo de NR2A, kaj la fino de la kritika periodo estas asociita kun malpliigo de esprimo de NR2B.^{100, 101} Gravas, ke la ŝaltilo ne estas ŝlosita al specifa aĝo sed fakte povas esti prokrastita per sensa senigo, sugestante, ke ĝi estas regata de agado.^{93, 102, 103, 104, 105} Siavice, la ŝanĝo de NR2B al NR2A-receptaj subtipoj kontrolas la sentivecon de ĉi tiuj ligoj al stimulo fare de NMDARoj. Ekzemple, en la primara vida kortekso de la hurco, NR2B-niveloj estas jam altaj ĉe okulmalfermaĵo kaj malkresko en tavolo 4 ĉe la fino de la kritika periodo por plasticeco de okulaj superregaj kolonoj sed restas altaj en tavolo 2 / 3.¹⁰⁶ Respektive, fiziologiaj studoj en la vida kortiko de kato montris, ke neŭronoj de 4 de taŭgaj tavoloj, sed ne tavolas ĉelojn 2 / 3, montras reduktitan sentemon de spontana kaj vida agado al NMDAR-antagonisto fine de la kritika periodo.¹⁰⁷ Kune ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la ŝanĝo de NR2B al NR2A dominis receptorojn por fini la kritikan periodon de spert-dependa plasticeco por establado de okulaj superregaj kolonoj en la vida kortekso.

LTP kaj LTD-mediaciitaj de NMDAR ankaŭ povas konsistigi la molekulajn fundamentojn por plonĝado de sinaptaj adoleskantoj, kvankam kun pli da emfazo pri i kaj pri sinapta elimino. Kiel la sama mekanismo povus klarigi du tre malsamajn evoluajn procezojn? Eble la periodo de adoleskeco respondas al ĝeneraligita ŝanĝo en la ekvilibro de LTP / LTD-mekanismoj kaj responda prevalencia de sinapta elimino super sinapta aldono. En rata hipokampa tranĉaĵoj, pliigita NR2A / NR2B-proporcio estis ligita al malpliigita spina motileco kaj pliigita sinapta stabiligo, sugestante rolon en la NMDAR-subunuokomponado en haltado de sinaptogenezo.¹⁰⁸ Plue, la NR2A-ŝtato estas malpli favora al LTP. Ĉi tio estas ĉar kalcio / calmodulin-dependa proteina kinazo II (CaMKII), kiu havas bone establitan rolon en LTP,^{109, 110} ligas prefere al la NR2B-subunuo.^{110, 111, 112} Sekve, pruvo de NR2B-esprimo sur la postsinapta membrano estas necesa por LTP-indukto, dum rolo por NR2A en LTP ne estas bone establita.^{113, 114, 115} Plie, NR2A-esprimo estas plibonigita per ligando liganta al NMDARoj kaj tial estas aktivec-modulita dum NR2B-esprimo ne dependas de antaŭa agado.¹¹⁶ La subunuo NR2A estas tial konsiderata respondeca de metaplasticeco de sinapsoj, te ŝanĝo en la verŝajneco de posta sinapta plasticeco.^{117, 118} Kun aĝo kaj agado, NR2A-subunuoj iĝas korpigitaj al la postsinapta membrano, anstataŭigante NR2B-unuojn.¹¹⁶ La rezulta pliigita NR2A / NR2B-raporto tradukiĝas al pli alta sojlo por indukto de LTP kaj inverse ŝtato pli favora al indukto de LTD.^{118, 119}

La rolo de plasticeco en la neokortico ne estas tiom bone establita kiel en la hipokampo. Tamen, LTM kaj LTD per NMDAR-medioj estis priskribitaj en la vida neokortico¹²⁰ kaj ĉe multaj sinapsoj en la PFC.^{121, 122, 123} Notinde, LTD mediaciita de metabotropaj glutamataj receptoroj (mGluRs) aperis kiel grava alterativo al NMDAR-mediada LTD en ĝeneraligitaj areoj de la cerbo.^{124, 125, 126} kaj tial meritas konsideron kiel ebla molekula bazo por sinapta plonado en la PFC. Tiurilate, la plasticeco de mGluR estis priskribita ĉe la tálamocortika sinapso en la somatosensia kortekso,¹²⁷ eble indikante ke ĉi tiu formo de plasticeco ankaŭ ĉeestas ĉe la mediodorsaj talamaj sinapsoj en la PFC. Tamen ĉe la tálamocortika sinapsi, mGluR LTD agas presinápticamente por malpliigi la liberigon de la transdono kaj ĝi deprimas la aktivecon sinapta.¹²⁷ Tia mekanismo ne verŝajne kaŭzos senapsusajn perdon kaj spino-implikadon kaj tial ne estus forta kandidato por LTD-faciligita sinapta plonado dum adoleskeco. Krome, mGluR LTD ĉe postsinaptaj lokoj en la hipokampo estis asociita kun grandaj dornoj enhavantaj abundon de AMPAR.¹²⁸ Male al la hipokampo kie grandaj fungo-dornoj estas en la plej multaj, maldikaj, filopodaj dornoj superregas en la PFC.¹²⁹ Tiel mankas nunaj fortaj pruvoj pri mGluR en plasticeco rilata al PFC-sinapta potenco; tamen, ebla implikiĝo de mGLuR-mediata LTD en prefrontala adoleska maturiĝo ne povas esti rabatita.

Multaj demandoj restas por respondi ankaŭ pri la rolo de metaplasticeco en la PFC. Ĉar la NR2A subtipo antaŭenigas LTD-akcepteman staton en la sinapsoj kaj LTD asocias kun sinapta elimino, estus interese scii ĉu kaj kiam la NR2B al NR2A-ŝaltilo okazas en la PFC kaj kiel ĝi rilatas al la sinapta plonado kiu rafinas konekteblecon. asociita kun kognan kontrolon de konduto. Se la LTD-akceptema ŝtato estas karakteriza signo de adoleska evoluo, racia supozo estas, ke ekzistas plia molekula ŝaltilo, kiu tre limigas la LTD-akcepteman ŝtaton de adoleskeco al la malpli akceptema stato de plenkreskulo. Ĉi tiu ŝaltilo, kvankam nuntempe neidentigita, transformus la sinapsojn en staton malpli akceptema al ŝanĝoj en AMPAR-esprimo sur la postsinapta membrano. Pro tio, ke sinapta plonado daŭras en frua adultez, kvankam je pli malalta nivelo ol tiu de adoleskeco,^{33, 51} ŝajnas, ke la transira fazo estas laŭpaŝa anstataŭ bruska rezultanta en multe malpli plasta stato antaŭ la fino de la tria jardeko en homoj.

Disvolviĝo de la adolescencia de funkcioj cognitivas kaj plasticidad sináptica

Plenumaj funkcioj regataj de la PFC elmontras daŭrigitan maturiĝon atingi plenumon nur en malfrua adoleskeco.^{11, 130} Volumetraj ŝanĝoj okazantaj dum adoleskeco estis korelataj kun plibonigita sciiĝa efikeco, ekz., Spektaklo pri vorta kaj spaca memoro estas pozitive rilata al maldikigado de griza materio en la frontaj loboj.⁶ Intelligenceenerala inteligenteco ankaŭ montris rilaton kun la trajektorio de maldensigado de griza kortikaĵo frontal, tiel ke subjektoj kun pli alta inteligenteco montras fortan fruan adoleskan pliiĝon en griza materio, sekvata de same fortika maldikigado dum pli posta adoleskeco.¹³¹ Tamen, tro da cortical diluado dum adoleskeco estis asociita kun malsanaj ŝtatoj kiel Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD).¹³² Tiel, estas optimuma nivelo de sinapta prunado, kiu estas esenca por normala disvolviĝo de plenkreska kora funkcio.

Lastatempa studo traktis la rolon de esprimo de AMPAR kaj LTD en la evoluo de PFC-funkcio en la muso. Vazdarjanova et al.¹³³ uzis transgenan muson, kiu tro-esprimas kalkulon, proteinon, kiu mezuras aktivec-dependan AMPAR-internigon, kaj trovis, ke tro-esprimo de kalkoĉeno dum la vivdaŭro de la muso rezultigis markitan difekton de contextual extinction (CFE) kaj funkciantan memorkapaciton, ambaŭ dependa de normala PFC-funkcio. Plej taŭga por ĉi tiu diskuto, adoleskeco estis la kritika periodo por produktado de ĉi tiuj deficitoj. Kiam troa esprimo silentiĝis specife dum la adoleska epoko, normala CFE-funkcio estis savita.¹³³ Unu ebla klarigo por ĉi tiuj trovoj estas, ke AMPAR-internaligo kaj rilataj funkcioj kiel LTD estas pli sentemaj al reguligo dum adoleskeco kaj ĉi tiu regulado estas malŝaltita aŭ almenaŭ tre malpliigita en la plenkreska cerbo. Ĉu troaktivaj LTD dum adoleskeco tradukas en ŝanĝita sinapta nombro en la PFC aŭ aliloke estas nuntempe nekonata. Tamen estas interese, ke oni superregis kalcigajn esprimojn en skizofrenio, neŭrobultura evoluo-malsano, en kiu elstaras la deficitoj de griza materio de PFC.^{134, 135, 136}

En la PFC, sinapta plasticeco estas tre modulata per dopamina ricevilo, precipe la D1-ricevilo.^{14, 122, 137} Ĉi tio ne surprizas, ĉar pruvo de la ricevilo de D1-ricevilo estigas fosforiladon de AMPAR, kiu siavice antaŭenigas trafikon de ĉi tiuj riceviloj al la ekstera membrano.^{138, 139} La D1-ricevilo estas tial strategie poziciigita por efiki ŝanĝojn en AMPAR sinapta esprimo kaj finfine en sinapta forto kaj / aŭ nombro. En la plenkreskulo ne-homa primato, longperspektivaj sentivigaj reĝimoj de anfetamino malpliigas spanan densecon sur piramidaj ĉeloj en la PFC kaj havas malutilajn efikojn al laborkomenca agado.¹⁴⁰ Plie, ĉi tiuj efikoj ŝajnas ŝuldiĝi al ŝanĝoj ĉe la D1-receptoro ĉar ambaŭ kognaj kaj morfologiaj efikoj al PFC-piramiaj neŭronoj povas esti inversigitaj per longdaŭra traktado kun D1-antagonisto.¹⁴¹ Se AMPAR-mediada LTD-esprimo estas en stato de pli granda sentemo al modulado en adoleskeco, tiam D1 receptor-stimulita enmiksiĝo kun ĉi tiu mekanismo povus esti pligrandigita dum adoleskeco rezultigante troigitaj konsekvencoj ĉe la sinapsoj. Aliaj konataj moduliloj de sinapta plasticeco, ekz. D2,¹³⁹ muscarina,¹⁴² kaj cannabinoid¹⁴³ receptoroj, eble simile pliigis potencon dum la adoleska periodo.

Vulnerabilidad de la adolescencia al mediaj faktoroj

La adoleskeco estis priskribita kiel periodo de akcenta ŝanco kaj de plibonigita vundebleco.¹ De longe oni rekonas, ke frua komenco de misuzo estas ligita kun pli granda inklino al problemaj uzoj de drogoj poste en la vivo.^{144, 145, 146, 147} En la lastaj jaroj, la periodo de adoleska plasticeco montrigxis intertempe rilate al la tempo de plej granda vundebleco al dependeco.¹⁴⁸ Iuj postulis, ke dependeco rekrutas la lernajn kaj memorajn vojojn laŭ maladaptita modo,^{149, 150} sed la demando de kial toksomanio estas pli ruiniga en adoleskeco ol en plenaĝeco restas nerespondita. La adolescencia ankaŭ asocias kun la komenco de la mensa malsano, kiel ekzemple la depresio kreskas en la adolescencia speciale por la inoj,¹⁵¹ kaj la prodrómica fazo de psikozo, inkluzive de frua skizofrenio, superas dum la adoleska fenestro.¹⁵² Malgraŭ tio, ke adoleskuloj estas pli grandaj kaj pli fortaj ol pli junaj infanoj, mortoprocentaĵoj pliigas ol 200% de infanaĝo ĉefe pro akcidentoj, memmortigoj, substanc-misuzoj kaj manĝaj malordoj.¹

Unu el la plej studitaj mediaj efikoj en adoleskeco estas la alkohola misuzo. En plenkreskuloj, cerba tokseco estis dokumentita sekve de kronika misuzo de alkoholo: malpliiĝo de kortika griza materio estas plej elstara en la PFC.¹⁵³ kaj asociita kun ŝanĝoj en neŭrona kaj glia denseco en ambaŭ la orbitofronta¹⁵⁴ kaj supraj frontaj kortikoj.¹⁵⁵ Alarmante, la malutilaj efikoj de alkohola konsumado ŝajnas pligrandigitaj en adoleskeco. Studoj en homaj subjektoj montris ke difekto de memora funkcio estas pli akra post eĉ akra ekspozicio al alkoholo en pli junaj (aĝoj 21-24) ol en pli malnovaj (aĝoj 25-29) subjektoj.¹⁵⁶ En adoleskaj ratoj, etanola administrado selekteme difektas spacan memoron dum plenkreskaj ratoj estas tuŝitaj de la samaj dozoj.¹⁵⁷ Plie, etanolo-konsumado en ratoj, kiu simulas furakoran-trinkaĵon, rezultas en pli vasta patologio en adoleskaj bestoj ol ĉe plenkreskuloj.¹⁵⁸

La bazo de la plibonigita vundebleco al alkoholo en adoleskeco estas sendube kompleksa kaj implikas interagadon kun multoblaj neurotransmisiloj.¹⁵⁹ Koncerne neuroplasticecon, estas bone dokumentitaj efikoj de alkoholo sur la glutamata sistemo. Vere, etanolo malhelpas NMDAR-neŭrotransmisadon, dum longdaŭra ekspozicio rezultigas homeostatikan superreguladon de NMDAR-signalado.^{159, 160} Estas ankaŭ kreskanta indico, ke sugestas, ke etanolo havas pli grandan efikon al glutamata neŭrotransmisio dum adoleskeco ol en pli malfrua vivo. Etanolo-ekspozicio ĉe malaltaj dozoj en junulaj ratoj estas asociita kun inhibo de NMDAR-mediataj EPSCoj en la CA1-regiono de la hipokampo dum altaj dozo necesas por deteni EPSC ĉe plenkreskuloj.¹⁶¹ Etanolo ankaŭ blokas LTP en CA1-neŭronoj de la hipokampo en adoleskaj sed ne plenkreskaj ratoj.¹⁶² Do eĉ akra alkoholaĵa konsumado en adoleskeco povus interrompi mekanismojn de hebbe-plasticeco, kaj pli kronika alkoholaĵa konsumado en adoleskeco povas indukti homeostatikan superreguladon de glutamata neŭrotransmesaĵo, kiu povus rezulti en longdaŭraj ŝanĝoj en sinapsaj nombro kaj dendrecia spina morfologio.¹⁶⁰ Homeostatika regulado de sinapta agado, te plialtigas aŭ malpliigas sinaptikan skaladon tra la tuta populacio de sinapsioj, ankaŭ pensas esti mediaciita de pliigita aŭ malpliigita esprimo de AMPAR-receptoroj sur la post-sinapta membrano.¹⁶³ Ĉi tio sugestas eblan lokon de interagado inter evolua plasticeco kaj homeostata plasticeco, ĉar ambaŭ implicas trafikon de AMPARoj. Plue, ejoj de homeostata plasticeco korelacias kun plakaĵo, kiu elmontras plasticecon dum kritikaj periodoj en la vidaj kaj somatosenzaj kortikoj, sugestante eblan mekanismon por pliigita vundebleco de elektitaj cirkvitoj dum malsamaj fazoj de evoluo.¹⁶³ Se sinapta plasticeco en adoleskeco ĉefe okazas en la neŭrala cirkvito, kiu mezuras plenuman prilaboradon, tiam interrompo de sinapta plasticeco tiam povus rezulti el daŭra deficito en kontrolo de emocio, logika pensado kaj inhibicio de impulsemo. Siavice ĉi tiu manko de plenuma kontrolo povus pligravigi la dependigajn tendencojn kaj rezultigi pli severan alkoholismon.

La adoleska cerbo ankaŭ pli respondas al streso ol plenkreska cerbo¹⁶⁴ kaj sekve povas esti pli vundebla al depresio.¹⁵¹ Analoge al la maniero per kiu alkoholo havas aĝ-specifajn efikojn dependantajn de kiuj regionoj de la cerbo estas plej molaj, lastatempa studo montris ke la efikoj de seksa misuzo, supozeble la streĉo asociita kun la misuzo, produktas malsaman cerbon patologion. en infanaĝo kaj adoleska aĝo.¹⁶⁵ Notinde, frontaj grizaj materialaj volumenfacoj estis plej emfazitaj en plenkreskaj subjektoj, kiuj spertis seksan misuzon en aĝoj 14-16.¹⁶⁵

La neŭralaj vojoj, kiuj peras kaj modulas la streĉajn efikojn sur kognaj funkcioj en la PFC, implicas signalon de monoamino.¹⁶⁴ Surbaze de la eminenteco de dopamino-neurotransmisio en mediado de streso, la evoluo de dopamino-inervo de la PFC dum malfrua maturiĝo povus provizi sciojn pri la plibonigita sentemo al streĉo ĉe ĉi tiu aĝo. En la ne-homa primato, dopamina innervo de la mezaj PFC-tavoloj maksimumas proksime al la komenco de pubereco kaj tiam malpliiĝas rapide al plenkreskaj niveloj dum innervation de aliaj tavoloj estas stabila dum la postnata periodo.¹⁶⁶ La niveloj de D1-ricevilo ankaŭ pintas kaj malpliiĝas al plenkreskaj niveloj ĉirkaŭ la komenco de pubereco.¹⁶⁷ Ĉi tiuj trovoj kiuj indikas, ke la plenkreska modelo de ricevilo D1 estas atingita frue ne ŝajnas subteni rolon por dopamino en adoleska plibonigo de plasticeco. Tamen, ĉe ronĝula antaŭfronta kortekso, ĉelo specifeco estis observita en la distribuado de D1-receptoroj kun piramidaj ĉelaj neŭronoj, sed ne interneŭeronoj, esprimante pli altajn nivelojn de D1-receptoroj en adoleskeco ol en plenkreskulo.¹⁶⁸ Ĉi tiuj datumoj de ronĝuloj sugestas, ke ŝanĝoj en la esprimo de D1-ricevilo povus akcenti dopaminan signaladon en adoleskeco kaj tiel klarigi pli grandan plasticecon dum ĉi tiu kritika periodo. Tamen kredinda alternativa klarigo estas, ke la -AO-akceptema stato de adoleskeco estas pli sentema al moduliloj kiel dopamino kaj ke kritikaj diferencoj troveblas en la mekanismoj de glutamata perceptora sinapta plasticeco en la adoleska cerbo kompare kun sia plenaĝa ekvivalento.

Konsideroj klinikoj

Identigi la molekulan bazon por sinapta plonado en adoleskeco povus havi ampleksajn klinikajn konsekvencojn. Se NMDA-mediada LTD estis pruvita subkuŝi redukton de konektebleco, tiam la intracelularaj vojoj asociitaj kun LTD-procezoj, inkluzive tiujn, kiuj peras AMPAR-internigon, povus celi limigi troan sinaptan elkreskadon en malsanoj kiel skizofrenio kaj ADHD. Ĉar la ricevilo D1 estas ŝlosila modulilo de sinapta plasticeco en la PFC kaj povas eĉ determini polarecon de plasticeco, te altaj dopaminaj niveloj povas antaŭdoni prefrontajn sinapsojn al LTD super LTP,¹³⁷ kuracado kun dopaminergiaj antagonistoj aŭ medikamentoj kiuj celas intracelulan dopaminan signaladon ankaŭ povus esti utila por malpliigi superefikajn LTD-mekanismojn. Laŭ ĉi tiuj samaj linioj, medikamentoj, kiuj influas la D1-receptoron aŭ ĝiajn signalajn vojojn, povus plibonigi la efikon de streĉo al la adoleska cerbo de individuoj riskaj de depresio. Same, la implikiĝo de glutamataj receptoroj, inkluzive de mGluR-oj,¹²⁶ en drogaj kaj alkoholaj dependecoj levas la eblon, ke farmakologia celado de glutamata signalado havu la eblon malpliigi la longatempajn konsekvencojn de misuzo en adoleskeco. En la sama maniero, ke la eltrovo de aberraj mGluR5-mekanismoj en Delikata X-sindromo naskis novajn terapiajn alirojn por trakti ĉi tiun malsanon,^{169, 170, 171} pli granda kompreno pri la molekulaj substratoj de adoleska maturiĝo de la antaŭfronta kortekso povus konduki al simila nova medikamenta evoluo por malsanoj kaj mediaj ekspozicioj ligitaj al nenormala adoleska evoluo.

konkludoj

La adoleska epoko estas tempo kiam rafinado de konektebleco establas la taŭgan ekscitan / inhibician ekvilibron en la PFC, kaj ĝi estas kritika periodo por normala maturiĝo de plenuma funkciado. La adoleskeco estas postulata kiel tempo kiam LTD-funkciigita sinapta porko okazas je alta ritmo en regionoj kiuj regas pli altan kognan funkcion kiel la PFC. Plue, la transiro al plenkreskulo estas hipotezita esti markita de ŝanĝoj en la sinapsoj kiuj igas la maturan neŭron malpli sentema al AMPAR-internigo, malpli verŝajna sperti LTD kaj tiel malpli verŝajne subtrahi sinaptikajn kontaktojn.

Dankojn

Notoj

La aŭtoro deklaras neniun konflikton de intereso.

Referencoj