Substila misuzo Rehabil. 2019; 10: 33 – 46.
Eldonita en linio 2019 Jul 12. doi: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 kaj Raihan Mohammed1
abstrakta
Estas vasta konsento, ke la disvolviĝo de drogmanio en plenaĝeco estas proksime ligita al la apero de drog-uzado en adoleskeco. Tamen la rilato inter drogekspozicio dum adoleskeco kaj posta vundebleco al toksomanio estas ankoraŭ komprenebla. Ĉi tiu revizio unue uzos evidentaĵojn de plenkreskaj studoj pri rekompenco kaj toksomanio por doni ĝisdatigitan referencpunkton de normala rekompenco-cirkvitado kaj la maladaptajn ŝanĝojn, kiuj poste okazas en toksomanio. Ĉi tiam oni komparos kun aktualaj provoj de adoleskaj studoj pri rekompenco-cirkvitado. Similecoj inter la rekompencaj procezoj regantaj karakterizajn kondutajn trajtojn en adoleskeco kaj la rekompenca profilo en plenkreskula toksomanio povus helpi klarigi kial la risko de posta disvolviĝanta toksomanio estas pliigita kiam uzo de substanco estas komencita en adoleskeco. Ni argumentas, ke la aĝa ekapero estas ĉefa riska faktoro en la disvolviĝo de malsano de uzado de substanco pro neklarado de la limoj inter instancaj kaj hedonaj procezoj, kiu okazas dum adoleskeco. Pli profunda kompreno de la procezoj, kiuj mediacias ĉi tiun malklarigon, povus malfermi novajn vojojn por preventado kaj kuracado de plenkreskuloj de toksomanio.
Enkonduko
En Usono, 75% de mezlernejaj studentoj laŭdire uzis kontraŭleĝajn drogojn, trinkitan alkoholon aŭ fumitan tabakon.1 Konsiderante, ke cerbaj strukturoj dum adoleskeco estas tre plastaj,2 tiu cifero estas ege alta. Adoleskeco estas evolua periodo, kiu estas (plejparte) konsentita komenci kun pubereco en aĝo de 10 kaj finiĝi kiam seksa kaj fizika maturiĝo finiĝas je ĉirkaŭ 20-aĝo.3,4 Kondute, adoleskeco estas karakterizita de rapidaj ŝanĝoj en socia funkciado kaŭzitaj de pliigita impulsemo, rekompenco-sentemo kaj serĉado de sento.5,6 Eksponado al drogoj dum ĉi tiu sentema disvolva periodo povus konduki al maladaptaj ŝanĝoj en cerbaj strukturoj, kiuj persistas en plenaĝeco kaj pliigi la riskon disvolvi mensajn sanajn malordojn kiel ekzemple toksomanio.
La toksomanio estas difinita kiel misadaptita mastro de drogoj, kiuj persistas spite al negativaj konsekvencoj.7 Ĝi karakterizas per forta deziro preni drogojn, malfacilecon en kontrolado de drogoj kaj fiziologia aŭ psikologia dependeco.8 Konsiderante, ke nur unu el ses kokainaj uzantoj disvolvas dependecon,9 evidentas, ke iuj individuoj estas pli vundeblaj al disvolvado de drogmanio ol aliaj. Ĉi tiu individua vundebleco estis trovita asociita kun la ĉeesto aŭ foresto de kondutaj trajtoj kiel serĉado de sento, kiu antaŭdiras komencon de uzado de kokaino,10 impulsiveco, kiu antaŭdiras devigan kokainan serĉadon10 kaj maltrankvilo, kiu antaŭdiras grimpadon de kokaino.11
Substancaj uzaj malordoj en adoleskeco estas ankaŭ grava riska faktoro por disvolviĝo de toksomanio en plenaĝeco.1 Pli profunda kompreno de la subkonduta neŭrokcirkureco, kiu regas la instigon por konsumo de drogoj en adoleskeco, povus klarigi tion, kio donas riskon al iuj kaj al malfido al aliaj. Ĉi tiu kompreno eble ankaŭ emfazas protektajn mekanismojn, kiuj povus esti ekstrapolataj kaj uzataj por antaŭvidi kaj efike trakti toksomanion en plenaĝeco.
Ĉi tiu revizio celas analizi la subĉielan neŭrocirkvitadon de rekompenco en adoleskeco por pli bone kompreni la etiologion de plenkreskula toksomanio kiam la uzo de substanco komenciĝas en ĉi tiu aĝo. Cerbaj mekanismoj de rekompenco povas esti klasifikitaj kiel preparaj aŭ konsumaj en naturo; ĉi tiuj aspektoj de rekompenco pensas, ke ili dependas respektive de disociaj instigoj kaj hedonaj procezoj.12 Ni traktas la demandon "ĉu la ligo inter drogmanio en plenaĝeco kaj uzado de substanco en adoleskeco povas rezulti de malklarigo de la limoj inter instigaj kaj hedonaj procezoj?" Resumo de la kernaj trovoj de la revizio troveblas. tablo 1.
tablo 1
Ŝlosilaj trovoj de la revizio
|
|
|
|
|
|
Ĉar ni baziĝas sur evidenteco de bestoj kaj homaj studoj (vidu suplementaj materialoj), ni devas agnoski ke estas faktoroj kiuj limigas la utilecon kaj fidindecon de datumoj de ambaŭ. Ĉi tiuj faktoroj inkluzivas: laŭleĝaj diferencoj koncerne la punkton, kiam atingas la plenkreskecon,13 konduki al malsamaj permeseblaj sociaj agadoj ligitaj al ĉi tiu evolua periodo;1 intertempa varieco koncerne kiam pubereco estas atingita2 (homoj en la sama aĝo eble ne estas en la sama evolua stadio); kaj inter-individua varieco en ĉeesto de trajtoj, kiuj estas konataj pliigi la eblecon de malsano-uzo de substancoj10 (priskribita supre) Ĉi tiuj faktoroj ofte ne estas kontrolataj en homaj studoj, klarigante kial multaj produktas konfliktajn rezultojn. Kvankam bestaj modeloj eble ne plene klarigas la kompleksecon de adoleskeco kaj la disvolviĝon de drogmanio en plenaĝeco, ili permesas pli bonan operaciigon de kaj en iu mezuro kontrolon de variabloj, ebligante pli bonan taksadon de kaŭzeco.14
Grave, malsukceso en la pli vasta esplora kampo atingi konsenton pri la difino de ŝlosilaj terminoj, kiuj rilatas al rekompenco, signifas, ke studoj pri la sama konstruo ofte studas malsamajn aferojn kaj studoj pri "malsamaj" konstruaĵoj studas la samon. Tial por la celoj de ĉi tiu revizio estas difinitaj en ŝlosilaj terminoj tablo 2.
tablo 2
Difinoj de ŝlosilaj terminoj uzataj dum ĉi tiu recenzo
| Sensacia serĉado: la serĉado de romanaj spertoj.2 |
| Impulseco: la tendenco agi sur kondutismaj impulsoj sen konsidero de konsekvencoj.5 |
| Rekompenco-sentiveco: sentemo al la rekompencaj ecoj de stimuloj, "plaĉo".18 |
| Incentivaj procezoj: psikologiaj kaj neŭralaj mekanismoj de deziro / alproksimiĝo-konduto.12 Ĉi tiuj procezoj ne estas ligitaj nur al redukto de ŝoforoj sed anstataŭe al deziroj kaj instiga instigo. |
| Hedonaj procezoj: psikologiaj kaj neŭralaj mekanismoj de plezuro.12 |
| Rekompenco: la rekompencaj efikoj de stimulo aŭ drogo priskribas la subjektivan plezuron atribuatan al tiu stimulo aŭ drogo. Subjektiva plezuro estas kunmetaĵo de ŝanĝoj al sensa prilaborado (pozitivaj sentoj) kaj / aŭ ajnaj ŝanĝoj al la saĝa medio.79 |
| Plifortigo: la fortigo de asocio inter: kondiĉita kaj senkondiĉa stimulo, stimulo kaj respondo, aŭ ago kaj rezulto.15 Pozitivaj plifortikigiloj pliigas la probablon de kontingenta respondo kaj negativaj plifortigiloj, kiam preterlasitaj, pliigas la probablon de kontingenta respondo.79 |
| Drogodependeco: misadaptita padrono de uzado de drogoj, kiu daŭras malgraŭ negativaj konsekvencoj.80 |
| Rekompona cirkvito: neŭraj strukturoj, kiuj respondecas pri deziro / alproksimiĝo de konduto, asocia lernado kaj plezuro.12,81 |
| Kognitiva kontrolo: la regado de pensoj kaj agoj por atingi celon.82 |
| Dopaminergia transdono: procezo implikanta la liberigon de dopamino de antaŭ-sinaptaj fina stacioj, la agadon de ĉi tiu dopamino sur aliaj neŭronoj kaj reelektado de ĉi tiu dopamina fare de aliaj ĉeloj.83 |
Cirkvito de plenkreskuloj
Por kompreni kial konsumado de drogoj en adoleskeco pliigas la riskon disvolvi malsanon de substanco-uzo kiel plenkreskulo,1 unue gravas malhelpi la manierojn en kiuj adoleska rekompenc-procesado diferencas de plenkreskula rekompenc-prilaborado. Mallonga superrigardo de prilabora rekompenco por plenkreskuloj donos "bazlinion", kiun ĉi tiu papero uzos kiel referenca punkto por kompari kun studoj esplorantaj la naturon de rekompenco-prilaborado en adoleskantoj. Rimarkindaj diferencoj estos poste emfazitaj kaj uzataj por trakti la ligon inter adoleska ekapero de drogoj kaj poste disvolvi drogan malordon.
Mallonga historio de prilabora rekompenco de plenkreskuloj: la dopamina hipotezo de rekompenco
En 1978, Roy Wise proponis la dopaminan hipotezon de rekompenco, kiu deklaris, ke dopamina transdono mediacias ĉiujn formojn de rekompenco.15 Tiutempe, la hipotezo ŝajnis esti subtenata de evidentaĵoj implikantaj la mezolimban dopaminan vojon en instigita konduto. La mezolimbia vojo konektas la ventran tegmentan areon (VTA) al la kerno accumbens (NaC).16 Aktivigo de ĉi tiu vojo kondukas al pliigita dopamina liberigo en la NaC. Ĉi tiu pliigita dopamina liberigo pliigas la bonfarton de rekompencoj kaj rekompenc-rilataj stimuloj por faciligi plifortigon, celitan kaj kutiman konduton.17 La nigrostriatvojo ligas la substantia nigra kun la dorsa striatumo. Ĉi tiu vojo regas la produktadon de movado, kiu ankaŭ estas implikita en kutima konduto.18 La mezocortika vojo konektas la VTA al la prefrontal-kortekso (PFC). Ĉi tiu vojo estas implikita en kognitiva kontrolo kaj estas tiel proksime asociita kun la mezolimbia vojo.19 Krome, dopamino en la bazolateral amigdala (BLA) mediacias deziron kaj stimulan lernadon.20
Olds & Milner trovis, ke plenkreskaj ratoj kun elektrodoj enplantitaj en diversajn ejojn ene de sia cerbo premus levilon por memstimuli, fenomeno konata kiel intra-krania memstimulo (ICSS).21 Postaj studoj malkovris, ke elektrodoj enplantitaj laŭ la mezolimbia dopamina vojo faciligis la plej grandan kreskon de ICSS. La stimulaj elektrodoj estis trovitaj pliigi eksterĉelajn dopaminojn ene de ĉi tiu vojo;22 kiu ŝajnis plifortigi levilpremadon en la ratoj. Tiel, ICSS-datumoj ligis dopaminon al la plifortigaj ecoj de rekompencoj.
La teorio de Wise ankaŭ estis subtenata de cerbaj mikrodializaj studoj. Ĉe plenkreskaj viraj ratoj, Di Chiara & Imperato23 trovis ke dopamina nivelo pliigis antaŭ kaj dum seksa konduto en la NaC. Krome, Pfaus et al trovis, ke drogoj komune implikitaj en malsanoj de substanco kiel opiatoj, alkoholo kaj amfetamino ankaŭ pliigis eksterĉelajn dopaminojn en la NaC de plenkreskaj ratoj.24 Ĉi tiu evidenteco montris, ke akumula dopamino korelaciis kun rekompenco.
Memadministraj studoj ankaŭ subtenis la teorion de Wise. Ekzemple, kiam Hoebel et al enplantis kanulojn en la NaC de plenkreskaj ratoj kaj mezuris mem-administradajn tarifojn de amfetamino kaj salo, la ratoj subtenis pli altajn tarifojn de levilpremo por mem-administri amfetaminon.25 Krome, Yokel & Wise trovis, ke neŭroleptikoj (D2R-antagonistoj) malpliigas tarifojn de amfetamina memadministrado en plenkreskaj ratoj.26 Sub malaltaj dozoj de neŭroleptikoj, ratoj pliigis sian levilan premadon por venki la antagonismon (dekstran ŝanĝon en la dozo-responda kurbo). Sed, sub altaj dozoj de neŭroleptikoj, ratoj tre reduktis siajn respondojn. La neuroleptikoj tial ŝajnis redukti la bonvolajn proprietojn de amfetamino kaj tiel redukti ĝian memadministradon. Prenitaj kune, ĉi tiu evidenteco sugestis, ke dopamino mediacias la plifortigajn efikojn de amfetamino.
Tamen estis pluraj limigoj al la dopamina hipotezo de rekompenco de Wise. Unue, dopamina ne estis necesa por la memadministrado de ĉiuj drogoj. Antagonismo de dopamina ricevilo ne kaŭzis kompensajn kreskojn de dozo-dependaj en mem-administrado de heroino, dum MOR (mu-opioid-ricevilo) antagonismo kun naltreksono faris,27 sugestante, ke la primaraj plifortigaj efikoj de heroino ne estas mediaciitaj de dopamina signalado, sed prefere de opia signalado.
Due, ne eblis disigi mekanismojn deziri kaj plaĉi dum ICSS kaj memadministraj eksperimentoj, igante nevalida konkludi, ke dopamino mediacias ĉiujn aspektojn de rekompenco. Postaj studoj sukcesis disigi mekanismojn deziri de ŝatado de manĝaĵo en ratoj.28 Nov-naskitaj homoj kaj ronĝuloj kreas karakterizajn afektajn reagojn al dolĉaj kaj maldolĉaj gustoj: pozitivaj reagoj al dolĉaj stimuloj inkluzivas palan lekadon kaj langruĝon, dum negativaj reagoj al maldolĉaj gustoj inkluzivas gapojn kaj kapon skuantan.21 Ĉi tiuj orofaciaj mezuroj estis vaste uzataj por studi la neŭrajn cirkvitojn, kiuj regas ŝaton de rekompencoj de manĝaĵoj. Pecina kaj aliaj donis al ratoj pimozidon, antagoniston de dopamina ricevilo, kaj trovis ke la ratoj montris neniujn ŝanĝojn en orofaciaj respondoj al plaĉa manĝaĵo.29 Ĉi tio sugestis, ke dopamino ne kontrolas hedonan taksadon de manĝaĵa rekompenco. Anstataŭe, opia signalado ludas rolon, kiel pruvas la fakto, ke MOR-agonismo plibonigas orofaciajn reagojn al plaĉa manĝaĵo ĉe ratoj.30 Tamen gravas rimarki, ke orofaciaj reagoj estas esprimitaj en novnaskitoj kun kortekso kaj trompitaj bestoj.12 Tial ĉi tiuj datumoj sole ne povas esti uzataj por fari konkludojn pri subjektiva plezuro ĉe homoj, ĉar ĉi tiuj kondutoj ne dependas de pli altaj kognaj funkcioj.
En homoj, deziro kaj plaĉo povas esti disigitaj uzante subjektivajn raportojn. Ekzemple, L-Dopa estas drogo, kiu plibonigas nivelojn de dopamino en la cerbo, tamen homaj pacientoj donitaj L-Dopa por trakti Parkinson-malsanon ne mem-raportas kreskojn plezure.31 Ĉi tio indikas, ke dopamino ne ĉiam rilatas al rekompenco, defiante la forton de la rilato inter dopamino kaj rekompenco, kiun Wise provis establi.
Aktualaj vidpunktoj de cirkvitaj rekompencoj por plenkreskuloj
Pliaj trovoj de homaj pacientoj helpis formi nian nunan vidon de la plenkreska rekompenca sistemo. Signife, pacientoj suferantaj malsanojn de substanco ofte priskribas intensan volon de drogoj sen la subjektivaj sentoj de plezuro,32 indikante klaran disiĝon inter instigaj kaj hedonaj procezoj.
Incentivaj procezoj en plenkreskuloj
Dopamina ne ŝajnas esti implikita en la plezurigaj aspektoj de rekompenco, sed ĝi eble kodas la belecan kaj instigan motivan valoron, kiu estas atribuita al rekompencoj kaj rekompencaj antaŭdiroj.32 Konsiderinda evidenteco subtenas la rolon de dopamino en instigaj procezoj.
Unue oni pensas ke ICSS estas mezurilo de plifortigo. La kresko de eksterĉela dopamino en la NaC kaŭzita de ICSS ŝajnas pliigi la salecon de la levilo, kio plifortigas levilan premadon.12 Plenkreskaj ratoj tial pliigas siajn respondojn pro pli granda deziro premi la levilon kontraste al pliigita plezuro fari tion.
Ekzistas ankaŭ konvinka indico, ke dopamino amasigas stimulajn procezojn en plenkreskaj homoj. Profunda cerba stimulado en pacientoj kun depresio en retejoj kiel la NaC pliigas sian deziron okupi specifajn agadojn.33 Plie, kiam pacientoj kun Parkinsona malsano estas traktataj kun dopaminaj agonistoj, multaj indikas havi kromefikon de intensaj deziroj, inkluzive de dezirado de drogoj, hazardludo kaj sekso.34
Due, instigaj procezoj ankaŭ povas esti perataj per varbado de dopaminergia transdono ene de la nigrostria vojo. Difeliceantonio & Berridge trejnis ratojn respondi pri sakarozo laŭ dua ordo de plifortigo, en kiu rekompencaj kondiĉitaj plifortigiloj subtenis sakarozon serĉantan dum malfrua periodo antaŭ aliro al sakarozo.35 Iuj ratoj montris serĉante konduton al la kondiĉita stimulo (CS), dum aliaj montris serĉadon de konduto al la celo-plado. Ĉi tiuj ratoj estis nomitaj respektivaj signo-spuristoj kaj celoj. Amfetaminaj injektoj en la dorsolatera striatumo (DLS) de la ratoj pliigis signoserĉadon en signo-spuristoj kaj cel-spurado en celaj spuristoj. Ili ankaŭ trovis ke signoserĉiloj funkcius por akiri aliron al prezentoj de la CS-levilo kaj ke ili sekvus la levilon al novaj lokoj dum la eksperimento. Ĉi tio montras, ke dopamino en la DLS pliigas la salecon de rekompenco-antaŭdiroj por pliigi kondiĉitan aliron. Tamen la aŭtoroj konvene konkludis, ke la plibonigoj viditaj, ili ŝuldiĝis al pli fortaj celoj kaj ne pli fortaj kutimoj. Ĉi tiu evidenteco ne sugestas tion; pli ĝuste, ĝi diras al ni, ke la levilo mem fariĝis kondiĉita plifortigilo. Por testi, ĉu dopamino en la DLS provokas kutiman konduton, devaloraj eksperimentoj, en kiuj la celrezulto estas devalorigita. Se la kondutoj estus vere kutimaj, ili rezistus al celvaloro ĉar kutimoj estas regitaj de asocioj de stimulo-respondo.
Entute eksperimentoj montris, ke instigaj procezoj, kiuj regas la apetitan stadion de instigita konduto, estas mediaciitaj ĉefe per dopamina transdono en la mezolimbia vojo. Ĉar dopaminergiaj pliiĝoj de dezirado de rekompencoj povas okazi sen ŝanĝoj en hedonaj taksado, kiel foje vidite en Parkinson-malsano kaj plenkreska drogmanio, ŝajnas esti diso inter instigaj kaj hedonaj procezoj. Sed kio regas ĉi tiujn hedonajn procezojn?
Hedonaj procezoj en plenkreskuloj
Endogenaj opiatoj ŝajnas ludi signifan rolon en hedonaj procezoj. Injektoj de agonistoj de MOR kaj DOR (delta-opioid-ricevilo) en la vizaĝon de kvadrato de la mediana ŝelo plibonigas orofaciajn reagojn al dolĉaj gustoj en ratoj, dum agoro de KOR (kappa-opioida-ricevilo) en la sama regiono kaŭzas aversion.17 Aldone, MOR-agonismo ene de la posta ventra pallido de ratoj (VP), ĉefa produkta strukturo de la NaC, blokas la normalajn pliiĝojn viditajn en sukeroza ŝatado en malsataj ŝtatoj.36 Prenitaj kune, ĉi tiuj datumoj montras, ke la vizaĝodora kvadrato de la meda ŝelo de NaC kaj la posta VP estas hedonaj hotspotoj kaj ke opioida neŭrotransmisio ene de ĉi tiuj hotspotoj kodas plaĉon al manĝaĵo.
Estas du hedonaj punktoj en la cerbo. La hotspoto de la meza ŝelo de NaC, proksimume unu milimetro kubutita en ratoj, situas en la vizaĝodona kvadrato de la ŝelo. La dua loko estas en la posta ventra pallido. MOR kaj DOR kaj signalado en ĉi tiuj aŭspacaj potencoj pliigas ŝatadon dum KOR-stimulo produktas aversion.17 Male, hedonaj malvarmpotencoj ekzistas; MOR kaj DOR signalas en ĉi tiuj malvarmetaĵoj forigas ŝatadon. La malvarmpotencoj situas ene de la kaŝa NaC-ŝelo kaj la antaŭa ventrala pallidum.37 La hotspotoj en la VP kaj NaC estas konektitaj; se opia signalado estas blokita en unu areo, tiam ne povas produkti pliiĝojn de ŝatado.17 Opia neŭrotransmisio tra la NaC kaj VP aŭ plibonigas aŭ subpremas ŝaton depende de kie ĝuste la stimulado okazas; tiamaniere afekcia klavaro estas produktita tra ĉi tiuj retejoj.28 Plue, la glutamatergika cirkvito de la flanka hipotalamo (LH) ĝis la VTA estas modulita per oreksino.38 Oreksino de la LH laboras ĉi tie por pliigi subjektivan ŝaton dum periodoj de malsato.
La trovoj, kiuj ligas opiatakon al hedonaj procezoj, ankaŭ estis replikitaj en homaj subjektoj. Ziauddeen kaj aliaj donis al manĝoĉambroj aĝaj de 18-60 MOR antagonisto GSK1521498.39 Kompare kun kontroloj, binge-manĝantoj de la drogo montris gravajn malpliiĝojn en siaj mem raportitaj hedonaj reagoj al dolĉigitaj manĝaĵoj.
Kunigitaj, estas evidenteco por disiĝo inter instigaj kaj hedonaj procezoj, kun dopamino kontrolanta la unuan kaj opiatan la duan (figuro 1). Ĉi tio tamen ne klarigas, kial uzantoj de kokaino ofte mem-raportas sentojn de altoj kaj eŭforio kiam la ĉefa ago de kokaino estas pliigi eksterĉelajn dopaminajn nivelojn.40 Tial necesas pli detala rigardo al ĉi tiu disiĝo.
La disiĝo inter instigaj kaj hedonaj procezoj. Incentivaj procezoj regas la aprezantan "volan" stadion de instigita konduto. Estas vaste rekonata, ke stimulaj procezoj estas mediaciitaj de dopaminergia signalado. Aliflanke hedonaj procezoj regas la konsumantan fazon de instigita konduto. Ili kontrolas ŝati rekompencon kaj estas pensitaj esti mediaciitaj per opioida signalado.
La disiĝo esploris plu
Sur pli proksima ekzameno, la disiĝo inter la rolo de opiatoj kaj la rolo de dopamino en instigo kaj hedonaj procezoj ŝajnas tro simplisma. Subtilaj kaj ne tiel subtilaj nuancoj ekzistas.
Subtilaj nuancoj
Unue, evidenteco sugestas, ke subtilaj nuancoj ekzistas en la hedonaj procezoj, kiuj regas la plifortigajn efikojn de psikostimulaj drogoj. Ŝajnas, ke la plifortigaj efikoj de psikostimulaj drogoj estas mezume almenaŭ parte per dopamina signalado kaj ne opia signalado. Ĉi tio prezentas specialan scenaron, kie dopamino ŝajnas ludi rolon en hedonaj procezoj. Giuliano et al trejnis ratojn por mem-administri kokainon aŭ heroinon.41 MOR-antagonistoj GSK1521498 aŭ naltreksono (NTX) estis donitaj. GSK1521498 havas pli kompletan antagonisman profilon dum oni raportis ke NTX havis partan agonisman agadon ĉe MORs.42 Sub kontinua plifortiga horaro, nek drogoj influis la mem-administradon de kokaino; tamen dozo de ambaŭ drogoj pliigis heroin-memadministradon (la ratoj pliigis siajn respondojn por venki la antagonismon). La fakto ke la MOR-antagonistoj havis neniun efikon al kokain-memadministrado indikas, ke MOR-stimulo ne mediacias la primarajn plifortigajn efikojn de kokaino. Stimulaj drogoj, kiel kokaino, kondukas al pliigoj en eksterĉelaj dopaminaj niveloj en la NaC. Bildartaj studoj montris, ke ĉi tiuj pliigoj estas asociitaj kun mem-raportita eŭforio.43 Ĉi tiu evidenteco, kombinita kun la evidenteco de Giuliano et al, aldonas pezon al la teorio, ke dopamino amas plaĉon al stimulaj drogoj.
Tamen, dopamina-riceva antagonismo ĉe homoj ne konstante reduktas la altojn asociitajn kun stimulaj drogoj. Ekzemple, pimozido, antagonisto de dopamino-receptoro, ne blokas eŭforio-induktita de amfetaminoj en homoj.44 Alternativa klarigo, kiu rimarkas ĉi tion, estas, ke stimulaj drogoj duarange rekrutas la endogenan opioidan sistemon en la NaC, kaŭzante la generacion de plezuro kiel sekundara efiko.45 Tamen, ĉi tiu varbado ofte estas malreguligita per kontinua konsumo de drogoj kaj do ne povas klarigi kial toksomaniuloj mem-raportas eŭforio dum prenado de psikostimulaj drogoj. Anstataŭe, estas pli verŝajne, ke la intensa volado, generita de pliigoj en dopamino, estas rekaptita subjektive kiel plezuro ĉe homoj.12 Tial disigi ŝatadon de deziro estas malfacila procezo. Ĉi tio signifas, ke ekzistas subjektiva interkovro inter instigaj kaj hedonaj procezoj kiam temas pri psikostimulaj drogoj. Ĉi tio havas gravajn konsekvencojn kiam vi konsideras farmakologiajn traktadojn por plenkreskuloj de toksomaniuloj ĉar eble drogoj kiuj funkcias sur ambaŭ sistemoj estas bezonataj.
Ne tiom subtilaj nuancoj
Dopamina signalado nuntempe regas teoriajn kadrojn pri instigaj procezoj. Tamen kreskanta laborado sugestas, ke opia signalado ankaŭ ludas rolon. Sub dua-ordiga horaro de plifortigo, ratoj donitaj MOR-antagoniston GSK1521498 tre reduktis sian manĝ-serĉan konduton antaŭ manĝa prezento.46 Dua-ordaj horaroj de plifortigo estas mezuroj de kviet-kontrolita serĉado. Cue kontrolita serĉanta konduto estas pensita esti kontrolita per dopamina neurotransmisio sed en ĉi tiu eksperimento GSK1521498 sukcesis redukti ĉi tiun konduton. Ĉi tio montras, ke opiatoj ludas rolon en antaŭvidaj mekanismoj. La redukto de serĉado de konduto povus esti provokita per la agado de GSK1521498 pri MORs sur GABAergic-interneŭronoj en la VTA aŭ ŝanĝoj de la influo, kiun kondiĉigitaj-stimuloj havas sur instrumentaj respondoj.
Opioida agado ĉe MORs ĉe GABAergic-interneŭronoj en la VTA nerekte kondukas al pliigoj de dopamina liberigo en la NaC kulminanta per pliigo de instiga instigo. Opiatoj inhibicias la GABAergic-internurojn, kiuj malinstigas VTA-dopaminajn neŭronojn.47 Opiatoj ankaŭ rekte agas sur MORs kontraŭ NaC-neŭronoj kaj en multaj aliaj regionoj. La opiacaj riceviloj kaj dopamaj riceviloj sur NaC-neŭronoj signalas per Gi; tiel, signalado estas plibonigita.47
GSK1521498 tial funkcias malhelpante la nerektan kaj rektan agon de opiatoj ĉe MORs en ĉi tiu vojo. Tamen ekzistas alternativa klarigo pri la redukto de serĉa konduto, kiun GSK1521498 provokas. MOR-oj en la BLA bezonas por instiga lernado.22,36 Incentiva lernado estas procezo, per kiu la pozitivaj efikoj de rekompenco estas koditaj kiel stimula valoro por gvidi estontajn serĉantajn kondutojn. Tial, antagonismo en la BLA povus malfortigi kodigon de instrumentaj asocioj kaŭzante malpliigon de serĉa konduto. Studo komparanta la efikojn de lokalizita kaj sistema MOR-antagonisma ago helpus pli bone analizi la efikojn de opiatoj sur serĉado de konduto.
Ekzistas aliaj retejoj, kie opioida neŭrotransmisio povas mediacii stimulajn procezojn. Unue, evidenteco subtenas la rolon de opiatoj en instigaj procezoj en la DLS. En aŭtoshaping eksperimento kie MOR-agonisto DAMGO estis injektita en la DLS de ratoj, serĉanta konduton estis trovita specifa por ĉiu rato. Iuj ratoj deflankiĝis al la celplato antaŭ atingo de rekompenco, dum aliaj difektis al la CS-levilo. DAMGO-injektoj pliigis cue-kontrolitan aliron en ambaŭ specoj de ratoj. Ĉi tio montras, ke MOR-agonismo en la DLS ludas rolon en apetitaj procezoj.35 Plie, MOR-agonismo en la centra kerno de la amigdala (CeN) ankaŭ estis trovita plibonigi la stimulan salecon de rekompencaj paroj kaj pliigi serĉan konduton ĉe ratoj.22
Ĉe homoj, nur sistemaj manipuladoj estas faritaj. Cambridge et al donis GSK1521498 al pacientoj kun modera binge-manĝanta konduto.48 Kompare kun kontroloj, pacientoj ricevantaj la drogon montris reduktitan penadon konservi bildojn de plaĉa manĝaĵo sur siaj ekranoj uzante grip-transduktilon. Ĉi tio montras, ke la drogo reduktas volon labori por la rekompencaj stimuloj kaj indikas, ke la drogo kaj sekve opiatoj ludas rolon en instigaj mekanismoj. Tamen, la rolo de opiacaj ludoj ŝajnas esti kompleksa, ĉar Ziauddeen et al raportis, ke GSK1521498 ne diferencis de la placebo pro siaj efikoj al pezo, grasa maso kaj binge-manĝadaj rezultoj de manĝeblaj manĝantoj.39 Tiel, MOR-antagonistoj miksis efikecon sur motivita konduto en la praktiko.
En resumo, evidenteco sugestas, ke ambaŭ opiatoj kaj dopamino volas same kiel plaĉi en certaj situacioj. Evidenteco ankaŭ sugestas, ke ŝati estas nia kognata taksado de kaj instigaj kaj hedonaj procezoj. Tial estas interkovro inter instigaj kaj hedonaj procezoj. Ĉi tiu interkovro en plenkreskaj rekompenc-cirkvitoj povus havi gravajn implicojn por analizado de teorioj pri adoleska rekompenco-cirkvitado.
Rekompenca prilaborado en adoleskeco: teorio pri duflanka sistemo
Dum adoleskeco, sento-serĉado kaj impulsiveco sekvas malsamajn disvolvajn trajektoriojn.5 Dum meza adoleskeco, sento-serĉado kaj impulsemo estas ambaŭ altaj. Sentemo-serĉado havas kurban rilaton kun aĝo en la adoleskeco. Oni pensas, ke ĝi reflektas hiperactivecon de rekompenco-cirkvitoj kaŭzita de la rapida maturiĝo de la striato kompare al la PFC. Senpoveco havas negativan linian asocion kun aĝo en la adoleskeco. Oni pensas ke ĝi reflektas pliigitan kognan kontrolon dum la PFC disvolviĝas. Ĉi tio formas la bazon de teorio de duflankaj sistemoj, kiu asertas, ke la sento-serĉado kaj impulsemo pliiĝas, komence, dum adoleskeco pro la malekvilibro inter jam matura matura rekompenco kaj nematura kognitiva kontrolosistemo en la PFC.5 La postaj sekcioj rigardas pli detale la rekompenco-mekanismojn dum adoleskeco kune kun mallongaj priskriboj de la kognaj ŝanĝoj, kiuj ankaŭ okazas dum adoleskeco, rilate al studoj de adoleskantoj.
Disvolviĝo de neŭrocirkvita regado de sento-serĉado en adoleskeco
Pliigita aktivado de instigaj cirkvitoj dum adoleskeco
Ŝajnas, ke sento-serĉado pliiĝas en adoleskeco pro hiperaktiveco de la cirkvitoj, kiuj mediacias stimulajn procezojn. Burton et al komparis akiron de kondiĉita respondo en ratoj de adoleskuloj kaj plenkreskuloj.49 Unue, adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj lernis asocii la liveradon de sukroso kun malpeza tono-CS. Respondi per levilo kiu liveris la CS tiam estis mezurita por testi ĉu la CS fariĝis kondiĉita plifortikigilo. Post ne vasta trejnada horaro (420-paroj dum 14-tagoj), la adoleskaj ratoj akiris respondi sur la levilo, dum plenkreskaj ratoj ne faris, pruvante ke kun relative minimuma trejnado adoleskaj ratoj povas akiri respondon por kondiĉita plifortigilo. Ĉi tio sugestas, ke stimulaj procezoj povas esti plibonigitaj en adoleskantoj kompare kun plenkreskuloj. La aŭtoroj ankaŭ donis al la adoleskaj ratoj dopaminon kaj receptorojn de opioidaj receptoroj kaj mezuris la efikojn al kondiĉita respondado, ambaŭ manipuladoj reduktis respondadon por la CS-prognozanta levilo. Ĉi tio indikas, ke en adoleskantoj, ambaŭ opiatoj kaj dopamino ludas rolon por mediacii instigajn procezojn. Dopamina plibonigas stimulajn procezojn per signalado en la mezolimbia vojo kaj opiatoj plibonigas stimulajn procezojn ĉu per agado ĉe MORs sur GABAergic-interneŭronoj en la VTA aŭ per agado ĉe MORs en la BLA.
Evidenteco de homoj ankaŭ sugestas, ke instigaj procezoj plibonigas en adoleskeco. Metaanalizo de fMRI-studoj faritaj en plenkreskuloj kaj adoleskantoj raportis pli altan aktivadon de la NaC en adoleskantoj kompare kun plenkreskuloj dum prilaborado de rekompencoj.50 Aldone, Urošević et al trovis, ke dum adoleskeco mem-raportitaj kreskoj de sentiveco al mediaj indikoj speguliĝis per pliigoj de NaC-volumo.6 Prenitaj kune, la evidenteco de ĉi tiuj bestoj kaj homaj studoj sugestas, ke pro pliigita aktiveco en la NaC, adoleskantoj spertas pli grandan salecon de rekompencaj stimuloj. Ĉi tio helpas klarigi kial serĉado de sento kreskas en adoleskeco.
La klariga potenco de pliigita NaC-agado en adoleska konduto plue plifortiĝas per evidenteco, kiu klarigas la seksajn diferencojn viditajn en sento-serĉado. Adoleskaj knaboj kutime montras pli da sento-serĉado ol adoleskaj knabinoj.51 Alarcón et al komparis la cerban agadon de adoleskaj knaboj kaj knabinoj dum tasko de Fortuno.52 La knaboj havis pli altan NaC-aktivecon kompare kun la knabinoj, kiu ankaŭ estis asociita kun pliigitaj riskaj decidoj dum la tasko kaj pliigita motiviga saleco de taskofortigiloj. Gravas noti, ke la seksaj diferencoj ne estis mediaciitaj de diferencoj en niveloj de seksaj hormonoj. Ĉi tio indikas, ke pli alta NaC-agado ludas gravegan rolon en serĉado de sento dum adoleskeco per pliigado de la bonfarto de rekompencaj stimuloj. Eltirante de provoj en rato studoj,49 ĉi tiu pli alta NaC-aktiveco ŝajnas esti mediaciita per interkovro inter la agado de la neurobiologiaj substratoj implikitaj en instigo kaj hedonaj procezoj; ambaŭ dopaminergia transdono kaj opia transdono gravas ĉi tie.
Alternativa klarigo por la trovo ke adoleskantoj havas pli altan aktivadon de la NaC kompare kun plenkreskuloj dum prilaborado de rekompencoj50 estas, ke iliaj cerboj havas ŝanĝitan fazan dopaminan lernosignon kontraste al pliigita savo de rekompencaj stimuloj. Cohen et al., Ke ĉe fMRI, dopaminergiaj prognozaj eraraj signaloj en la striatumo estis pli altaj en adoleskantoj kompare kun plenkreskaj partoprenantoj.53 Ĉi tio sugestas, ke la lernada signalo asociita kun rekompencaj stimuloj estas ŝanĝita en adoleskeco. La pli alta dopaminergia prognoza erara signalo povus klarigi la pli altan aktivadon viditan ene de la NaC kaj ankaŭ povus kontribui al la pliigita sento-serĉa konduto vidita en adoleskeco.
Ĉi tiu teorio plue plifortiĝas per evidenteco de fMRI-studoj, kiuj montras, ke adoleskantoj montras malpliiĝon de striatala agado dum la anticipa fazo de rekompenco kompare kun plenkreskuloj;54 tamen, ili montras pliigitan strian agadon dum la sciigo / rezulto de rekompenca fazo.55 Ĉi tiuj trovoj ankaŭ estas karakterizaj de toksomanio en plenkreskuloj. Luijten et al. Trovis, ke plenkreskuloj kun malordo de uzado de substancoj malpliigis fMRI-aktivadon dum rekompenco de rekompenco, sed pliigis ventralan striatan agadon dum la rekompenca fazo.56 Ekspliko por la trovoj viditaj en kaj adoleskeco kaj plenkreska uzado de substanco estas deficito en rekompenco-lernado.56 Dum normalaj rekompencaj lernadaj procezoj, pliigita agado en striaj regionoj okazas kiel neatenditaj rekompencoj (rezulta fazo).57 Ĉi tiuj signaloj reprezentas antaŭdirajn erarajn signalojn.57 Dum la lernadprocezo, ĉi tiuj signaloj tiam asocias kun signoj, kiuj antaŭdiras la rekompencon (antaŭvidita fazo).57 La reduktita stria aktiveco vidita dum adoleskeco kaj plenkreska uzado de substanco povus reflekti lernan deficiton, per kiu ekzistas kulpo en la antaŭdiro de rekompencoj.58 Ĉi tio kondukus al konstantaj prognozaj eraroj, ĉar estontaj rekompencoj estus neatenditaj.58 Ĉi tio klarigas la altan striktan aktivecon en la avizo / rezulta fazo de rekompenco, ĉar ili reprezentas precizajn erarojn al "neatenditaj" rekompencoj. El la evidentaĵoj pli supre ŝajnas, ke en adoleskeco kaj plenkreska uzado de substanco ekzistas pli malriĉa rekompenco-procezo de lernado. Adoleskantoj, kiuj montras ĉi tiun pliigitan NaC-agadon en la fazo de rekompenco de premado / malplibonigita rekompenco-lernado, povus esti en pli granda risko disvolvi toksomanion poste en la vivo se ili komencos uzi drogojn dum adoleskeco, ĉar iliaj cerboj jam kondutas simile al plenkreskulo kun substanco-uzo. malordo.
Malpliiĝis kognitiva kontrolo
Malpliiĝanta kognitiva kontrolo dum adoleskeco ŝajnas ankaŭ aldoni al la grimpado de sento-serĉado vidita dum ĉi tiu periodo. Kutime disvolviĝo de la PFC estas longa, finiĝante en malfrua adoleskeco.59 Ĉar la PFC maturiĝas, plenumaj funkcioj kiel inhibicio kaj planado estas plibonigitaj.60 Ĉi tio helpas klarigi kial sento-serĉado malpliiĝas laŭ alproksimiĝo al plenaĝeco.
Disvolviĝo de neŭrocirkvita regado de impulsemo en adoleskeco
La dua speco de konduto pliigebla dum adoleskeco estas impulsemo. Senpoveco estas la inklino agi laŭ deziroj sen pensi pri la longtempaj konsekvencoj61 kaj estas komence alta dum adoleskeco. Oni pensas, ke ĝi estas pro malpliigita kognitiva kontrolo, kaŭzita de nematureco en la PFC. Malfortikeco poste malkreskas de meza adoleskeco ĝis plenaĝeco kiam la PFC maturiĝas.5
Reguligaj mekanismoj ene de la NaC
Estas vaste agnoskata la rolo, kiun la PFC ludas en la suprena kontrolo de impulsiveco. Tamen, ekzistas indikoj, ke la NaC ankaŭ povas kontribui en funda supren.62 Unue, la NaC-kerno ŝajnas esti grava por la reguligo de impulsiveco. En mezuro de elekta impulsemo, manĝ-restriktitaj adoleskaj ratoj ricevis la elekton inter levilo, kiu liveris 4-manĝajn buletojn post malfruo kaj levilo, kiu tuj liveris unu malgrandan manĝaĵon. Ekscitotoksaj lezoj de la NaC-kerno malhelpis la kapablon de la ratoj elekti la malfruan pli grandan rekompencon.63 Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke la NaC-kerno ludas rolon en reguligado de impulsiveco.
Pluaj studoj montris, ke dopaminergia transdono estas implikita en ĉi tiuj reguligaj mekanismoj. Besson et al uzis lokan hibridigon por mezuri la esprimon de dopamina D2-receptoraj niveloj en la cerbo de ratoj kun alta impulsiveco kaj malalt-impulsiveco.64 Ratoj kun alta impulsiveco havis pli malaltajn nivelojn de dopamina D2-Receptor mRNA en la mezolimbic-vojo ol ratoj de malalt-impulsiveco. La aŭtoroj pli detale studis tion, kiam ili donis infuzojn de D-altaj impulsiĝemaj ratoj2/D3-receptor antagonisto en la NaC-kerno aŭ ŝelo kaj mezuris impulsivecon en 5-elekta seria reagotempo.65 NaC-kernaj infuzaĵoj signife reduktis impulsecon dum NaC-ŝelaj infuzaĵoj pliigis impulsecon. Kune, ĉi tiuj trovoj implicas akumulan dopaminon en la reguligo de impulsiveco.
Krom dopaminergia transdono, opioidergia transdono ene de la NaC povus ankaŭ ludi rolon en reguligado de impulsiveco. Olmstead et al trejnis plenkreskajn musojn MOR kaj DOR per knokaŭto en taso de nazo, kiu mezuras impulsan impulsecon.66 MOR-frapaj musoj montris malpliigitan motoran impulsecon dum la DOR-frapaj musoj estis pli impulsaj ol kontroloj. Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke MOR-signalado servas por plibonigi impulsecon kaj DOR-signalado servas malpliigi ĝin. Ĉar la NaC-kerno estas riĉa je MOR-oj, estas probable ke opioidergia transdono ĉi tie provokas la efikojn viditajn en ĉi tiu studo. Studoj administrantaj MOR-antagonistojn ene de la NaC-kerno aŭ ŝelo kaj mezurante impulsivecon ĉe ratoj helpus konfirmi la agon de opiatoj ĉi tie. Tamen, la ekzistanta indico ankoraŭ sugestas interkovron en la funkcioj de la substratoj, kiuj mediacias stimuladon kaj hedonajn procezojn.
Trakado en la funkcio de substratoj mediaciaj stimuloj kaj hedonaj substratoj tial kontribuas al la pliigita sento-serĉado kaj al la pliigita impulsemo vidita en adoleskeco. Aldone, la hiperaktiveco de mekanismoj ene de la NaC estas malekvilibra per nematura kognitiva kontrolo-sistemo en la PFC. Sekve, duobla sistemoteorio ŝajnas doni koheran raporton de la sento-serĉado kaj impulsemo vidita en adoleskeco. Tamen gravas rimarki, ke ekzistas interhomaj diferencoj en la niveloj de ĉi tiuj trajtoj dum adoleskeco. Iuj junularoj spertas rapidajn ŝanĝojn en siaj niveloj de sento-serĉado kaj impulsemo kiam ili trapasas la adoleskecon, dum aliaj konservas konstantajn nivelojn de ĉi tiuj trajtoj kun aĝo.5 Ĉi tio estas signifa, ĉar ĉi tiuj trajtoj estas prognozaj endofenotipoj en plenkreskuloj. Ligoj inter la rekompenco-profilo en plenkreskula drogmanio kaj la ĉeesto de ĉi tiuj trajtoj en adoleskeco povus klarigi kial aĝo de komenco estas ĉefa riska faktoro por disvolviĝo de toksomanio.
Mekanismoj antaŭenigantaj toksomanion de frua komenco (adoleskeco)
Kvankam plej multaj adoleskantoj trapasas adoleskecon sen longtempaj problemoj, signifa proporcio riskas poste disvolvi drogmanio. Adoleskantoj, kiuj komencas uzadon de substanco antaŭ la aĝo de 14-jaroj, estas plej multe de la risko por dependeco de substanco.67 Sekve, adoleskeco reprezentas disvolvan senteman periodon, kiam iniciatado de uzado de drogoj povas meti unu en pli granda risko de poste disvolvi drogmanio.
Plenkreskula drogmanio estas difinita kiel deviga drogado, kiu persistas malgraŭ negativaj konsekvencoj.68 Perdo de kontrolo estas centra trajto de la malordo, ĉar konduto estas komence celita sed poste progresas al esti kutima kaj deviga en naturo. Plenkreska drogmanio povas esti karakterizita per tri ĉefaj ecoj; instiga sentivigo, pliigita kutimoformiĝo kaj malpliigo de kognitiva kontrolo. Unue, ripetita ekspozicio al toksomaniuloj kaŭzas sentivigon de instigaj procezoj. La NaC pliigas ĝian respondon al drogoj kaj drog-parigitaj kazoj kaŭzantaj aberran instigon por preni drogojn. Kun la tempo, hedonika alostasis ankaŭ okazas. Pro tio, konsumantoj de drogoj daŭre prenas drogojn por malpezigi la negativajn afekciajn ŝtatojn, kiuj ekestas. Ankaŭ ŝanĝo de cel-direktita konduto al kutima konduto tra la tempo kaj impulsema konduto ankaŭ pliiĝas dum ĉi tiu periodo. Fine, aberaj instigaj procezoj kaj pliigita kutima kontrolo de konduto okazigas stimulajn kutimojn. Ĉi tiuj instigaj kutimoj mezuras la devigan drog-serĉadon, kiu vidiĝas en plenkreska drogmanio.68
La sekva sekcio celas pridiskuti la ligojn inter la tri ĉefaj ecoj de plenaĝa toksomanio reliefigitaj supre kaj karakterizaj kondutaj trajtoj viditaj en adoleskeco. Farante tion, ni esperas klarigi eblan mekanismon por la pliigita vundebleco de poste disvolviĝanta toksomanio asociita kun adoleska apero de drog-uzado.
Pliigita stimula sentivigo
Sensivigo priskribas la procezon, per kiu ripeta administrado de stimulo plibonigas la respondon al tiu stimulo. Evidenteco sugestas, ke drogoj sensibilizas la mezolimban dopaminan sistemon en plenkreskula drogmanio. Ekzemple, en ratoj, intertempaj liverataj eksperimentaj dozoj de amfetamino pliigas la pafajn padronojn de neŭronoj en mezolimbaj strukturoj.32 Ĉi tiuj trovoj ankaŭ estis replikitaj en homoj, kie ripetaj intermitaj dozoj de amfetamino sentivigas dopamin-liberigon en la NaC. Unu jaron poste, drog-defio kun amfetamino ankoraŭ produktis plibonigitan dopamin-liberigon.69 Ĉi tio montras, ke la efikoj de sentivigo daŭras. La NaC, kiu estas parto de la mezolimbia dopamina sistemo, estas bezona por pavloviaj stimuloj por regi instrumentajn respondojn. Sub dua-ordaj kalendoj de plifortigo, sento de dopamina liberigo estas pensita mediacii kurac-serĉadon de drogoj. En ratoj, antagonistoj de dopamina ricevilo mildigas la serĉadon de kokaino kun kontrolita kvino.70 Tiel, la hipersensiveco de dopaminergiaj neŭronoj en la NaC ŝajnas esti respondeca pri la aberra atribuo de saleco al drogoj kaj drogaj sendaĵoj, kiuj kondukas al la patologia deziro de drogoj. Ĉi tio estas la instiga sentiviga teorio de plenkreskula drogmanio.32
La intensa volado de drogoj en plenkreskula drogmanio similas al la intensa deziro al rekompencoj vidataj ĉe iuj adoleskantoj. Sensibilizado pri drogoj ankoraŭ ne okazis en adoleskeco sed kiel antaŭe reviziis, la sama sistemo estas hiperaktiva. En adoleskeco, hiperaktiveco de ĉi tiu sistemo mediacias senton-serĉadon, kiu estas antaŭdiro de la komenco de drog-uzado.11 Adoleskantoj, kiuj montras altajn nivelojn de ĉi tiu trajto, estas pro pli granda risko komenci drogan konsumon. Eblas, ke altaj serĉemaj adoleskantoj pli probable iniciatas konsumadon de drogoj ĉar la hiperaktiva saleca cirkvito plibonigas stimulajn procezojn kaj faras pozitivajn rekompencojn ege allogajn.49
Estas grave noti, ke kvankam sentemo-serĉado antaŭdiras komencon de drog-uzo, ĝi ne asignas riskon por poste disvolvi drogmanion per si mem. Evidenteco sugestas, ke en iuj kondiĉoj serĉado de sento povas eĉ esti protekta faktoro.9 Sed kio mediacias ĉi tion? Sensacia serĉado estas mezurita en homoj per la formo de serĉa sento (SSS-V). La spertaj serĉoj kaj tedemo-susceptibilidad de sento-serĉado estas inter-speca traduko de noveco-prefero en ratoj, trajto, kiu antaŭdiras la disvolviĝon de deviga drogado ĉe ratoj permesitaj mem-administri kokainon.71 La emoci-serĉantaj kaj malinstigaj subskaloj de serĉado de sento rilatas nur al la entuta serĉa sento, ĝenerala trajto antaŭdiranta la komencon de drog-uzo.71 Tiel oni povas vidi disiĝon ene de la sento-serĉa konstruo, kie la risko de disvolvi kompulsan drogon dependas de kiu subĉelaj adoleskantoj alte markas.
Pliigita kutima formado
Alia karakteriza trajto de plenkreska drogmanio estas pliigita kutimoformiĝo.68 En malordo de uzado de plenkreskaj substancoj, drog-serĉa konduto iom post iom ŝanĝas de esti celita al kutima. Ĉi tio estas evidentigita per la fakto, ke kokaino kaj alkoholulo-konduto estas komence sentema al rezulta malvalorigo ĉe ratoj; tamen kroma horo, konduto iĝas stimulo ligita kaj imuna al devalorigo.72,73 Transdono de dopamino en la DLS respondecas pri ĉi tiu stimulo ligita kutima respondo por drogoj. Everitt et al. Raportis, ke post longedaŭra ekspozicio al kokaino, liberigo de dopamino pliiĝis nur en la dorsal-striatumo dum serĉado de kokaino kun kontrolita kvino.74
La DLS akiras kontrolon de konduto serĉanta drogojn per funkciaj striato-nigro-striataj bukloj, kiuj ekzistas inter la ventra striato, mezcerbo kaj dorsa striato, konfirmita de evidenteco de Belin & Everitt en 2008.75 Oni donis al ratoj unuflankajn lezojn de la NaC-kerno kaj infuzaĵojn de dopamina antagonisto en la kontralateran DLS por malatentigi la striato-nigro-striatajn rilatojn bilateralmente. La manipulado malpliiĝis kontraŭ kurac-serĉanta konduto en la ratoj. Ĉi tio montras, ke la striato-nigro-striataj cikloj subtenas kviet-kontrolitan konduton kaj ke ĉi tiu konduto estas mediata per dopaminergia transdono en la DLS.
En plenkreska drogmanio, kutima drog-serĉa konduto poste fariĝas komputa.68 Senpoveco estas antaŭdira endofenotipo por la disvolviĝo de deviga kokaino-serĉado kaj dependeco.10 Ĉi tio metas adoleskantojn alte sur ĉi tiu trajto ĉe pliigita risko por evoluigi devigan drog-serĉan konduton.
Interese, la pliigita risko de evoluigi devigan drogon, kiu asocias kun la spert-serĉantaj kaj tedaj subteneblaj subskaloj de sento-serĉado, povus esti provokita de asocio de ĉi tiuj subescales kun impulsemo. Molander kaj aliaj testis altajn impulsiĝajn ratojn pri novega reaktiveco kaj prefero.76 La ratoj kun alta impulsiveco montris preferon por novaj medioj kaj pli rapide komencis esploran konduton en novaj aranĝoj, dum ratoj kun malalta impulseco inklinas pasigi pli da tempo en la familiara parto de la aparato. Ĉi tio sugestas, ke la ratoj de alta impulsiveco estas ankaŭ altaj pri sperteco kaj enuiĝo. Sekve, altaj mezuroj sur la serĉantaj sentoj rilatigitaj al impulsemo povus klarigi kial serĉado de sento ne ĉiam estas protekta faktoro.
Resume, la subestaj sentoj serĉantaj; La enuiga susceptibilidad kaj la serĉado de sperto rilatas al la posta disvolviĝo de deviga drogado.71 Senpoveco ankaŭ sendepende rilatas al la posta disvolviĝo de deviga drogado.10 Tamen interese estas la menciitaj sub-skaloj de sento-serĉado kaj impulsemo.76 Ĉi tio signifas, ke ĉi tiuj kondutaj trajtoj ne estas tiel diskretaj. La nebuleco inter instigaj kaj hedonaj procezoj vidiĝas neurobiologie 49,66 en adoleskeco oni ankaŭ vidas kondutie, ĉar oni difektas la limojn inter la serĉado de sento kaj impulsemo de kondutisma trajto.71 Oni povas hipotezi, ke adoleskantoj, kiuj alte taktas pri ĉi tiu konstelacio de neklaraj trajtoj, povus riski pli grandan disvolviĝon de toksomanio poste en la vivo (figuro 2).
La neklara disiĝo inter instigaj kaj hedonaj procezoj. La nebuleco inter instigaj kaj hedonaj procezoj, kiuj vidiĝas neŭrobiologie en adoleskeco, ankaŭ vidiĝas kondutie, ĉar oni difektas la limojn inter la sento-serĉanta sento (SS) kaj impulsiveco de kondutisma trajto. Oni povas hipotezi, ke adoleskantoj, kiuj alte taksas ĉi tiun konstelacion de neklaraj trajtoj, povas riski pli grandan disvolviĝon de toksomanio poste en la vivo.
Malpliiĝis kognitiva kontrolo
La fina karakteriza trajto de plenkreska drogmanio estas malpliigita kognitiva kontrolo.68 La PFC subsekvas plenuman funkciadon. Malordoj en PFC-funkcio ludas rolon en la disvolviĝo de deviga drogado. Goldstein et al raportis, ke reduktita denseco kaj dikeco de PFC-griza materio en drogemuloj estis asociita kun pliigita severeco kaj pli longaj periodoj de malsano de alkohola uzo kaj pli malbonaj plenumaj funkcioj.77 La efikoj estis viditaj ĝis ses jaroj post sindeteno. Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke la damaĝo, kiun drogoj faras al la PFC, kontribuas al faciligo kaj konservado de toksomanio poste en la vivo. Tamen, la daŭra naturo de la efikoj ankaŭ sugestas, ke strukturaj eksternormoj en PFC-griza denseco povus esti antaŭsendo de vundebleco ĉeesta antaŭ drogo-prenado.
En adoleskeco, PFC-funkciado ankaŭ estas sub-optimuma. La disvolviĝo de la PFC plilongiĝas ĝis frua plenaĝeco; tiel, kognitiva kontrolo malpliiĝas dum adoleskeco. Ĉi tiu malpliigita kognitiva kontrolo povas faciligi kreskojn de impulsemo kaj serĉado de sento en meza adoleskeco. Adoleskantoj kun altaj niveloj de ambaŭ spuroj povus riski plej grandan disvolviĝon de drogoj poste en la vivo.
Eble antaŭenigi kognan kontrolon en riskaj adoleskantoj laŭ alproksimiĝo al plenaĝeco povus malpliigi riskon disvolvi toksomanion en plenaĝeco? Promesplenaj provoj devenas de la elprovo de la HOPE-programo por deliktintoj dum provado, multaj el kiuj estas plenkreskuloj kun malsanaj uzoj de substanco. Individuoj en la programo devas telefoni en centron ĉiutage por vidi, ĉu ili devos veni por hazarda testo de drogoj. Ĉi tio antaŭenigas plenuman funkciadon kaj kognan kontrolon ĉar individuoj devas monitori sian propran konduton kaj proaktive telefoni al la centro ĉiutage. La HOPE-programo estis trenita dum unu jaro per hazarda tasko. 13% de HOPE-membroj malsukcesis siajn drogajn testojn kompare kun 46% de kontroloj. Ĉi tiuj datumoj estas promesplenaj ĉar ili montras la potencon, kiun pliigita kognitiva kontrolo povas havi sur rezultoj.48
Pliaj pruvoj subtenantaj ĉi tion venas de hazarda kontrolproceso de 732-mezlernejaj infanoj en Londono.78 Partoprenantoj, kiuj alte taksis impulsemon, senton-serĉadon kaj aliajn personecajn riskajn faktorojn pro misuzo de substanco, estis asignitaj al grupo de kontrolo aŭ grupo de intervenaj kapabloj. La interveno pri pritraktaj kapabloj celis instrui celon, konscion pri konduto kaj simpligita CBT. La kontrolgrupo havis pli altajn tarifojn de uzado de drogoj kaj pli da drogoj uzataj, ke la intervengrupo dum la daŭro de du jaroj kompare kun la intervengrupo. Ĉi tio plue subtenas la nocion, ke plibonigo de kognitiva kontrolo en adoleskantaj riskoj povus malhelpi la aperon de malsano-uzo de substancoj poste laŭ la linio. Pli longaj studoj ankaŭ devas esti faritaj por taksi la longperspektivajn drog-uzajn indicojn de adoleskantoj en ĉi tiu tipo de programo.
Konkludoj kaj estontaj esploroj
Detala enketo de la mekanismoj regantaj rekompencon en adoleskeco ebligis la interkovriĝon inter la funkcioj de la neurobiologiaj substratoj, kiuj mezuras stimulon kaj hedonajn procezojn. La pliigita aktivigo de stimulaj cirkvitoj, kiu estis trovita dependi de kaj dopaminergaj kaj opioidergiaj procezoj, kontribuas al la pliigita sento-serĉado kaj impulsiveco vidita dum adoleskeco. Ĉi tiuj trajtoj estas ankaŭ prognozaj endofenotipoj por disvolviĝo de drogmanio poste en la vivo; adoleskantoj altaj de ambaŭ ĉi tiuj spuroj estas tial la plej granda risko de posta disvolvi drogmanio. Analizante ligojn inter ĉi tiuj prognozaj trajtoj kaj la profilo de plenkreskula drogmanio reliefigis iujn ŝlosilajn areojn, kiujn estonta esplorado devas koncentri.
Unue, ĉar sento-serĉado kaj impulsemo estas ambaŭ regataj de la aktivigo de malkaŝaj cirkvitoj, traktadoj povus esti ĉi tie celitaj ĉe plenkreskuloj kaj adoleskantoj. La interkovro inter la rolo de opiatoj kaj dopamino signifas, ke eble drogterapio devas koncentriĝi sur duoblaj traktadoj, kiuj funkcias ambaŭflanke.
Due, la trovo de kondutismaj trajtoj en adoleskeco, kiuj antaŭdiras la disvolviĝon de drogmanio poste en la vivo, malfermas la eblecon de celitaj antaŭzorgo-programoj celitaj al junaj riskoj. Kiel evidentigas la programon pri HOPE kaj pri kapablaj kapabloj, intervenoj, kiuj plifortigas kognan kontrolon, povus esti uzataj kiel kuracaj iloj en adoleskeco por redukti nivelojn de sento-serĉado kaj impulsiveco en tiuj en risko. Aktualaj traktadrezultoj por drogemuloj estas malriĉaj. La ekstera monitorado okazanta en rehavigaj centroj ne malebligas la ĉasadon de drogoj kiam la individuo revenas al la komunumo. Krome, drogoj kiel GSK1521498, kiuj reduktas serĉan konduton, ne funkcias bone en la praktiko por redukti binge-manĝadon aŭ alkoholan konsumon. Doni kontrolon kaj agentejon reen al toksomaniuloj estas klare ŝlosila. Manieroj administri plenkreskan drogmanion devas esti malaktivaj; ili bezonas ebligi individuojn interagi kun drogoj sed ekzerci kontrolon.
Estontaj esploroj pri ĉi tiuj areoj eble ne finos produkti fruktodonajn traktadojn por plenkreskuloj de drogmanio, sed ĉi tiu esplorado tamen vastigos la kono-bazon kaj alproksimigos nin al praktikaj solvoj.
Aportaj kontribuoj
FK, OO kaj RM okupiĝis pri la konceptado, projektado, redaktado, redaktado kaj fina aprobo de la artikolo. Ĉiuj aŭtoroj konsentas prirespondi pri ĉiuj aspektoj de la ĝusteco kaj integreco de la verko.
;
