abstrakta
objektiva
Epidemiologiaj studoj indikas, ke eksperimentado kun toksomaniuloj kaj apero de toksomanioj estas ĉefe koncentrita en adoleskeco kaj juna aĝo. La aŭtoroj priskribas bazajn kaj klinikajn datumojn subtenantajn adoleskan neodezvolvadon kiel biologie kritikan periodon de pli granda vundebleco por eksperimentado kun substancoj kaj akiro de malsanaj uzoj de substanco.
telefono
La aŭtoroj reviziis lastatempan literaturon rilate al neŭrocirkumcidaj motivoj, impulsiveco, kaj toksomanio, kun fokuso sur studoj esplorantaj adoleskantan neodevoluon.
rezultoj
Adoleska neŭrevoluado okazas en cerbaj regionoj asociitaj kun instigo, impulsemo, kaj toksomanio. Adoleska impulsemo kaj / aŭ noveco serĉanta kiel transira trakta konduto povas esti parte klarigitaj per maturaj ŝanĝoj en frontaj kortikaj kaj subkortikaj monoaminergiaj sistemoj. Ĉi tiuj evoluaj procezoj povas avantaĝe antaŭenigi lernofaradojn por adaptiĝo al plenkreskaj roloj, sed ankaŭ povas doni pli grandan vundeblecon al la toksomaniaj agoj de drogoj.
konkludoj
Esplorado de evoluaj ŝanĝoj en neŭrokcirkvitoj implikitaj en impulsa kontrolo havas signifajn implicojn por komprenado de adoleska konduto, vundebleco de toksomanio kaj preventado de toksomanio en adoleskeco kaj plenaĝeco.
Substancaj uzaj malordoj estas ĉefa kaŭzo de medicina morbilo, morteco kaj sanaj elspezoj en Usono (1). Regiona havebleco de substancoj kaj sociaj tendencoj influas la prevalencon de specifaj malsanoj pri uzado de substancoj (2). Tri gravaj observaĵoj sugestas, ke la evoluaj periodoj de adoleskeco kaj frua plenkreskeco estas primaraj korelacioj de uzado de substanco kaj malsano de uzado de substanco, funkciantaj laŭ kulturaj tendencoj kaj substancoj. Unue, adoleskantoj kaj junaj plenkreskuloj ĝenerale montras pli altajn taksojn de eksperimenta uzo kaj malsano de uzo de substancoj ol pli maljunaj plenkreskuloj, kiel indikas studoj de la ĝenerala loĝantaro ampleksanta la lastajn du jardekojn kaj per uzo de alternativaj diagnozaj kriterioj (3-5). Due, toksomaniaj malordoj identigitaj en plenkreskuloj plej ofte ekaperis en adoleskeco aŭ juna plenkreskeco (6, 7). Ekzemple, plej multaj plenkreskaj usonaj fumantoj komencas fumadon antaŭ aĝo 18 (8), kaj la ekapero de ĉiutaga fumado estas malofta post la aĝo 25 (9). Pli ol 40% de plenkreskaj alkoholuloj spertas simptomojn rilataj al alkoholismo inter aĝoj 15 kaj 19, kaj 80% de ĉiuj kazoj de alkoholismo komenciĝas antaŭ aĝo 30 (10). La meza raportita aĝo de komenco de kontraŭleĝa drogo en plenkreskuloj kun malsanaj uzoj de substanco estas 16 jaroj, kun 50% de kazoj komencantaj inter aĝoj 15 kaj 18 kaj malofta iniciato post aĝo 20 (3). Trie, pli frua ekapero de substanco-uzado antaŭdiras pli grandan toksomanian severon kaj morbilecon, inkluzive de uzado de - kaj uzokutimaj malsanoj asociitaj kun - multoblaj substancoj (6, 11, 12). Kvankam epidemiologiaj enketoj ĝenerale montras pli grandan prevalencon de malsanaj uzoj de substanco en viroj ol en inaj subjektoj tra aĝoj, ĉi tiuj specifaj tendencoj estas observataj en viraj kaj virinaj subgrupoj, sugestante la ekziston de seksaj sendependaj faktoroj en la evolua komenco de malsanaj uzoj de substanco. (4, 13).
Du ŝlosilaj variabloj en la genezo de toksomaniaj malordoj estas la grado / kvanto de konsumado de drogoj 1 kaj 2) la eneca vundebleco al toksomanco donita fiksan kvanton de konsumado de drogoj (14, 15). Kompreni ĉu unu aŭ ambaŭ de ĉi tiuj faktoroj estas pli grandaj en adoleskeco gravas por klarigi la disvolvan aperon de malsanaj uzaj malordoj. Kvankam kulturaj, egalaj kaj familiaj influoj kontribuas al disponebleco de drogoj kaj eksperimentado de substanco (16), kelkaj linioj de indikoj sugestas, ke sociokulturaj aspektoj apartaj al la adoleska vivo tute ne tute kalkulas pri pli granda konsumado de drogoj. Kvankam merkatado kaj la havebleco de laŭleĝaj drogoj (alkoholo kaj nikotino) plueblas inter aĝaj grupoj en usona socio kaj laŭleĝe sankciiĝas nur por plenkreskuloj, la apero de malsanaj uzoj de substancoj asociitaj kun ĉi tiuj drogoj koncentriĝas en adoleskeco kaj juna plenkreskeco kaj ne pliiĝas. en akumula maniero kun kreskanta aĝo. En Eŭropo, kie adoleskaj kulturaj normoj kaj sociaj limigoj rilate substancojn varias de tiuj en Usono, la efiko kaj morbilo asociitaj kun malsanaj uzoj de substancoj similas ofte en adoleskantoj kaj junaj plenkreskuloj (17, 18).
Genetikaj kaj neŭrobiologiaj faktoroj en individuoj pensas, ke ili malaltigas la sojlon de eksponiĝo al drogoj necesaj por "eksplodi la ŝaltilon" de eksperimenta al toksomania drogo (15). Kreskanta klinika evidenteco sugestas, ke adoleskeco reprezentas periodon de pligrandigita biologia vundebleco al la toksomaniaj propraĵoj de kontraŭleĝaj kaj laŭleĝe sankciitaj substancoj. Ekzemple, adoleskantoj pruvas pli hastan progreson de kontraŭleĝa drogo ol plenkreskuloj (4, 19). Malgraŭ fumado malpli da cigaredoj ol plenkreskuloj, adoleskantoj montras pli altajn tarifojn de dependeco ĉe similaj uzokvantoj (20), kaj kvankam taksoj de konsumado de alkoholo estas similaj dum la adoleskeco kaj plenaĝeco, tarifoj de misuzo / dependeco varias inverse kun aĝo (5). Ĉi tiu artikolo recenzas bazajn kaj klinikajn evidentecojn por adoleska neevoluado kiel kritika periodo de vundebleco al toksomanio. Kondiĉoj ŝajne karakterizitaj de impulsemo kaj suboptimuma decido estas priskribitaj kiel normigaj trajtoj de adoleskeco respondaj al la disvolviĝo de motivaj cirkvitoj implikitaj en la fiziopatologio de toksomanio. Disvolvaj eventoj, kiuj faciligas instigajn iniciatojn, kiuj reklamas lernadon pri plenkreskaj spertoj, povas samtempe pliigi vundeblecon al neŭrohavaj efikoj de toksomaniuloj, kondukante al malordoj en substanco.
Senpoveco kaj decidiĝo
La prevalenco de malsanaj uzoj de substancoj estas levita en plenkreskuloj kun skizofrenio, ĉefaj afektaj malordoj, antisociaj kaj limaj personecaj malordoj, kaj patologia hazardludo (2, 3, 10, 21, 22). Adoleskantoj kun precedencaj aŭ plene esprimitaj versioj de ĉi tiuj malordoj ankaŭ pli probable havas malsanojn pri uzado de substanco (23-25). Asocioj de ĉi tiuj mensaj malsanoj kaj adoleskeco kun malsanaj uzoj de substancoj sugestas, ke oftaj cerbaj mekanismoj povas subfosigi vundeblecon al malsanaj uzoj de substanco en ĉi tiuj malsamaj kuntekstoj. Ĉi tiuj mekanismoj povus manifestiĝi kiel ĝenerala klinika motivo aŭ kondutisma trajto, kiu transcendas adoleskantajn, psikiatriajn, aŭ uzajn substancajn grupojn. Difektita impulsregulo reprezentas unu tian motivon (23, 26, 27). Kiel ĉe aliaj priskribaj konstruoj en klinika psikiatrio, la preciza signifo de impulsiveco kaj ĝia rilato al trajtoj de noveco aŭ serĉado de sento estas diskuteblaj. Oni proponis diversajn impulsojn, depende de la klinika mezuro kaj de la funkcio de specifaj cerbaj regionoj.28). Ĉi tie ni formulas impulsemon kiel cel-gviditan konduton karakterizitan de malbona juĝo pri atingo de rekompencoj, kiel toksomaniuloj, sekso, manĝaĵo, socia potenco (perforte), mono aŭ aliaj rimedoj (27, 28). Kun ĉi tiu difino, impulsaj kondutoj ĝenerale kondukas al malavantaĝaj aŭ malbonaj sekvoj; kondutoj karakterizitaj de pliigita serĉado de novecoj aŭ malriĉa decidado povas esti konsiderataj impulsiĝemaj (29).
Psikiatriaj malordoj komune identigitaj kun perturboj en rekompenca instigo kaj uzado de substanco-komorbeco estas asociitaj kun impulsemo (3, 27, 28, 30). Instrumentoj mezurantaj decidon identigas impulsivecon kiel prefero por altriskaj / malalt-avantaĝaj elektoj aŭ malpli grandaj tujaj rekompencoj super pli malfruaj rekompencoj (tempodaŭrigado) (31, 32). Senpacaj respondaj padronoj estis identigitaj en asocio kun impulso-kontrolaj malordoj, malsano-uzo de substancoj, kaj psikiatriaj diagnozoj kun impuls-regila malordo kaj / aŭ substanca uzokombino (26, 33). Kvankam similaj instrumentoj ankoraŭ ne estis aplikitaj en adoleskantoj, impulsemo kaj / aŭ serĉado de novecoj estas ĝenerale observataj pliiĝi en adoleskeco kaj malkreski kun la aĝo (34, 35).
Kompreni la rilaton inter impulsiveco kaj malsano-uzo de substancoj povas esti grava por kompreni la patogenesis de malsanoj pri substanco-uzo kaj ilia pli granda prevalenco en specifaj klinikaj kuntekstoj, inkluzive de adoleskeco. Konceptualigoj de la klinikaj sindromoj de substanco-uzaj malordoj kaj malbona impulsa kontrolo aŭ decidiĝo kunhavas trajtojn sugestantajn similajn formojn de instiga psikopatologio. Individuoj kun malbona impulsa kontrolo montras teman tendencon okupiĝi pri kondutoj karakterizitaj de longdaŭraj malavantaĝaj rezultoj. Simile, toksomaniaj substancoj estas kolektive asociitaj kun kemia stimulado kaj neŭroplastikaj ŝanĝoj en cerbaj motivaj substratoj, kaŭzante plian uzadon de drogoj koste de sociaj kaj okupaj rezultoj (15). Analogaj klinikaj konceptoj de impulsiveco kaj toksomanioj koncerne disfunkciajn motivajn repertoriojn povas reflekti oftajn neurobiologiajn mekanismojn implikantajn neŭrajn cirkvitojn.
Neŭracirkvito de Motivaj Substratoj
Kompreni la anatomion kaj funkcion de instigaj cerbaj sistemoj povas doni gravajn informojn pri korespondaĵoj inter impulsiveco, risko por malsanaj uzoj de substanco kaj adoleskeco. Motivado povas esti konceptita kiel cerba agado, kiu procesas informojn pri "enigo" pri la interna stato de la individua kaj ekstera medio kaj determinas kondutan "eliron" (36). Prefere ol funkcii kiel simpla refleksa sistemo produktanta diskretajn kondutojn en respondo al diskretaj stimuloj, instigo prilaboras pli alt-ordan prilaboron desegnitan por organizi konduton por maksimumigi pluvivadon (37). Cel-direktita konduto implikas integri informojn pri multoblaj ŝanĝiĝantaj internaj statoj (ekz. Malsato, seksa deziro, aŭ doloro) kaj mediaj kondiĉoj (inkluzive rimedojn aŭ reproduktajn ŝancojn, la ĉeeston de danĝero) en generado de avantaĝa konduta respondo (31). Kunmetante ĉi tiun kompleksecon, multoblaj pluvivaj celoj povas esti samtempe gravaj sed sendepende atingeblaj en spaco kaj tempo, kaj povas ekzisti multnombraj eble sukcesaj kondutaj strategioj por atingi unu aŭ plurajn el ĉi tiuj celoj. Seksebla neŭracirkvito tial devas impliki mekanismojn kapablajn reprezenti alternativajn instigajn veturadojn kaj efike prioritati kaj selekti taŭgajn instigajn veturadojn por rajtigado (36, 38).
Translacia neŭroscienco komencas generi neŭrobiologiajn evidentaĵojn subtenantajn ĉi tiujn teoriajn konsiderojn. La graveco de instigo al evolua taŭgeco antaŭdirus ke konsiderindaj porcioj de la cerbo estas implikitaj, sekvante hierarkian anatomian kaj funkcian organizon konservitan inter specioj. Animalaj kaj homaj studoj sugestas la ekziston de primara motiva cirkvito implikanta la antaŭfrontalan kortekson kaj ventran striatum, kiu havas rektan aliron al kaj influo sur motoraj "eliraj" strukturoj (37). Ĉi tiu antaŭa sistemo estas subtenata de pli vaste distribuita kaj poste situanta cirkvit-motora cirkvito, kiu disponigas multoblajn kategoriojn de sensoraj "eniraj" informoj per rektaj axonaj projekcioj konverĝantaj en primarajn motivajn cirkvitojnfiguro 1) (39-41). Ekzemple, la hipokampo kaj amigdala disponigas kuntekstan memoron kaj afektajn informojn rilatajn al instigaj stimuloj (31, 39, 42, 43), dum hipotalamaj kaj septaj kernoj liveras informojn koncernajn al primitivaj aŭ instinktaj motivaj kondutoj, kiel nutraĵa ingeso, agreso, kaj reproduktaj respondoj (44).
Lastatempaj trovoj karakterizas primarajn instigajn cirkvitojn kiel enhavantajn populaciojn de neŭronoj kapablaj generi pafajn padronojn, kiuj eble kodos multoblajn aspektojn de instigitaj veturadoj aŭ alternativajn motivajn veturadojn (45). Ĉi tiuj reprezentoj okazas inter neŭronaj ensembloj interligitaj per paralelaj bukloj de seriaj axonaj projekcioj de la prefrontal-kortekso ĝis la ventra striato (la kerno alkroĉita al la ventra globo pallidus) al la talamo kaj reen al la kortekso (46, 47) (figuro 1 kaj figuro 2). Cortical-striatal-thalamic-cortical loops estas priskribita kiel paralela ĉar specifaj subregionoj de la prefrontal-kortekso (ekz., Antaŭa cingulata, ventromedia, kaj dorsolatera regionoj) projektas al specifaj kupeoj ene de la striatum, kiuj siavice subtenas iom da segregacio en projekcioj al la talamo kaj reen al la kortekso (48). Ambaŭ anatomiaj kaj neŭrofiziologiaj evidentaĵoj sugestas, ke pafonaj ŝablonoj de neŭronaj ensembloj ene de funkcie specifaj kupeoj de la striato parte rilatas al ŝablonoj de pafo en specifaj antaŭfrontaj korteksaj subregionoj (42, 49). Siavice, pafaj ŝablonoj ambaŭ en la kerno kaj prefrontal-kortekso estas influitaj de glutamatergaj enigaĵoj de la hipokampo kaj amigdalo, sugestante, ke eksternormoj en ĉi tiuj distalaj strukturoj povas produkti kaj mensan malsanon kaj motivajn malordojn (50). Ĉar striktaj populacioj havas rektan influon sur premotoraj kaj motoraj kortikoj kaj cerbaj motorcentroj, ilia aktiveco pli rekte determinas motivajn statojn kaj kondutan rezulton (39, 44). Densaj kolektoj de γ-aminobutira acido (GABA) -ergiaj inhibiciaj neŭronoj en la striato komunikiĝas per rekurema kolateral inhibo sugestanta pri la alta kapablo de lokaj neŭralaj retoj por kodi vastajn nombrojn de alternativaj pafaj ŝablonoj, kiuj povus servi kiel komputaj konstruaj blokoj. de multnombraj, tre ellaboritaj motivitaj veturadoj (39, 47, 51-67).
Akumula indico sugestas, ke neŭrotraktadaj kodaj repertorioj de alternativaj motivaj veturadoj estas submetataj al neŭrobiologiaj eventoj, kiuj prioritatas kaj selektas motivajn diskojn por kondutisma agado. Apartaj neŭralaj substratoj estis asociitaj kun antaŭenigado (pliigado de la probablo de rajtigado) aŭ malhelpado de instigitaj veturadoj. Perturboj de instiga repertuaro, inkluzive de variaĵoj de impulsiveco kaj toksomanioj, povas tiel ofte reflekti malbonan kunordigon aŭ nenormalan funkciadon de reklamaj aŭ inhibiciaj neŭralaj sistemoj integraj al primaraj motivaj cirkvitoj (41, 52). Konsentite kun ĉi tiu nocio, neŭroimagaj studoj implicas oftajn subkortikajn-striajn regionojn kaj la antaŭfrontalan kortekson en emociaj kaj kognaj procezoj de decidiĝo kaj la farmakologian agon de toksomaniuloj (53). Por plue esplori ĉi tiun hipotezon, datumoj karakterizantaj reklamajn kaj inhibiciajn motivajn substratojn estos priskribitaj, sekvata de revizio de ŝanĝoj ene de ĉi tiuj vojoj dum adoleskeco.
Promociaj Motivaj Substratoj
La dopamina liberigo en la striatum estas ĉefa neuromodulatoria evento implikita en la tradukado de kodigitaj motivaj veturadoj en agon, funkciantan kiel ĝenerala "iranta" signalo (54). Dopamina liberigo en la ventral striatum (nucleus accumbens) kaj dorsal striatum (caudate putamen) estas provokita de ekscitaj signaloj de la kortekso kaj aliaj areoj, kiuj stimulas dopaminan neŭronan agadon en la ventra tegmenta areo kaj substantia nigra, respektive (55, 56) (figuro 1). Tamen, la ventraj kaj dorsaj sekcioj asocias kun malsamaj niveloj de premotora prilaborado. Dopamina liberigo en la dorsan striatumon, kompromitita en la patogenesis de Parkinsona malsano, estas ĉefe asociita kun la ekfunkcio kaj fluo de konkreta motora agado kaj kutima konduto (57). En kontrasto, dopamina liberigo en la kerno accumbens estas asociita kun motivaj stimuloj, subjektiva rekompenco, premotora kogno (penso), kaj lernado de novaj kondutoj (43, 46, 58). La preciza maniero kiel dopamina liberigo estas implikita en la traduko de penso al ago estas nekonata. Iuj laboroj indikas, ke dopamina senŝargiĝo rekte influas la pafas padronojn de neŭronaj ensembloj en la kerno acumbens kaj influas iliajn respondojn al glutamatergia enigo de la kortekso, amigdala kaj hipokampo (51, 59) (Figuro 2B). Ĉi tiu trovo sugestas, ke sensaj, afekciaj, kaj kuntekstaj memoraj informoj, kondukantaj al generacio de reprezentadoj de instigitaj veturadoj, estas alkatenitaj per liberigo de dopamino en la striatumo, tiel ke malsuprenfluaj motoroj povas ricevi kaj agi laŭ specifaj motivaj informoj51, 59, 60). Laŭe, neŭrotoksaj lezoj de la prefrontal-kortekso, amigdala aŭ hipokampo ŝanĝas kondutajn repertuarojn provokitajn de farmakologia stimulado de liberigo de dopamino en la kerno accumbens (61-63).
Ampleksa vario de motivaj stimuloj estas montrita pliigante dopaminon en la kerno accumbens. Ĉi tiuj inkluzivas la farmakologiajn agojn de toksomaniulaj drogoj (inkluzive de nikotino, alkoholo, kokaino, amfetamino, opiatoj, kanabo), naturaj rekompencoj (manĝaĵo, sekso, aŭ aliaj rimedoj), rekompenc-rilataj stimuloj kaj situacioj (videoludado) kaj streĉaj aŭ avversaj stimuloj (43, 64-67). La ekologia konscio estas esenca por efika akiro de rekompencaj rimedoj, kaj la provo serĉi kaj esplori la nekonaton estas mem potenca primara instigo (43). Media noveco provokas ventral-striatan dopamin-liberigon (68) kaj, kiel toksomaniuloj, produktas lokomotivan konduton en laboratoriaj bestoj (69). Noveleco, prezentita en formo de antaŭviditaj kontingentoj aŭ mediaj stimuloj, kune kun toksomaniulaj drogoj, estas aparte instiga (70). Rekompencoj liveritaj en intermitaj, hazardaj, aŭ neatenditaj modoj havas pli grandan kapablon super ripetaj provoj por konservi dopaminan ĉelan pafadon kaj rekompencan konduton (71, 72). En kontrasto, multaj bone lernitaj motivaj kondutoj aŭ kutimoj plenumitaj sub atendataj situacioj iĝas malpli dependaj de nuklea akcenta dopamina liberigo. Tiel, rekta farmakologia stimulado de dopaminaj sistemoj mediaciitaj de toksomaniuloj ŝajnas imiti kaj / aŭ agi sinergie kun la naturaj motivaj kodaj ecoj de media noveco.
Dua grava funkcio de dopamino, kune kun glutamatergiaj afera agado en la kerno akcentaj kaj intrinseka GABA-ergika agado de neŭronoj de kerno, implikas la determinon de estontaj reprezentadoj kaj elektaj preferoj de instigitaj veturadoj. En lernado rilata al rekompencoj, estonta konduto konformas al pasintaj spertoj asociitaj kun rekompencoj per neuroplastikaj ŝanĝoj en neŭronoj de kerno accumbens (73). Repetita dopamina liberigo de drogoj en la kerno akcentas induktas ŝanĝojn en ĉelaj proteinoj implikitaj en signaloj de intracelularaj riceviloj, gena esprimo kaj ĉela arkitekturo (15). Transdono de dopamino en regionoj de kerno kaj prefrontalaj kortekso projekciantaj al la kerno akciuloj estis implikita en mekanismoj de lernado kaj plastikeco, inkluzive de ŝanĝoj en longtempa potencigo kaj morfologio de neŭronaj dendritaj arboj (74-77). Ĉi tiuj neuroplastaj procezoj povas subfosi kondutan sentivigon, per kio la instiga movo asociita kun rekompenco fariĝas ĉiam pli forta, ĉar tiu rekompenca kunteksto estas plurfoje spertita (78, 79). Sensivigado, kiel pliigo de la motiviga prioritato asociita kun aparta kunteksta rekompenco rilate al aliaj kodigitaj motivaj veturadoj, produktas rekompencon-akiritan konduton, kiu fariĝas ĉiam pli deviga (78). Tiel, dopamina sistemaktiveco povas servi longdaŭran funkcion mallarĝi aŭ enfokusigi la repertuaron de instigaj veturadoj de la individuo.
Substratoj de Inhibita Motivado
Difektoj de funkcio aŭ strukturo de inhibitivaj sistemoj estas asociitaj kun leĝigo de instigitaj veturadoj supozitaj suboptimaj aŭ netaŭgaj. Ĉefaj inter ĉi tiuj estas la serotonina (5-HT) neurotransmisora sistemo kaj prefrontalaj kortekso de motivaj cirkvitoj (figuro 1). Mezuroj de malpliigita cerba 5-HT-agado estas asociitaj kun impulsaj kondutoj, inkluzive de eksteren kaj mem-direktita perforto, memmortigo, ekflamado kaj patologia hazardludo (80-82). Farmakologia vundo de 5-HT-sistemoj en bestoj rezultigas impulsan respondon en rekompenco-lernado kaj instiga instigo (83). Al la kontraŭa, por-serotonergiaj agentoj malpliigas socian agreson kaj impulsemon ĉe bestoj kaj homoj (84, 85). Kvankam mekanismoj por ĉi tiuj trovoj ne estis plene ellaboritaj, 5-HT-projekcioj de la kerno de raphae de mezkerno por motivaj cirkvitoj, inkluzive de la ventra tegmenta areo, kerno de akcentoj, prefrontal-kortekso, amigdala, kaj hipokampo, aperas implikitaj (55, 86).
Antaŭfronta korteksa funkcio delonge asociis kun impulsa regado. Dokumentita tiel frue kiel 1848, damaĝo al la ventromedia antaŭfrontal-kortekso kaŭzas pereigan motivan impulsivon ligitan al kortuŝa nestabileco, malriĉa decidado kaj plenuma planado kaj indiferenteco al sociaj indikoj (87). Malfekta impulsa kontrolo poste estis raportita en multnombraj neuropsikiatriaj kondiĉoj (ekz. Antisocia personeca malordo, afekciaj malordoj, skizofrenio, malsanaj uzoj de substancoj, demencoj kaj traŭmaj cerbaj vundoj) karakterizitaj per eksternormaj mezuroj de antaŭfronta korteksa funkcio (26, 30, 88-90).
Prefrontalaj kortekaj anormalecoj estas asociitaj kun pli granda risko de evoluigado de malsanaj uzoj de substanco, eble implikante ŝanĝojn en motivaj respondoj al toksomaniuloj. Klinikaj studoj montras asocion de traŭmaj cerbaj vundoj, ofte implikantaj la antaŭfrontalan kortekson, kun pli alta substanco-uzado de malordo komorbeco kaj sugestas, ke la apero de ambaŭ el ĉi tiuj faktoroj sole pliigas riskon por la alia (91-93). Funkciaj aŭ anatomiaj anormalecoj de la prefrontal-kortekso de nespecifaj etiologio ankaŭ estas ofte identigitaj en populacioj kun uzaj substancaj malordoj (94-97). Korespondante al ĉi tiuj klinikaj observoj, prefrontalaj lertaj lertoj ĉe ratoj povas pliigi la plifortigan efikecon de kokaino dum memadministrado (98, 99).
Esploroj pri kortikostriaj interagoj sugestas mekanismon por prefrontal-korteksa misfunkcio, produktanta ambaŭ impulsivecon kaj pli grandan riskon por substancaj uzaj malordoj. Ekscitaj glutamatergaj projekcioj de la antaŭfrontalaj kortekso ĝis la kerno akcentaj kaj ventrala tegmenta areo influas liberigan dopaminon, neŭronan pafon kaj neuroplastajn procezojn en la kerno accumbens (39, 100, 101). Ĉi tiuj anatomiaj kaj funkciaj ligoj sugestas, ke la prefrontal-kortekso estas implikita en la reprezentado, ekzekuto kaj malhelpado de motivaj veturadoj per influado de ŝablonoj de neŭra ensemblo pafo en la kerno accumbens. Kompromiso de la prefrontal-kortekso aŭ ĝiaj enigaĵoj al la kerno accumbens povus 1) ŝanĝi la varion de reprezentoj de motivaj veturaj elektoj en la kerno accumbens, 2) ŝanĝi la respondajn padronojn tra la kerno de la kerno de la kerno de la kerno. , rezultigante pli grandan probablon de enkaptiligo de apartaj instigitaj veturadoj, kaj / aŭ 3) difektas neŭroplastajn procezojn en la kerno akciuloj, kiuj normale malpliigus la forton de instigitaj veturadoj laŭdire neatingeblaj de antaŭa sperto. Malbona prefrontal-kortika funkcio, sendepende de la specifa patologio, povus pliigi la probablon realigi netaŭgajn instigajn veturadojn rigarditajn klinike. Simile, prefrontal-korteksa misfunkcio povas rezultigi 1) preferencan motivigan respondon al rekte kodigitaj rekompencoj havigitaj de la prodopaminaj efikoj de drogoj kaj / aŭ 2) nekontrolita progreso de neŭroadaptaj efikoj de drogoj sub la motiviga sentivigo kaj ŝaltilo por deviga drogo serĉi (102, 103). Kiel tia, relativa misfunkcio de inhibiciaj motivaj sistemoj en la agado de fortikaj reklamaj instigaj sistemoj-aktiveco kutime pliigus impulsecon kaj la riskon de substancaj uzaj malordoj. Neŭroevoluaj ŝanĝoj dum adoleskeco kondukantaj al ĉi tiuj kondiĉoj povus generi pli altan vundeblecon.
Maturiĝo de motivaj neŭrokcirkvitoj dum adoleskeco
Profunda psikofiziologia ŝanĝo okazas dum adoleskeco. Adoleskantoj akiras ĉiam pli plenkreskajn kognajn kaj emociajn stilojn (104, 105) kaj esti ĉiam pli motivataj de plenkreskaj mediaj stimuloj (106). En infanaĝo, instigo por ludi antaŭenigas nepartian lernadon pri plenkreskaj spertoj, procezo kiu minimumigas damaĝajn rezultojn (43). En adoleskeco, instigo por ludi progresas al partopreno en novaj plenkreskaj spertoj, sen la avantaĝoj de kunteksta sperta scio por gvidi decidojn (107). De plenkreska perspektivo, novec-movita adoleska konduto povas ŝajni malbona juĝo kaj impulsema (34, 35).
Promociaj Motivaj Substratoj
Evoluaj ŝanĝoj en primaraj instigaj cirkvitoj dum adoleskeco povas antaŭenigi novul-serĉantan konduton kaj pliigi instigajn motivajn procezojn. Neuropsikiatriaj malordoj kun centra dopamina funkcio sekvas disvolvajn mastrojn konformajn al ĉi tiu nocio. Ticaj malsanoj, traktataj per blokado de dopamina aktiveco, estas plej ĝeneralaj en malfrua infanaĝo kaj frua adoleskeco kaj tendencas refariĝi en plenaĝeco (108). En kontrasto, la efiko de Parkinson-malsano, kun deficiente dopamina funkcio, pliiĝas kun progresado de la aĝo (57). Ke ĉi tiuj observoj reflektas ĝeneralajn disvolvajn temojn estas subtenata de bestaj studoj montrantaj diferencojn en peri-adoleska konduto implikanta dopaminajn sistemojn (109). Per-adoleskaj ratoj montras pli altan esploran konduton en nova malferma kampo kaj okupiĝas pli pri socia ludado ol pli junaj kaj pli maljunaj ratoj (110). Per-adoleskaj ratoj montras motorrapidan hiperespondecon al prodopaminergaj agentoj kaj hipersensivecon al dopamina blokado, sugestante, ke ilia dopamina sistemo funkcias ĉe bazlinio pli proksime al funkcia plafono antaŭ farmacologia defio (110). Per-adoleskaj musoj montras pli grandan bazan preferon por novaj medioj ol plenkreskaj musoj (111). Post amfetamina kuracado, plenkreskuloj montras pliiĝojn de novecaj preferoj kaj peri-adoleskantoj montras malpliiĝojn, preferante anstataŭe la konatan medion antaŭe ligitan kun liverado de amfetamino (111). Per-adoleskaj ratoj montras pli grandan kondutan sentivigon kaj striitan dopamin-liberigon post ripetaj psikostimulaj injektoj ol plenkreskaj ratoj (112, 113). Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke adoleska eksperimentado kun kaj vundebleco al toksomaniuloj implikas evoluajn diferencojn en dopamina sistemo-agado kaj sentivigo.
Maturiĝaj diferencoj en iniciativaj dopaminaj sistemoj kaj inhibitoraj 5-HT-sistemoj povas kontribui al adoleska noveco serĉado / impulsiveco. CSF-koncentriĝoj de dopamino kaj 5-HT-metabolitoj malpliiĝas dum infanaĝo kaj malpliiĝas al proksimaj niveloj de plenkreskuloj laŭ aĝo 16 (114). Tamen, la rilatumo de homovanilla acida dopamina metabolito al 5-HT metabolito 5-hydroxyindole-aceta acido pliiĝas, sugestante pli altan indicon de dopamina al 5-HT-turniĝo (114). En simioj, la denseco de dopamin-portantaj presinaptaj finaĵoj en la antaŭfrontal-kortekso pliiĝas de duono de plenkreskaj niveloj je 6-monatoj ĝis plenkreskaj niveloj de malfrua adoleskeco (2-jaroj), kiam la denseco de dopamina axona enigo estas proksimume trioble ol de 5-HT (115). Kontraŭe, 5-HT-produktaj lokoj sur prefrontalaj kortekaj neŭronoj atingas nivelojn de plenkreskuloj je la dua semajno post naskiĝo (115). Kune, ĉi tiuj trovoj indikas, ke la adoleskeco povas esti karakterizita per pli granda aktiveco en iniciativaj dopaminaj sistemoj ol en inhibicaj 5-HT-sistemoj.
Adoleskaj hormonaj ŝanĝoj influantaj sekundarajn motorajn cirkvitojn ankaŭ povas kontribui al iniciatema funkciado de dopaminaj sistemoj. Seksoaj steroidaj riceviloj mediaciaj profundaj neuroplastikaj efikoj estas tre esprimitaj en la hipokampo kaj la hipotalamo (116, 117). Neŭroplasta revizio dum pubereco povas ŝanĝi reprezentojn de kuntekstaj motivaj stimuloj en ĉi tiuj strukturoj, ŝanĝante la naturon de motivaj stiradoj reprezentitaj en primaraj motivaj cirkvitoj (118, 119). Ekzemple, pliiĝoj en seksaj hormonoj kontribuas al pli granda seksa instigo, sentiveco al novaj seksaj kaj sociaj stimuloj, seksa konkurenco kaj adoleska agreso (43, 120, 121).
Hipokampa funkcio povas esti grava por seks-hormon-rilataj ŝanĝoj en nov-orientita konduto. Per larĝa konektebleco kun la kortekso, la hipokampo komparas tujajn mediajn kuntekstojn kun pasintaj memoroj por detekti median novecon (122). Rezultaj informoj povas kodiĝi en motivaj veturadoj per hipokampa reguligo de la amplekso aŭ efiko de dopamina senŝargiĝo en la kernon accumbens aŭ per rektaj influoj sur neurona agado de la kerno accumbens (51, 123, 124). Ĉi tiu nocio konformas al anatomiaj kaj fiziologiaj datumoj montrantaj, ke hipokampa damaĝo ŝanĝas kvantan liberiĝon de dopamino en la kerno kaj al kondutaj respondoj al novaj medioj (69). Kune, ĉi tiuj datumoj sugestas mekanismon, per kiu hormonaj kondiĉoj en specifaj stadioj de la vivo (infanaĝo, adoleskeco, plenaĝeco) povas influi iniciativajn dopaminajn sistemojn por orienti konduton plej adapte al la evolua stadio.
Substratoj de Inhibita Motivado
Ŝanĝoj en reklamaj motivaj substratoj okazas samtempe kun evoluaj eventoj en la antaŭfronta kortekso. En adoleskeco, la prefrontal-kortekso ankoraŭ ne maksimumigis varion de kognaj funkcioj, kiuj povas inkluzivi ĝian kapablon inhibi impulsojn. Mezuroj pri antaŭfronta korteksa funkcio, inkluzive de laboranta memoro, kompleksa solvo de problemoj, abstrakta pensado kaj daŭra logika pensado, pliboniĝas markite dum adoleskeco (104, 105, 125). Kvankam la kapablo inhibi psikomotorajn respondojn pliboniĝas dum infanaĝo, pintante fine de adoleskeco (126), pli rektaj mezuroj de adoleska impulsemo (ekz., decidiĝo) restas plejparte neesploritaj.
Ŝanĝoj en cerba anatomio kaj funkcio samtempe respondas al ŝanĝoj en kognitiva funkcio. Dum la adoleskeco, oni observas ŝanĝojn en EEG-mezuroj de kortika agado kaj respondoj al sensaj stimuloj (104, 127). De 6-aĝoj ĝis 12, la rilatumo de flanka ventriklo ĝis cerba volumeno restas konstanta; ĝi tiam pliiĝas konstante de 12 al 18 (128). De aĝoj 4 ĝis 17, estas progresiva kresko de la blanka materio en la fronta kortekso, probable pro pliigita mielinigo de neŭronoj kaj axonaj diametroj kaj kontribuanta al pliigita efikeco de agado.129). Oni observas ankaŭ ŝanĝojn en cerba metabolo reflektanta ŝanĝitan neuroplastikecon kaj informa prilaborado. Tutmonde, la cerbo pliigas energian uzon, egalante plenkreskajn nivelojn laŭ aĝo 2, pliiĝante al duoble pli ol plenkreskaj niveloj laŭ aĝo 9, kaj malpliiĝante al plenkreskaj niveloj fine de la adoleskeco (130, 131). Kompare kun subkortikaj regionoj, kortikaj areoj spertas similajn sed pli prononcitajn tempajn fluktuojn de metabolaj indicoj kaj montras ĉi tiujn ŝanĝojn poste, kun frontalaj kortikaj regionoj transirante lastan (131).
Malplenaj disvolvaj ŝanĝoj en la antaŭfrontaleca kortekso estas paraleligitaj per neŭroplastaj ŝanĝoj, kiel montras densoj de dendritaj procezoj, sinapsoj kaj mielinigo, taksoj de neŭrona membrana sintezo kaj apero de plenkreskaj kognaj stiloj (129, 132-134). Malkreskoj en metabola agado en frontaj kaj aliaj kortikaj regionoj povas reflekti sinaptikan pritondadon, per kio reduktoj okazas en energiaj konsumantaj neuronaj rilatoj, kiuj ne efike transdonas informojn pri akumulado de sperto. En la homa antaŭfronta kortekso, sinaptika denseco en ĉefaj axonaj ricevaj zonoj pliiĝas al 17 × 108 po mm3 inter la aĝoj de 1 kaj 5 kaj malkreskas ĝis plenkreskaj niveloj de 11 × 108 po mm3 de malfrua adoleskeco (135). Sinaptika pritondado en peri-adoleskaj simioj okazas en eroj de kortika mikroarkitekturo indika pri specifaj efikoj al informa prilaborado (134). Reduktoj en sinfrotoj de kortekso prefrontalaj estas pli grandaj por tiuj de aksonoj devenantaj de lokaj kortikaj regionoj prefere ol de malproksimaj asociaj kortekso kaj estas proponitaj reflekti relativan kreskon de la dependeco de lokaj antaŭfrontalaj korteksocirkvitoj sur tre prilaboritaj multimodaj informoj (125). Ĉi tiu trajto povas permesi supran pretadon, per kiu pli granda, pli sofistika repertuaro de pasinta sperto konservita en malproksimaj strukturoj havas pli grandan komputan influon (134). Per-adoleska sinaptika pritondado malpliigas ambaŭ ekscitajn kaj inhibitajn enigaĵojn136). Ĉi tiuj kontraŭbalancitaj reduktoj povas pliigi la stabilecon de pafo-ŝablonoj de kortikaj neŭronoj (137) kaj plibonigi la kapablon por ensembloj de nefrostaj kortekaj neŭronoj ekbruliĝi laŭ daŭra, koncerta maniero (134, 138), faciligante mallongdaŭran stokadon de kreskanta kvanto da informoj. Konsentite kun ĉi tiu nocio, plibonigita funkcia memora agado en adoleskaj simioj konformas pozitive kun la procento de prefrontalaj kortekaj neŭronoj montrantaj daŭran agadon dum la malfrua periodo de la tasko (139).
Simulaĵoj pri neŭra reto sugestas, ke la kresko de kortika interkonektiveco en infanaĝo sekvita de malkresko al plenkreskaj niveloj dum adoleskeco reflektas optimumigon de lernado-potencialo, korespondante al malpliiĝoj de tarifoj de neuroplasta ŝanĝo (125, 140). Ĉi tiuj procezoj determinas interŝanĝon inter la kapablo lerni novajn informojn kontraŭ tiu uzi kaj ellabori pri antaŭe lernitaj informoj (140). Ĉar akumuli informojn estas stokita en ligoj ene de neŭralaj retoj, lernokvantoj aŭ la kapabloj por neuroplastikeco kiel reprezentita per la nombro da sinaptaj rilatoj, devas malpliiĝi, rezultigante sistemon kiu funkcias por eviti perdon de antaŭe lernitaj informoj (140). Sinaptika pritondado kaj aliaj evoluaj procezoj en la antaŭfrontaleca kortekso, kuncomitante kun pli grandaj motivaj veturadoj al novaj plenkreskaj spertoj, povas kombini por faciligi la adoleskadon de ĉiam pli kompleksa kognitiva kaj perceptema kompreno de la medio. Tiel la maturiĝo de la antaŭfronta kortekso estas faciligita per instigaj movoj partopreni novajn similajn plenkreskajn spertojn, poste kondukante al spert-bazita instigo, kiu gvidas la aranĝon de pli "taŭga" decidado.
konkludoj
Adoleska neŭrevoluado implikas ŝanĝojn en cerba organizado kaj funkcio karakterizitaj per relative pli granda influo de reklamaj motivaj substratoj en la aranĝo de nematuraj inhibiciaj substratoj. Pli grandaj instigaj movoj por novaj spertoj, kunigitaj kun nematura inhibitora kontrolsistemo, povus antaŭdiri al agado de impulsaj agoj kaj riskaj kondutoj, inkluzive de eksperimentado kun kaj misuzo de toksomaniuloj. Simile, psikiatriaj malsanoj komune komfortaj kun malsanaj uzoj de substancoj ofte implikas senpulsan diskontrolon reflektante kronike malhelpan inhibician kaj / aŭ hiperactivan reklaman mekanismon de motiva neŭracirkvitado. En normala adoleskeco, motiva neŭrokcirkureco spertas transiran fazon similan al ĉi tiuj kondiĉoj. Rekta farmakologia-motivaj efikoj de toksomaniuloj sur dopaminaj sistemoj povas esti akcelitaj dum ĉi tiuj evoluaj epokoj, plibonigante la progresadon aŭ daŭrecon de neŭraj ŝanĝoj sub la toksomanio.
Grava impliko de ĉi tiu modelo estas, ke malsanaj uzaj substancoj konsistigas neurodevoluajn malordojn. Tiel, esplorado kaj kuracado celanta adoleskantojn kaj junajn plenkreskulojn povas profitigi ĉiujn aĝogrupojn kun malsanaj uzoj de substanco. Plia karakterizado de specifaj komponentoj de instiga neŭrokcirkureco spertanta adoleskan neodezvolvadon (inkluzive de subkortika dopamino kaj prefrontal-kortekso kaj aliaj asociitaj substratoj) povas malkaŝi diskretajn mekanismojn implikitajn en seksaj aŭ mensmalsanaj diferencoj en vundebleco al malsanaj uzoj de substanco. La efiko de praktikoj en infana kaj adoleska psikofarmakologio sur la evoluo de instiga neŭrokcirkurejo kaj risko por malsano-uzado de substanco estas preskaŭ neesplorita. Ekzistas limigitaj datumoj, kun la plej multaj informoj derivitaj de raportoj pri la uzo de psikostimuliloj por malatenta deficita hiperactiveco-malordo. Trovaĵoj sugestas protektajn efikojn kontraŭ malsanaj uzoj de substancoj en specifaj diagnozaj grupoj aŭ subgrupoj kaj eble neniu aŭ malutilaj efikoj en aliaj (141-144).
Plia enketo estas bezonata por testi la proponitajn mekanismojn kaj implikaĵojn de ĉi tiu modelo. Evidenteco por asocio inter impulsiveco kaj risko por malsanoj de substanco en klinikaj kuntekstoj, inkluzive de adoleskeco kaj / aŭ psikiatriaj malordoj, estas forta sed plejparte korelacia. Kunordigita esplorado kun diversaj aliroj bezonas por ekzameni rekte la sugestitajn kaŭzajn rilatojn. Bestaj modeloj de impulsemo kaj toksomania konduto en drogadministrado devas esti testitaj en subjektoj kun ambaŭ transversaj kaj longformaj aliroj. Genetikaj, molekulaj, neŭkemiaj, kaj neŭrofiziologiaj metodoj devas esti aplikitaj al ĉi tiuj modeloj por identigi oftajn kaj unikajn aspektojn de motivaj cirkvitoj predikantaj al impulseco kaj toksomanio. Neŭrokomputilaj simulaĵoj de primaraj motivaj cirkvitoj, korpigitaj multnombraj linioj de biologiaj datumoj, povas esti postulataj por ekzameni fenomenojn sur neŭra sistemoj nivelo ne facile studataj en malsimplaj biologiaj esploroj.
Konsiderante la proponitan ekziston de cerbaj mekanismoj, kiuj ofte produktas impulsecon kaj riskon por malsanaj uzoj de substancoj en mensaj malsanoj, kiuj ofte aperas ankaŭ en juna plenkreskeco, restas determini ĝis kia grado adoleska vundebleco al malsanaj uzoj 1) reflektas la fruan manifestiĝon de plenkreskulo. psikiatriaj sindromoj, kiuj asertas pli grandan riskon por malsanaj uzaj substancoj kaj / aŭ 2) reprezentas pli grandan riskon tra ĉiuj adoleskaj subgrupoj. Eble ambaŭ opcioj okazas, produktante pli grandan vundeblecon por malsanaj uzoj de substanco en ĉiuj adoleskantoj sed en pli granda grado en psikiatria kompromita juneco. Tia interpreto kongruas kun la ekzisto de individue unikaj genetikaj kaj mediaj riskoj kaj protektaj faktoroj laborantaj lige kun tempaj evoluaj ŝanĝoj en cerba funkcio por generi specifan nivelon de toksomania vundebleco. Por taksi la relativajn kontribuojn de ĉi tiuj eblecoj, besta modeligado de malsanaj uzoj de substancoj en subjektoj dum malsamaj disvolvaj stadioj, kun alternativaj horaroj de peri-adoleska drogekspozicio, estos grava, inkluzive de uzo de bestaj modeloj de mensa malsano kaj substanco. malordoj de uzo. Longformaj klinikaj studoj, aparte tiuj, kiuj uzas objektivajn mezurojn de impulsiveco kaj decido kaj uzas genetikajn kaj funkciajn neŭroimagajn teknologiojn, estos de granda valoro por kompreni vundeblecon de toksomanioj tra aĝaj grupoj en sanaj kaj psikiatriaj malsanaj adoleskantoj (31). La identigo de adoleskaj subgrupoj kun pli alta vundebleco al malsanaj uzoj de substanco, disvolvo de preventaj strategioj bazitaj sur evidenteco kaj rafinado de farmacoterapiaj kaj psikosociaj traktadoj estas gravaj areoj por daŭrigi por malpliigi la grandan efikon de malsanoj pri substanco-uzo sur socio.
Dankojn
Subtenita de Veterans Administration Special Neuroscience Research Fellowship Stipendio kaj subvencioj de la Nacia Alianco por Esploro pri Skizofrenio kaj Depresio (Young Investigator Award), la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj (DA-11717, DA-00167), la Usona Psikiatria Asocio (DA -00366), kaj la Nacia Centro por Respondeca Ludado.
La aŭtoroj dankas George Heninger pro komentoj pri la manuskripto.
;