Procezo neural de rekompenco en roedores adoleskantoj (2014)

Dev Cogn Neurosci. 2014 nov 22. pii: S1878-9293 (14) 00082-6. doi: 10.1016 / j.dcn.2014.11.001.

Simon NW1, Moghaddam B2.

abstrakta

Oni pensas ke nematuraĵoj en prilaboraj rekompencoj kontribuas al malriĉa decidiĝo kaj pliigita susceptibilidad al disvolvi toksomaniajn kaj psikiatriajn malordojn. Tre malmulte oni scias; tamen pri kiel rekompencas la procezo de adoleska cerbo. La aktualaj mekanismaj teorioj pri rekompenc-prilaborado devenas de plenkreskaj modeloj. Ĉi tie ni recenzas lastatempajn esplorojn koncentritajn pri kompreno de kiel la adoleska cerbo respondas al rekompencoj kaj rekompencaj eventoj. Kritika aspekto de ĉi tiu laboro estas, ke aĝaj rilataj diferencoj estas evidentaj en neuronal prilaborado de rekompenco-rilataj okazaĵoj tra multoblaj cerbaj regionoj eĉ kiam adoleskaj ratoj montras konduton similan al plenkreskuloj. Ĉi tiuj inkluzivas diferencojn en rekompenco-prilaborado inter adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj en orbitofrontala kortekso kaj dorsa striatumo. Surprize, minimumaj aĝaj rilataj diferencoj estas observataj en ventrala striatumo, kiu estis fokusa punkto de disvolviĝaj studoj. Ni daŭrigas diskuti la implicojn de ĉi tiuj diferencoj por kondutaj trajtoj tuŝitaj en adoleskeco, kiel impulsiveco, risko-preno kaj konduta fleksebleco. Kolektive, ĉi tiu laboro sugestas, ke rekompenca neŭra aktiveco diferencas kiel funkcio de aĝo kaj ke regionoj kiel la dorsstria strio ne tradicie asociitaj kun kortuŝa prilaborado en plenkreskuloj povas esti kritikaj por rekompenc-prilaborado kaj psikiatria vundebleco en adoleskantoj.

Ŝlosilvortoj:

Adoleskanto; Dopamina; Elektrofisiologio; Rato; Rekompenco; Striatum

brilaĵoj

  • La adoleska cerbo rekompencas malsame ol ĉe plenkreskuloj.

  • Ĉi tiuj diferencoj okazas eĉ kiam konduto estas simila inter aĝaj grupoj.

  • DS estis la loko de substancaj diferencaj diferencoj en rekompenca agado.

  • Sorprende, diferencoj ne estis tiel prononcitaj en VS

  • Ĉi tiuj diferencoj povas havi implicojn por adoleska psikiatria vundebleco.

1. Enkonduko

Aktualaj esploroj pri psikiatriaj malordoj metis fortan emfazon al frua detekto kaj kuracado. Multaj simptomoj de skizofrenio, malordoj kaj toksomanio unue manifestiĝas dum la adoleska periodo (Adriani kaj Laviola, 2004, Casey et al., 2008, Schramm-Sapyta et al., 2009 kaj Mitchell kaj Potenza, 2014). Laŭ ĝi, estas grave kritiki la biologiajn kaj mediajn faktorojn de risko, kiuj igas adoleskantojn alte vundeblaj al ĉi tiuj malordoj. Tia me mechananika scio estas necesa por disvolvo de intervenoj por antaŭvidi aŭ mildigi la aperon de malsano.

Antaŭaj preklinikaj esploroj pri cerba disvolviĝo kaj malsano ĉefe taksis morfologiajn ŝanĝojn aŭ ŝanĝojn ĉe la nivelo de la receptoro. Ĉi tiuj studoj cedis kritikajn informojn pri adoleska biologio kaj konduto. Tamen oni scias malmulte pri realtempa dinamiko de neurona agado dum konduto. Ĉi tiuj informoj estas aparte signifaj en lumo de lastatempaj teorioj, kiuj diras, ke disfuncia neurona reto-aktiveco estas kritika kontribuanto al la etiologio de malsano (Uhlhaas kaj Kantisto, 2012 kaj Moghaddam kaj Wood, 2014). Por plene kompreni, kiel kondutie signifa neurona reto-aktiveco ŝanĝas ĉe vundeblaj individuoj, ni devas unue kompreni, kiel individuaj neŭronoj kaj neŭraj ensembloj kodas elstarajn eventojn en sanaj adoleskantoj kaj plenkreskuloj.

Ŝanĝoj en afekto, instigo kaj instiga prilaborado dum adoleskeco estas inter la unuaj observataj kondutoj antaŭdirindaj de skizofrenio kaj aliaj psikiatriaj malsanoj ĉe individuoj kun alta risko (Ernst et al., 2006, Gladwin et al., 2011 kaj Juckel et al., 2012). Por kompreni la disvolviĝon de simptomoj dum ĉi tiu vundebla disvolva periodo, estas necese kvantigi la bazajn neŭrajn mekanismojn sub la adoleska prilaboro. Lastatempaj datumoj amasigitaj en nia laboratorio uzante adoleskajn ratojn sugestas substancajn diferencojn de aĝo en rekompenca induktita neurona agado. Ĉi tiuj diferencoj manifestiĝas eĉ kiam (1) mezurebla konduto estas ekvivalenta inter adoleskaj kaj plenkreskaj subjektoj, kaj (2) bazniveloj de neŭrona aktiveco estas ekvivalentaj inter aĝaj grupoj. Tiel, rekompenca elvokita neurona agado povas, en iuj kazoj, esti pli efika ol kondutaj mezuroj de instigo aŭ baza agado kiel markilo de frua vundebleco al malsano. En ĉi tiu recenzo, ni resumas datumojn pri adoleskaj prilaboraj informoj akiritaj de ratmodelo tra multnombraj cerbaj regionoj, kaj diskutas la implicojn de ĉi tiuj diferencoj por adoleska konduto kaj malsano-vundebleco.

2 Procesoraj rekompencoj de adoleskantoj diferencas de plenkreskuloj tra multnombraj regionoj

La tekniko enfokusigita en ĉi tiu revizio estas unuokula eksterĉela registrado kie neŭtona aktiveco de multoblaj neŭronoj povas esti mezurita en reala tempo en kondutaj bestoj (Sturman kaj Moghaddam, 2011b). Por ĉi tiu metodo, multi-drataj elektrodaj enplantaĵoj estas enplantitaj en specifaj cerbaj regionoj kaj elektraj signaloj estas amplifitaj kaj alta enirpermesilo filtrita por izoli altfrekvencan neuronal aktivecon, kiel agaj potencialoj aŭ lokaj kampaj eblaj osciloj (Buzsaki, 2004, Sturman kaj Moghaddam, 2011b kaj Wood et al., 2012). Mezuri neŭrajn aktivecojn en maldormaj kondutoj en adoleskaj ratoj estas malfacila klopodo, ĉar la adoleska fenestro nur ĉirkaŭas posttagajn tagojn 28-55 (Spear, 2000). Post raportado pri la bezonata tempo por elektruda enplanta kirurgio, reakiro kaj kutimado, la mallonga restanta tempo-fenestro malhelpas uzadon de kompleksaj kondutismaj paradigmoj kun elektrofisiologio. Tial kondutaj taskoj, kiuj ne postulas longajn trejnajn tempojn, devas esti uzataj por mezuri rekompencan prilaboron ĉe adoleskaj ratoj. Nia laboratorio uzas rekompencan instrumentan taskon, en kiu ratoj lernas nazo piki en lumigita haveno por ricevi ununuran sukeron, dum neŭra agado estas registrita el elektrodaj tabeloj enplantitaj en specifajn cerbajn regionojn (Figo. 1). Grave, la tasko estas sufiĉe simpla, ke lernado kaj agado de la ĉefaj komponentoj de la tasko estas kompareblaj inter plenkreskuloj kaj adoleskantoj (Sturman et al., 2010), tial iuj diferencoj en neurona agado estas indikaj al rekompenco-prilaboraj diferencoj, anstataŭ produkto de kondutka asimetrio inter grupoj. Ĉiu el ĉi tiuj kondutaj eventoj povas esti sinkronigita per mezuroj de neŭra aktiveco kun sub-dua longa tempo-rezolucio, permesante taksi neŭrajn agadojn asociitajn kun rekompenc-rilataj indicoj, cel-direktitaj agoj, kaj rekompenco antaŭvidi kaj liveri. Uzante variantojn de ĉi tiu tasko, ni registris de orbitofrontal kortekso, dorsan kaj ventran striatum, kaj ventran tegmentan areon en plenaĝaj kaj adoleskaj ratoj. Ni tiam diskutas kiel ĉi tiuj diferencoj en rekompenco-prilaborado povas rilati al kognaj trajtoj rilataj al rekompenco observitaj dum adoleskeco, inkluzive de impulsiveco, risko-preno kaj konduta fleksebleco.

  • Grandplena bildo (57 K)

  • Fig. 1. 

     

    (A) Unuopa unu-elektrofisiologio estis farita kun vek-kondutaj adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj dum rekompenco-rilata konduto. Ratoj estis enplantitaj kun microwire-tabeloj kaj metitaj en operantan ĉambron ekipitan per nazpokaj havenoj, manĝaĵa trinkaĵo, kiu liveris suker-pelajn rekompencojn, kaj klakan lumon uzatan por signali rekompencon de havebleco. Oni devas rimarki, ke la identeco de la kvino estis lumo, tono aŭ kunmetita signo konsistanta el ambaŭ. (B) La instrumentaj taskoj uzataj komenciĝis per lumigado de la luma signo, dum kiu agado de nazo-poke kaŭzis liveradon de pelta rekompenco. Post kiam la rato kolektis la rekompencon, ŝanĝiĝema interprocezo estis komencita, tiam komenciĝis la sekva proceso. (C) Ĉi tiu varmotrapaĵo montras ekzemplajn datumojn montrantajn la tipan respondon de individuaj neŭronoj al rekompenco-asociita evento. Subaro de neŭronoj montras pliigitan pafon-ritmon ĉirkaŭanta la eventon (malsupre), aliaj pruvas subpremitan pafon-ritmon dum la evento (supro), kaj aliaj estas senrespondaj (meze).

2.1 Kortekso antaŭfrontal

Prefrontal-kortekso (PFC) spertas grandan evoluon dum la adoleskeco, kaj ĉi tiu evoluo estis implikita en adoleskaj kondutaj tendencoj, precipe la kapablon reguligi kaj malhelpi motivajn kondutojn (Brenhouse et al., 2010, Geier et al., 2010, Sturman kaj Moghaddam, 2011a kaj Ernst, 2014). PFC estas dividita en multoblajn funkciajn distingajn subregionojn kun malsamaj implicoj por adoleska konduto kaj malsano-vundebleco. Orbitofrontala kortekso (OFC) estas flanka antaŭfrontal-kortika regiono kiu ricevas enigaĵon el sensoraj regionoj kaj estas vaste interligita kun limfaj areoj (Prezo, NUR kaj Rolls kaj Grabenhorst, 2008). Laŭe, OFC taŭgas por integri fizikajn aspektojn de rekompencaj kaj avaraj rezultoj kun emociaj informoj, kaj tiam uzi ĉi tiun afektan informon por gvidi konduton. Neŭra agado en OFC estis asociita kun reprezentado de rekompencaj rezultoj (van Duuren et al., 2007, Balleine et al., 2011 kaj Schoenbaum et al., 2011), kaj estis implikita en multoblaj facoj de impulsema konduto (Berlino et al., 2004, Winstanley et al., 2010 kaj Zeeb et al., 2010), kiu estas levita ĉe homoj kaj ratoj dum adoleskeco (Green et al., 1994, Adriani kaj Laviola, 2003, Burton kaj Fletcher, 2012, Doremus-Fitzwater kaj aliaj, 2012 kaj Mitchell kaj Potenza, 2014). Pro tio, ke OFC (kune kun aliaj antaŭfrontaj regionoj) estis montrita subevoluinta en homaj adoleskantoj (Sowell et al., 1999 kaj Galvan et al., 2006), OFC estas logika celo por provado de aĝoj rilataj al diferencoj en rekompenc-prilaborado.

Ununura unuo eksterĉela registrado estis uzata por mezuri taskon-elvokitan aktivecon en individuaj neŭronoj. En plenkreskuloj, neurona aktiveco de OFC malpliiĝis dum reakiro de rekompenco (Figo. 1B). En kontrasto, la adoleska OFC-populacio-aktiveco pliigis dum retrovo (Sturman kaj Moghaddam, 2011b). Ĉi tiu profunda diferenco en aktiveco okazis malgraŭ simila bazlinia pafo-rapideco inter grupoj, kaj komparebla neurona inhibo dum la agado-fazo de la instrumenta ago, kiu kondukas al rekompenco-liverado. Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke rekompenco-prilaborado en OFC povas esti efika biomarkilo de aĝoj rilataj al aĝoj, eĉ kiam bazaj neuronal aktiveco kaj konduto estas ekvivalentaj inter grupoj.

Kvankam baspa pafo-procento estis simila inter aĝogrupoj, alterna analizo de pafaj padronoj rivelis pliajn distingojn. Adoleskanto OFC montris pliigitan variecon kompare al plenkreskuloj en pafo-imposto tra multoblaj provoj, kiel taksita de fano-faktoro, kiu provizas mezuron de normaligita ŝanĝiĝemo kaj kalkuleblas per ruz-prova varianco per interkruciĝa mezumo (Churchland et al., 2010). Ĉi tiu variableco povas esti indika pri neefika neŭtrala kodado de rekompenc-rilataj eventoj, ĉar spikebleco malhelpas efikan inter-regionan komunikadon per spike-kampa kohereco (Fritaj, NULO kaj Churchland et al., 2010). Grave, ĉi tiu trovo sugestas, ke mezuroj preter simpla ritmo de pafo povas esti necesaj por detekti funkciajn diferencojn en neŭra prilaborado inter aĝaj grupoj, kaj eble inter sanaj kontroloj kaj malsanaj aŭ kun riska pacientoj.

OFC ludas modulan rolon en impulsema elekto, difinita kiel prefero por tuja rekompenco / gratifiko (Winstanley, 2007). Adoleskaj homoj kaj ratoj pliigis preferon por tuja gratifiko kompare al plenkreskaj homoj kaj ratoj, kaj tio estis implikita en adoleska drogo misuzo kaj malfavora konduto (Adriani kaj Laviola, 2003, Doremus-Fitzwater kaj aliaj, 2012, Mitchell kaj Potenza, 2014 kaj Stanis kaj Andersen, 2014). Senpova decidiĝo estas asociita kun pluraj psikiatriaj malordoj (Bechara et al., 2001, Ahn et al., 2011 kaj Nolan et al., 2011), kaj estas ambaŭ antaŭdiro de droguzado kaj konsekvenco de longdaŭra ekspozicio al drogoj de misuzo (Simon et al., 2007, Perry et al., 2008, Anker et al., 2009, de Wit, 2009 kaj Mendez et al., 2010). Tiel, nutraĵa kondiĉo eble disvolviĝos, en kiu individuoj kun psikiatriaj vundeblecoj implikantaj aberran impulsan reguladon tre emas misuzi drogojn, kiu tiam pligravigas perfidan impulsecon (Garavan kaj Stout, 2005 kaj Setlow et al., 2009). Niaj datumoj sugestas, ke aĝaj diferencoj en impulseco povas esti, parte, pro neŭronaj prilaboraj diferencoj en la OFC, ĉar OFC kodas informojn pri rekompenco-asociitaj prokrastoj (Roesch kaj Olson, 2005 kaj Roesch et al., 2006). La tre ŝanĝiĝema neŭra prilaborado dum la tasko-agado (kiel taksita de fano-faktoro) kaj hiperaktiva rekompenco-elvokita respondo observita en adoleska OFC povas tial esti rilatita al malstabilaj reprezentoj de rekompenco-rilataj eventoj. Nia observado eble rilatas ankaŭ al suboptimala kapablo por pontigi longajn prokrastojn inter agoj kaj rezultoj, funkcio asociita kun OFC-neŭronoj (Roesch et al., 2006). Ĉi tio siavice faciligus konstantan elekton de tuja tro malfrua gratifiko.

Aĝoj rilataj al aĝoj ankaŭ estas observitaj en infralimbaj kaj prelimbaj regionoj de la meda PFC, kiuj estas implicitaj en kondutplanado kaj retrosciigo, atento, kaj responda inhibicio (Goldman-Rakic, 1995, Fuster, 2001, Killcross kaj Coutureau, 2003, Magno kaj aliaj., 2006, Peters et al., 2008, Burgos-Robles et al., 2013 kaj Pezze et al., 2014). Dum neŭra agado ankoraŭ ne estis registrita en ĉi tiuj regionoj en kondutaj adoleskaj bestoj, rivelaj korelacioj de rekompenc-prilaborado estis rivelitaj per kvantigo de tujaj fruaj genoj. Post heroin-memadministrado, adoleskantoj montris mildigitan pliiĝon de Fos pozitivaj neŭronoj en prelimbicaj kaj infralimbaj korteksaĵoj kompare al plenkreskuloj, kio indikas reduktadon de aktivado de PFC-adoleska per serĉado de drogoj (Doherty et al., 2013). Raportoj pri agado elvokita kun nikotino estas konfliktaj, evidentigante aŭ pliigitan pliiĝon en Arko aŭ similajn ŝanĝojn en klozoj en adoleskanto kompare al PFC-a plenkreska (Leslie et al., 2004 kaj Schochet et al., 2005). Fine, koka ekspozicio kaŭzis kreskon de c-fos-esprimo en PFC adoleska (Cao et al., 2007). Dum ĉi tiuj studoj provizas utilajn datumojn, rektaj mezuradoj de neŭra prilaborado de kaj drogaj kaj naturaj rekompencoj en PFC-adoleskanto donos temporalmente specifajn informojn pri media PFC-funkcio de adoleskantoj.

Esprimo de receptoro de dopamino en pintaj kortikaj kortikoj dum adoleskecoAndersen et al., 2000). D1-dopaminaj riceviloj, precipe, estis ligitaj al adoleska instigita konduto. Adoleskaj ratoj pruvas pliigitan vundeblecon al drogoj asociitaj kompare kun plenkreskaj ratoj (Leslie et al., 2004, Brenhouse kaj Andersen, 2008, Brenhouse et al., 2008 kaj Kota kaj aliaj, 2011); blokado de D1-riceviloj en adoleska preĝimia kortekso malpliigas sentivecon al ĉi tiuj indikoj (Brenhouse et al., 2008). Krome, tro-ekspresaj riceviloj de D1 en plenkreska prelimbika kortekso rekapitulis adoleskajn kondutajn tendencojn, inkluzive de impulsiveco kaj pliigita sentiveco al drog-rilataj asertoj (Sonntag et al., 2014). La manipulado de riceviloj de D1 ankaŭ modulas kondutan sentivecon al amfetamino en pli granda grado en adoleskantoj ol plenkreskuloj (Mathews kaj McCormick, 2012).

2.2 Striatum

Neŭtrala evoluo dum adoleskeco daŭras en la striatumo (Sowell et al., 1999, Ernst et al., 2006, Casey et al., 2008, Geier et al., 2010 kaj Somerville et al., 2011). Striatum estas engaĝita kun lernado, rekompenco-prilaborado kaj movado, kaj estis forte implikita en psikiatriaj malordoj inkluzive de skizofrenio kaj toksomanio (Kalivas kaj Volkow, 2005, Everitt et al., 2008 kaj Horga kaj Abi-Dargham, 2014). Ambaŭ ventra kaj dorsa striatumo ricevas densajn dopaminergiajn projekciojn de la cerbo, kaj ripeta transdono plurfoje pruviĝis diferenci inter plenkreskeco kaj adoleskeco (Adriani kaj Laviola, 2004, Volz et al., 2009 kaj McCutcheon et al., 2012). Dum ekzistas multe da datumoj de bestaj modeloj priskribantaj neuroanatomajn kaj farmacologiajn diferencojn en striato inter adoleskaj kaj plenkreskaj ronĝuloj (Andersen et al., 1997, Bolanos et al., 1998 kaj Tarazi et al., 1998), ekzistas konsiderinde malpli da datumoj priskribantaj diferencojn de aĝo en neŭra aktiveco. La plej multaj studoj de neŭraj bildigoj faritaj en homaj adoleskaj subjektoj temigis ventralan striatum (VS) precipe en la kerno accumbens (NAc), kio estas implicita en instigo, lernado kaj pritraktado (Robbins kaj Everitt, 1996, Kelley, 2004, Ernst et al., 2006, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 kaj Hart et al., 2014). Tamen dorsal striatum (DS), kiu estas implicita en lernado, agado-selektado kaj formado de kutimoj (Packard kaj White, 1990, Balleine et al., 2007 kaj Kimchi et al., 2009), estis plejparte preteratentita kiel loko de evoluaj diferencoj. Por kvantigi kaj kompari neŭralajn korelaciojn de rekompenco-prilaborado en ambaŭ striaj regionoj, nia laboratorio registris unu-unuecan ekstracelan aktivecon en kaj DS kaj NAc de plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj dum cel-direktita konduto.

Iom surprize, tasko elvokita en NAc ne diferencis substance inter plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj (Sturman kaj Moghaddam, NUMX). Tamen, ili observis fortajn diferencojn pri aĝo. Adoleskaj neŭronoj estis aktivigitaj ĝuste antaŭ rekompenco-agado, dum plenkreskaj neŭronoj ne respondis ĝis post kompletigo de agoj (Figo. 1B). Adoleskaj neŭronoj en DS ankaŭ estis aktivigitaj antaŭ rekompenco, dum plenkreskaj neŭronoj malhelpis rekompencon (Figo. 1B). Ĉi tio pruvis, ke la adoleska cerbo rekrutas DS-cirkvitojn kaj pli frue kaj pli alte ol plenkreskuloj dum rekompenco.

Dum adoleskaj DS-neŭronoj estas hiperrespondecaj al rekompencoj, amfetamin-elvokita dopamina liberigo mildigas kompare al plenkreskuloj en ĉi tiu regiono. Pli malaltaj niveloj de dopamina elfluo de amfetamino en la DS, sed, denove, ne la NAc de adoleskaj ratoj kompare kun plenkreskuloj (Matthews et al., 2013). Interese, la kontraŭa efiko estis observita ĉe dopaminergiaj drogoj, kiuj agas kiel ĝisfundaj inhibidores, kiel kokaino kaj metilfenidato, kiuj kaŭzas plibonigitan dopaminan eflukton en adoleskanto kompare kun DS-plenkreskuloj (Walker kaj Kuhn, 2008 kaj Walker et al., 2010). Kiel ĉe amfetamino, ĉi tiu rilata aĝa kokaina efiko estis pli prononcita en DS ol NAc (Frantz et al., 2007 kaj Walker kaj Kuhn, 2008). Ĉi tiu diferenco inter DS-dopamina liberigo povas funkcii de basa dopamina havebleco, ĉar reduktita dopamina havebleco en projekciaj dopaminaj neŭronoj probable influus drogojn, kiuj faciligas dopaminan liberigon (kiel amfetamino) en pli granda grado ol drogoj, kiuj konservas dopaminon en la sinapso (tia kiel kokaino). Laŭe, tirosina hidroksilase, enzimo implikita kun la sintezo de dopamino, reduktiĝis en adoleska DS sed ne NAc (Matthews et al., 2013). Ĉi tiu redukto de elvokrata dopamina neŭtransmisio sugestas, ke dopaminaj projekcioj al DS devenas de substantia nigra pars compacta (Ungerstedt, 1971 kaj Lynd-Balta kaj Haber, 1994), povas esti ipoaktiva dum adoleskeco. Dopamino havas inhibician influon sur mezaj spinecaj neŭronoj en la striatumo (Kreitzer kaj Malenka, 2008). Hipoaktiva dopamina neŭrotransmisio en adoleskeco DS povas tial kontribui al nia observita plibonigita rekompenca agado en neŭronoj DS. Estontaj studoj registrantaj de dopaminaj projekcioj al la adoleska DS traktos ĉi tiun mekanismon rekte.

La areo de striato tradicie asociita kun atribuo de valoro kaj instigo al indikoj kaj rekompencoj estas VS (Robbins kaj Everitt, 1996, Kelley, 2004, Cooper kaj Knutson, 2008 kaj Flagel et al., 2011). Sekve, multaj teorioj pri adoleska malsano kaj kondutisma vundebleco limigas al aberacia rekompenco-motivita konduto kaj respondeco de rekompencaj cerbaj cirkvitoj (Bjork et al., 2004, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010 kaj Van Leijenhorst et al., 2010). La antaŭaj datumoj, aliflanke, sugestas, ke diferencoj de rekompenco rilate al aĝo povas esti eĉ pli grandaj en DS (Sturman kaj Moghaddam, NUMX kaj Matthews et al., 2013). Kvankam ĉi tiuj ne malhelpas la rolon de la evoluanta VS en adoleska vundebleco kaj malsano-vundebleco, ili sugestas, ke DS ankaŭ povus ludi grandan rolon en adoleskaj kondutaj tendencoj.

La DS estas forte asociita kun lernado kaj la fizika manifestiĝo de lokomotiva konduto (Robbins kaj Everitt, 1992, Packard kaj Knowlton, 2002 kaj Gittis kaj Kreitzer, 2012). En aparta la dorsomedia striatum (DMS), aŭ asocia striatuma regiono de la DS estas implikita en ligi agojn al rekompencaj rezultoj, ĉar lezoj de DMS forigas lernadon kaj esprimon de cel-direktita konduto (Yin kaj Knowlton, 2004 kaj Ragozzino, 2007), kaj DMS-agado ankaŭ estis implikita en la kodado de flekseblaj respondaj ŝablonoj (Kimchi kaj Laubach, 2009). Al la inversa dorsolateral striatum (DLS) estas implikita kun la solidigo kaj esprimo de kutima konduto, dum kiuj agoj jam ne dependas de rezulta reprezentado (Yin et al., 2004 kaj Yin et al., 2009). La studoj pri adoleska neuronal aktiveco kaj dopamina liberigo detaligitaj en ĉi tiu recenzo (Sturman kaj Moghaddam, NUMX kaj Matthews et al., 2013) estis ambaŭ lokalizitaj al DMS, substrekante la gravecon de ĉi tiu regiono en disvolviĝo al la adoleska konduta fenotipo kaj malsano-vundebleco. Konforme al ĉi tiu ideo, pluraj diferencoj estis observitaj en instrumenta konduto inter plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj, kun adoleskantoj montrantaj diferencojn en instrumenta konduto, inkluzive diferencojn de apetita instigo, reduktita formorto, mildigita respondo-malhelpo kaj nepliboniga kapablo agordi al ŝanĝoj en ago. rezultaj kontingentoj (Friemel et al., 2010, Sturman et al., 2010, Andrzejewski et al., 2011, Spear, 2011, Burton kaj Fletcher, 2012 kaj Naneix et al., 2012). Krome, adoleskantoj montras reduktitan kapablon rapide iniciati taŭgan respondon post halto-signalo (Simon et al., 2013), simila al la efiko observita post lezoj de DMS (Aglo kaj Robbins, 2003).

Kontraste kun adoleska DMS, la ĉeesto de evoluaj diferencoj en DLS estas malpli klara. Dum la esprimo de cel-direktita konduto, agoj estas komence firme ligitaj al rezulta reprezentado. Tamen, tamen, post agado, la agoj malpli influas la rezulton, kaj estas pli aŭtomatigitaj ("kutimaj") (Dickinson, 1985). Plasteco rilata al ĉi tiu kutima lernado okazas en DLS (Yin et al., 2009, Balleine kaj O'Doherty, 2010 kaj Thorn et al., 2010), kaj la ŝanĝo de cel-direktita al kutima konduto estas mediata parte per dopamina transdono en DS (Packard kaj White, 1991 kaj Belin kaj Everitt, 2008). Estas konfliktantaj datumoj pri disvolviĝo de kutimoformiĝo en adoleskaj vs plenkreskaj ratoj. Adoleskaj ratoj montras nekapablon agordi respondante al ŝanĝoj en kontanteco, same kiel pliigitan kutiman konduton en plifortiga devaloriga tasko (Naneix et al., 2012 kaj Hammerslag kaj Gulley, 2014). Estas evidenteco por aŭ konduta rigideco aŭ fleksebleco en adoleskaj ratoj pri antaŭfiksita tasko kompare kun plenkreskuloj, bazitaj sur tasko-projektado kaj parametroj (Leslie et al., 2004, Newman kaj McGaughy, 2011 kaj Snyder et al., 2014). Pli kompleksaj taskoj ŝajnas konstante pliigi nivelojn de fleksebleco en adoleskantoj. Kvar-elekta reverta tasko, kiu postulas pli grandan kognan ŝarĝon ol la norma du-elekta movo-dezajno, malkaŝis pli da fleksebleco en adoleskanto kompare al plenkreskaj musoj (Johnson kaj Wilbrecht, 2011). Krome, freŝaj datumoj montras, ke, post lerni reteni agon en ĉeesto de signalvorto, adoleskaj ratoj akiras tiun signalvorton pli rapide kiel Pavlovian-kondiĉitan stimulon prognozan rekompencon, kiel taksite per pliigo de rekompenca alproksimiĝo. Ĉi tio sugestis, ke adoleskantoj kapablas rapide ĝustigi la valoron de signalvorto, kiu antaŭe estis elstara (kiu diferencas de renversaj taskoj, kiuj kutime implicas atribui valoron al antaŭe ne rekompencita signalvorto). Lastatempa eksperimento en nia laboratorio testis ĉi tiun kapablon adaptiĝi al ŝanĝoj en signal-identeco plu trejnante ratojn en kunforma instrumenta paradigmo, dum kiu 10-s-signalvorto (lumo aŭ tono) estis prezentita, kaj nazo en lumigita haveno rezultigis liverado de manĝaĵa buleto. Neniu diferenco en ĝustaj respondoj inter plenkreskuloj kaj adoleskantoj estis observita en ĉi tiu tasko (F(1,12) = .23, p = .64; n = 7 / aĝoklaso; Figo. 2). En la dua fazo de ĉi tiu eksperimento, la instrumenta signalvorto estis ŝanĝita laŭ modaleco al Pavloviana signalvorto de 10 s. Post la ŝanĝo en signalvorto-rilato, adoleskantoj montris pli altan procenton de pavloviana aliro dum ĉi tiu signalvorto ol plenkreskuloj, kiel taksite de tempo pasigita en la manĝa trogo dum la signalvorto (F(1,12) = 6.96, p = .023; Figo. 2). En kontroleksperimento, adoleskaj kaj plenkreskaj ratoj akiris Pavlovianan aliron al romano al egala indico, indikante, ke ĉi tiu efiko ne rilatas al aĝa rilata diferenco en la ĝenerala kapablo lerni aŭ plenumi Pavlovianan kondiĉadon (F(1,12) = .26, p = .62). Ĉi tiuj datumoj do indikas, ke kiam signalvorto funkcias kiel aŭ halta aŭ irada signalo ene de instrumenta kunteksto, ŝanĝoj en rilatoj kun rezultoj povas esti flekse akiritaj de adoleskaj ratoj pli rapide ol plenkreskuloj. Ĉi tiu karakterizaĵo de la adoleska cerbo permesus al ĝi adapti sin al ŝanĝoj en valoro de antaŭe elstaraj signalvortoj aŭ medioj pli efike ol plenkreska cerbo. Ĉi tio estas interesa trovo, ĉar multe de la esplorado pri adoleskantoj fokusas pri maladaptaj kondutoj, dum konduta fleksebleco ĝenerale sugestas esti avantaĝa trajto.

  • Grandplena bildo (23 K)
  • Fig. 2.   

    (A) Plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj lernis plenumi instrumentan agon rekompence post nova prezentado. (B) La sama signo estis translokigita al Pavloviana signo, dum kiu rekompenco jam ne estis submetita al respondo, sed ĉiam estis liverita dum la kvakto finiĝis. Adoleskaj ratoj akiris Pavlovian respondon al la makulo (difinita kiel tempo pasigita en la manĝaĵo per anticipa rekompenco dum la aserto) pli rapide ol plenkreskuloj.

La resumitaj datumoj sugestas, ke adoleskaj ratoj povas kodi rilatojn inter kvereloj kaj rezultoj, en kiuj signoj antaŭe estis signifaj pli flekseble ol plenkreskuloj (Simon et al., 2013; Figo. 2), aŭ en situacioj kun pli alta kognitiva ŝarĝo (Johnson kaj Wilbrecht, 2011). La hiperrespondeco observita en adoleska DMS dum rekompencaj eventoj (Sturman kaj Moghaddam, NUMX) eble antaŭenigas pliigitan kapablon ŝanĝi kondutajn strategiojn (Kimchi kaj Laubach, 2009). Estus intereso registri de adoleska DLS, kiu okupiĝas pri la lernado kaj esprimo de kutima konduto, por observi ĉu ĉi tiu regiono estas hipoaktiva kompare kun plenkreskuloj. Akcelita kutimoformado estas proponita antaŭenigi toksomanion, ĉar kutima drog-serĉa konduto estas malpli sentema al la negativaj konsekvencoj de droguzado kaj toksomanio (Everitt et al., 2008 kaj Hogarth et al., 2013). Tiel daŭra studo pri la rolo de la evoluanta DS en kutima formado estas tre grava al la preponderanco de adoleska drogmanio.

Ambaŭ DS kaj VS estas engaĝitaj kun riska decidado (Kardinalo, 2006, Simon et al., 2011, Kohno et al., 2013 kaj Mitchell et al., 2014), difinita kiel prefero por riska super sekuraj rekompencoj. Riska konduto estas ŝablono de adoleskeco, kaj estas ligita al droguzado (Bornovalova et al., 2005 kaj Balogh et al., 2013). Plie, lastatempaj indicoj de ratmodelo de riska decidado pruvas, ke riska konduto en adoleskantoj antaŭdiras kokainan administradon (Mitchell et al., 2014), kiu eble faciligos la vundeblecon de drogoj kaj toksomanioj dum adoleskeco (Adriani kaj Laviola, 2004, Merline et al., 2004 kaj Doremus-Fitzwater kaj aliaj, 2010). Malplia havebleco de dopamina ricevilo en ambaŭ striaj regionoj prognozas pli altajn nivelojn de riska decidado ĉe ratoj, kaj loka infuzado de selektemaj dopaminaj agonistoj aŭ sisteme aŭ en adoleska striatumo reduktas riskan konduton (Simon et al., 2011 kaj Mitchell et al., 2014). Laŭe, adoleskaj ratoj montras reduktitan dopaminan respondecon kaj TH-esprimon en DS (Matthews et al., 2013), kiu eble provizos partan mekanismon por adoleska riska konduto. Decida riska decido ankaŭ asocias kun neurona agado kaj dopamina ricevilo esprimo en OFC (Eshel et al., 2007, Van Leijenhorst et al., 2010, Simon et al., 2011 kaj O'Neill kaj Schultz, 2013). Eblas, ke la hiperaktiva rekompenco respondas tiel en OFC kiel DS (Sturman kaj Moghaddam, 2011b kaj Sturman kaj Moghaddam, NUMX) rilatas al la troa kaj foje maladaptata riska decidado dum adoleskeco. Plia studo pri ĉi tiu cirkvito povus produkti interesajn datumojn kaj terapiajn eblojn por la fruaj stadioj de malsanoj karakterizitaj de riska konduto, kiu manifestiĝas dum adoleskeco, inkluzive de toksomanio, skizofrenio kaj depresio (Ludewig et al., 2003, Bornovalova et al., 2005 kaj Taylor Tavares et al., 2007).

2.3 Ventra tegmentala areo

Dopamaj neŭronoj, precipe tiuj lokalizitaj en ventra tegmenta areo (VTA), estas implikitaj kun rekompenc-prilaborado, asociaj lernoj kaj la fiziopatologio de toksomanio, humoro-malordoj kaj skizofrenio (Saĝa kaj Bozarth, 1985, Schultz, 1998, Saĝa, 2004, Sesack and Grace, 2010 kaj Howes et al., 2012). La dopamina sistemo estis implikita en adoleskaj kondutaj kaj malsanaj vundeblecoj (Luciana et al., 2012, Matthews et al., 2013 kaj Niwa et al., 2013), kaj aspektoj de dopamina transdono kaj VTA-agado estas malsamaj en plenkreskuloj kaj adoleskantoj (Robinson et al., 2011, McCutcheon et al., 2012 kaj Matthews et al., 2013). Krome, dopaminaj neŭronoj en VTA projektas prefrontalan kortekson kaj ventran striatum, regionojn spertantajn disvolviĝon dum adoleskeco. Ne multe scias, tamen, pri kiel adoleskaj VTA-neŭronoj procesigas rilatajn okazaĵojn kompare kun plenkreskuloj. Lastatempa antaŭregistra registrado de eksterĉela agado de VTA-neŭronoj en plenkreskaj kaj adoleskaj ratoj indikas, ke ĉi tiuj neŭronoj havas similan bazan pafan indicon kaj respondas al rekompencaj rilatoj (Kim kaj Moghaddam, 2012), kaj laboro daŭras, kiu taksos adoleskantan prilaboron en ĉi tiu, kaj aliaj, dopaminergiaj regionoj.

2.4 Rekompenca procesado de cirkvita resumo

Adoleskantoj montras plibonigitan impulsan konduton, riskon, riskon, drogadon kaj rekompencon kaj kondutan flekseblecon kompare kun plenkreskuloj. Kiel detale supre, unuobla unu-elektrofisiologio malkaŝis aĝojn rilatigitajn kun rekompenco-prilaborado, kiuj estas probable implikitaj kun ĉi tiuj kondutaj tendencoj. Adoleskantoj pruvas hiper-aktivadon por rekompenci relative al plenkreskuloj en kaj OFC kaj DS (Figo. 3). La OFC rekte projektas al la DS, almenaŭ en plenkreskaj ronĝuloj, sugestante ke nematura OFC-DS-konektebleco ankaŭ povas kontribui al ĉi tiuj observitaj efikoj (Berendse et al., 1992 kaj Reep et al., 2003). Dopaminergiaj neŭronoj projekciantaj de la substantia nigra ankaŭ projektas DS (Voorn et al., 2004), kaj aberranta rekompenco-agado en ĉi tiuj neŭronoj povas kontribui al hiperaktiva DS-rekompenco-procesado en adoleskeco. La reduktita efekto de dopamino observita en DS post amfetamina ekspozicio sugestas, ke ĉi tiuj neŭronoj povas esti iperaktivaj kompare kun plenkreskuloj, kvankam necesas pliaj eksperimentoj por konfirmi ĉi tiun funkcian diferencon. Rekompona agado en DLS, kiu ricevas la plej fortan dopaminergian enigon de substantia nigra (Groenewegen, 2003 kaj Voorn et al., 2004), ankaŭ verŝajne diferencas inter plenkreskuloj kaj adoleskantoj, ĉar la disvolviĝo de kondutaj kutimoj varias laŭ la tuta vivdaŭro (Johnson kaj Wilbrecht, 2011, Newman kaj McGaughy, 2011, Simon et al., 2013 kaj Snyder et al., 2014).

  • Grandplena bildo (25 K)
  • Fig. 3.   

    Modifita rekompenca cirkvito por adoleska cerbo. Ligoj de la komunaj "rekompencaj cirkvitoj" estas bildigitaj en nigra kaj implikas kernon accumbens (NAc), ventralan tegmentan areon (VTA), kaj median prefrontalan kortekson (mPFC). Niaj trovoj en adoleskantoj identigas komplementan rekompencan vojon bildigitan en ruĝo. Ni trovas ke dopamina projekcioj al la dorsal striatum (DS), kiuj rezultas de substantia nigra (SNc) povas esti ipoaktivaj en adoleskantoj (Matthews et al., 2013) dum orbitofrontal-kortekso (OFC) kaj DS-neŭronoj de adoleskantoj estas hiper-respondaj al rekompenco kompare al plenkreskuloj (Sturman kaj Moghaddam, 2011a, Sturman kaj Moghaddam, 2011b kaj Sturman kaj Moghaddam, NUMX). Aliflanke, NAc-dopamina liberigo kaj rekompenco-elvokita aktiveco, kaj bazpafado de dopaminaj neŭronoj en la ventra tegmenta areo (VTA) estas kompareblaj inter plenkreskuloj kaj adoleskantoj (Kim kaj Moghaddam, 2012 kaj Matthews et al., 2013).

Interese, ke neniuj konsiderindaj aĝaj diferencoj estis observitaj en NAc-rekompenco-prilaborado, malgraŭ VS esti elstara faktoro en modeloj de adoleska konduta vundebleco (Ernst et al., 2009 kaj Geier et al., 2010). Ĉi tiu simila neŭra aktiveco inter aĝaj grupoj kongruas kun raportoj pri neniuj aĝoj rilataj al drog-elvokitaj dopaminaj efluktoj en NAc (Frantz et al., 2007 kaj Matthews et al., 2013), kvankam studoj pri esprimo de receptoro de dopamino en NAc konfliktasTeicher et al., 1995 kaj Tarazi kaj Baldessarini, 2000). La manko de diferencoj en rekompenc-prilaborado de NAc ne malhelpas la influon de la evoluanta adoleska NAC sur kondutaj kaj psikopatologiaj vundeblecoj; tamen la observitaj diferencoj en instigaj procezoj dum adoleskeco (Spear, 2011) povas estiĝi de funkcia neŭra aktiveco en DS kaj PFC-regionoj en pli granda mezuro ol NAc. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la tradiciaj cerbaj rekompencaj cirkvitoj devas esti modifitaj por adoleskantoj (Figo. 3).

3. konkludo

La trovoj reviziitaj ĉi tie informas estontajn adoleskajn esplorojn laŭ du manieroj: (1) bazlinia aktiveco aŭ respondo al sensaj stimuloj kiel ekzemple antaŭdiroj de rekompenco ne efikas, aŭ malpli tuŝas, ol neŭrona prilaborado ĉirkaŭ la tempo de rekompenco. Tiel, fokuso sur rekompenca respondo eble provizos la idealan biomarkilon por frua vundebleco al malordoj de instigo kaj efiko. (2) Rigidaj neŭronaj respondoj estis observitaj en regionoj, kiuj ne kutime asocias kun rekompenc-prilaborado en plenkreskuloj. Tiel la dinamika cirkvitado de instigita konduto povas esti malsama ol niaj plenkreskaj modeloj kaj implikas regionojn de kortikaj kaj bazaj ganglioj, kiuj ne estas klasike asociitaj kun prilaborado de rekompencoj. Estonta emfazo de regionoj kiel la DS povas ege plibonigi nian scion pri ĉi tiu dinamika cirkvito kaj ĝian kontribuon al malsano-vundebleco en homoj kun risko.

Konfliktoj de intereso

La aŭtoroj deklaras, ke ne ekzistas intereskonfliktoj.

Dankoj

Ĉi tiu laboro estis subtenita de Da 035050 (NWS) kaj MH048404-23 (BM).

Referencoj

  •  
  • Koresponda aŭtoro ĉe: Universitato de Pittsburgh, Fako pri Neŭroscienco, A210 Langley Hall, Pittsburgh, PA 15260, Usono. Tel .: + 1 412 624 2653; fakso: + 1 412 624 9198.