Memoro kaj toksomanio dividis neŭrajn cirkvitiojn kaj molekulajn mekanismojn. (2004)

Komentoj: Kiel diras la studo, toksomanioj implikas ŝanĝojn en normala cerba procezo. Tial drogaj kaj kondutaj toksomanioj kaŭzas la samajn gravajn ŝanĝojn en la sama cirkvito (meza antaŭcerba pakaĵo).

Neŭrono. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

fonto

Sekcio pri Psikiatria kaj Neŭroscienca Trejnprogramo, Universitato de Viskonsino-Madison Medicina Lernejo, Bulvardo 6001 Research Park, Madison, WI 53719, Usono. [retpoŝte protektita]

abstrakta

Grava koncepta progreso en la pasinta jardeko estis la kompreno, ke la procezo de drogmanio dividas frapajn komunumojn kun neŭra plasteco asociita kun natura rekompenco-lernado kaj memoro. Bazaj mekanismoj implikantaj dopaminon, glutamaton kaj iliajn intracelajn kaj genomajn celojn estis la fokuso de la atento en ĉi tiu esplora areo. Ĉi tiuj du neŭrotransmisiaj sistemoj, vaste distribuitaj en multaj regionoj de kortekso, lombika sistemo, kaj bazaj ganglioj, ŝajnas ludi ŝlosilan integran rolon en instigo, lernado kaj memoro, tiel modulante adaptan konduton. Tamen multaj drogoj misuzas praktikas siajn primarajn efikojn ĝuste sur ĉi tiuj vojoj kaj kapablas indiki daŭrajn ĉelajn ŝanĝojn en instigaj retoj, tiel kaŭzante miskondutajn kondutojn. Aktualaj teorioj kaj esploroj pri ĉi tiu temo estas reviziitaj el integra sistemo-vidpunkto, kun speciala emfazo de ĉelaj, molekulaj, kaj kondutaj aspektoj de dopamina D-1 kaj glutamata NMDA-signalado, instrumenta lernado, kaj drog-kondiĉado.

Ĉefa Teksto

Enkonduko

En iu momento de nia evolua historio, homoj komencis uzi psikoaktivajn drogojn. La uzo de koka planto povas esti trovita almenaŭ antaŭ 7000 jaroj, kaj estas arkeologia indico, ke la betala nukso (enhavanta arecolinon, muskarinan agoniston) estis maĉita antaŭ 11,000 jaroj en Tajlando kaj 13,000 antaŭ jaroj en Timoro (Sullivan kaj Hagen, 2002). Efektive, ekzistas proksima evolua rilato inter plantaj alkaloidoj kaj cerbaj neŭrotransmisiloj; nervaj sistemoj de vertebruloj kaj senvertebruloj enhavas kemiajn dissendilojn kaj ricevilojn, kiuj havas rimarkindan similecon al la strukturo de plant-derivitaj drogaj substancoj. Cannabinoidoj, nikotino, kokaino kaj opiatoj agas sur substratoj de cerba proteino, kiuj specife ligas ĉi tiujn komponaĵojn; alkoholo ankaŭ nerekte influas ĉi tiujn substratojn. Ĉe homoj, ĉi tiuj kaj aliaj drogoj de misuzo kapablas indiki sentojn de pozitiva emocio aŭ plezuro kaj malpezigi negativajn emociajn statojn kiel maltrankvilo kaj depresio (Nesse kaj Berridge, 1997). Tamen, ĉe vundeblaj individuoj, ripeta uzo de psikoaktivaj drogoj portas la riskon de dependeco kaj toksomanio, karakterizita de perdo de kontrolo pri drog-serĉanta konduto kaj gravaj adversaj konsekvencoj. Koob et al. 2004 kaj Volkow kaj Fowler 2000. La enigmo de toksomanio kaptis la atenton de klinikistoj, psikologoj, kaj farmakologoj dum multaj jardekoj - sed estas nur en la lastaj jaroj ke grandaj progresoj en molekula, kognitiva kaj kondutisma neŭroscienco provizis integran kadron por alfronti ĉi tiun problemon.

Eble la plej signifa koncepta progreso konsistigas la kreskantan komprenon, ke la procezo de toksomanio dividas frapajn similecojn kun neŭra plasteco asociita kun natura rekompenco-lernado kaj memoro. Specife, bazaj ĉelaj mekanismoj implikantaj dopaminon, glutamaton, kaj iliajn intracelajn kaj genomajn celojn estis la fokuso de intensa esplorado en ambaŭ areoj de rekompenco-lernado kaj toksomanio. Ĉi tiuj du neurotransmisiaj sistemoj, vaste distribuitaj en multaj regionoj de kortekso, lombika sistemo, kaj bazaj ganglioj, ŝajnas ludi ŝlosilan integran rolon en instigo, lernado kaj memoro. Nuntempe oni kredas, ke kunordigita molekula signalado de dopaminergiaj kaj glutamatergaj sistemoj, precipe per dopamina D-1 kaj glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) kaj α-amino-3-hidroksi-5-metilisoxazole-4-propionaj acidaj (AMPA) riceviloj, estas maltrankviliga okazaĵo en la indukto de intracelaj transkripciaj kaj translaciaj akvofaloj, kondukante al adaptaj ŝanĝoj en gena esprimo kaj sinaptika plastikeco, rekonfiguracio de neŭralaj retoj, kaj finfine konduto. Kutime la cerbo uzas ĉi tiujn mekanismojn por optimumigi respondojn en organismoj, kiuj finfine plibonigas postvivadon; klare estas tre adaptebla por lerni kie aŭ en kiaj cirkonstancoj troviĝas manĝaĵo aŭ danĝero kaj por sekve ŝanĝi kondutajn agojn. Multaj drogoj de misuzo praktikas siajn primarajn efikojn ĝuste sur ĉi tiuj vojoj kaj ŝajne kapablas indiki tre longtempajn, eble eĉ konstantajn, ŝanĝojn en instigaj retoj, tiel kaŭzante malbonkondutajn kondutojn. Berke kaj Hyman 2000, Hyman kaj Malenka 2001, Kelley kaj Berridge 2002 kaj Koob kaj Le Moal 1997.

En ĉi tiu recenzo, mi celas ĉefe fokusiĝi al dopaminergiaj kaj glutamatergaj neŭronaj retoj kaj iliaj interagoj. Mi unue pripensas la problemon de biologia instigo kaj ĝiaj neŭralaj substancoj en evolua kunteksto, emfazante la fruan filogenetikan disvolviĝon de molekulaj sistemoj taŭgaj al plasteco. Aktuala esplorado pri dopaminaj kaj glutamataj koditaj sistemoj rilate al sinaptika plastikeco kaj adapta motora lernado estas reviziita. Fine mi provas ligi ĉi tiujn trovojn kun rilataj laboroj pri drogoj de misuzo, tirante paralelojn rilate al dividitaj mekanismoj inter memoro kaj toksomanio. Krom lumigi bazajn mekanismojn, prilabori plastikecon en apetit-motivaj sistemoj havas gravajn implicojn por homa sano. Maladapta uzado de drogoj (toksomanio) kaj de nia plej esenca natura rekompenco, manĝaĵo (obezeco), kvankam ne evidente ligita rilate etiologion, tamen kune konsistigas la plej signifajn problemojn pri publika sano alfrontitaj de evoluintaj homaj socioj en la 21st-a jarcento.

Evolua Kadro por Plasteco en Motivaj Sistemoj

Por kompreni la rilaton inter memoro kaj toksomanio, unue utilas konsideri konsumadon de drogoj kaj la sistemojn, sur kiuj ili agas el larĝa evolua perspektivo. Kiel menciite supre, iam en la evolua evoluo de Homo sapiens, individuoj kaj kulturoj komencis korpigi konsumon de drogoj kaj alkoholo en ĉiutaga vivo. Ĉi tiuj kondutoj probable evoluis el hazarda malkovro al komponaĵoj en sovaĝaj plantoj dum manĝado. Ekzemple, arkeologiaj evidentaĵoj sugestas, ke aborigenoj tra Aŭstralio uzis uzon de indiĝenaj nikotinaj plantoj dum dekoj da jaroj antaŭ la alveno de kolonianoj (Sullivan kaj Hagen, 2002), kaj estas bone konstatite, ke denaskaj popoloj en la anda regiono de Sudameriko ekspluatis la kokainan planton multe antaŭ sia kultivado antaŭ 7000-jaroj antaŭe (Schultes, 1987). Fructivoraj vertebruloj konsumis malaltajn nivelojn de alkoholo dum milionoj da jaroj, en matura frukto manĝita de birdoj kaj mamuloj, kaj fermentanta alkoholo estis kulturita de homaj socioj dum pli ol 6000-jaroj (Dudley, 2002). Klare, ĉu renkontitaj de furaĝado aŭ intence kultivitaj, psikoaktivaj drogoj estas per difino plifortigantaj, per tio, ke kondutoj ripetiĝos por akiri ĉi tiujn substancojn. Drogoj servantaj kiel plifortigiloj ne estas unike homa fenomeno. Multaj specioj, kiel ekzemple ratoj, musoj, kaj nehomaj primatoj, rekte mem-administros plej multajn drogojn uzatajn aŭ misuzitajn de homoj - kiel alkoholo, heroino, kaj aliaj opiatoj, kanabinoidoj, nikotino, kokaino, amfetamino, kaj kafeino. Bestoj faros kontraŭan respondon - ekzemple, premante levilon - por akiri intravenan infuzaĵon de ĉi tiuj komponaĵoj, kaj en iuj kazoj (kiel kokaino) mem-administros la drogon ĝis la morto, ignorante aliajn esencajn rekompencojn. kiel manĝaĵo kaj akvo Aigner kaj Balster 1978 kaj Bozarth kaj Saĝa 1985. Estas rimarkinde, ke 5-tagaj rataj infanoj lernas preferi odorojn, kiuj estis asociitaj kun morfino (Kehoe kaj Blass, 1986); eĉ kankro montras pozitivan lokkondiĉon al psikostimulantoj (Panksepp kaj Huber, 2004). Atentu, ke en ĉiuj ĉi tiuj ekzemploj, lernado okazis - la organismo montras adaptadon en konduto, kiu supozeble reflektas ian rekompencan valoron de la drogo, aŭ pli precize, la valoron de la stato, kiun ĝi induktas. Ĉi tiuj kondutaj trovoj sugestas ne nur, ke ekzistas oftaj kemiaj kaj molekulaj substratoj, kiuj rekompencas drogajn alirojn tra phyla, sed ankaŭ, ke kritika trajto de interagado kun drogo-organismo estas la plastikeco. Kial ĉi tiel?

Antaŭ ol pensi pri kiel rekompencaj eventoj aŭ drogoj ŝanĝas plastikecon en la cerbo, estas utile komenci kun du gravaj premisoj. Unue, specifaj kaj filogenetike antikvaj instigaj sistemoj ekzistas en la cerbo kaj evoluis dum milionoj da jaroj da evoluo por certigi adaptadon kaj postvivadon. La primordiaj radikoj de instigo videblas eĉ en bakterioj, la plej frua vivo sur la tero. Ekzemple, coli bakterioj havas kompleksajn genetikajn maŝinojn, kiuj spronas ilin al nutraĵoj kiel sukero kaj for de irritantoj kaj toksinoj Adler 1966 kaj Qi kaj Adler 1989. Due, ĉi tiuj sistemoj okupiĝas pri percepto de mediaj stimuloj, tio estas informoj, kaj kiam tiel engaĝitaj generas specifajn afektajn statojn (pozitivajn aŭ negativajn emociojn) kiuj estas provizoraj, potencaj ŝoforoj kaj / aŭ subtenaj kondutoj. Pozitivaj emocioj ĝenerale servas por kontakti la organismon kun rimedoj potenciale utilaj - manĝo, akvo, teritorio, pariĝo aŭ aliaj sociaj ŝancoj. Negativaj emocioj protektas la organismon kontraŭ danĝero - ĉefe por certigi batal-aŭ-flugajn respondojn aŭ aliajn taŭgajn defendajn strategiojn, kiel submetiĝema konduto aŭ retiriĝo, protekto de teritorio aŭ parenco, kaj evitado de doloro. Cerbaj sistemoj kontrolas la eksteran kaj internan (korpan) mondon por signaloj kaj kontrolas la elfluon kaj fluon de ĉi tiuj emocioj. Plie, la kemia kaj molekula subskribo por generado de motivaj statoj kaj iniciatado de plasteco (ekz., Monoaminoj, proteinoj G-kunigitaj de proteinoj G, proteinoj kinaseoj, CREB) estas plejparte tre konservataj tra la tuta evoluo. (Kelley, 2004a).

Specialaj Intencaj Motivaj Sistemoj

Rilate al la unua premiso, la vertebra cerbo enhavas multnombrajn elektajn sistemojn, kiuj estas adaptitaj por specifaj celoj, kiel pariĝo, socia komunikado kaj ingestaĵo. Korespondaj sistemoj ekzistas en la senvertebrula cerbo. Lastatempe estis amplekse evoluinta neŭroatomatika kadro por organizado de instigaj sistemoj, kun fokuso pri tio, kio nomiĝas "kondutaj kontrolaj kolonoj". (Swanson, 2000). Swanson proponas, ke tre bone difinitaj kaj tre interkonektitaj aroj de nukleoj en la hipotalamo kaj ĝiaj cerbaj etendaĵoj estu dediĉitaj al ellaboro kaj kontrolo de specifaj kondutoj necesaj por postvivado: spontanea lokomotora konduto kaj esplorado, kaj ingesta, defensiva kaj reprodukta konduto. Bestoj kun kronikaj transiroj en kiuj estas ŝparita la hipotalamo povas pli-malpli manĝi, trinki, reproduktiĝi kaj montri defendajn kondutojn; dum se la cerbo estas transigita sub la hipotalamo, la besto montras nur fragmentojn de ĉi tiuj kondutoj, ebligitaj de motoraj generatoroj. en la cerboŝtono. Multaj kompleksaj neŭkemie, anatomie kaj hormone koditaj sistemoj ekzistas por optimumigi supervivon de la individuo kaj la specio, kiuj iras de opioidoj signalantaj afliktojn en rataj hundidoj apartigitaj de sia patrino ĝis seksaj steroidoj direktantaj seksan diferencigon kaj reproduktan konduton. Tiel, malsato, soifo, sekso, agreso, kaj la bezono de aero, akvo, kaj ŝirmejo aŭ teritorio estas specifaj motivaj statoj, kiuj ekzistas por la organismo serĉi la stimulojn, kiuj celos ĝian bazan postvivadon.

Motivaj Sistemoj Estas Aktivigitaj De Salaj Stimuloj, Rezultantaj En Afektaj Ŝtatoj

Ĉi tiuj statoj tamen ne estas aktivigitaj senĉese (escepte spirado); nur en respondo al apartaj kondiĉoj, situacioj, aŭ bezonoj estos uzataj motivaj cirkvitoj, kondukante al la dua premiso - ke ĉi tiuj vojoj estas aktivigitaj de specifaj mediaj (internaj aŭ eksteraj) stimuloj aŭ sensaj kondiĉoj kaj estas amplifitaj kaj vigligitaj de tuŝi or emocio. Oni postulis ke instigo estas la "potencialo”Por konduto kiu estas enkonstruita sistemo de kondutisma kontrolo (Buck, 1999). Emocioj aŭ kortuŝaj statoj estas la voĉlegi de ĉi tiuj specialaj celaj sistemoj kiam aktivigitaj, tio estas la demonstracio de la potencialo. Ekzemple, ĉiuj organismoj havas instinktivajn, enkonstruitajn mekanismojn por defenda konduto fronte al minaco aŭ danĝero; kiam minaco ĉeestas, la sistemoj estas aktivigitaj kaj speci-defensiva speco kondutas. Tiel, neŭralaj kaj kemiaj sistemoj ekzistas por ingestaĵo, agreso, kaj memdefendo, sed tiuj kutime nur manifestiĝas, aŭ "elmoviĝis" (la latina radiko de la vorto emo), en taŭgaj kondiĉoj. Ĉi tiu premiso gravas por kompreni toksomanion, ĉar drogoj de misuzo praktikas mallongdaŭrajn efikojn sur emocio (ekz., Heroino aŭ kokaino kaŭzanta eŭforon, alkoholon aŭ benzodiazepinojn malpezigante maltrankvilon, nikotino plibonigante atenton) sed aldone ŝajnas havi profundajn longdaŭrajn neŭroadaptajn efikojn sur la ripoza stato de kernaj motivaj sistemoj kaj ilia sentemo al perturbo. Skemata vido de ĉi tiuj ideoj, ankaŭ diskutita de Nesse kaj Berridge (1997) estas montrita en figuro 1.

Cerbcirkvitado engaĝita en memoro kaj toksomanio

La ĉi-supra konto sugestas, ke ekzistas specifaj cerbaj retoj, kiuj subigas motivon kaj emociojn kaj ke ambaŭ funkcio kaj adapto (plasteco) en ĉi tiuj retoj estas ebligitaj per eksterĉelaj kaj intracelulaj molekulaj signaloj. En la lastaj jardekoj, scioj pri ĉi tiuj retoj progresis rapide koncerne la detalan komprenon de ilia funkcia organizo, konektebleco, neŭkemia kaj neŭromumorala integriĝo, molekula biologio kaj rolo en kogno kaj konduto. La celo de ĉi tiu sekcio estas provizi tre kondensitan superrigardon de la ŝlosilaj elementoj kaj baza organizado de ĉi tiuj retoj, kun aparta fokuso sur cerbaj regionoj kaj vojoj, kiuj estas ofte implikitaj en aĉa lernado kaj drogmanio. Ekzistas kelkaj pli ĝisfunde bonegaj recenzoj de anatomio rilate al instigita konduto, al kiuj la leganto estas aludita por pli detalaj informoj kaj teoriaj implicoj de cerba neŭrokararchitekturo. Risold et al. 1997 kaj Swanson 2000. La suba temo estas, ke, tra evoluo, iom post iom kreskanta anatomia kaj molekula komplekseco de kortikotamotriaj cirkvitoj ebligis pli grandan kontrolon kaj pli kompleksajn interagojn kun malmolaj kablaj hipotalam-cerbaj cirkvitoj (la "kondutaj kontrolaj kolonoj" aŭ specialaj celaj sistemoj). Pro la riĉa plastikeco de kortekso kaj rilataj areoj kiel striato, mamuloj kapablas eksterordinare flekseblan kondutitan konduton kaj, kiel evolua kromefiko kiel ĝi estis, agordis esti tre sentemaj al drogoj, kiuj aktivigas ĉi tiujn sistemojn. figuro 2 provizas diagramon de ĉi tiuj koncernaj neŭralaj sistemoj.

Reciproka Komunikado inter Subkortikaj Specialaj Intencaj Sistemoj kaj la Vastigita Neocortex

Centra por ĉi tiu baza modelo de instigita konduto estas aprezo de la ĉefaj enigoj al ĉi tiuj hipotalamaj sistemoj, la ecoj de ĝia organizo rilate al aliaj ĉefaj cerbaj regionoj kaj ĝiaj celoj (vidu figuro 2). Kiel prilaborita supre, instigaj emociaj sistemoj ekigas agojn per specifaj signaloj - energiaj deficitoj, osmotika malekvilibro, olfaktaj indikoj, minacaj stimuloj - kiuj tuŝas la sistemon kaj iniciatas (krom finiĝas) agadon en specifaj cerbaj vojoj, efektivigante respondojn . En pli altaj mamuloj, neŭralaj kaj kemiaj signaloj de sensoraj sistemoj atingas la kondutan kontrolan kolumnon multnombraj, per ambaŭ anatomiaj kaj neŭroendokrinaj vojoj. Tamen dua kritike grava enigaĵo al la kondutisma kontrolkolumno devenas de la cerba kortekso, inkluzive de amasaj rektaj kaj nerektaj aferentoj de tiaj areoj kiel hipokampo, amigdala, prefrontal-kortekso, striato kaj pallidum. Per ĉi tiuj enigaĵoj, la motiva kerno havas aliron al la tre kompleksaj komputaj, kognaj kaj asociaj kapabloj de la cerba kortekso. Ekzemple, la hipokampo estas cerba strukturo, kiu ludas ŝlosilan rolon en asociaj memoraj retoj, kodigo kaj firmigo de novaj mediaj informoj, kaj en la lernado de rilataj informoj inter mediaj stimuloj. (Morris et al., 2003). Hipokampaj enigaĵoj el sublumaro innervas la kaudan aspekton de la kolumno implikita en furaĝado kaj provizas ŝlosilajn spacajn informojn por kontroli navigajn strategiojn; lokĉeloj estas trovitaj en regionoj de la mamulaj korpoj same kiel hipokampo, antaŭa thalamo kaj striato Blair et al. 1998 kaj Ragozzino et al. 2001. La rolo de la amigdalo en rekompensvaloro kaj lernado Cardinal et al. 2002 kaj Schoenbaum et al. 2000, aparte en ĝiaj flankaj kaj bazolateralaj aspektoj (kiuj estas intime ligitaj kun la frontotemporal-asociita kortekso) povas influi la flankan hipotalamon, ŝlosilan rekompencon kaj ekscitan nodon en la hipotalamo. Efektive, lastatempaj studoj subtenis ĉi tiun nocion; malkonekti la amigdalo-flankan hipotalamikan vojon ne abolicias manĝaĵon per si mem, sed ŝanĝas subtilan takson de la kompara valoro de la manĝaĵo bazita sur lernado aŭ sensoraj indikoj. (Petrovich et al., 2002). En iuj el niaj lastatempaj laboroj, senaktivigo de la amigdala malebligas esprimon de ingesta konduto mediata de striatalaj hipotalamaj cirkvitoj. (Will et al., 2004). La antaŭfrosta kortekso ankaŭ estas kritika parto de la instiga reto, mediacianta plenumajn funkciojn, laborantan memoron, kaj respondan gvidadon; Krom amasaj reciprokaj rilatoj kun multaj aliaj kortikaj regionoj, ĝi ankaŭ projektas vaste al la hipotalamo (Floyd et al., 2001). Aldone al influado de hipotalamo-cerbaj vojoj, ĉiuj ĉi ŝlosilaj kortikaj regionoj - hipokampo, amigdala kaj prefrontal-kortekso - projektas vaste al striatumo, uzante glutamaton kiel la primara neurotransmisilo (raportu figuro 2). La thalamo ankaŭ sendas densajn projekciojn kun glutamato al ĉiuj neocortexoj kaj striatoj. Ĉiuj ĉi tiuj regionoj havas altajn nivelojn de la ĉefaj subtipoj de glutamataj riceviloj — NMDA, AMPA / kainato kaj metabolotropaj riceviloj. Ekde dependa aktiveco, glutamate-kodita sinaptika modifo estas la ĉefa modelo por longtempa plastikeco en la nerva sistemo (Malenka kaj Nicoll, 1999), ne estas mirinde, ke glutamatergia aktivaĵo en ĉi tiuj kompleksaj retoj povas esence ŝanĝi la konduton de la reto kaj de la organismo, kiel oni detalos pli sube.

Aldona ŝlosila ero al la plastikeco eneca en ĉi tiuj cirkvitoj estas dopamino (DA). Dopaminergiaj neŭronoj situas en la mezcerbo, ene de la ventra tegmenta areo kaj substantia nigra. Ili sendas siajn aksonojn tra la meza antaŭcerba fasko kaj nervizas larĝajn regionojn ene de la supre ellaboritaj sistemoj - ĉefe striato, prealfronta kortekso, amigdalo kaj hipokampo. Dopaminergic-ricevo kaj la intraĉela influo de DA-signalado estas mediaciitaj tra la du ĉefaj subtipoj da G-protein-kunligitaj DA-receptoroj, la D-1-familio (D-1 kaj D-5) kaj D-2-familio (D-2/3 kaj D-4). Aliaj aminoj, kiel serotonino kaj norepinefrino, kiuj nervizas ĉi tiujn antaŭcerbajn regionojn, ankaŭ klare havas gravan rolon en sinapta plastikeco; tamen, ĉar la disvolviĝo de ĉefaj teorioj pri toksomanio kaj motivado baziĝis sur la rolo de dopamino, la nuna diskuto limiĝos al la interago de ĉi tiu sistemo kun glutamato. Plia kritika struktura trajto trafa al la nuna argumento estas kolokigo de dopaminergiaj kaj glutamatergaj fina stacioj en proksima proksimeco sur la samaj dendritaj spinoj. Sesack kaj Pickel 1990, Smith kaj Bolam 1990 kaj Totterdell kaj Smith 1989. Ekzemplo de ĉi tiu aranĝo en stria meza spina neŭrono estas montrita en figuro 3.

La potencialo por ĉela plastikeco en kortikaj kaj striaj regionoj tre pligrandiĝas kompare al cerbaj kaj hipotalamaj sistemoj. Efektive, genaj esprimaj padronoj povas malkaŝi ĉi tiun ekspansion en evolua evoluo. Plastec-rilataj genoj, kiel tiuj kodantaj proteinajn kinaseojn, CREB, tuj fruajn genojn, kaj postsinaptajn densecajn proteinojn, riĉiĝas en kortikostriaj cirkvitoj. Ekzemplo el nia materialo, montrita en figuro 4, montras, ke la kortekso kaj striato, kompare kun dienfazaj strukturoj, estas riĉaj en la proteina produkto de la geno zif268 (Ankaŭ konata kiel NGFI-A), transskriba faktoro, kiu eble implikiĝas en glutamato- kaj dopamina-mediata plastikeco Keefe kaj Gerfen 1996 kaj Wang kaj McGinty 1996. Tiel, la filogenetike plej lastatempe evoluinta kaj plivastigita cerba regiono (neocortekso) estas komplete kabligita por komuniki kun kaj influi la praajn kondutajn kontrolkolumnojn kaj kapablas pri kompleksa ĉela plastikeco surbaze de sperto.

Kiel la deveno de la termino sugestus, instigo devas finfine rezultigi kondutajn agojn. Agoj okazas kiam la motoraj eliroj de ĉi tiuj sistemoj estas signalitaj - ĉu per aŭtonomia eligo (korfrekvenco, sangopremo), visceroendokrina eligo (kortisolo, adrenalino, liberigo de seksaj hormonoj), aŭ somatomotora eligo (ekz. Lokomotio, instrumenta konduto, vizaĝa / parolaj respondoj, defendaj aŭ pariĝaj postenoj). Dum kunordigita esprimo de kuntekstaj dependaj motivoj, diversaj kombinaĵoj de ĉi tiuj efektaj sistemoj estas utiligitaj. Efektive, ĉiuj kondutregulaj kolumnoj projektas rekte al ĉi tiuj motor-efikaj itineroj (vidu figuro 2). Tamen, ĉe mamuloj, konscia, libervola kontrolo de agoj estas plue ebligita per supermetado de kortikaj sistemoj sur la bazaj senso-refleksaj retoj. Plie, ekzistas vasta reciproka komunikado inter la cerbaj hemisferoj kaj motoraj efikantaj retoj. Plia ĉefa principo por organizado de la kondutregulaj kolumnoj estas, ke ili projektas amase reen al cerba kortekso / libervola kontrolosistemo rekte aŭ nerekte per la dorsal thalamo, kiel montrite en figuro 2 Risold et al. 1997 kaj Swanson 2000. Ekzemple, preskaŭ la tuta hipotalamo projektas al la dorsala talamo, kiu siavice projektas al ĝeneraligitaj regionoj de neocortexo. Plie, lastatempe karakterizitaj neuropeptidaj koditaj sistemoj malkaŝis, ke orekso / hipokretino- kaj melanino-koncentrantaj hormonajn ĉelojn ene de la flanka hipotalamo (kiu mem havas intiman aliron al endokrina, energia ekvilibro, kaj aŭtonomaj regionoj) projektas rekte al ĝeneraligitaj regionoj ene de neokortekso, amigdala, hipokampo kaj ventrala striato kaj povas esti tre grava por kondutisma ŝtatregulado kaj ekscitiĝo Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 kaj Peyron et al. 1998. figuro 5 montras ekzemplojn de hipotalamie senmovigitaj antaŭtempaj regionoj el nia laboro (Baldo et al., 2003). Ĉi tiu flua hipotalamika projekcio al la cerbaj hemisferoj estas ege grava anatomia fakto por kapti la nociojn ellaboritajn supre, ke intima aliro de asociaj kaj kognaj kortikaj areoj al bazaj motivaj retoj ebligas la generacion de emocioj aŭ la manifestiĝo de "instiga potencialo." Tiel, en la primata cerbo, ĉi tiu substanca reciproka interagado inter filogenetike malnovaj kondutismaj kolumnoj kaj la pli lastatempe evoluinta kortekso subservanta pli altajn ordajn procezojn kiel lingvo kaj kogno ebligis dudirektan straton por regado de motivaj statoj. Ne nur cirkvitoj kontrolantaj proprajn motorajn agojn, decidadon kaj plenuman funkcion influas kaj modulas bazajn veturadojn, sed agado en la kernaj motivaj retoj povas doni emociajn kolorojn al konsciaj procezoj kaj fleksi ilin laŭ manieroj ne facile alireblaj por la konscia menso. Ĉi tiu ideo, instigita en iuj teorioj de toksomanio, kiuj emfazas kutimon kaj aŭtomatan mekanismon (ekz. Everitt et al. 2001 kaj Tiffany kaj Conklin 2000), povas esti ŝlosila por kompreni homajn motivajn movojn, inkluzive tiujn asociitajn kun toksomanio.

Dopamina- kaj Glutamato-Iniciatita Plastikeco: De Ĉelo al Konduto

Nun estas multe da evidenteco, ke la integriĝo de dopaminaj kaj glutamataj koditaj signaloj ĉe la ĉela kaj molekula nivelo estas fundamenta okazaĵo sub la longtempa plastikeco kaj rekompenco-rilata lernado en kortikostriaj retoj. Efektive, la ĉefa nuna modelo sugestas, ke ĉeloj, sur kiuj dopaminergiaj kaj glutamatergaj signaloj efikas, (ekz. Mezgrandaj spaj neŭronoj ene de striato, aŭ piramidal ĉeloj ene de kortekso) agas kiel koincidaj detektiloj en asociaj lernadaj procezoj Berke kaj Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds kaj Wickens 2002 kaj Sutton kaj Beninger 1999. Tiel, glutamato kodas relative specifajn sensorajn, motorajn kaj mnemajn informojn en kortik-kortikaj, kortikostriaj kaj taŭmokortikaj sistemoj, dum dopaminaj neŭronoj estas pensitaj respondi en tutmonda senco al neviditaj, rekompencaj, aŭ elstaraj eventoj en la medio. Horvitz 2000 kaj Schultz 2002. La kunordigita signalado de ambaŭ de ĉi tiuj sistemoj ludas esencan rolon en formado de sinaptaj agordoj kaj en ŝanĝo de la agado de neŭraj ensembloj.

Ĉela Evidenteco

En la modelaj sistemoj studitaj, ĉefe la dorsal kaj ventra striatumo kaj prefrontal-kortekso, ekzistas konverĝaj evidentaĵoj, ke dopamina enigo, precipe stimulo de D-1-receptoroj, signife ŝanĝas neŭronan eksciteblecon, membranajn eblajn oscilojn, kaj la flekseblecon de envenantaj ekscitaj signaloj. Piramidaj kaj mezaj spinecaj neŭronoj montras nekutimajn, neliniajn ŝtatajn transirojn; normale tenita preskaŭ senmova per tre negativa ripoza membrano-potencialo ĉefe movata de K⁺ fluoj ("malsupren stato"), ili periode ŝanĝas ŝtaton al pli senhoma "supre" stato, kie ili povas generi agadon potencialoj. (Wilson kaj Kawaguchi, 1996). Ĉi tiuj subaj statoj, necesaj por ĉela pafo kaj transdono de koheraj signaloj al regionaj motoroj, dependas de enigo de cerba kortekso kaj talamo O'Donnell kaj Grace 1995 kaj Wilson 1995. Ĉi tiuj transiroj estas probable kritikaj por la stabileco de sistemo kaj la enigmo de fluo de informo; la amasa ekscitiĝa enigo de kortekso estus venena sen la potencaj interne rektigantaj kaliajn fluojn; tamen sumado de specifaj, elstaraj ekscitaj signaloj permesas selektadon de apartaj enigoj, kiuj nuntempe plej gravas. Per malsame interagado kun ekscititaj AMPA- kaj NMDA-mediataj fluoj, dopamino modulas ĉi tiun elektan procezon, kaj ĝiaj postsinaptaj efikoj plejparte dependas de la aktuala membrana potencialo. Ekzemple, D-1-receptoro-aktivaĵo ŝajnas havi du ĉefajn postsinaptajn efikojn kaj ankaŭ ŝajnas esti necesa por ĉela plasteco kaj finfine por plifortigo de la elektita kortikostria aro kaj antaŭenigo de nova adapta konduto. Kiel tio okazas?

Unue, D-1-receptoro-aktivado havas gravajn interagojn kun ambaŭ K⁺ kanaloj kaj L-tipo Ca²⁺ kanaloj. D-1-aktivigo plibonigas K⁺ fluoj proksime al la ripoza potencialo, antaŭenigante la subpremadon de ekscitebleco (Pacheco-Cano et al., 1996). Tamen, proksime al pli depolarigitaj ŝtatoj, D-1-stimulado havas la kontraŭan efikon; ĝi pliigoj ekscitebleco per plibonigo de L-tipo Ca²⁺ fluoj (Hernandez-Lopez et al., 1997). Multaj studoj pri striato kaj kortekso montras, ke dopamina D-1-receptoro-aktivigo plibonigas NMDA-elvokitajn ekscitojn Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey kaj Lacey 1997 kaj Wang kaj O'Donnell 2001. En studo en la prefrontal-kortekso (PFC), Seamans kaj kolegoj montris, ke D-1-agonistoj selektive plibonigas daŭrantajn (NMDA-mediaciitajn) komponentojn de la ekscitita postsinaptika kurento; ili proponas, ke ĉi tiu neuromodulatoria mekanismo povus esti ŝlosila en konservado de agadaj ŝablonoj, kiuj estas esencaj por funkcia memoro (Seamans et al., 2001). Estas pliaj evidentecoj, ke DA-signaloj ludas influan rolon en ebligado kaj konservado de ŝtatoj. Ekzemple, transiroj al subŝtataj neŭronaj neŭronoj estas blokitaj per apliko de D-1-antagonisto (Lewis kaj O'Donnell, 2000); simila rezulto estis observita en striaj neŭronoj (Okcidenta kaj Gracia, 2002).

La integriĝo de sistema alproksimiĝo kun elektrofisiologiaj metodaroj, en tranĉaĵa laboro kaj en vivo-modeloj, malkaŝis multon pri reto de plastikeco en vojoj subservantaj motivadon kaj rekompencon de lernado. Estas konsiderinda pruvo de la pasinta jardeko, ke stimulado de kortikaj enigaĵoj al striaj ĉeloj povas indukti LTP aŭ LTD, depende de stimulaj parametroj, striatala regiono kaj diversaj sinaptaj kondiĉoj. Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 kaj Reynolds kaj Wickens 2002. Ekzemple, LTP en striaj tranĉaĵoj dependas de la tempa koincido de ekscitita enigo kun dopamina D-1-aktivigo Kerr kaj Wickens 2001 kaj Wickens et al. 1996. Stimuli hipokampajn aŭ amigdalajn aferojn al ventrala striatumo induktas longdaŭran plastikecon (Mulder et al., 1997), kaj estas evidenteco de gravaj interagoj aŭ enpado inter ĉi tiuj enigoj (Mulder et al., 1998). Floresco kaj kolegoj montris, ke D-1 kaj NMDA-receptoroj partoprenas ĉi tiun procezon Floresco et al. 2001a kaj Floresco et al. 2001b. La laboro de Jay kaj kolegoj plue substrekas la rolon de D-1 kaj NMDA-dependa signalado kaj asociitaj intracelulaj eventoj en sistemaj plastoj; ekzemple, longtempa potenco en hipokampo-antaŭfrontalaj sinapsoj dependas de koaktivigo de DA D-1 kaj NMDA-riceviloj same kiel intracelaj akvofaloj implikantaj PKA Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 kaj Jay et al. 1998. Efektive, la hipokampo povas esti kerna regiono por determini sinaptan integriĝon ene de la ventra striato, ĉar ĝi ŝajnas esenca por subteni statojn (kaj do spikajn pafojn) en ventraj striataj neŭronoj. Goto kaj O'Donnell raportis, ke sinkrona agado estas observata inter la ventra hipokampo kaj ventra striato. (Iru kaj O'Donnell, 2001) kaj tiu analizo de la tempa organizo de sinaptika konverĝo inter antaŭfronto kaj aliaj limuzikaj (ekz. amigdala, hipokampo, paraventricula talamo) provizas evidentecon por eniga selektado kaj koincida detekto (Iru kaj O'Donnell, 2002). Kunigitaj, ĉi tiu impona aro de neŭrofiziologiaj datumoj liveras fortan subtenon al la nocio, ke sinaptika integriĝo de DA- kaj glutamataj mediataj signaloj, ĉe multnombraj nodoj en kortikotamaj striatalaj retoj, partoprenas en formado de neŭralaj aktivadaj ŝablonoj, kiuj eble reflektos novan lernadon.

Molekulaj kaj Genomaj Alproksimiĝoj

Se eksterĉela tempa kunordigo de DA kaj glutamata signalado permesas rekonfiguron de neŭralaj retoj, ĉi tiu signalado devas esti reflektita en la agado de intracelulaj signalaj transduktaj molekuloj, kiel cikla AMP kaj proteinoj kinases, en regulado de certaj genoj kaj en nova proteina sintezo ĉe la sinapso Tia agado kompreneble estas konata kiel la bazo por lernado kaj memoro, kaj en la lastaj jaroj, multaj bonegaj resumoj estis donitaj (ekz. Abel kaj Lattal 2001, Kandel 2001 kaj Morris et al. 2003). Ĉi tie, mi ŝatus fokusi specife sur ekzemploj de DA-kaj glutamate-mediatoj en transskribo kaj tradukado, kiuj povus havi specialan gravecon al adaptiĝoj en kortikostriaj retoj. La dendraj dornoj de piramidaj ĉeloj en kortekso kaj dornaj neŭronoj en ventra kaj dorsa striatumo estas pensitaj kiel la ĉefa loko de sinapsa modifo figuro 3). Kiel menciite antaŭe, dopaminergaj kaj glutamatergaj axonoj konverĝas sur la samajn dendritajn dornojn, en proksimeco inter si Sesack kaj Pickel 1990, Smith kaj Bolam 1990 kaj Totterdell kaj Smith 1989. La ĉefaj intrakelaj biokemiaj akvofaloj subestaj respondoj al stimulo, kiuj rezultigas longdaŭran plastikecon, estas bone prilaboritaj. Aktiveco ĉe la glutamata sinapso implikas aktivadon de AMPA-receptoroj kaj tensi-dependaj NMDA-riceviloj, kio rezultigas gravan enfluon de kalcio tra NMDA-kanaloj. Dopamina reguligas esprimon de cAMP per interagoj kun D-1 kaj D-2 (proteino G kunigitaj) riceviloj. Ĉi tiuj diversaj duaj mesaĝistoj aktivigas multoblajn kinaseajn vojojn, inkluzive de PKA, PKC, CaMK, kaj ERK / MAP / RSK kinases, kiuj interagas unu kun la alia, regas la fluon de kalcio, kaj konverĝas sur ŝlosilaj transskribaj elementoj kiel CREB. Fosforiligo de CREB rezultigas CREB-ligadon al multnombraj respondelementoj en multaj genoj, tiel rezultigante la indukton de gena esprimo kaj sintezon de multaj sinaptaj proteinoj, iuj el kiuj estas diskutitaj sube. CREB estas interesa kandidato por koincida detektilo implikita en asociaj lernoj, ĉar ĝi estas reguligita per kalcio kaj PKA, kiuj transdonas la glutamatan kaj dopaminan signalon respektive. (Silva et al., 1998). La intracelula proteino DARPP-32 kaj unu el ĝiaj ĉefaj celoj, proteina fosfatasa-1 (PP-1), ankaŭ estas signifa regulisto de la fosforila stato de multaj intracelulaj efikiloj. (Greengard et al., 1998). Frua okazaĵo en sinaptika plastikeco estas indukto de aro de tujaj fruaj genoj kaj transskribaj faktoroj, kiuj estas disdonitaj laŭlarĝe sed aparte riĉigitaj en kortikostriaj strukturoj, kiel ĉ.fosi, c-jun, NGFI-B, homer1A, ania 3, arkoKaj zif268 (NGFI-A, krox-24). Indukto de multaj el ĉi tiuj genoj pruviĝis esti NMDA kaj / aŭ DA D-1 dependa. Ekzemple, fosforiligo de CREB kaj indukto de fruaj respondaj genoj estas blokita de NMDA kaj / aŭ D-1-antagonistoj Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner kaj Kitai 2000, Steward kaj Worley 2001b kaj Wang et al. 1994. Tiel, multaj detaloj pri dopaminergiaj kaj glutamataj reguligitaj biokemiaj vojoj estis eligitaj (kiel resumite en figuro 3), kvankam kiel ĉi tiuj mekanismoj tradukiĝas al stabila sinaptika ŝanĝo kaj ŝanĝoj en konduto restas nekonataj.

Ekscitaj lastatempaj trovoj donas novajn direktojn por esplorado pri bruligado de ĉi tiuj malfacilaj mankoj. Iuj el ĉi tiuj fokusas pri novaj interagoj inter glutamato kaj D-1-riceviloj. Ekzemple, krom konverĝaj signaloj ene de la neŭrono, ŝajnas esti rektaj fizikaj interagoj inter D-1 kaj NMDA-riceviloj. Tre lastatempaj esploroj en hipokampa histo montras apartajn protein-proteinajn interagojn, kiuj reguligas la funkcion de NMDA-riceviloj, kun specifaj regionoj en la karboxila vosto de la D-1-receptoro interaganta kun NR1-1a kaj NR2A-subunuoj de la NMDA-receptoro. Lee et al. 2002 kaj Pei et al. 2004. Ĉi tiu interagado permesas pliigitan plasman membran enmeton de D-1-riceviloj, provizante eblan bazon por pliigita plasteco kun liberigo de DA. Konforme al ĉi tiu ideo, estas raportite, ke en kulturitaj striaj neŭronoj, aktivigo de la NMDA-ricevilo kaŭzas redistribuon de D-1 (sed ne D-2) riceviloj de la interno de la ĉelo ĝis la plasmembrano de dendritaj spinoj, ankaŭ rezultigante funkcian kreskon de adenilata ciklasa aktiveco (Scott et al., 2002). Rimarkinde, la inverse povas esti vera, almenaŭ por AMPA-riceviloj; stimulado de D1-receptoroj en kulturita nukleo accumbens neŭronoj plibonigas surfacan AMPA (gluR1) ricevilan esprimon (Chao et al., 2002), procezo dependa de PKA (Mangiavacchi kaj Lupo, 2004).

Plia kompreno pri tradukaj ŝanĝoj induktitaj de interagoj de NMDA-D-1 povas esti provizita per laboro pri proteina sintezo ĉe dendritaj sinaptaj retejoj kaj organizado de proteinoj de postsinaptaj densecoj. Multe ekscita laboro estis farita sur dendritike celitaj ARNm arko (aktiveco-reguligita citoskeleta proteino) kaj CaMKII (Steward kaj Schuman, 2001). arko estas frua responda geno kies mRNA estas selektive celita al ĵus aktivigitaj sinaptaj retejoj, kie ĝi estas tradukita kaj enigita en la afiŝonaptan densecan komplekson (Steward kaj Worley, 2001a). Ĉi tiu selektema aktivado kaj celado estas blokita de loka infuzaĵo de antagonistoj de NMDA-receptoroj (Steward kaj Worley, 2001b). Arko tial ŝajnas esti unu el multaj proteinoj (ekz. PSD-95, Shank, Homer, por nomi nur kelkajn) kiuj estas fizike ligitaj al la NMDA-ricevilo kaj kontribuas al kaj funkcio kaj skvamado de ĵus modifitaj sinapsoj per kontrolo de dendrita spino. formado (Sheng kaj Lee, 2000).

Adaptema Konduto, Lernado, kaj Rekompenco: De Dendritoj al Decidiĝo

La sekva demando fokusas pri tio, ke tiaj ĉelaj kaj molekulaj fenomenoj sub la glutamato-dopamina interagado povus rezultigi la adaptojn en kondutaj agoj, kiuj reflektas lernadon. Kvankam ekzistas granda literaturo sur la ĉela bazo de diversaj specoj de lernado kaj memoro, por la celoj de ĉi tiu diskuto, mi fokusos pri cel-direktita instrumenta lernado. Instrumenta lernado, en kiu organismo lernas novan motoran respondon por akiri pozitivan rezulton (akirado de manĝaĵo kiam malsatas, evitado de danĝero aŭ doloro), estas unu el la plej elementaj formoj de kondutisma adapto. Dickinson kaj Balleine 1994 kaj Rescorla 1991. Efektive, eĉ Aplysia povas esti trejnita por okupiĝi pri lernita instrumenta respondo; rimarkinde, dopamino estas implikita en la formado de ĉi tiu respondo (Brembs et al., 2002). Respondeca lernado estas mediata per la evoluo de scio (aŭ kognitiva reprezentado) de kontingento inter la ago kaj la rezulto aŭ celo (la "rekompenco"). Multa empiria laboro subtenas la ideon, ke bestoj disvolvas konojn pri situacioj kaj estas sentemaj al ŝanĝoj en kontingentoj, motivaj statoj, nuna kaj pasinta valoro de la plifortigilo, ktp. Colwill kaj Rescorla 1990 kaj Dickinson kaj Balleine 1994. Pavloviaj indikoj, stimuloj aŭ kuntekstoj, kiuj estis asociitaj kun rekompenco, ankaŭ havas fortan efikon al instrumenta lernado Cardinal et al. 2002 kaj Rescorla 1991. Rescorla proponas, ke la tri ĉefaj elementoj ĉeestantaj dum instrumenta lernado, la respondo aŭ ago, la rezulto aŭ rekompenco, kaj la stimulo aŭ kunteksto, kiu iĝas asociita kun la rekompenco, ĉiuj dividu binarajn asociojn inter si. Binaraj asocioj eble ellaboriĝos en pli kompleksajn hierarkiajn reprezentadojn, en kiuj la stimulo estas asociita kun la respondo-rezulta rilato (vidu figuro 6).

Tia lernado postulus sistemon, kiu selektive amplifas kondutojn, kiuj estas komence generitaj de stokastikaj procezoj; la adapta valoro de agoj devas esti instigita per sinaptaj ŝanĝoj en cirkvitoj koncernaj por tiuj kondutoj (neŭralaj "valor-sistemoj" [Friston et al., 1994]). Neŭtra reto-teorio kaj komputila modeligado traktis ĉi tiun problemon pri plifortiga lernado. Sistemoj pri artefarita plifortigado (RL) ĝustigas sian konduton kun la celo maksimumigi la okazon de plifortigaj eventoj tra la tempo Barto 1995 kaj Sutton kaj Barto 1981. RL-modeloj uzas respond-dependajn reagojn, kiuj taksas rezultojn kaj ebligas al la lernanto ĝustigi agadon por maksimumigi "bonecon" de konduto. Barto rimarkas, ke tia sistemo bezonos taksi malfruajn kaj tujajn konsekvencojn kaj "trakti kompleksajn implikiĝojn de agado kaj iliaj sekvoj tra la tempo." Ĉi tio nomiĝas la "tempa problemo pri asignado de kredito." En tio, kio estas nomata "aktoro-kritikisto" arkitekturo ene de la neŭrala reto, la "kritikisto" (kiu havas aliron al kunteksto kaj instiga stato) liveras al la "aktoro" reagojn pri kondutproduktaĵo kaj asignas pezojn al la aktoro. tuj antaŭaj agoj. Proksime rilata al ĉi tiu nocio estas matematikaj modeloj uzantaj la temporal-diferencan algoritmon de plifortiga lernado (Sutton kaj Barto, 1998). En ĉi tiu modelo, kiu estas proponita kalkuli la konduton de la dopaminergiaj neŭronoj dum lernado ĉe bestoj Schultz 2002 kaj Schultz et al. 1997, lernado dependas de la grado de neantaŭvidebleco de primaraj plifortigiloj. Retoj kodas "prognozan eraron" en reala tempo, kiu baziĝas sur la diferenco inter la efektiva okazo de plifortigilo kaj ĝia antaŭdiro; ne plu lernado okazas kiam la evento estas tute antaŭdirita kaj la erara termino estas nulo. La modelo aplikiĝas al kaj Pavloviana kaj instrumenta aŭ kondutisma lernado (Schultz kaj Dickinson, 2000). En ĉi-lasta kazo, kondutaj agoj estas taksitaj rilate al neviditaj okazaĵoj (ekzemple, hazarda levil-gazetaro kaj neatendita manĝaĵa peleto), kaj la prognoza eraro kalkulas, kiu tiam modifas postajn prognozojn kaj agadon. Reto taŭga por plifortiga lernado ankaŭ bezonus modifi sinapsojn laŭ daŭraj manieroj, uzante hebban lernan mekanismon, en kiu antaŭ- kaj post-sinaptika agado kombiniĝas por influi longtempajn ŝanĝojn en ĉelaj funkcioj. Pluraj komputaj modeloj korpigis glutamatergian presinaptan enigaĵon al striataj mezaj spinecaj neŭronoj, postsinaptan pliiĝon de kalcio kaj la precizan tempigon de la dopamina signalo kiel bazon por modifeblaj sinapsoj enigitaj en kortikostriatan reton. Kotter 1994, Pennartz 1997 kaj Wickens kaj Kötter 1995.

Kortikostriaj retoj estas bele desegnitaj por trakti la postulojn de adapta motora lernado ellaborita supre, tiel en sia anatomia kaj molekula arkitekturo. Efektive, estas multe da eksperimentaj evidentaĵoj, ke sistemoj implikantaj antaŭfrontalan kortekson, striatumon, amigdala, kaj dorsan kaj ventran striatum partoprenas en instrumenta lernado. Ni montris, ke glutamato kaj dopamina-mediata signalado en multaj el ĉi tiuj regionoj estas kritika por la adaptoj necesaj por nova motora lernado. En la modelo, kiun ni uzas, malsataj bestoj devas lerni simplan levil-preman taskon por akiri sukerkajn buletojn Andrzejewski et al. 2004 kaj Pratt kaj Kelley 2004. Ni aparte interesiĝas pri la frua lernada periodo, kiam la besto okupiĝas pri intensa esplorado en operantan ĉambron (en nia nuntempe dungita versio de ĉi tiu tasko, ĝi jam spertis ian sperton en ĉi tiu ĉambro per hazardaj, neatenditaj sukeraj buletoj. estante prezentita). Dum ĉi tiu periodo, la rato estas motive kaj motorigita (snifoj, malantaŭoj, ambulatoj, nazotruoj, efektive, "furaĝoj") pro sia senigita stato kaj la aktivaj efikoj de la foja rekompenco. Hazarda levilo-gazetaro rezultigas rekompencan prezenton; sekvante plurajn el tiuj hazardaj paroj, ratoj komencas ripeti la levil-premilon. Kvankam por individua rato la kontenta reprezentado disvolviĝas sufiĉe rapide (dum tio povas daŭri plurajn tagojn da trejnado), la rapideco kaj efikeco de la konduto akiras relative malrapide; dum multaj tagoj, la besto plibonigas sian agadon kaj premas tre alte (vidu figuro 7).

Ni trovis ke infuzaĵo de la selektema NMDA-antagonisto AP-5 en certajn kortikolimbajn lokojn (inkluzive de la kerno de nucleus accumbens, bazolateral amigdala, kaj medial prefrontal-kortekso) dum ĉi tiu frua lernada periodo perturbas aŭ abolicias la kapablon de ratoj lerni respond-rezultajn kontingentojn. Kelley 2004b kaj Kelley et al. 2003. Rimarkinde, tiaj infuzaĵoj ĉe la samaj ratoj, post kiam ili lernis la taskon (kion ili ĉiuj faras dum trejnado sen kuracilo), havas nenian efikon sur konduto (en plej multaj lokoj). Spaca konduto kaj avara lernado ankaŭ implikas glutamatan receptoron aktivigi ene de kerno De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 kaj Smith-Roe et al. 1999. Akiro de instrumenta konduto ankaŭ dependas de aktivaĵo de riceviloj DA D-1, kaj pliaj datumoj sugestas, ke koincida detekto de aktivigo de D-1 kaj NMDA-receptoro, en la kerno de accumbens, prefrontal-kortekso, kaj eble aliaj regionoj, estas necesa por lernado Baldwin et al. 2002b kaj Smith-Roe kaj Kelley 2000. Drogoj enmiksiĝantaj en AMPA kaj muskarina receptoro funkcias ankaŭ malhelpas lernadon, sugestante, ke multnombraj kompleksaj signaloj interagas por kontroli plastikecon (PJ Hernandez et al., Prezentita; Pratt kaj Kelley, 2004a). Rilate al intracelula signalado, lastatempaj datumoj ankaŭ sugestas rolon por PKA kaj de novo proteina sintezo en la kerno accumbens Baldwin et al. 2002a kaj Hernandez et al. 2002. Interese rimarkas, ke blokado de proteina sintezo en la motora kortekso ne efikas sur kontingenta lernado, sed malebligas plibonigon de instrumenta motora lerteco dum kunsidoj (Luft et al., 2004). Dum kunordigita agado de dopaminaj kaj glutamataj sistemoj povas ludi diferencajn rolojn en ĉi tiuj diversaj antaŭ-cerbaj regionoj (ekz., La amigdala estas probable prilabori malsamajn specojn de informoj ol la hipokampo aŭ akcentaj kernoj), intrigaj komprenoj estis sugestitaj en freŝaj esploroj. Ekzemple, la Pavloviaj kuntekstaj indikoj, kiuj asocias kun rekompenco, havas potencan influon en aktivado kaj regulado de daŭra konduto Corbit et al. 2001, Dayan kaj Balleine 2002 kaj Dickinson kaj Balleine 1994. NMDA-ricevilo blokado en la kerno akcenta kerno malhelpas akiron de Pavloviana alproksimiĝa konduto (Di Ciano et al., 2001), sugestante, ke NMDA-ricevilo-aktivado en ĉi tiu regiono estas necesa por elstaraj signoj por akiri kontrolon pri aliraj respondoj. Interese, en tiu studo, DA-antagonisto ankaŭ forte malaprobis alproksimigan lernadon, kaj AMPA-antagonisto tuŝis agadon de la lernita respondo. Lesoj kaj dopaminaj elfluoj ene de la akciuloj ankaŭ abolicias lernitajn proksimajn kondutojn Parkinson et al. 1999 kaj Parkinson et al. 2002. Ĉi tiu laboro sugestas, ke fruaj asocioj de stimulo-stimulo (pavloviaj) influas la produktadon de instrumentaj respondoj, kiuj povus konduki al estontaj pozitivaj rezultoj kaj ke ĉi tiu influo postulas DA kaj glutamatan agadon en la amigdalo-accumbens-vojo (Cardinal et al., 2002).

Nia propra analizo de la mikrostrukturo de konduto en la operanta ĉambro ankaŭ donas komprenojn pri la kondutaj mekanismoj subaj interrompoj en lernado induktitaj de glutamataj aŭ dopaminaj antagonistoj (PJ Hernandez et al., Prezentis; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , abstrakta, Volumo 29). Krom mezuri levil-premadon dum instrumenta lernado, ni ankaŭ registras nazotruojn en la pladon por manĝo - senkondiĉa respondo necesa por efektive akiri la manĝaĵon, sed ankaŭ multe pliiĝis sub kondiĉoj de alta ekscitiĝo aŭ "foja rekompenco". Ni analizis ĉi tiujn respondojn en la unuaj kelkaj kunsidoj de la tasko kaj uzis komputilan programon, ke tempo stampas la ordon kaj temporal rilaton de eventoj (nazo-poke, levilpremado, rekompencaj liveraĵoj). Ekde (en pli lastatempaj eksperimentoj, ekz. Pratt kaj Kelley, 2004) ni projektas la taskon, ke ĉiuj bestoj ricevu "senpagajn" hazarde liveratajn buletojn dum ĉi tiuj unuaj 2-tagoj kaj ĉar la plej multaj bestoj ankoraŭ ne lernis levilpremi, ĉi tiuj kunsidoj donas okazon mezuri la temporaran organizadon de konduto ĉirkaŭa rekompenco. , antaŭ aŭ dum frua instrumenta lernado. Kiel oni povas vidi en figuro 8, bestoj sub la influo de AP-5 montris draste malpligrandigitajn nivelojn de nazotruoj, eĉ kiam plifortiga denseco egalas inter drogaj kaj kontrolaj grupoj. Plie, se oni mezuras la latentecon inter liverado de plifortigilo kaj naso-poke, kaj ankaŭ la probablo de naska pokeo konsiderante ke plifortigilo ĵus liveris, ni trovas markitajn diferencojn en la konduto de bestoj kun obtuza blokado de NMDA-ricevilo. Ĉi tiuj ratoj preskaŭ triobligis la latentojn por eltiri pelletojn kaj malpliigis la probablecon, ke nasko-poke okazos post liverado de plifortikigilo. Tamen, niaj aliaj studoj montras nenian efikon al ĝenerala motora agado en senrilataj kuntekstoj, nek al konsumado de nutraĵoj nek al ia aspekto de manĝa konduto. Kelley et al. 1997 kaj Smith-Roe et al. 1999, kaj la drog-traktitaj ratoj ĉiam konsumas la buleton, kiam ili trovos ĝin. Tiel, ĝeneralaj motivaj aŭ motoraj mankoj ne povas kalkuli ĉi tiun profilon. La antagonisto de la DA D-1 ankaŭ reduktis naz-frapojn, sed multe malpli, kaj havis neniun influon sur latencoj aŭ probablecoj (datumoj ne montritaj). Ĉi tiu profilo sugestas, ke glutamataj signaloj agantaj sur NMDA-riceviloj en la akcizaĵoj povas esti kritikaj por pliigado de la eligo kaj rapideco de furaĝaj respondoj. sub iuj motivaj kaj kuntekstaj kondiĉoj. Kiam la eliro de ĉi tiuj respondoj estas alta super limigita tempofenestro, la probablo, ke hazarda levilo premas rezultigi rekompencon, estas pli alta. Sub la influo de AP-5, ratoj ŝajnas malpli provi levilpremadon aŭ nazpikadon, malgraŭ prezento de eksciti-induktantaj manĝbuletoj. Kvankam la precizaj mekanismoj ankoraŭ ne estas klaraj, iel AP-5 malebligas la aperon de asociaj procezoj inter rekompenca liverado kaj la agoj de la besto. Povas esti, ke striataj dornaj neŭronoj devas ŝanĝiĝi al la NMDA-mediaciita supre stato por produktado de kritika nivelo de furaĝaj respondoj kaj, sekve, rekompencaj respondaj paroj. DA (kiu iom post iom liberiĝas kun ĉiu neatendita rekompenco) ankaŭ sendube partoprenas en ĉi tiu frua akira periodo; krom niaj datumoj, Wickens kaj kolegoj trovis, ke akiro de levil-prema respondo por elektra cerba stimulo rilatas proksime kun DA-stimulita induktita potencigo de kortiokostriaj sinapsoj, kaj ili proponas, ke tia mekanismo estas ŝlosila por la integriĝo de rekompenco kun kunteksto-dependaj respondaj probabloj kaj antaŭjuĝo de kondutaj agoj Reynolds et al. 2001 kaj Wickens et al. 2003.

Ni kaj aliaj ĵus komencis esplori, kiaj fruaj respondaj genoj aŭ postsinaptaj densecaj proteinoj povas esti implikitaj en fruaj stadioj de rekompenco-lernado. Ekzemple, Kelly kaj Deadwyler montris tion arko estas forte regregata en kortikolimbaj retoj dum akiro de instrumenta tasko simila al nia Kelly kaj Deadwyler 2002 kaj Kelly kaj Deadwyler 2003, kaj ni ankaŭ trovas tion arko, homer1AKaj zif26 (NGFI-A) estas reguligitaj en kortikaj kaj striaj lokoj en la frua fazo de instrumenta lernado (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstrakta, volumo 30) (ekzemploj de datumoj montritaj en figuro 8). Subtenaj provoj por proksime rilataj specoj de lernado estas donitaj de la laboro de Everitt kaj kolegoj, kiuj montras indukton de zif268 en korticolimbic-striataj retoj en motivaj signifaj kuntekstoj Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 kaj Thomas et al. 2003. Konforme al la komputika nocio, ke surprizaj, novecaj, aŭ neantaŭviditaj okazaĵoj starigis la scenejon por nova lernado, arko kaj homer1A estas trovitaj esti tre reguligita en hipokampo kaj kortikaj retoj post esplorado de nova medio (Vazdarjanova et al., 2002), kio eble klarigos, kial ni trovas ĉi tiujn genojn regnitaj eĉ en bestoj, kiuj ankoraŭ ne lernis levilpremi, sed spertas hazardan manĝaĵan pellet-prezentadon kaj okupiĝas pri fortaj esploraj respondoj. Ĉar aktiveco-induktita esprimo de la plej multaj el ĉi tiuj genoj estas montrita dependanta de NMDA-aktivigo Sato et al. 2001, Steward kaj Worley 2001b kaj Wang et al. 1994, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke kiel aliaj specoj de lernado, la formado de instrumenta memoro postulas tuj-fruan genan esprimon dependantan de aktiveco en multnombraj cerbaj regionoj, kiuj tiam povas kontribuas al sinaptaj kaj retaj modifoj.

Iniciatita Plastikeco de Dopamina- kaj Glutamato: Drogoj kaj toksomanio

Ĉi-supra konto sugestas, ke glutamato-dopamina interagoj ene de kortikolimbaj-striataj retoj kaj la intracelulaj kaj molekulaj konsekvencoj de ĉi tiuj interagoj ludas kritikan rolon en apetenta instrumenta lernado. Multaj provoj estis akiritaj dum la pasinta jardeko por subteni ĉi tiun hipotezon. Etendo de ĉi tiu hipotezo rilate al toksomanio estas, ke drogoj kun toksomaniuloj praktikas siajn efikojn per ĉi tiuj samaj vojoj kaj mekanismoj, kiuj gravas en normala plifortiga lernado kaj ke ĉi tiu propraĵo estas centra en ilia kapablo establi toksomaniulon. Ĉi tiuj du esploroj, la neurobiologio de lernado kaj memoro kaj la neurobiologio de toksomanio, multe profitis de progresoj en ĉiu kampo informante la alian. En la lastaj jaroj, estis multaj bonegaj recenzoj pri toksomanio kun ĉi tiu fokuso (ekz. Berke kaj Hyman 2000, Kardinalo kaj Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman kaj Malenka 2001 kaj Blanka 1996). Por la celoj de la nuna recenzo, mi volas koncentri ekzemplojn de relative lastatempaj malkovroj kaj ligi ĉi tiujn kun iuj el la ideoj proponitaj antaŭe en la artikolo.

Ĉelaj kaj Molekulaj Alproksimiĝoj

Estas konvinka evidenteco, ke drogoj misuzas profundajn efikojn sur glutamato kaj dopamina signalado. La plej granda parto de ĉi tiu fokuso estis sur nukleaj akcentoj, prefrontal-kortekso kaj ventra tegmentala areo, la ĉefaj regionoj implikitaj en la neŭra ŝanĝoj asociitaj kun toksomanio, kvankam ankaŭ aliaj areoj estas esploritaj, kiel amigdala kaj hipokampo. Everitt et al. 1999 kaj Vorel et al. 2001. Estas granda nombro da studoj montrantaj, ke kronika aŭ ripeta ekspozicio al drogoj de misuzo signife ŝanĝas sinaptajn proteinojn asociitajn kun dopaminergiaj kaj glutamatergiaj sinapsoj; nur kelkaj ekzemploj estos donitaj ĉi tie. Estas bone establite, ke drogoj de misuzo efikas konsiderinde pri signalado per proteino G kaj tiamaniere povas ŝanĝi la respondon de la neŭrono al multaj eksterĉelaj stimuloj. (Hyman, 1996). Lastatempa studo de Bowers et al. pruvas, ke aktivulo de signalado de proteinoj G, AGS3, estas persiste regligita en la prefrontalaj kortekso kaj kerno akombina post ĉeso de kronika kuracado kun kokaino (Bowers et al., 2004). Rimarkinde, ĉi tiuj ŝanĝoj daŭris ĝis 2-monatoj en la prefrontal-kortekso post ĉeso de kokaina kuracado. Ili ankaŭ trovis, ke antisenso al AGS3 infuzita en la PFC blokis primar-induktitan restarigon de koka-serĉanta konduto. Altecoj en aldona familio de G-proteinaj reguligantoj, RGS, ankaŭ estis montritaj por kokaino Episkopo et al. 2002 kaj Rahman et al. 2003. Ĉi tiuj studoj sugestas, ke drogoj pri misuzo ŝanĝas molekulojn en tre fruaj fazoj de intracelula signalado aŭ "pordegogardistoj" de subkreskaj biokemiaj akvofaloj. Aliaj longdaŭraj efikoj de kronika drogokuracado inkluzivas ŝanĝojn en deltaFosB kaj ĝia malsuprenira celo CdK5 Bibb et al. 2001 kaj Nestler et al. 1999. Oni plue pruvis, ke proteinoj Homer1, menciitaj antaŭe kiel gravaj por la postsinaptika denseca komplekso en plasteco, ankaŭ estas modifitaj de kokaino (Ghasemzadeh et al., 2003). Intriga ideo estas, ke oni proponas Homer-proteinojn "agordi" la intenson de kalcia signalado al proteinoj G-kunigitaj de proteinoj G kaj reguligi la oftecon de Ca²⁺ osciladoj tra RGS-proteinoj (Shin et al., 2003). Plia eleganta studo montris, ke daŭraj malpliiĝoj en PSD-95, kritika sinaptika skafara proteino, estis trovitaj en musoj traktitaj kronike kun kokaino - eĉ post 2-monatoj post la ĉeso de kuracado. (Yao et al., 2004). En ĉi tiuj musoj, sinaptika plasteco (LTP) ĉe antaŭfrontal-akcensaj glutamatergaj sinapsoj estas plibonigita, sugestante ke la konstanta malreguligo de PSD-95 eble kontribuu al daŭraj adaptoj observataj en toksomanio. Estas eksterordinara, ke eĉ unuopa ekspozicio al drogoj povas daŭri efikon; ununura ekspozicio al kokaino, amfetamino, nikotino, morfino, aŭ etanolo (same kiel ununura ekspozicio al streso) induktis longtempan potencon de AMPA-fluoj en dopaminaj ĉeloj Saal et al. 2003 kaj Ungless et al. 2001, dum longtempa depresio estis observita ĉe GABAergic-sinapsoj en la VTA, post unu ekspozicio al etanolo (Melis et al., 2002). Akcizaĵoj kaj hipokampa sinaptika plastikeco estis ŝanĝitaj de sola eksponiĝo al THC (Mato et al., 2004). Kune, ĉi tiu grupo de studoj (reprezentante malgrandan elekton) sugestas, ke multaj signalaj proteinoj ene de la postsinaptika denseco en regionoj, kiuj estas gravaj por instigo kaj lernado, estas esence ŝanĝitaj, longtempe, kun kronika (aŭ eĉ akra) ekspozicio. al drogoj. Multaj el ĉi tiuj proteinoj estas establitaj por esti gravaj en sinaptaj kaj sistemaj modeloj de memoro, kiel menciite antaŭe.

Adaptiĝoj en cerbaj regionoj, kiuj estas gravaj por lernado kaj instigo, sugestus, ke fundamenta trajto de toksomanio estu ŝanĝita aŭ nova lernado en respondo al ripetita memadministrado de substanco en apartaj cirkonstancoj aŭ kuntekstoj (emociaj kaj mediaj). Efektive, gravaj teoriaj rakontoj pri toksomanio pozas, ke lernado kaj memoraj sistemoj estas "patologie subvertitaj" kaj ke ĉi tiu ŝanĝo rezultigas devigan kutimon malfacile regebla. (Everitt et al., 2001) aŭ ke tiaj sistemoj estas nenormale sentivigitaj, rezultigante troe atribuitan salecon aŭ motivan gravecon al diversaj drog-rilataj aŭ malhelpaj statoj. (Robinson kaj Berridge, 2001). Kvankam la kaŭzo aŭ klarigo de toksomanio sendube montriĝos tre kompleksa kaj multifactorial, aro da lastatempaj datumoj uzantaj paradigmojn pri drog-serĉantaj aŭ drogkondiĉoj forte subtenas ĉi tiujn ĝeneralajn nociojn. Grava antaŭeniro tiurilate konsistis en la uzo de reintegrigaj serĉado de drogaj modeloj, en kiuj la drog-asociitaj indikoj, streĉiteco aŭ la drogo mem estas uzataj por "rekomenci" respondi en bestoj, en kiuj respondado estingiĝis pro forigo de la plifortikigilo (Shaham et al., 2003). Ĉi tiu paradigmo estas proponita modeligi relanĉon post periodo de drogaj sindetenoj. La glutamato (kaj dopamina) liberigo en la kerno de akcentoj pliiĝas dum drog-serĉa konduto, kaj glutamataj antagonistoj infuzitaj en ĉi tiu regiono blokas la kokainan induktan restarigon de drog-serĉado (Kornuso kaj Kalivas, 2000). Almenaŭ unu fonto de pliiĝo de accumbens eksterĉelaj glutamatoj dum serĉado de drogoj probable estas la antaŭfronta kortekso. (McFarland et al., 2003). Plie, ripetita kokaino kaŭzas altajn nivelojn de glutamato en la kerno de akciuloj en asocio kun kondutisma sentivigo (Pierce et al., 1996). Lupo kaj kolegoj trovis, ke diskretaj stimuloj parigitaj kun kokaino (sed ne samparaj stimuloj) kaŭzas pliigajn nivelojn de glutamato en la kerno (Hotsenpiller et al., 2001). Oni ankaŭ sugestis rolon por dopamino kaj precipe D-1-riceviloj. Ekzemple, prezento de medicinaj asocioj povas kaŭzi reintegriĝon de respondantoj (serĉado de drogoj) en bestoj, kiuj estingis respondon; ĉi tiu restarigo dependas de aktivaĵo de riceviloj D-1 Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 kaj Khroyan et al. 2003. Infuzoj de antagonistoj en la akciza ŝelo aŭ bazolateral amigdala ankaŭ reduktas aŭ abolicias kokainan serĉadon Anderson kaj aliaj. 2003 kaj et al. 2001, kaj tre freŝa studo elegante montras, ke samtempa aktivigo de DA-riceviloj ene de la bazolateral amigdala kaj de AMPA-receptoroj kun la akcenta kerno estas bezonata por kokaino serĉanta sub kontrolo de drog-asociita stimulo. (Di Ciano kaj Everitt, 2004). Iuj lastatempaj ekscitaj datumoj uzantaj romanan rapid-skanan ciklan voltammetrikan teknikon, kiu povas specimenigi DA-liberigon ĉe 100-ms-intertempoj, montras rektan evidentecon pri pliigita dopamina liberigo dum serĉado de kokaino. Kokcinaj rilataj resumoj ankaŭ kaŭzis rapidajn leviĝojn en eksterĉela DA en bestoj, kie la kvereloj estis kombinitaj kun liverado de kokaino, sed ne en bestoj, kie la sendaĵoj ne kongruis. (Phillips et al., 2003). Ĉi tiu grupo ankaŭ montris tre similan profilon de subsekunda dopamina liberigo rilate al naturaj rekompencoj (sukrozo) serĉantaj; sukero-rilataj asocioj ankaŭ provokis rapidan liberigon (Roitman et al., 2004). Ĉi tiuj studoj sugestas pliajn komunajn aferojn inter plastaj ŝanĝoj submetantaj naturajn kaj drogajn rekompencojn. Fine, laboro kun sentivigaj modeloj montras, ke antaŭa kronika ekspozicio al stimuliloj pliigas la volon de ratoj labori por droginjekcio (Vezina et al., 2002), sugestante, ke longtempaj molekulaj kaj ĉelaj ŝanĝoj ja ŝanĝas motivon por la drogo kaj (en iuj kazoj) instigon por naturaj rekompencoj (Fiorino kaj Phillips, 1999).

Dum ĉi-supra diskuto fokusas ekzemplojn plejparte kun stimuliloj, gravas memori, ke aliaj drogoj de misuzo, kiel alkoholo, nikotino kaj opioidoj, ankaŭ praktikas klarajn ĉelajn efikojn sur DA kaj glutamatergaj sistemoj. Estas evidenteco, ke ambaŭ glutamato kaj dopamina sistemoj partoprenas ambaŭ akrajn kaj pli longtempajn efikojn de nikotino Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder kaj McGehee 2000 kaj Pontieri et al. 1996 kaj alkoholo Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 kaj Maldve et al. 2002.

Contextual Conditioning, Drug Memoro, kaj Rekompenco

En la pasinta jardeko, multe da atento koncentriĝis sur drog-kondiĉaj modeloj kaj analizo de la neŭra bazo de la pavloviaj kondiĉaj procezoj, kiuj regas drogokondiĉadon. Ĉi tiu kampo kreskis el fruaj klinikaj observaĵoj, ke reakiro de toksomaniuloj ŝajnis respondi ekstreme al drog-kuntekstaj kuntekstoj. O'Brien kaj aliaj. 1992 kaj Wikler 1973. Mediaj malhelpoj, kiuj antaŭe estis asociitaj kun la drogŝtato, povas esti potencaj determinantoj en relanĉo (Stewart et al., 1984). Efektive, esplorado kun rekuperantaj toksomaniuloj kontraŭ opioidoj kaj kokainoj sugestas, ke ŝanĝema emocia stato kun fiziologiaj kunkomitantoj povas esti estigita per kuracaj rilatoj. Ekzemple, estis trovite ke drogoj kun drogoj (filmetoj de heroina parafernalia, "kuiri" ritojn, aĉeti kaj vendi) povas indiki aŭtonomajn respondojn kiel ekzemple pliigita korfrekvenco kaj sangopremo same kiel subjektivaj sentoj de avido. Childress et al. 1986 kaj Sideroff kaj Jarvik 1980. Kondiĉigitaj aŭtonomaj respondoj ankaŭ estis dokumentitaj en nikotino kaj alkoholo-dependeco Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 kaj Droungas et al. 1995. En pli lastatempaj jaroj, neŭroimagaj studoj malkaŝis signifajn cerbajn aktivadajn ŝablonojn kiam toksomaniuloj estas elmontritaj al drog-rilataj kuracistoj; plej multaj studoj sugestas kritikan rolon por prefrontal-kortekso kaj asociitaj cirkvitoj kiel la amigdala (por recenzoj, vidu Goldstein kaj Volkow 2002, Jentsch kaj Taylor 1999 kaj Londono et al. 2000). Ekzemple, funkciaj MRI-enketoj raportas, ke eksponiĝo al kokainaj kuzoj en kokainaj misuzantoj instigis avidon kaj aktivigon de amigdala kaj prefrontalaj kortikaj regionoj. (Bonson et al., 2002) kaj simila studo uzanta regionan cerebran sangofluon montris aktivadon en amigdala kaj cingulata kortekso Childress et al. 1999 kaj Kilts et al. 2001. Tiaj studoj malkaŝas, ke ĉe homoj, asociaj procezoj kaj stimulo-induktita aktivigo de specifaj instigaj statoj reflektantaj drogajn avidojn aŭ dezirojn estas ŝlosilaj komponentoj de la toksomania procezo.

Lastatempa laboro uzanta bestajn modelojn ankaŭ traktis la demandon pri kiel ripetaj asociaj paroj de drogoj kaj medio ŝanĝas cerbajn cirkvitojn, kiuj gravas por instigo kaj lernado. Robinson kaj kolegoj montris modulajn potencajn efikojn de media noveco kaj kunteksto sur kondutaj kaj molekulaj indicoj de sensibilizado de drogoj. Anagnostaras kaj Robinson 1996, Badiani et al. 1997 kaj Badiani et al. 1998. Ĉi tiu grupo lastatempe montris, ke amfetamino induktas arko esprimo en la striatum kaj prefrontal-kortekso en pli granda grado en relative nova medio kompare kun la hejma kaĝo (Klebaur et al., 2002). Ĉi tiu geno, diskutita pli frue rilate al plasticity kaj ŝanĝoj en la postsinaptika denseco, eble povus esti implikita en drogaj induktitaj ŝanĝoj en koloro de kolumno vertebra en prefrontal-kortekso kaj striato, kiuj daŭras pli ol 3-monatojn post ĉesigo de drogokuracado. (Li et al., 2003).

Nia propra laboro koncentriĝis pri kuntekstaj asociitaj ŝanĝoj en frua respondo- kaj plasticity-rilataj genoj en kortikolimbaj cirkvitoj. Ni kaj aliaj montris, ke ekspozicio de ratoj al medikamentaj paroj induktas ĉfosi esprimo en ĉi tiuj cerbaj regionoj. Ekzemple, morfemaj paroj (kiuj ankaŭ kaŭzas kondiĉitan lokomotivan aktivadon) induktas Fos-proteinan esprimon plej forte en la media prefrontal, ventrolateral orbital kaj cingulata kortekso; ĉi indukto estas kunteksto specifa pri tio, ke bestoj donitaj similaj antaŭaj traktadoj kun morfino kaj elmontritaj al neparenca kunteksto ne montras pliigitan fos-esprimon Schroeder et al. 2000 kaj Schroeder kaj Kelley 2002. Kunteksto-specifa c-fosi indukto en antaŭfrostaj regionoj estis montrita pri kokaino, amfetamino, nikotino, biero, kaj plaĉa manĝaĵo Franklin kaj Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 kaj Topple et al. 1998. Lastatempe ni komencis esplori ĉi tiun fenomenon pli detale kun administrado de nikotino ĉe ratoj, ekzamenante la respondon de genoj kiel arko (CA Schiltz et al., Prezentita; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstrakta, volumo 29). Ĉiuj ratoj ricevis nikotinon kaj salon en malsamaj medioj. Tamen en la testo tago, duono de la bestoj iris en sian nicotinan paron kaj duone en sian salo-parigitan medion. Indikataj rilatoj kun nikotino forte plibonigitaj arko esprimo ne nur en antaŭfrosta kortekso sed ankaŭ en ĝeneraligitaj sensimotoraj kortikaj regionoj (vidu figuro 9). Konforme al la ideo, ke la PFC estas kritika por la influo de drog-rilataj signoj sur konduto, loka senaktivigo de la meda PFC tute blokas koka-induktitan kondiĉitan kondutan aktivadon. (Franklin kaj Druhan, 2000b).

Ĉi tiu profilo de gena responda indukto de genoj sugestas, ke kortikaj retoj, kiuj normale gravas por plasticite kaj solidigaj procezoj, estas ŝanĝitaj per ripetaj parokanaj kuntekstaj paroj. Ne klaras, kion reprezentas la gena indukto ĉe bestoj, sed la neŭra aktivado en homaj eksperimentaj paradigmoj ofte asocias al avidaj aŭ drogaj pensoj. Eble ĉi tiu gena aktivado reprezentas "misfunkciadon", neatendita okazaĵo, en kiu ĉeestas antaŭdiroj de rekompenco (drogo, manĝaĵo), tamen la ĉefa rekompenco ne sekvas. Relapso povas okazi monatojn aŭ eĉ jarojn post ĉeso de drogado kaj longaj periodoj de sindeteno, sugestante ke tre stabilaj, eble eĉ permanentaj ŝanĝoj okazas en la cerbo, kiuj povus kontribui al ĉi tiu vundebleco. Pro tio, ke la antaŭfronta kortekso estas kritika por multaj kognaj funkcioj implikantaj inhibician kontrolon, decidadon kaj emocian reguladon, multaj konjektis, ke neŭromolekulaj ŝanĝoj en ĉi tiu cerba regiono eble estas centraj en la perdo de kontrolo, kiu akompanas progresintajn statojn de toksomanio. Jentsch kaj Taylor 1999, Londono et al. 2000 kaj Volkow kaj Fowler 2000. En relanĉo, individuoj malsukcesas fari racian elekton, malgraŭ sia antaŭa solvo kaj ŝajna scio pri estontaj adversaj rezultoj. Alfrontitaj de eksteraj indikoj, kiuj servas kiel "drogaj memorigiloj", tiaj homoj povas sperti kondiĉitajn aŭtonomajn respondojn kaj potencajn avidojn. Se antaŭfrontal-kortika funkcio estas kompromitita per tutmondaj ĉelaj kaj molekulaj signalaj anormalecoj, la grado de libervola kontrolo, kiun la subjekto havas super ĉi tiuj sentoj, eble multe malhelpos. Efektive, grava kognitiva modelo de toksomanio pozas, ke pensoj kaj kondutoj asociitaj kun konsumado de drogoj fariĝas tiel aŭtomataj kaj kutimaj, ke ilia generacio kaj agado estas sub malmulta libervola kontrolo. (Tiffany kaj Conklin, 2000).

Sintezoj kaj Konkludoj

En ĉi tiu revizio, la bazaj mekanismoj, kiuj dividas per naturaj rekompencaj procezoj kaj drogoj de misuzo, estis pripensitaj en evolua kaj integra neŭra sistemo-kadro. Neŭkemie koditaj cerbaj cirkvitoj evoluis por servi kiel kritikaj substratoj por gvidi adaptan konduton kaj maksimumigi taŭgecon kaj postvivadon. La disvolviĝo de instigaj emociaj sistemoj ĉe mamuloj havas siajn molekulajn radikojn en kondutoj de organismoj antaŭ milionoj kaj eĉ miliardoj da jaroj. Ĉi tiuj sistemoj ebligas al bestoj serĉi stimulojn, kiuj plibonigas la haveblecon de rimedoj (manĝo, pariĝo, sekureco, ŝirmado) kaj evitas danĝeron aŭ defendi kontraŭ predantoj. Ĉefa trajto de ĉi tiu cirkvito, almenaŭ en mamulaj cerboj, estas reciprokaj kaj nutraj interligoj inter kernaj motivaj sistemoj ene de la hipotalamo kaj cerboŝtono kaj pli alt-ordaj kortikostriaj kaj limuzaj strukturoj. Ĉi tiu interkruco inter kortikaj kaj subkortikaj retoj ebligas intiman komunikadon inter filogenetike pli novaj cerbaj regionoj, subservantaj kompleksajn kognojn, lernadon kaj plastikecon, kun bazaj motivaj sistemoj, kiuj ekzistas por antaŭenigi supervivajn kondutojn. Neŭkemia kaj intracelula molekula kodado donas eksterordinaran kvanton de specifeco, flekseblecon kaj plastikecon en ĉi tiuj retoj. Plasteco en ĉi tiuj cirkvitoj estas mediaciita, almenaŭ parte, per la koincida detekto de glutamato- kaj dopamina-mediata signalado kaj ĝiaj intracelaj kaj genomaj konsekvencoj. Dum instigaj emociaj sistemoj ĝenerale funkcias tre funkcia kaj adapta rolo en konduto kaj lernado, tamen ili povas esti tuŝitaj per maladaptaj manieroj kaze de toksomanio. Estonta esplorado sendube generos pli profundan komprenon pri la kemia, genetika kaj organiza naturo de cerbaj rekompencaj cirkvitoj kaj ĝia ŝanĝo en toksomanio.

Kopirajto © Ĉela Gazetaro 2004. Ĉiuj rajtoj rezervitaj.