La Neurobiologio kaj Genetiko de Impulsa Kontrolo-Malordoj: Rilatoj al Drogaj Addikcioj (2008)

Iru al:

abstrakta

Enkonduko

ICDoj kaj toksomanio

ICDs estis hipotezita kuŝi laŭ impulsive-deviga spektro [4], reprezentante obsedajn-compulsajn (OC) spektrajn malordojn [5, 6]. Kvankam individuoj kun ICDs okupiĝas pri ripetemaj kondutoj, ofte kun fortaj asociitaj instigoj, ofte kondutoj rilatas kiel plaĉaj aŭ egosintonaj, dum ripetemaj kondutoj aŭ ritoj en OC-malordo (OCD) estas ĝenerale egodystona. [7, 8]. Individuoj kun ICDs tipe alte taksas mezurojn de impulsiveco kaj rilataj konstruoj kiel serĉado de sento, dum individuoj kun OCD kutime taktas alte por mezuroj de evitado de damaĝo [8-12]. Diagnozaj kriterioj por ICD-uloj kiel PG interkovriĝas kun tiuj por substanco-dependeco, kun specifaj kriterioj rilataj al toleremo, retiriĝo, ripetaj malsukcesaj provoj malakcepti aŭ forlasi, kaj enmiksiĝon en ĉefaj areoj de vivo funkcianta [1]. Kiel skizite sube, ekzistas multoblaj neurobiologiaj kaj genetikaj similecoj inter ICDoj kaj toksomaniuloj. Tiel, ICDoj povas esti konsiderataj "kondutaj toksomanioj”[13-16].

Toksomanio: Superrigardo

Vastaj esploroj estis faritaj pri la neurobiologiaj bazoj de disvolviĝo kaj konservado de toksomanioj (reviziitaj en [17-19]). Emergaj vidpunktoj de toksomanio implikas drogon aŭ konduton akirantan savon per plifortikigo, kun postaj transiroj per rekompenc-lernadaj procezoj al kutimaj / devigaj niveloj de engaĝiĝo [19].

Apetita kondiĉado estas grava konsidero en la fruaj stadioj de la toksomania procezo. Apetitkondiĉo, difinita kiel "la procezo per kiu oni enspezas novajn rekompencojn kaj akiras sian motivan salecon", inkluzivas kondiĉajn mediajn stimulojn, kiuj estas proksime asociitaj en la tempo kun toksomaniaj procezoj [20]. Pluraj neuroanatomaj strukturoj gravaj en ĉi tiu kondiĉa procezo inkluzivas la amigdala, kiu gravas en la asigno de emocia signifo kaj lernitaj asocioj inter stimuloj rilate kaj alie neŭtralaj17, 21], la orbitofrontala kortekso (OFC), kiu en bestaj studoj estis sugestita kodi rezultajn atendojn kaj per ĝiaj fortaj anatomiaj ligoj kun la bazolateral amigdala (BLA) povas faciligi asocian lernadon en la amigdala, kaj la cingulatan kortekon anterior (ACC) kiu estis implikita en diskriminacia lernado kaj kognitiva kontrolo [22]. Pliaj strukturoj, kiuj gravas en ĉi tiu procezo, inkluzivas la hipokampon, kiu provizas kuntekstan memoron rilatan al motivaj stimuloj, kaj hipotalamajn kaj sepajn kernojn, kiuj donas informojn koncernajn al primitivaj motivaj kondutoj kiel seksaj veturadoj kaj nutra ingestaĵo [23, 24]. Kune, ĉi tiuj kaj rilataj strukturoj enhavas neŭrocirkumcidojn, kiuj fundamentas la engaĝiĝon en motivitaj kondutoj. Ĉar motivaj kondutoj pli kaj pli subordiĝas al la toksomaniuloj dum la progresado de la toksomania procezo, estas probable, ke ŝanĝoj en la strukturo kaj funkcio de ĉi tiuj regionoj kontribuas al la troa engaĝiĝo en kondutoj centra en ICDoj.

Ankaŭ grava en kondiĉado kaj toksomanio estas la nukleo accumbens (NAcc), kiu estas formita de ŝelo kaj kerno. La ŝelo, per reciproka inerva kun la ventra tegmenta areo, gravas moduli motivan salecon, dum la kerno pli okupiĝas pri esprimo de lernitaj kondutoj en respondo al stimuloj, kiuj antaŭdiras motivajn gravajn eventojn / kondiĉitan plifortigon [17, 19]. La ventra tegmenta areo (VTA), kun siaj dopaminergiaj projekcioj al la amigdala, NAcc kaj prefrontal-kortekso (PFC, kiu inkluzivas la OFC kaj ACC), faciligas lernitajn asociojn kun motivaj elstaraj eventoj per fazo de dopamina (DA) liberigo [25, 26]. Dopaminergiaj neŭronoj estas inhibitaj, probable tra la dorsala meza thalamo (habenula), kiam atendataj rekompencoj ne okazas [27, 28]. Oni proponis, ke en ĉi-lastaj stadioj de toksomanio, superreganta influo super kondutaj veturantaj transiroj de kortikostriaj cirkvitoj, kiuj implikas ventralan striatum al cirkvitoj implikantaj la dorsan striatumon, kiu delonge estis implikita en kutima formado (vidu sube) [29, 30].

Uzante la striatum kiel fokuso, modelo povas esti generita en kiu apetita kondiĉado komenciĝas en la ŝelo de NAcc per enigoj de la hipokampo, VTA (kiu ankaŭ ricevas enigon de la centra kerno de la amigdala), kaj PFC, "transiroj" al kondiĉita plifortikigo en la NAcc-kerno per enigaĵoj de la BLA kaj PFC, kaj fine evoluas al kutima formado en la dorsa striatumo per enigo de la sensimotoraj kortekso kaj aliaj regionoj kiel la septal hipotalamo [19, 23]. Ĉi tiuj transiroj implikas limajn, asociecajn kaj sensimotorajn regionojn de la striatum respektive (vidu cifero 1A). La dorsal striatum kaj globus pallidus (per enigo el la NAcc-kerno) agas sur la thalamo, kiu tiam reen al kortikaj strukturoj. Ene de ĉi tiu anatomia kadro, la genetiko kaj neurobiologio de ICDoj estas reviziitaj. Aldone, kvankam estas multe da interkovro en neŭrokcirkvitado kaj neurotransmisilo en diversaj stadioj de toksomanio, ĉi tiuj sistemoj estas prezentitaj en ordo proksimume paralela al la menciita transira formado de toksomanio.

  

figuro 1

a: Cerbaj cirkvitoj implicitaj en toksomanio. PFC = prefrontal cortex, VTA = ventral tegmental area, SN = substantia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontal cortex

Loĝantaro-Genetiko de toksomanio kaj ICDoj

Genoj esence provizas la unuan kontribuon al la toksomania procezo, ĉar ili determinas fundamentajn vundeblecojn por normalaj kondutaj procezoj. Genetikaj studoj de ICD sugestas similecojn al aliaj toksomanioj [31]. Familiaj kaj ĝemelaj epidemiologiaj studoj taksis, ke genetikaj kontribuoj respondecas ĝis 60% de la varianco en la risko por toksomaniuloj [32, 33]. Simile fortikaj genetikaj kontribuoj estis trovitaj por PG. Uzante datumojn de la Vjetnama Eraa Ĝemelo (VET) registro, genetikaj faktoroj estis taksitaj respondecaj inter 35% kaj 54% de la respondeco por DSM-III-R-simptomatologio en PG [34]. La grado de heredeco estas simila al tiuj de aliaj psikiatriaj malordoj inkluzive de malsanaj uzoj de substanco: en la sama specimeno, 34% de varianco en la risko por dependeco de drogoj estis atribuebla al genetikaj faktoroj [35]. Alia studo de la VET-registro taksis dumvivajn historiojn de PG kaj alkoholo-dependeco per strukturita intervjuo kaj kvantigis la mezuron en kiu media kaj genetika risko por PG estis dividita kun alkohola dependeco. La aŭtoroj trovis, ke grava proporcio de la risko por subklinika PG (12-20% de genetika kaj 3-8% de media) estas respondecita de la risko de dependeco de alkoholo [36]. En posta studo de la sama populacio, Slutske kaj kolegoj ankaŭ trovis signifan asocion inter PG kaj antisocia konduto, ĉi tiu asocio ĉefe estas klarigita per genetikaj faktoroj [37]. Ĉi tiuj studoj sugestas, ke ICDoj kiel PG rilatas al alkohola dependeco kaj antisocia konduto, kaj ili povas esti ligitaj per oftaj subvojaj vojoj kiel impulsemo (vidu sube). Kvankam antaŭparolaj, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke same kiel kun drogaj toksomanioj, genetikaj faktoroj kontribuas signife al la fiziopatologio de ICDoj. Specifaj genetikaj kontribuoj rilataj al la neurotransmisiloj implikitaj en ICDoj estas priskribitaj sube.

Impulseco

Senpoveco havas gravecon por multaj psikiatriaj malordoj, inkluzive de ICDoj kaj de toksomanioj [38]. Ene de la toksomania procezo, impulsemo kontribuas al fruaj stadioj kiel eksperimentado de drogoj. Trata impulsemo havas multoblajn komponentojn; ekz., unu studo identigis kvar elementojn (urĝeco, manko de antaŭmeditado, manko de persistemo, kaj sento serĉanta [39]) dum aliaj strukturitaj mezuroj de impulsiveco-faktoro en tri elementojn (la Barratt-Impulsebleco-Skalo frakasas en kognajn, motorajn kaj planadajn komponentojn kaj la Eysenck-impulsivecan skalon en venturecon, impulsivecon kaj empatiecon) [40, 41]). Moeller kaj kolegoj difinis impulsemon kiel "antaŭdirekton al rapidaj, neplanitaj reagoj al internaj aŭ eksteraj stimuloj [kun malpliigitaj] konsidero al la negativaj konsekvencoj de ĉi tiuj reagoj al la impulsema individuo aŭ al aliaj [42]. ”Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke impulsemo estas kompleksa multfaceta konstruo. Konstante, datumoj de homaj kaj bestaj studoj sugestas, ke multnombraj cerbaj regionoj kaj neurotransmisiaj sistemoj kontribuas al impulsaj kondutoj tra la toksomania procezo [32, 43].

Dopamina, Senpoveco kaj ICDoj

Kiel skizite supre, dopamino gravas frue en la toksomania procezo same kiel en pli postaj aspektoj. Dopaminergiaj sistemoj estis implikitaj en impulsiveco kaj ICDoj. Psikostimuliloj kiel amfetamino influas dopaminon kaj aliajn biogenajn sistemojn kaj estas efikaj terapioj por malatenta deficita hiperaktiveca malordo (ADHD), malordo, kiu havas impulsemon kiel centra trajto. Malreguligo de la NAcc DA-sistemo estis implicita en ADHD [44]. Dopaminergiaj sistemoj ankaŭ kontribuas al toksomaniaj procezoj. Persistence malalta D2-ricevilo ankaŭ estis raportita en kokainaj misuzantoj plurajn monatojn post sentoksiĝo, kaj ĉi tiu havebleco estis asociita kun malpliigita metabolo en la OFC inter aliaj cerbaj regionoj kiel la cingulata giro [18, 45]. Malaltaj bazaj mezuroj de striata DA D2-receptoro havebleco en ne-toksomaniuloj antaŭdiras ŝaton de drogoj de metilfenidato, subtenante la hipotezon, ke malalta D2-receptoro disponeblas vundeblecon al toksomanio [46]. Subtene, reduktita havebleco de receptoroj de D2 (probable pro malpliigita ricevilnombro prefere ol pliigita DA-liberigo) estis observita en la ventrala striato de tre impulsaj ratoj, kaj ĉi tiu havebleco antaŭdiris altajn tarifojn de intravena kokain-memadministrado [47]. Malalta havebleco de riceviloj de D2 en la striatum ankaŭ antaŭdiris sekvan pliigitan kokain-memadministradon de simioj [48]. La mezuro, en kiu ĉi tiuj trovoj rilataj al impulsiveco kaj ICDs postulas rektan ekzamenon.

DA eble mediacios rekompencajn aŭ plifortigantajn aspektojn de hazardludo, kaj DA estis implikita en PG [49]. Malpliiĝintaj niveloj de DA kaj pliigitaj niveloj de ĝi metabolitas 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) kaj homovanillic acid (HVA) estis trovitaj en CSF de patologiaj ludantoj [50], kvankam ĉi tiuj trovoj ne plu estis observataj dum korektado por CSF-fluo [51]. Amfetamino, drogo kiu pliigas eksterĉelajn katenolaminojn kaj 5-HT-koncentriĝojn per vezikala elĉerpiĝo, reaperado-inhibicio, plibonigo de DA-sintezo kaj monoamina-oksaseza (MAO) inhibicio [52], krucaj primoj por hazardludado en problemaj ludantoj, sed ne por uzo de alkoholo en problemaj drinkantoj [53]. Ĉi tiuj trovoj sugestas rolon por DA (kaj / aŭ aliaj aminergiaj vojoj) en la fiziopatologio de PG ĉar drogoj kun similaj mekanismoj povas interkrei por reintegriĝo de aliaj drogoj en tiu klaso (t.e. amfetamino por kokaino) [54, 55].

Pluraj raportoj ligis DA agonisman uzon en Parkinson's Disease (PD) kun PG kaj aliaj ICD-kondutoj kiel en la domajnoj de sekso kaj manĝado [56-60]. Lastatempa studo de 272 PD-pacientoj, kiuj estis ekzamenitaj kaj taksitaj por ICDoj, trovis simile fortajn asociojn trans DA-agonistoj kun PG kaj aliaj ICDs [61]. Historio de ICD antaŭ PD-komenco estis asociita kun nuna ICD. Ĉiutagaj levo-dopa ekvivalentaj dozoj estis pli altaj en pacientoj kun ICD ol en tiuj sen. Perspektiva studo de 297-pacientoj kun PD kribritaj dum vivdaŭro de PG ankaŭ trovis asocion inter DA-agonisma uzo kaj PG [62]. Kvankam neniu asocio estis observita kun agonisma subtipo, asocio kun samtempa levodopa administrado estis observita, sugestante tutan dozon-efikon aŭ primigan efikon de levodopa [62]. Kiel tia, ekzistantaj datumoj sugestas, ke agonistoj de DA, precipe en individuoj en risko por ICDs, estas asociitaj kun PG kaj aliaj ICDoj, plue ligante la DA-sistemon kun ICDs.

Genetikaj studoj ligis plurajn genojn al impulsiveco kaj toksomanio, inkluzive de genoj kodantaj la DA D4-receptoron (DRD4) kaj transportilo DA (SLC6A3) [32, 63, 64La TDAH estas tre hereda, kun genetikaj kontribuoj respondecantaj pri preskaŭ 80% de la risko por la malsano, kaj inter la plej implikitaj genetikaj variantoj rilataj al la TDAH estas DRD4 kaj la SLC6A3 variantoj [65]. Aliaj DA genoj kiel DRD5 ankaŭ estis ligitaj al ADHD [65]. Du studoj trovis asocion de polimorfismoj DRD4 kun PG [66, 67]. Aldone, la D2A1 alelo de la D2-ricevilo estis implikita en droguzado, deviga manĝado kaj fumado [63, 68], kaj estis trovita en duoble pli alta ofteco en subjektoj kun PG kompare kun kontroloj [69]. La supraj datumoj sugestas, ambaŭ per genetikaj antaŭdiroj kaj funkcia eligo, dopaminergajn kontribuojn al impulsaj eroj de ICDoj kaj aliaj toksomanioj. Tamen necesas pliaj studoj por reprodukti kaj etendi ĉi tiujn trovojn, aparte ĉar studoj esplorantaj kontribuojn de DA al personecaj mezuroj de impulsemo aŭ teorie rilataj konstruoj kiel serĉado de novecoj montris diversajn rezultojn en sia rilato al variantoj de geno DA [70].

Dopaminergia Regulado kaj ICDoj: Roloj por γ-aminobutira acido (GABA) kaj Glutamato

γ-aminobutira acido (GABA) estas la ĉefa inhibitora neurotransmisilo en la cerbo. Ĝi estas sintezita en nervaj finaĵoj el glutamato per la enzimo glutamata decarboxilasa. Estas evidenteco de anatomia kaj funkcia konektebleco inter GABA kaj dopaminergiaj sistemoj kaj ankaŭ kreskanta subteno por efikoj de modulado de GABAergic-sistemoj sur malsanaj uzaj substancoj [71]. Ekzemple, tiagabino, inhibitoro de reaperado de GABA uzata ĉefe por trakti kaptilojn, montris antaŭan efikecon en toksomanio [72], kaj havas en kazo raporto, montrita helpi kun kontrolo de impulsema agreso [73]. Glutamato, ekscitita neurotransmisilo kaj pioniro de GABA ankaŭ estis implikita en toksomanioj same kiel ICDoj.

En preklinikaj studoj, niveloj de glutamato ene de la NAcc mediacias rekompencon serĉantan konduton [74]. Neesikla glutamato liberigo de cisteína / glutamata kontraŭportantoj montriĝis esti la ĉefa fonto de eksterĉelaj glutamatoj en la NAcc; ĝi modulas la liberigon de vezikala glutamato kaj dopamino per stimulado de glutamataj grupoj 2 / 3 metabolotropaj glutamataj receptoroj [75, 76]. N-acetilcysteine ​​(NAC), cisteina por-drogo, pliigas eksterĉelajn nivelojn de glutamato, eble per stimulado de inhibitoraj metabolotropaj glutamataj riceviloj, tiel reduktante sinaptikan liberigon de glutamato. Ĝi montris preparan efikecon en ambaŭ kokainaj toksomanioj [77] kaj PG [78]. Prenitaj kune, ĉi tiuj datumoj sugestas eblajn rolojn por glutamatergaj kaj GABAergic-sistemoj en substanco kaj kondutaj toksomanioj.

Serotonino, Senpoveco kaj ICDoj

Kiel DA, GABA kaj glutamato, rolo por serotonino (5-HT) estas subtenata de impulsiveco, ICDoj kaj drogaj toksomanioj. Projektoj de serotonergiaj neŭronoj formas la dorsan raban kernon tra la cerbo al regionoj inkluzive de la hipokampo, fronta kortekso kaj amigdalo. En bestaj modeloj, antaŭproblema 5-HT-elfluo pruviĝis konduki al impulsema elekto, dum la nerekta 5-HT-agonisto-fenfluramino malpliigas tian konduton [79, 80]. Aldone, lezo de la ratrapido rezultigas transiran preferon por tujaj rekompencoj [81]. Relative neelektitaj 5-HT-antagonistoj pruviĝis antaŭenigi mem-kontrolitan elekton [82]. Rolo por specifaj serotonin-sistemaj komponentoj estas subtenata de trovoj de pli granda motora impulsiveco en 5-HT_1B frapaj musoj [83]. Projekta malpliiĝo, kiu malpliigas 5-HT-nivelojn (kun samtempa malkresko en 5-HT-metabolitoj en la cefalospina fluido (CSF)), pliigas motoran impulsivecon (daŭra agado de test-identaj paroj), sed ne impulseman elekton (prokrastado de malkvalito) ĉe homoj. [84, 85]. En subjektoj kun familia historio de alkoholismo, triptofana malpliiĝo malpliigas kondutan inhibicion (Stop Task) sed ne influis malfruan rabatadon [84]. Malaltaj niveloj de 5-HT metabolito 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) estis trovitaj en individuoj kun impulsaj trajtoj [86, 87], kaj frue aperinta alkoholismo [64]. Malaltaj niveloj de CSF 5-HIAA ankaŭ estis asociitaj kun risko-prenantaj kondutoj en primatoj; ekz., simioj kiuj donas pli longajn saltojn en la ĝangalo [88]. Kunigitaj, multoblaj linioj de evidenteco subtenas rolon por 5-HT en mediacia impulsiveco, kvankam necesas pli da esplorado por identigi la specifajn 5-HT-sistemajn komponentojn kontribuantajn al specifaj aspektoj de impulsiveco.

5-HT-sistemoj estis implikitaj en ICDoj. Kvankam viroj kun PG kontraŭ tiuj sen iuj montras neniujn signifajn diferencojn en 5-HT aŭ 5-HIAA en CSF-specimenoj [50, 89, 90], niveloj de 5-HIAA estis trovitaj esti pli malaltaj en tiuj kun PG dum kontrolo por frapetanta tempo (kiu pliigis en la PG-grupo) [51]. Metachlorophenylpiperazine (m-CPP), metabolito de trazodono funkcias kiel parta agonisto kaj havas altan afinecon por 5-HT-riceviloj (precipe 5-HT2c, kio estis implicita en la mediacio de aspektoj de humoro, angoro-konduto kaj neŭroendokrina funkcio [91]). La administrado de m-CPP estis raportita generi "altan" kondutan nivelon kaj pliigi nivelojn de prolactino (procezo pensita esti mediaciita de postsinaptaj 5-HT)_{1A / 2A / 2C} riceviloj) en subjektoj kun PG kompare kun kontrolaj subjektoj sen PG [92]. Ĉi tiu subjektiva respondo estas simila al tiu raportita en aliaj malordoj, en kiuj impulsaj aŭ devigaj kondutoj estas elstaraj, inkluzive de antisocia personeca malordo [93], limregiona personeca malordo [94], dependado de kokaino [95], kaj alkohola misuzo aŭ dependeco [96].

Aldone al farmakologiaj defioj, genetikaj studoj implicis la 5-HT-sistemon en kaj impulsiveco kaj ICDs. A TPH1 (triptofana hidroksilase 1, kiu kodas la enzimon por la imposto-limiga paŝo en produktado de 5-HT) genro-varianto estis trovita asociita kun reduktita 5-HIAA en CSF kaj memmortiga konduto en impulsaj perfortaj krimaj krimuloj [97]. Aliaj serotonergiaj genoj estis ligitaj al kaj impulsiveco kaj toksomanio kaj inkluzivas SERT (SLC6A4) kaj MAOA [32]. Polimorfismo en la iniciatinta regiono de la homa transportilo de serotonina geno (SLC6A4) kodanta mallongajn kaj longajn formojn de la proteino (kun la mallonga varianto produktanta funkcie malpli da proteino) estis asociita al pluraj dimensioj de psikopatologio, inkluzive de neŭrotismo, angoro kaj depresio [98-102], kvankam pli lastatempaj studoj levis demandojn pri la forto aŭ valideco de ĉi tiuj asocioj [103-105]. SLC6A4 variaĵo povas kontribui al ICDoj ĉar raporto pri asocio inter la SLC6A4 mallonga alelo kaj PG en viroj sed ne inoj [106]. Finfine, studoj implikantaj malgrandajn specimenojn de subjektoj havis malkonsekvence raportitajn ligojn inter serotonina kaj monoamina oksasa geno kaj ICDoj kiel PG, deviga aĉetado kaj trikotilomanio [107-109]. Pliaj studoj uzantaj pli grandajn specimenojn kaj zorgajn (ekz. Diagnozajn) taksojn helpos esplori la genetikon de la pli larĝa familio de ICDoj.

Traktadaj studoj de serotonergiaj agentoj donis miksitajn rezultojn rilate al efikeco en traktado de ICDs [110-113]. Kontrolitaj kun placebo, randomigitaj klinikaj provoj (RCTs) de selektemaj serotonina reakcepto inhibidores (SSRIs) donis miksitajn rezultojn, kun iuj RCTs montrantaj superan efikecon super placebo [114, 115] kaj aliaj ne [116, 117]. La plej multaj studoj montris klinikan plibonigon frue en kuracado en kaj drogoj kaj placebo-traktitaj grupoj. Ĉi tiuj gajnoj sugestas kuracadon aŭ placebonan respondon prefere ol gajnoj specifaj al la aktiva drogo, kvankam poste diferencigo inter grupoj en iuj studoj sugestas efikajn medikamentajn efikojn. En pluraj studoj pri trikotilomanio, neniu signifa diferenco estis observita inter fluoxetina kaj placebo-traktadoj [111]. En hazarda studo de citalopram vs. placebo en samseksemaj viroj de 28 kun devigaj seksaj kondutoj, oni ne vidis diferencojn en mezuroj de deviga seksa konduto inter grupoj post 12-semajnoj da terapio, kvankam estis grava malkresko en seksa veturado rilata al aktiva drogo [118]. Du paralelaj brakoj, kontrolitaj studoj de fluvoxamino en la traktado de deviga aĉeto montris nenian diferencon inter aktiva drogo kaj placebo [119, 120], sed studo de sep semajnoj da malfermita etiketa citalopram sekvita de naŭ semajnoj da hazardo montris plibonigon en aktiva drogo kompare kun placebo [121]. Kaza raporto sugestis efikecon de escitalopram kaj SSRI en traktado de problema interreta uzo, sed pliaj studoj bezonas esti farataj rilate al efikeco en kuracado (kaj diagnozo) de ĉi tiu malordo [113]. Prenitaj kune, la trovoj sugestas, ke SSRI-oj laboras por iuj individuoj kun ICD-oj sed ne por aliaj. Ĉi tiuj trovoj sugestas, ke specifaj individuaj ecoj (ekz. Genetikaj karakterizaĵoj aŭ kunekzistantaj malsanoj kiel angoro aŭ depresio) povus helpi gvidi la elekton de taŭgaj traktadoj [122].

Kiel priskribite pli supre, impulsiveco kontribuas al ambaŭ ICDoj kaj al toksomaniuloj. Estas verŝajne, ke impulsemo havas unikajn kontribuojn al individuaj ICD-oj kaj al toksomanioj kiel estas la kazo de aspektoj de kognitiva funkciado [123]. Plie, same kiel kun impulsiveco, similecoj inter ICDoj kaj substancaj toksomanioj ekzistas en aliaj domajnoj, kiel ekzemple decidiĝo kaj streĉa respondeco, kaj ĉi tiuj domajnoj konsideras ĉi-sube.

Taksado de Risk-Rekompenco, Decidiĝo kaj Ventra Prefrontal-Kortekso (PFC)

Post kiam konduto moviĝis preter la komencaj stadioj de asocia lernado, plenuma kontrolo pri ĝia ekzekuto fariĝas ĉiam pli grava. Regionoj de la PFC kontribuas al decidado en malordoj de impulsa kontrolo kaj toksomanio. La OFC kodas la relativan valoron de rekompencaj stimuloj [124, 125], procezo parte mediata per la sistemo 5-HT. La OFC faciligas kognan flekseblecon antaŭenigante ĝisdatigon de asocieca kodado en subaj cerbaj areoj kiel la amigdala [126]. Aldone, la malsupera frontala giruso / dorsolatera PFC gravas por ŝanĝi atenton, kio kontribuas al la kapablo kontraŭstari informojn, kiel pensi pri drogoj / kondutoj [127]. La OFC, inkluzive de la superplena ventromeda PFC (vmPFC), kontribuas al rekompenca prilaborado kaj antaŭdiro [128, 129]. Subjektoj kun vmPFC-lezoj montras karakterizajn deficitojn en planado, ofte ripete farante decidojn, kiuj kondukas al negativaj konsekvencoj [130]. Ĉi tiuj subjektoj ankaŭ agas pli malbone ol kontrolaj komparaj subjektoj en la Iovaa Gambling-Tasko (IGT), mezuro kiu estis disvolvita por esplori malgrandan tujan rekompencon kaj intermitan punon asociitan kun longtempa gajno kontraŭ grandaj tuja rekompenco kaj intermita puno asociita kun delonga. terminperdo [131].

Temoj kun malsanaj uzoj de substancoj kutime montras malplibonigadon sur la IGT [132], kaj ĉi tiu malbona agado rilatigis kun malpliigita sango-fluo al la vmPFC kaj aliaj kortikaj regionoj [133-136]. Individuoj kun PG ankaŭ elektas malavantaĝe kompare al kontroloj sur la IGT [12, 137]. Individuoj kun PG pli facile elektas pli malaltajn monajn rekompencojn promesitajn tuj super pli altaj monaj rekompencoj promesitaj post malfruaj intertempoj ("malfrua rabatado") kompare kun kontrolaj subjektoj [138]. Ŝtata rabatado de rekompencoj montriĝis pli rapida en individuoj kun PG kun komorbidaj uzaj malsanoj, konforme al mekanismoj kontribuantaj al ĉiu malordo aldone aŭ sinergie.138]. Malfunkcio de vmPFC-cirkvitoj povas kontribui al ĉi tiuj diferencoj en kondutoj inter PG kaj kontrolaj subjektoj, kiel ŝajnas esti la kazo en drogmanio. Malpliiĝanta aktivigo de la vmPFC estis observita en PG-subjektoj dum prezentado de hazardludoj [9], agado de la Interreta Tasko Stroop Koloro-Vorto [139], kaj simulita videoludado [140]. En ĉi tiu lasta studo, aktivigo de la vmPFC korelaciis inverse kun hazardluda severeco inter PG-subjektoj. Kune, ĉi tiuj datumoj sugestas gravan rolon por la vmPFC en PG. Estontaj studoj helpos klarigi la mezuron en kiu ĉi tiuj trovoj etendiĝas al aliaj ICDs.

Substancaj dependaj individuoj montras anormalecojn en la OFC. Simile al individuoj kun damaĝo de la OFC, subjektoj kun stimula dependeco montras sub-optimuman decidon, kun pli longa deliro antaŭ elekto [141]. Malpliiĝanta aktivigo de la OFC kaj cingulada giro estis asociita kun kronika uzo de kokaino [142]. Malriĉa agado en kolor-vorto-drogo Stroop-tasko korelacias kun hipoaktivigo de la OFC en kokain-toksomaniuloj [142]. Prenitaj kune, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke regionoj de PFC gravas en decidado.

Decidiĝo, Senpoveco, kaj Amygdala

Amigdala funkcio kontribuas signife al decidado kaj impulsemo. La amigdala ricevas serotonergajn kaj dopaminergajn enigaĵojn de la raphe kaj VTA respektive, kaj ĝia aktivigo estas reguligita per ekvilibro inter glutamata-induktita ekscito kaj GABA-mediaciita inhibicio [143, 144]. La amigdala partoprenas en la prilaborado kaj memoro de emociaj reagoj. Laŭ la somata markota hipotezo (kiu deklaras, ke decidiĝo dependas de neŭralaj substratoj, kiuj reguligas homeostazon, senton kaj emocion), efikaj respondoj al stimuloj estas elvokitaj per visceraj motoraj strukturoj kiel la hipotalamo kaj aliaj aŭtonomaj cerbaj nukleoj [127]. La amigdala laboras lige kun la vmPFC / OFC en decidiĝo, kun ĉiu regiono kontribuanta en aparta maniero. En ronĝuloj, ekscitotoksaj lezoj de BLA antaŭenigas impulsan elekton en malfrua plifortiga tasko [145]. En homoj, subjektoj kun vmPFC-damaĝo kaj subjektoj kun amigdalar-damaĝo ambaŭ montras mankojn en decidiĝo en la IGT [146]. Tamen, aŭtonomaj respondoj (mezuritaj per haŭta konduktiva respondo) al grandaj monaj gajnoj aŭ perdoj mankas en individuoj kun bilateralaj amigdalaj lezoj; kontraste, ĉi tiuj respondoj estas sendifektaj en pacientoj kun vmPFC-damaĝo [146]. Tamen antaŭvidebla haŭtaj kondutrespondoj dum IGT-agado montras malsaman padronon: subjektoj kun vmPFC-damaĝo montras mankojn, dum tiuj kun amigdalar-damaĝo montras normalajn respondojn. Kune, ĉi tiuj trovoj, ke eksternormaj amigdala-ventra striatum-aktiveco povas influi impulsivecon en toksodetektaj procezoj, eble per efiko al instiga valoro-atribuo de klaboj [148]. En drog-toksomaniuloj, troigitaj aŭtonomaj respondoj estas deĉenigitaj de drogoj.149]. Nenormala amigdalara aktiveco povas esti influita de genetikaj variantoj en 5-HT genoj [100]. La rolo de la amigdala en ICDoj ne estis rekte esplorita.

Kutima Formado

Ĉar konduto ŝanĝas de aktiva lernado al kutima respondo, kontrolo ŝanĝiĝas de asocieca kortico-basala reto engaĝanta la PFC kaj ventralan striatum al dorsomedia striatum / caudate kaj poste al pli sensimotora kortico-basala reto de ganglioj implikantaj la dorsolateran striatum / putamen ( vidu Figuro 1b) [29]. Eksterlaso de kondutoj ŝanĝas aktivadon de dorsolatera PFC kaj kaŭdato al putameno kaj motora kortico [150, 151]. En toksomanio, ripetita kokain-memadministrado en simioj rilatas al progresado de aktivigo de la ventra striatumo al implikiĝo de la dorsal striatumo [152]. Ĉar konduto fariĝas kutima, kondiĉigitaj stimuloj, gravaj eroj de la toksomania procezo, emas povigi kutimajn respondojn prefere ol cel-direktita agado [153]. Ĉi tiu diferenca respondo povas esti influita nerekte per la NAcc per siaj projekcioj al la VTA / substantia nigra kun posta dopaminergia enigo de ĉi-lasta al la sensorimotora reto [154]. Infuzado de la miksita DA-antagonisto-antagonisto alfa-flupentikolo en la dorsal-striatumo, sed ne en la NAcc-kerno reduktas establitan kokainan serĉadon en bestaj modeloj de toksomanio [155]. Subregulado de D2 DA-riceviloj estis observita unue en ventra kaj tiam dorsal-striato en prenantaj kokainon simioj, konforme al observoj faritaj kun homaj kronikaj kokainaj fitraktantoj [156, 157].

ICDoj estis priskribitaj en terminoj de kutima formado [158]. Kiel ĉe drogmanio, malreguligo de striaj cirkvitoj estas implikita en ĉi tiuj malordoj. Ekzemple, en studo pri simulita videoludado, individuoj kun PG montris diferencojn en striata aktivado kompare kun kontrolaj subjektoj, kaj aktivado rilatis al videbleca severeco [140]. Preparaj datumoj simile implicas striatal funkcion en hazardludoj en PG kaj en kokainaj avidoj en kokaina dependeco [159]. Relative malpliigita putamenala volumo estis observita en subjektoj kun trikotilomanio kompare kun subjektoj de kontrolo, kvankam la funkcia graveco de ĉi tiu anatomia diferenco postulas plian esploron [160]. El ĉi tiuj datumoj, hipotezo povas esti konstruita, ke cel-direktitaj agoj transiras de aktiva lernado al pli malfunkcia, kutima respondo en ICDoj simile al tiu observita ĉe substanco-toksomaniuloj.

Stresa Respondeco kaj ICDs

Streĉaj eventoj kaj psikologia mizero ofte kontribuas al reapero al drog-uzo inter individuoj kun opia kaj kokaina dependeco [161, 162]. Antaŭklinika indico indikas, ke akra streso kondukas al pliigoj en mem-administrado de drogoj kiel amfetaminoj [163], kokaino [164, 165], kaj alkoholo [166, 167]. Mekanismoj rilataj al streso estas kritikaj en la starigo de toksomanioj kaj ilia disvastiĝo kiel kronikaj malordoj [168]. Streĉa ekspozicio produktas pliigitan ekscitiĝan staton similan al drogoj mem [169]. Multaj drogoj misuzoj, kiel psikostimuliloj [170-172] kaj alkoholo [173] aktivigi streĉcirkviton kaj la HPA-akson. En ronĝuloj, opioidoj stimulas la HPA-akson, sed la kontraŭa efiko vidiĝas ĉe primatoj, inkluzive de homoj (reviziitaj en [174]). Plie, benzodiazepinoj pruviĝis mildigi HPA-aktivadon en homoj [175] Ĉar la aktivigo de la HPA-akso reciproke pliigas mezolimban dopaminan dissendon, eksponiĝo al streso povas provizi komunan neŭrajn substraton per kiu streĉo plibonigas drog-serĉantan konduton [169]. Stres-rilataj stimuloj, kiel bremsado kaj piedfrapado, pliigas NAcc DA-liberigon [176, 177]. Senfortaj avidaj paradigmoj en kuracantaj okupiĝantaj toksomaniuloj aktivigas la striatumon kaj malpliigas aktivadon en la antaŭa cingulato. Ĉi tiuj trovoj sugestas rolon por streĉado en antaŭfronta disfunkcio kaj samtempa engaĝiĝo de kutimaj cirkvitoj en toksomanio [178]. La amplekso de ĉi tiuj ŝanĝoj rilatas al impulsiveco kaj / aŭ malavantaĝa decidiĝo postulas plian esploron [179].

Studoj de individuoj kun ICDs donis diversajn rezultojn pri la implikiĝo de streĉaj vojoj en ĉi tiuj malordoj [180]. Ekzemple, CSF-niveloj de corticotrofina liberiga hormono (CRH) ne diferencis en subjektoj kun PG kompare kun kontroloj [89]. Transitivaj kreskoj de kortisolo estis rimarkitaj en hazardludaj studoj de volontuloj varbitaj el kazinoj kun problemaj ludantoj montrantaj similan grandon de respondo al kontroloj [181-183]. Streĉaj vivokazaĵoj kiel frua vivotraŭmo estis implicitaj en PG kiel ili havas drogmaniulon [177]. Kune, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke estos grave ekzameni plu la precizajn mekanismojn, en kiuj vojoj de streso kaj streĉado kontribuas al la fiziopatologio de ICDoj.

Opioidoj, Streso kaj ICDoj

Opioidoj modulas mezolimbajn DA-vojojn en la VTA per aktivigo de μ-opioidaj riceviloj sur sekundaraj interneŭronoj kaŭzantaj hiperpolarizon kaj inhibicion de liberigo de GABA sur primaraj neŭronoj (la dopaminergaj elirejaj neŭronoj) kun konsekvenca pliigita DA liberigo [184]. Tamen, aktivigo de κ opioidaj riceviloj sur primaraj neŭronoj kaŭzas ilian rektan inhibicion [185]. Lastatempe oni pruvis, ke opioida ricevilo (κ vs. μ) malsame inhibas mesolimbajn neŭronojn depende de iliaj celaj projekcioj (Nacc vs. BLA) [186]. La endogena opioida sistemo, pere de ambaŭ μ kaj κ opioidaj receptoroj, tonike inhibicias la HPA-akson, sugestante ke atipika respondeco kontribuas al toksomanio [32]. Helpe de ĉi tiu hipotezo, musoj, kiuj mankas al la geno de mu-opioidaj receptoroj (OPRM1) montru neniun morfinan analgezon aŭ lokan preferon [187].

Polimorfismoj OPRM1 estas asociitaj kun diferenciga ligado al endorfinoj (ekzemple, la A118G-variantaj kodoj por ricevilo kun trioble pli granda ligado kaj aktivigo de sia proteino G kunmetita interne en rektigi kalianan kanalon [188]). La varianto A118G estis asociita kun opioida dependeco [32], kaj subjektoj kun ĉi tiu varianto montris pli favorajn respondojn al naltreksono por traktado de alkohola dependeco [64, 189]. Haplotipoj de la kappa opioida ricevilo geno (OPRK1) kaj la iniciatinta regiono de ĝia endogena liganta pioniro, prodynorphin, ankaŭ estis asociitaj kun opia dependeco kaj aliaj toksomanioj [33].

Ludado aŭ rilataj kondutoj estis asociitaj kun levitaj sangaj niveloj de la endogena opioida β-endorfina [190]. Konsiderata ilia mekanismo de agado [191] kaj efikeco en kuracado de alkoholo kaj opia dependeco [192], antagonistoj de opioidaj riceviloj estis ekzamenitaj en la traktado de ICDs. Naltreksono montris superecon al placebo en unu-loka studo de PG [193], kaj nalmefeno, delonga opiaida antagonisto, montris superecon al placebo en granda duoble blinda, multcentra studo de subjektoj kun PG [194]. Naltreksono montris avantaĝon en kazaj studoj pri deviga seksa konduto [195] kaj malkaŝe prilaboritaj provoj de adoleskaj seksaj deliktuloj [196]. Naltreksono montris preliminan efikecon en deviga aĉeto [121]. Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke opioidaj sistemoj gravas en kaj kemiaj kaj kondutaj toksomanioj. Ĉar opioidoj influas multoblajn neŭrajn retojn kaj streĉ-rilatajn vojojn, estontaj studoj probable difinos siajn precizajn mekanismojn de agado en ICDs.

Konkludoj kaj Estontaj Instruoj

Aperantaj datumoj pri la neurobiologio de impulsiveco kaj ICDs sugestas paralelojn kun drogaj toksomanioj. Kvankam multaj pli malmultaj studoj esploris ICDojn ol havas drogajn toksomaniojn (kaj la plej multaj ekzistantaj studoj esploris PG), genetikaj, kondutaj kaj kuracaj datumoj implicas multoblajn neurotransmisiajn sistemojn kaj neŭronajn cirkvitojn en la starigo kaj konservado de kondutaj toksomanioj. Malgraŭ ĉi tiuj progresoj, diskutado restas pri la nosologio kaj subtera fiziopatologio de specifaj ICDoj.

Endofenotipoj donas komprenon pri la etiologio de malordoj kaj tia informo povas informi la kategoriigojn de malordoj. Endofenotipaj vidpunktoj de psikiatriaj malordoj kiel depresio kaj skizofrenio aperas [197, 198]. Endofenotipoj estas "mezureblaj komponentoj neviditaj de la nehelpita okulo" kaj ili povas esti neuropsikologiaj, endokrinologiaj, kognaj, neŭroanatomaj aŭ biokemiaj naturoj. Endofenotipoj informas pri kompreno de genetikaj faktoroj subirantaj malsanprocezojn per koncentriĝo sur specifaj biologiaj ecoj prefere ol diagnozaj kategorioj kiuj en psikiatrio estas tipe heterogenaj en naturo [198]. Kiel pli kaj pli konate pri la naturo kaj karakterizado de ICDoj, povas aperi endofenotipaj vidpunktoj de iliaj subaj komponentoj. Ekzemple, impulsiveco, diferencaj endokrinaj respondoj al streĉado, aŭ komponentoj de ili povas reprezenti gravajn endofenotipojn por PG, aliaj ICDoj kaj toksomanioj. Identigi endofenotipojn devas helpi diferencigi subklasojn de malordoj (genetike bazitaj kaj alie), finfine honorigante karakterizadon, diagnozon kaj optimuman kuracadon. Ŝanĝoj en similaj endofenotipaj mezuroj eble estos akompanantaj simptomajn plibonigojn tiel por ICDoj kiel por substanco toksomanioj. Klinike rilataj endofenotipoj povas gvidi ankaŭ la disvolviĝon de bestaj modeloj de ĉi tiuj malsanoj, kiuj fine helpos nin kompreni la etiologion de ICDoj kaj de toksomanioj, disvolvi pli efikajn preventajn strategiojn kaj optimumigi kondutajn kaj farmakologiajn traktadojn.

Dankojn

Piednotoj

Referencoj