DeltaFosB en The Nucleus Accumbens estas kritika por plifortigi efikojn de seksa rekompenco. (2010)

KOMENTOJ: Delta FosB estas markilo por ĉiuj toksomanioj, kaj kondutaj kaj kemiaj. Dum ĉi tiu molekulo pliiĝas en la rekompenca cirkvito, tiel kreskas kutimaj kondutoj. Ĝi estas unu el la molekuloj implikitaj en neuroplastaj ŝanĝoj. Ĉi tiu eksperimento montras, ke ĝi pliiĝas kun seksa sperto, simile al kiel ĝi okazas kun drogaj toksomanioj. En la eksperimento ili uzis genteknikon por pliigi ĝiajn nivelojn preter "normala". Ĉi tio rezultigis plibonigitan faciligon de seksa agado. Ni pensas, ke ĉi tio okazas kun porno-toksomanio.

PLENA Studo

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Genoj Brain Behav. 2010 Oct; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 Aug 16.

Fako de Anatomio kaj Ĉela Biologio, Lernejo de Medicino kaj Dentologio de Schulich, Universitato de Okcidenta Ontario, Londono, Ontario, Kanado.

Senstare

Seksa konduto en virseksaj ratoj rekompencas kaj plifortigas. Tamen, malmulta scias pri la specifaj ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj, kiuj amasigas seksan rekompencon aŭ la plifortigajn efikojn de rekompenco sur la posta esprimo de seksa konduto. Ĉi tiu studo pruvas la hipotezon, ke ΔFosB, la strangaj esprimitaj senpremaj formoj de FosB, ludas kritikan rolon en la plifortigo de seksa konduto kaj sperto-induktita faciligo de seksa instigo kaj agado.

Seksa sperto estis montrita kaŭzi ΔFosB-amasiĝon en pluraj limbaj cerbaj regionoj inkluzive de la kerno accumbens (NAc), medial prefrontala krozo, ventral tegmental areo kaj caudate putamen sed ne la medial preoptika kerno.

Poste, la indukto de c-Fos, suba (subpremita) celo de ΔFosB, estis mezurita en sekse spertaj kaj naivaj bestoj. La nombro de mating-induktitaj c-Fos-immunoreactive ĉeloj estis signife malpliiĝis en sekse spertaj bestoj kompare kun sekse naivaj kontroloj.

Fine, ΔFosB-niveloj kaj ĝia agado en la NAC estis manipulitaj per viral-amaskomunika geno-translokigo por studi sian ebla rolon en amasigo de seksa sperto kaj sperto-induktita faciligo de seksa agado. Bestoj kun ΔFosB-sobreexpremo montris plibonigitan faciligon de seksa agado kun seksa sperto rilate al kontroloj. Kontraŭe, la esprimo de ΔJunD, reganta negativa kunliga kunulo de ΔFosB, mildigis seksan sperton-induktitan faciligon de seksa agado kaj streĉis longtempe daŭrigadon de faciligo kompare al verda fluoreska proteino kaj ΔFosB sobreexpremantaj grupoj.

Kune, ĉi tiuj trovoj subtenas kritikan rolon por ΔFosB-esprimo en la NAc por la plifortigaj efikoj de seksa konduto kaj seksa sperto-induktita faciligo de seksa agado.

ENKONDUKO

Seksa konduto estas tre rekompencanta kaj plifortigxas por masklaj roedores (Coolen et al. 2004; Pfaŭzo et al. 2001). Plie, seksa sperto ŝanĝas posta seksa konduto kaj rekompenco (Dek et al. 2009). Kun ripetita matinga sperto, seksa konduto estas faciligita aŭ "plifortigita", evidentigita de malpliiĝintaj latencoj por komenci matadon kaj faciligon de seksa agado (Balfour et al. 2004; Pfaŭzo et al. 2001). Tamen, la subaj ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj de seksa rekompenco kaj plifortigo estas malbone komprenitaj. Seksa konduto kaj kondiĉoj, kiuj antaŭdiras mating, estis montritaj transiente indukti esprimon de tuja-frua geno en la mesolimbia sistemo de masklaj ratoj (Balfour et al. 2004; Pfaŭzo et al. 2001). Aliflanke, ĝi ĵus pruvis, ke seksa sperto induktas longdaŭran neŭropoplaston en la maso-rato mesolimbia sistemo (Frohmader et al. 2009; Pitchers et al. 2010). Krome, en virseksaj ratoj, seksa sperto montris indukti ΔFosB, a Fama membro, en la kerno accumbens (NAc) (Wallace et al. 2008). ΔFosB, truncata spliva varianto de FosB, estas unika membro de la familio Fos pro lia pli granda stabileco (Carle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006) kaj ludas rolon en plibonigita instigo kaj rekompenco por drogoj de misuzo kaj la longtempa plualeco de plastikeco interrompante toksomanio (Nestler et al. 2001). ΔFosB formas kompleksan faktoron de transskribo de heteromérica (aktivigas protein-1 (AP-1)) kun junaj proteinoj, prefere JunD (chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). Per inducible tro-esprimo de ΔFosB, ĉefe restriktita al la striatumo per bi-transgénikaj musoj, produktas drogojn simila al kondukaj fenotipoj kondukaj malgraŭ foresto de antaŭa drog-ekspozicio (McClung et al. 2004). Ĉi tiu konduto-fenotipo inkluzivas sentivigitan lokomotan respondon al kokaino (Kelz et al. 1999), pli granda prefero por kokaino (Kelz et al. 1999) kaj morfino (Zachariou et al. 2006), kaj pliigita mem-administrado de kokaino (Colby et al. 2003).

Simila al droga rekompenco, ΔFosB estas reguligita per naturaj rekompencaj kondutoj kaj mezigas la esprimon de ĉi tiuj kondutoj. Super-esprimo de ΔFosB en la NAC uzanta roĝajn modelojn pliigas volontan ruliĝantan ruliĝon (Werme et al. 2002), instrumenta respondo por manĝaĵo (Olausson et al. 2006), Sikosezo (Wallace et al. 2008), kaj havigas masklo (Wallace et al. 2008) kaj ino (Bradley et al. 2005) seksa konduto. Tiel, ΔFosB povas esti implikita en komunikado de la efikoj de naturaj rekompencaj spertoj. Tli nuna studo vastigas sur antaŭaj studoj per specife enketanta la rolon de ΔFosB en la NAc en la longtempa rezultoj de seksa sperto en posta mating konduto kaj neŭtrala aktivigo en la mesolimbia sistemo.

Unue, ĝi estis establita, ke cerbaj regionoj implikitaj en la rekompencaj cirkvitoj kaj seksaj kondutoj esprimas seksan sperton-induktitan ΔFosB.
Sekve, la efiko de seksa sperto-induktita ΔFosB sur mating-induktita esprimo de c-Fos, malfrua celo subpremita de ΔFosB (Renthal et al. 2008), estis enketita.
Fine, la efiko de manipuli ΔFosB-agadon en la NAc (geno super-esprimo kaj esprimo de reganta negativa-liga kunulo) sur seksa konduto kaj sperto-induktita faciligo de seksa instigo kaj rendimento estis determinita per vektora vektora veturilo-teknologio.

METODOJ

bestoj

Vrataj sprague Dawley ratoj (200-225-gramoj) estis akiritaj de Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanado). Bestoj estis loĝigitaj en plexiglasaj kaĝoj kun tunelo en samaj seksaj paroj laŭ eksperimentoj. La kolonio-ĉambro estis temperatur-reguligita kaj subtenita sur 12 / 12 hr lumo malhela ciklo kun manĝaĵo kaj akvo havebla ad libitum krom dum kondukaj provoj. Stimuloj inaj (210-220-gramoj) por mating-sesioj ricevis subcutanean enplanton enhavantan 5% estradiol-benzoaton kaj 95-% kolesterolon sekvantan duflanka ovariectomio sub profunda anestezo (0.35g-ketamine / 0.052g Xylazine). Seksa reciprokeco estis induktita per administrado de 500-progregono en 0.1-ml sesa oleo proksimume 4-horojn antaŭ provado. Ĉiuj proceduroj estis aprobitaj de la Animal Care and Use Komitatoj de la Universitato de Okcidenta Ontario kaj laŭigis al CCAC-gvidlinioj kun vertebraj bestoj en esplorado.

Seksa Konduto

Kunvenaj kunsidoj okazis dum la frua malluma fazo (inter 2-6 horoj post la komenco de la malluma periodo) sub malhela ruĝa lumigado. Antaŭ eksperimentado, bestoj estis hazarde dividitaj en grupoj. Dum mating-kunsidoj, viraj ratoj estis permesitaj kopuli al eksakulado aŭ 1-horo, kaj parametroj por seksa konduto estis registritaj, inkluzive: monto-latencia (ML; tempo de enkonduko de la ino ĝis la unua monto), interrompanta latencia (IL; la ino ĝis la unua monto kun vagina penetrado), eyaculado latencia (EL; tempo de la unua interrompo al eyaculado), post eksakulado intervalo (PEI; tempo de eyakulado al unua posta interrompo), nombro da montoj (M; pelvic ekspluatado sen vaginalo penetrado), nombro da interrompoj (IM; monto inkluzivanta vaginalan penetradon) kaj kopulabikecon (CE = IM / (M + IM)) (Agmo 1997). Numeroj de montoj kaj intromisiones ne estis inkluditaj en la analizo por bestoj kiuj ne montris eksakuladon. Muntado kaj malhelpoĉeco estas parametroj indikaj de seksa instigo, dum eyaculata latencia, nombro da muntoj kaj efika efikeco reflektas seksan agadon (Hull 2002).

Eksperimento 1: Esprimo de ΔFosB

Seksaj naivaj virseksaj ratoj estis permesitaj mate en puraj testoj (60 × 45 × 50 cm) por 5 sinsekvaj, ĉiutagaj kunsidoj aŭ restis sekse naiva. Suplementa Tablo 1 skizas la kondutan paradigmon por eksperimentaj grupoj: naive neniu sekso (NNS; n = 5), naiva sekso (NS; n = 5), spertis neniun sekson (ENS; n = 5) kaj spertita sekso (ES; n = 4). NS kaj ES bestoj estis oferitaj 1-horo post la eyakulado dum la fina tago de mating por esplori kongresan esprimon. NNS-bestoj estis oferitaj samtempe kun ENS-animaloj 24-horoj post fina mating-sesio por ekzameni seksan sperton-induktita ΔFosB. Seksaj spertaj grupoj estis egalitaj por seksa konduto antaŭ postaj provoj. Neniu signifa diferenco estis detektita inter grupoj por iuj kondutnaj mezuroj ene de la taŭga kunsido kaj seksa sperto-induktita faciligo de seksa konduto estis montrita de ambaŭ spertaj grupoj (Suplementa Tablo 2). Kontroloj inkluzivis sekse naivajn virseksojn manipulitaj samtempe kun matingaj bestoj certigante malkovron al inaj odoroj kaj vokaloj sen rekta ina kontakto.

Por ofero, bestoj estis profunde anestezitaj per natrio-pentobarbitaĵo (270mg / kg; ip) kaj perfortis intracardialmente kun 50 ml de 0.9% saline, sekvita per 500 mL de 4% paraformaldehido en 0.1-fosfato-bufro (PB). Brains estis forigitaj kaj post-fiksitaj por 1 h ĉe ĉambro de temperaturo en la sama solvigaĵo, tiam mergita en 20-% sacarosa kaj 0.01% sodium azide en 0.1-M-PB kaj stokita ĉe 4 ° C. La sekcioj coronales (35 μm) estis tranĉitaj kun microtome congelación (H400R, Micron, Germanio), kolektitaj en kvar paralelaj serioj en solvo crioprotectante (30% de sacarosa kaj 30% etilenglicol en 0.1 M PB) kaj stokitaj ĉe -20 ° C. Senpagaj flosantaj sekcioj estis lavitaj vaste kun 0.1-M fosfato-buferita salina (PBS; pH 7.3-7.4) inter inkuboj. Sekcioj estis elmontritaj al 1% H₂O₂ por 10-min ĉe temperaturo de la ĉambro por detrui endogenajn peroxidojn, tiam blokita en PBS + inkubado-solvo, kiu estas PBS enhavanta 0.1% bovina serumalbuminon (katalogo ero 005-000-121; Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) kaj 0.4% Tritono X -100 (katalogo ero BP151-500; Sigma-Aldrich) por 1 h. Sekcioj poste estis kovataj dum la nokto je 4 ° C en antikorpo polyclonal (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, Usono). La pan-FosB-antikorpo estis levita kontraŭ interna regiono dividita de FosB kaj ΔFosB. La ΔFosB-IR-ĉeloj estis specife ΔFosB-pozitivaj ĉar ĉe la post-stimulo-tempo (24-horoj) ĉiuj detectables stimul-induktitaj FosB estas degraditaj (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Krome, en ĉi tiu eksperimento, bestoj maturiĝantaj en la fina tago (NS, ES) estis oferitaj 1 h post mating, tiel antaŭ FosB-esprimo. Okcidenta blot-analizo konfirmis la detekton de ΔFosB je proksimume 37-kD. Post primara antikorpo-inkubado, sekcioj estis inkubataj por 1 h en biotin-konjugacita kapra anti-kuniklo IgG (1: 500 en PBS +; Vector Laboratories, Burlingame, CA, Usono) kaj tiam 1 h en avidin-biotin-hoseradish peroxidase (ABC elite ; 1: 1K en PBS; Vector Laboratories, Burlingame, CA, Usono). Sekvante ĉi tiu sekva sekcio estis procesita en unu el la sekvaj manieroj:

1. Sola etikedo de butxidasa

Sekcioj de NNS kaj ENS-bestoj estis uzataj por cerba analizo de seksa sperto-induktita ΔFosB-amasiĝo. Sekvante ABC-inkubadon, la peroxidasa komplekso estis vidigita post traktado por 10-minutoj al kroma solvo enhavanta 0.02-X-XX-diaminobenzidine-tetrahidrocloridon (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) plibonigita kun 3,3-nikel-sulfato en 0.02-M-P kun hidrogena perksido (0.1%). Sekcioj estis lavitaj ĝisfunde en 0.015 M-PB por nuligi la reagon kaj muntita al koditaj Superfrost plus vitraj diapozitivoj (Fisher, Pittsburgh, PA, Usono) kun 0.1-% gelateno en ddH₂0. Post deshidratación, ĉiuj diapozitivoj estis kovritaj kun DPX (dibutilo-ftalata xileno).

2. Duobla immunofluoresko

Sekcioj de la kvar eksperimentaj grupoj enhavantaj NAc kaj mPFC estis uzitaj por analizo de ΔFosB kaj c-Fos. Sekvante ABC-inkubadon, sekcioj estis inkubataj por 10-min kun biotinigita tyramido (BT; 1: 250 en PBS + 0.003% H₂O₂ Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) kaj por 30-min kun Alexa 488-conjugated strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Sekcioj poste estis inkubataj dum la nokto kun kuniklo plurklonona antikorpo specife agnoskante la Fosokurbon (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), sekvita de 30-min-inkubado kun kapra kontraŭa kuniklo Cy3-konjugacita malĉefa antikorpo (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, Usono). Sekvante makulon, la sekcioj estis lavitaj ĝisfunde en 0.1 M-PB, muntitaj al koditaj glasaj diapozitivoj kun 0.3-gelateno en ddH₂0 kaj kovrilo kun akva muntado (Gelvatol), kiu enhavas la antikvan agenton 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Immunohistoĥemaj kontroloj inkluzivis preterlason de ambaŭ aŭ ambaŭ primaraj antikorpoj, kio kaŭzas mankon de etikedo en la konvena ondolongo.

datumoj Analizo

Analizo de cerbo de ΔFosB

Du eksperimentantoj blindaj al traktado prezentis la cerbon larĝan skanon sur koditaj diapozitivoj. ΔFosB-immunoreactive (-IR) ĉeloj laŭlonge de la cerbo estis duon-kvantumime analizitaj uzante skalon por reprezenti la nombron de ΔFosB-pozitivaj ĉeloj kiel priskribis en tablo 1. Krome, surbaze de duon-kvantaj trovoj, nombroj de ΔFosB-IR-ĉeloj estis kalkulitaj per normaj areoj de analizo en cerbaj areoj implicitaj en rekompenco kaj seksa konduto uzante ĉambron lucida desegna tubo ligita al Leica DMRD-mikroskopo (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Germanio): NAc (kerno (C) kaj ŝelo (S); 400 × 600μm) analizitaj ĉe tri rostra-caudalaj niveloj (Balfour et al. 2004); ventra tegmenta areo (VTA; 1000 × 800μm) analizita ĉe tri rostra-caudalaj niveloj (Balfour et al. 2004) kaj VTA vosto (Perrotti et al. 2005); korto prefrontal (antaŭa kinglula areo (ACA); prelimbika korto (PL); infralimbika korto (IL); 600 × 800μm ĉiu); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); kaj medial preoptika kerno (MPN; 400 × 600 μm) (Suplementaj Figuroj 1-3). Du sekcioj estis kalkulitaj per subregiono, kaj averaĝitaj per besto por kalkulo de la grupa meznombro. Seksaj naivaj kaj spertaj grupaj mezumoj de ΔFosB-IR-ĉeloj estis komparitaj por ĉiu subregiono uzante senpagaj t-testoj.

Resumo de ΔFosB-esprimo en sekse naiva kaj spertaj bestoj

Analizo de ΔFosB kaj c-Fos

Bildoj estis kaptitaj per malvarmigita CCD-ĉambro (Microfire, Optronics) alfiksita al mikroskopo Leica (DM5000B, Leica Microsystems, Wetzlar, Germanio) kaj Neurolucida softvaro (MicroBrightfield Inc) kun fiksaj fotiloj por ĉiuj temoj (uzante 10x-celoj). Nombro de ĉeloj esprimantaj c-Fos-IR aŭ ΔFosB-IR en normaj areoj de analizo en NAc kerno kaj ŝelo (400 × 600μm ĉiu; Suplementa Figuro 1) kaj ACA de la mPFC (600 × 800μm; Suplementa Figuro 3) estis observitaj de observanto blindigita al la eksperimentaj grupoj, en 2-sekcioj per besto per Neurolucida softvaro (MBF Bioscience, Williston, VT) kaj averaĝa per besto. Grupoj mezumoj de c-Fos aŭ ΔFosB-ĉeloj estis komparitaj per du-vojaj ANOVA (Faktoroj: seksa sperto kaj seksa aktiveco) kaj Fisher LSD por post-komparoj ĉe nivelo de 0.05.

Eksperimento 2: ΔFosB-esprimo-manipulado

Vetra Vector-Mediated Gene Transfer

La ratoj de Sprague Dawley sekse naivaj estis dividitaj hazarde en grupoj antaŭ la kirurgio estereotóxica. Ĉiuj bestoj ricevis bilateralajn mikroinkribojn de rekomaj adeno-asociitaj viraj (rAAV) (vektoroj, vektoras) kodanta GFP (kontrolo; n = 12), sovaĝa ΔFosB (n = 11) aŭ reganta negativa kunliga kunulo de ΔFosB nomata ΔJunD (n = 9) en la NAC. ΔJunD malkreskas ΔFosB amasigitan transskribon per konkurencaj heterodimerigado kun ΔFosB antaŭ ligi la AP-1-regionon ene de genaj iniciatintoj (Winstanley et al. 2007). Viruso-tito estis difinita de qPCR kaj taksita en vivo antaŭ studi komencon. Titero estis 1-2 × 10¹¹ infektaj eroj por mL. RAAV-vektoroj estis injektitaj en volumo de 1.5 μL / flanko super 7-minutoj (koordinatoj: AP + 1.5, ML +/- 1.2 de Bregma; DV-7.6 de kranio-surfaco laŭ Paxinos kaj Watson, 1998) uzante Hamilton-jeringa (5μL ; Harvard Apparatus, Holliston, MA, Usono). La vektoroj produktas neniun toksomecon pli granda ol kontrolo de infuzoj (Winstanley et al, 2007; Por detaloj pri AAV-preparado, vidu Hommel et al., 2003). Komercaj eksperimentoj komencis 3-semajnojn post vektoroj, kiuj ebligis optimuman kaj stabilan viran infekton (Wallace et al. 2008). Transgena esprimo en murina specio pintoj ĉe 10 tagoj kaj restas levita dum almenaŭ 6 monatoj (Winstanley et al. 2007). Al la fino de la eksperimento, la bestoj estis transkardie trapikitaj kaj NAc-sekcioj estis imunprocesitaj por GFP (1: 20K; kuniklo anti-GFP-antikorpo) Molekulaj Probeoj uzante reago ABC-peroxidase-DAB (kiel priskribita supre) al histologie kontrolu injektojn uzante GFP kiel markilo (Suplementa Figuro 4). ΔFosB kaj ΔJunD-vektoroj ankaŭ enhavas segmenton esprimantan GFP disigita per interna ribosomala enirejo, permesante la injektan lokan veron per GFP-bildigo en ĉiuj bestoj. Nur bestoj kun injektoj kaj disvastigo de viruso restriktita al la NAC estis inkluditaj en statistikaj analizoj. Disvastigo de viruso estis ĝenerale limigita al parto de la NAc kaj ne disvastiĝis traksere laŭlonge de la kerno. Plie, disvastiĝo de viruso aperis plejparte restriktita al ĉelo aŭ kerno. Tamen, la variado de injektoj kaj disvastigo ene de la NAc ne influis efikojn sur konduto. Fine, injektoj de GFP ne influis seksan konduton aŭ spert-induktitan faciligon de seksa konduto kompare al ne-kirurgiaj bestoj de antaŭaj studoj (Balfour et al. 2004).

Seksa Konduto

Tri semajnojn post la vektora vektora vektoraĵo, bestoj kunigitaj al unu eyakulado (aŭ por 1-horo) por 4 sinsekvaj, ĉiutagaj kunsidoj por gajni seksan sperton (spertaj kunsidoj) kaj poste estis provitaj por longtempa esprimo de sperto induktita faciligo de seksa konduto 1 kaj 2 semajnoj (testaj kunsidoj 1 kaj 2) post la fina sperto-sesio. Seksaj kondut-parametroj estis registritaj dum ĉiuj mating-sesioj kiel priskribis supre. Statistikaj diferencoj por ĉiuj parametroj dum ĉiu matinga kunsido estis komparitaj ene kaj inter grupoj uzantaj du-vojajn ripetajn mezurojn ANOVAs (Faktoroj: kuracado kaj mating-sesio) aŭ unu-vojaj ANOVAs (eksakulado de latencia, nombro da muntoj kaj interrompoj; Faktoro: kuracado aŭ matado sesio) sekvita de Fisher LSD aŭ Newman-Keuls-provoj por post-komparoj ĉe nivelo de 0.05. Konkrete, la facilaj efikoj de seksa sperto pri matingaj parametroj estis komparitaj inter spertaj kunsidoj 1 (naive) kaj spertaj kunsidoj 2, 3, aŭ 4 ĉiu, kaj ankaŭ inter eksperimentaj grupoj ene de ĉiu sperto-sesio. Plie, analizi efikojn de traktado (vektoro) pri longtempe faciligo de seksa konduto, matingaj parametroj estis komparitaj inter spertaj kunsidoj 4 kaj provo-sesio 1 kaj 2 ene de ĉiu traktado, kaj kompare inter eksperimentaj grupoj ene de ĉiu provo-sesio.

REZULTO

Seksa sperto kaŭzas ΔFosB-amasiĝon

Komence, duon-kvanta esploro de ΔFosB-amasiĝo laŭlonge de la cerbo en seksaj spertaj maskloj kompare al sekse naivaj kontroloj estis efektivigita. Resumo de ĝeneralaj trovoj estas provizita tablo 1. ΔFosB-IR-analizo estis pliigita per determinado de la nombroj de ΔFosB-IR-ĉeloj en pluraj limbikaj asociitaj cerbaj regionoj uzante normaj areoj de analizo. figuro 1 pruvas reprezentajn bildojn de DAB-Ni makulante la NAC de sekse naiva kaj spertaj bestoj. Signifa ΔFosB-regulado estis trovita en mPFCaj subregionoj (Figuro 2A), NAc kerno kaj ŝelo (2B), caudate putamen (2B) kaj VTA (2C). En NAC, signifaj diferencoj ekzistis ĉe ĉiuj rostraj-caudalaj niveloj en la kerno kaj ŝelo NAc, kaj datumoj montritaj en figuro 2 Estas la mezumo super ĉiuj fostoj-caudalaj niveloj. Kontraŭe, ne estis signifa pliigo en ΔFosB-IR en la hipotala medial preoptika kerno (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Meza 6.0 +/- 1.86).

Reprezentaj bildoj montras ΔFosB-IR-ĉelojn (nigrajn) en la NAc de naive neniu sekso (A) kaj sperti neniun sekson (B)-grupoj. ako: antaŭa komisuro Skalo-barilo indikas 100-μm.

Nombro de ΔFosB-IR-ĉeloj en: A. infralimbic (IL), prelimbic (PL) kaj antaŭa cingula korto (ACA) subregionoj de la medial prefrontala kroĉo; B. Nucleus accumbens kerno kaj ŝelo, kaj caudate putamen (CP); C. Rostrala, meza, caudal kaj vosto ...

Seksa sperto mildigas maten-induktita c-Fos

La efiko de seksa sperto sur ΔFosB-niveloj en la NAc estis konfirmita uzante fluoreskajn makulojn de teknikoj. Krome, analizitaj efikoj de seksa sperto pri esprimo de c-Fos. figuro 3 pruvas reprezentajn bildojn de ΔFosB- (verda) kaj c-Fos (ruĝaj) -I ĉeloj en ĉiuj eksperimentaj grupoj (A, NNS; B, NS; C, ENS; D, ES). Seksa sperto signife pliigis ΔFosB-esprimon en NAc-kerno (Figuro 4A: F_1,15 = 12.0; p = 0.003) kaj ŝelo (Figuro 4C: F_1,15 = 9.3; p = 0.008). Kontraŭe, kuniĝanta 1-horo antaŭ perfusion, ne havis efikon sur ΔFosB-esprimo (Figuro 4A, C) kaj neniu interago inter seksa sperto kaj matado tuj antaŭ perfusion estis detektita. Estis ĝenerala efiko de mating antaŭ perfusion sur c-Fos-esprimo en ambaŭ la NAc-kerno (Figuro 4B: F_1,15 = 27.4; p <0.001) kaj ŝelo (Figuro 4D: F_1,15 = 39.4; p <0.001). Plie, ĝenerala efiko de seksa sperto estis detektita en la kerno NAc (Figuro 4B: F_1,15 = 6.1; p = 0.026) kaj ŝelo (Figuro 4D: F_1,15 = 1.7; p = 0.211) kaj interago inter seksa sperto kaj matado antaŭ perfusion estis detektita en la kerno NAc (F_1,15 = 6.5; p = 0.022), kun tendenco en la ŝelo (F_1,15 = 1.7; p = 0.211; F_1,15 = 3.4; p = 0.084). Post ĉi tiu analizo pruvis kadran esprimon en kerna kaj ŝelo de sekse naivaj maskloj (indikitaj)Figuro 4B, D). Tamen, en seksaj spertaj maskloj, c-Fos ne signife pliiĝis en NAc kerno (Figuro 4B) kaj signife mildigitaj en la ŝelo (Figuro 4D). Tiel, seksa sperto kaŭzis redukton de matematiko-induktita c-Fos-esprimado. P-valoroj por specifa paro-salaj komparoj estas en la figuro-legendoj.

Reprezentaj bildoj montrante ΔFosB (verda) kaj c-Fos (ruĝa) en NAc por ĉiu eksperimenta grupo. Skalo-baro indikas 100-μm.

Seksa sperto-induktita ΔFosB kaj mating-induktita c-Fos. Nombroj de ΔFosB (Core, A; Shell, C; ACA, E) aŭ c-Fos (Core, B; Shell, D; ACA, F) imunoreactive ĉeloj por ĉiu grupo: NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) aŭ ES (n = 4). Datumoj estas esprimitaj ...

La efiko de seksa sperto pri mating-induktita c-Fos-niveloj ne estis limigita al la NAC. Simila mildigo de c-Fos-esprimo estis observita en la ACA en sekse spertaj bestoj kompare al sekse naivaj kontroloj. Seksa sperto havis gravan efikon sur ΔFosB-esprimo en la ACA (Figuro 4E: F_1,15 = 154.2; p <0.001). Pariĝo antaŭ perfuzado ne efikis al ΔFosB-esprimo (Figuro 4C) sed signife pliigis c-Fos (Figuro 4F: F_1,15 = 203.4; p <0.001) en la ACA. Plie, parigo-induktita c-Fos-esprimo en la ACA estis signife malpliigita per seksa sperto (Figuro 4F: F_1,15 = 15.8; p = 0.001). Du-vojo interago inter seksa sperto kaj matado antaŭ perfusion estis detektita por c-Fos-esprimo (Figuro 4F: F_1,15 = 15.1; p <0.001). P-valoroj por specifaj par-similaj komparoj estas en la figuraj legendoj. Fine, ne estis signifa redukto en m-induktita c-Fos-esprimo en la meza preoptika kerno (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), areo kie pariĝa sperto ne kaŭzis signifan pliiĝo en ΔFosB-esprimo, indikante ke pariĝ-indukta c-Fos-esprimo ne estis trafita en ĉiuj cerbaj regionoj.

ΔFosB en la NAC mezuras plifortigon de seksa konduto

Esplori potencialan molekularan mekanismon por plifortigo de seksa konduto kiel pruvis per sperto-induktita faciligo de seksa konduto, efikoj de loka manipulado de ΔFosB-niveloj kaj ĝia transskriba aktiveco. Seksa sperto dum la kvar sinsekvaj spertaj kunsidoj havis gravan efikon sur monta latencia (Figuro 5A: F_1,23 = 13.8; p = 0.001), intromisión latencia (Figuro 5B: F_1,23 = 18.1; p <0.001), kaj eyaculación latencia (Figuro 5C: GFP, F_11,45 = 3.8; p = 0.006). GFP-kontrolo bestoj montris la atenditan sperton-induktitan faciligon de seksa konduto kaj montris signife pli malaltajn altenojn al unua monto, unua interrompo kaj eyakulado dum sperta kunsido 4 kompare al sperta sesio 1 (Figuro 5A-C; vidu figuron legendon por p-valoroj). Ĉi tiu sperto-induktita faciligo de seksa konduto ankaŭ estis observita en la ΔFosB-grupo por monto kaj malhelpoĉeco, sed ne estis signifa diferenco detektita en la eŭaculata latencia (Figuro 5A-C). Kontraŭe, ΔJunD-bestoj montris malkuraĝan faciligon; kvankam lagenciaĵoj por muntoj, intromisiones kaj eyaculaciones malpliiĝis per ripetitaj kunsidoj, neniu el ĉi tiuj parametroj atingis statistikan gravecon kompare inter spertaj kunsidoj 1 kaj 4 (Figuro 5A-C). Inter grupaj komparoj por ĉiu sperta kunsido montras, ke ΔJunD havis signife pli longajn latencojn por munti, interrompi kaj ejacular dum spertaj kunsidoj kompare kun ΔFosB kaj GFP (Figuro 5A-C). Krome, ambaŭ seksaj spertoj kaj traktado havis signifajn efikojn pri efika efikeco (Figuro 5F: seksa sperto, F_1,12 = 22.5; p <0.001; kuracado, F_1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB-viroj havis pliigitan kopilan efikecon dum sperta kunsido 4 kompare al sperta kunsido 1 (Figuro 5F). Krome, ΔFosB-bestoj havis signife malpli da montoj antaŭaj eksakulado dum sperta sesio-tago 4, kompare al sperta kunsido 1 (Figuro 5D: F_10,43 = 4.1; p = 0.004), kaj ke ΔJunD maskloj havis signife pli da montoj antaŭaj eksakulado, tial signife malpliiĝis la efikeco de kopulado, ol unu el la aliaj du grupoj (Figuro 5D kaj F). Tiel, GFP kaj ΔFosB-bestoj montris spert-induktitan faciligon de iniciato de seksa konduto kaj seksa agado, dum ΔJunD-bestoj ne faris.

Seksa konduto de GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) kaj ΔJunD (n = 9) bestoj: monto latencia (A), interrompo latencia (B), eyaculata latencia (C), nombro da montoj (D) numero de intromisiones (E) kaj efikeco de kopulado (F). Datumoj estas esprimitaj ...

Por provi la hipotezon, ke ΔFosB-esprimo estas kritika por longtempa esprimo de sperto-induktita faciligo de seksa konduto, bestoj estis provitaj 1-semajno (provo-sesio 1) kaj 2-semajnoj (testa kunsido 2) post la fina sperto-sesio. Efektive, seksa seksa konduto estis subtenita en ambaŭ GFP kaj ΔFosB-grupoj kiel neniu el la kondukaj parametroj diferencis inter testaj kunsidoj 1 aŭ 2 kaj la fina sperto-sesio 4, ene de GFP kaj ΔFosB-grupoj (Figuro 5A-C; krom eŭakulado de latencia kaj efika efikeco en testa kunsido 1 por ΔFosB-bestoj). Gravaj diferencoj inter ΔJunD-bestoj kaj GFP aŭ ΔFosB-grupoj estis detektitaj en ambaŭ testaj kunsidoj por ĉiuj seksaj kondut-parametroj (Figuro 5A-F). Ne estis diferencoj detektitaj inter aŭ ene de grupoj, kiam ili komparas nombrojn da interrompoj, PEI, aŭ procentoj de bestoj kiuj eĥakulis (100% de maskloj en ĉiuj grupoj ekzekutis dum la lastaj kvar kunsidoj).

DISCUSO

La nuna studo pruvis, ke seksa sperto kaŭzas amasiĝon de ΔFosB en kelkaj limbikaj cerbaj regionoj, inkluzive de NAc kerno kaj ŝelo, mPFC, VTA kaj caudate putamen. Krome, seksa sperto mildigita kunpremita induktita esprimo de c-Fos en la NAc kaj ACA. Fine, ΔFosB en la NAC estis pruvis esti kritika en amasigi faciligon de matado dum akiraĵo de seksa sperto kaj la longtempa esprimo de sperto-induktita faciligo de seksa konduto. Specife, reduktante ΔFosB-duonan transskribon mildigitan sperton-induktita faciligon de seksa instigo kaj agado, dum tro-esprimo de ΔFosB en la NAC kaŭzis plibonigitan faciligon de seksa konduto, en terminoj de pliigita seksa agado kun malpli sperto. Kune, la nunaj trovoj subtenas la hipotezon, ke ΔFosB estas kritika molekula mediatoro por la longtempa neŭtrala kaj kondukta plastikeco induktita de seksa sperto.

La nunaj trovoj etendas antaŭajn studojn, kiuj montras ΔFosB en la NAc en masklaj ratoj (Wallace et al. 2008) kaj inaj marteloj (Hedges et al. 2009). Wallace et al. (2008) montris, ke rAAV-ΔFosB-tro-esprimo en la NAc plibonigis seksan konduton en sekse naivaj bestoj dum la unua kunsido, kiel ĝi montras malpli intromisiones al eyaculación kaj intervaloj pli mallongaj post-ejaculatorias, sed ne havis efekton en seksaj spertaj viroj (Wallace et al. 2008).

Kontraŭe, la nuna studo pruvis neniujn efikojn de ΔFosB-tro-esprimo en seksaj naivaj maskloj dum la unua provo, sed prefere dum kaj sekvante la akiraĵon de seksa sperto. ΔFosB-ekspresistoj pruvis pliigitan seksan agadon (pliigita efikeco de efiko) kompare kun GFP-bestoj.

Krome, la nuna studo pruvis la rolon de ΔFosB blokante ΔFosB-duonan transskribon uzante ΔJunD-esprimantan viran vektoron. Antaŭzorgo de sperto-induktita pliigo en ΔFosB-esprimo detenis sperton-induktitan faciligon de seksa instigo (pliigita muntado kaj ekskluzivaj latenadoj) same kiel seksa agado (pliigita eŭakulado de latencia kaj nombro da montoj) kaj posta longdaŭra esprimo de faciligita seksa konduto.

Sekve, ĉi tiuj datumoj estas la unuaj indiki devigan rolon por ΔFosB en la akirado de sperto-induktita faciligo de seksa konduto. Plie, ĉi tiuj datumoj montras, ke ΔFosB ankaŭ kritikas la esprimon longtempe de sperto kondukita faciligita konduto. Ni proponas, ke ĉi tiu longdaŭra esprimo de faciligita konduto reprezentas formon de memoro por natura rekompenco, do ΔFosB en NAc estas interulo de rekompenco. Seksa sperto ankaŭ pliigis ΔFosB-nivelojn en la VTA kaj mPFC, areoj implicitaj en rekompenco kaj memoro (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Estontaj studoj estas bezonataj por klarigi potencialan signifon de ΔFosB-regulado en ĉi tiuj areoj por rekompenco.

ΔFosB-esprimo estas tre stabila, do ĝi havas grandan eblon kiel molekula mediatoro de konstantaj adaptoj de la cerbo post kronikaj perturboj (Nestler et al. 2001). ΔFosB estis montrita iom post iom pliigi la NAc super multajn kokainajn injektojn kaj daŭras ĝis kelkaj semajnoj (esperas et al. 1992; esperas et al. 1994). Ĉi tiuj ŝanĝoj en NAc ΔFosB-esprimo estas asociitaj kun drogkompetentigado kaj toksomanio (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zachariou et al. 2006). Kontraŭe, la rolo de ΔFosB en amaskomunikila natura rekompenco estis subestudita. Freŝaj pruvoj aperis, sugestante, ke ΔFosB-indukto en la NAC estas implikita en natura rekompenco. ΔFosB-niveloj simile pliiĝas en la NAC sekvanta sarosezonan ingestaĵon kaj radon. La tro-esprimo de ΔFosB en la striatumo uzante bitransgenaj musoj aŭ viraj vektoroj en ratoj kaŭzas pliigon en sukerosea ingestaĵo, plibonigita instigo por manĝaĵo kaj pliigita spontanea rado kuranta (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). La nunaj datumoj aldonas substance al ĉi tiuj raportoj kaj plue subtenas la nocion, ke ΔFosB estas kritika mediatoro por rekompenco kaj natura rekompenco.

ΔFosB povas medii spert-induktitan plifortigon de seksa konduto per indukto de plasticidad en la mesolimbia sistemo. Efektive, seksa sperto kaŭzas multajn daŭrajn ŝanĝojn al la mesolimbia sistemo (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; Pitchers et al. 2010). At la kondutnivela nivelo, sentema lokomotila respondo al anfetamino kaj plibonigita anfetamina rekompenco montris en seksperfortaj viraj ratoj (Pitchers et al. 2010); ŝanĝita lokomotila respondo al anfetamino ankaŭ estis observita kun inaj hamstroj (Bradley & Meisel 2001). Plie, pliigoj en nombro da dendritaj spinoj kaj komplekseco de dendritaj arbaroj estis trovitaj sekvante abstinencan periodon de seksa sperto en masklaj ratoj (Pitchers et al. 2010). La nuna studo sugestas ΔFosB (majo, povas) esti specifa molekula mediatoro de la longtempa rezultoj de seksa sperto. En konsento, ΔFosB ĵus montris gravan por indukti dendritajn vertebrajn ŝanĝojn en respondo al kronika kokaina administrado (Dietz et al. 2009; Maze et al. 2010).

Ne estas klare, kio ekstrema neurotransmisoro respondecas pri indukti ΔFosB en la NAc, sed DA estis proponita kiel kandidato (Jen et al. 1995). Preskaŭ ĉiuj drogoj de misuzo, inkluzive de kokaino, anfetamino, opioj, cannabinoidoj kaj etanolo, same kiel naturaj rekompencoj, pliigas ΔFosB en la NAc (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Ambaŭ drogoj pri misuzo kaj naturaj rekompencoj pliigas sinapablan DA-koncentriĝon en la NAc (Damsma et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). ΔFosB-indukto per drogoj de misuzo estis montrita en DA-ricevilo enhavanta ĉelojn kaj kokainon-induktita ΔFosB estas blokita de D1 DA-ricevilo antagonist (Jen et al. 1995). Sekve, DA-liberigo estas hipotezita por stimuli ΔFosB-esprimon kaj per tio medias rekompencon pri rekompenco pri neuroplasteco. Plifoje apogante la ideon, ke ΔFosB-niveloj estas DA-dependaj estas la trovo, ke cerebraj areoj, kie seksa sperto ŝanĝis ΔFosB-nivelojn, ricevas fortan dopaminergian enigon de la VTA, inkluzive de la medial prefrontala krozo kaj basolateral amigdala.

Tamen, kontraste, ΔFosB ne pliiĝas en la medial preoptika areo kvankam ĉi tiu areo ricevas dopaminergic enigon, kvankam de hipotalaj fontoj (Miller & Lonstein 2009). Estontaj studoj estas necesaj por provi se mating-induktita ΔFosB-esprimo kaj la efikoj de seksa sperto sur seksa instigo kaj efikeco dependas de DA-ago. La rolo por DA en seksa rekompenco en masklaj ratoj nuntempe ne estas tute klara (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Estas ampleksa evidenteco, ke DA estas liberigita en la NAC dum ekspozicio al ino aŭ mating (Damsma et al. 1992) kaj DA-neŭronoj estas aktivigitaj dum seksa konduto (Balfour et al. 2004). Tamen, sistemaj injektoj de DA-ricevanto-antagonisto ne malhelpas seksan rekompencon-induktitan kondiĉitan lokon-preferon (Agmo & Berenfeld 1990) kaj la hipotezo, ke DA estas kritika por sperto-induktita plifortigo de matado estas senatesta.

Ankaŭ estas neklara pri kio estas la malrapidaj mediadores de ΔFosB-efikoj sur seksa konduto. ΔFosB montriĝis kiel transskriba aktivilo kaj subpremanto per dependa mekanismo AP-1 (McClung & Nestler 2003; Peakman et al. 2003). Multnombraj celaj genoj estis identigitaj, inkluzive de la tuja frua geno c-fos (esperas et al. 1992; esperas et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (Bibb et al. 2001), dinorfino (Zachariou et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), Subfunkcioj de NFκB (ang et al. 2001), an la subaĵon GluR2-ricevilo de la AMPA-glutamato (Kelz et al. 1999). La nunaj rezultoj pruvas, ke la niveloj de c-Fos inducitaj mating reduktis per seksa sperto en cerbaj areoj kun pliigita ΔFosB (NAc kaj ACA). La forigo de c-Fos aspektas dependa de la periodo ekde la lastaj interŝanĝoj kaj ripetitaj kunsidoj, kiel en antaŭaj studoj, tia malkresko en C-Fos ne estis detektita en virseksaj ratoj provita 1-semajno post la fina mating-sesio (Balfour et al. 2004) aŭ post seksa sperto konsistanta nur de ununura mating-sesio (Lopez & Ettenberg 2002). Plie, la nuna trovo estas konsekvenca kun la evidenteco, ke ΔFosB subpremas la c-fos-genon post kronika anfetamina ekspozicio (Renthal et al. 2008). En konsento kun ĉi tiuj trovoj, la indukto de pluraj tujaj genroj de ARN (c-fos, fosB, c-jun, junB, kaj zif268) reduktis sekvajn ripetitajn kokainajn injektojn kompare al akraj drogaj injektoj (esperas et al. 1992; esperas et al. 1994), kaj anfetamina-induktita c-foso estis subpremita sekvanta retiriĝon de kronika anfetamina administrado (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). La funkcia graveco de la malregulado de c-Fos-esprimo post kronika drog-kuracado aŭ seksa sperto restas neklara, kaj sugestis esti grava hejma mekanismo reguligi la sentivecon de besto al ripetita rekompenco (Renthal et al. 2008).

En konkludo, la nuna studo pruvas, ke ΔFosB en la NAc ludas integran rolon en seksa rekompenco, subtenante la eblecon, ke ΔFosB estas grava por ĝenerala rekompenco plifortigo kaj memoro. La trovoj de la nuna studo plue elklaku nian komprenon pri ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj, kiuj medias seksan rekompencon kaj motivon, kaj aldonas al literaturo, ke ΔFosB estas grava ludanto en disvolviĝo de toksomanio, pruvante rolon por ΔFosB en natura rekompenco plifortigo.

Suplementa Materialo

Sup Fig Fig S1-S4 & Tabelo S1-S2

Alklaku ĉi tie por vidi.^{(167K, pdf)}

Dankoj

Ĉi tiu esplorado estis subtenata de donacoj de la Kanadaj Institutoj de Sanaj Esploroj al LMC, Nacia Mezlernejo de Mentra Sano al EJN, kaj Naturaj Sciencoj kaj Inĝenieristika Konsilantaro de Kanado al KKP kaj LMC.

Referencoj

Agmo A. Virina rato seksa konduto. Brain Res Brain Res Protok. 1997;1: 203-209. [PubMed]
Agmo A, Berenfeld R. Plifortiganta propraĵojn de eksakulado en la maskla rato: rolo de opioides kaj dopamino. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Nederlando J, Schaeffer E, Nestler EJ. Indukto de nuklea faktoro-kappaB en kerno accumbens per kronika kokaina administrado. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksa konduto kaj seks-rilataj mediaj agoj aktivigas la mesolimbian sistemon en masklaj ratoj. Neuropsychofarmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efektoj de kronika ekspozicio al kokaino estas reguligitaj per la neŭreala proteino Cdk5. Naturo. 2001;410: 376-380. [PubMed]
Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. 6-Hydroxydopamine lezoj en inaj hamstroj (Mesocricetus auratus) abolicias la sentivigitajn efikojn de seksa sperto sur kopulataj interagoj kun maskloj. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. Seksa konduto indukto de c-Fos en la kerno accumbens kaj anfetamina-stimulita lokomotor-aktiveco estas sentimigita per antaŭa seksa sperto en viriaj siriaj hamstroj. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Proteasome-dependaj kaj -independaj mekanismoj por FosB-malstabiligo: identigo de FosB degron-domajnoj kaj implikaĵoj por DeltaFosB-stabileco. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
Chao J, Nestler EJ. Neurobiología molecular de drogadicción. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Kaj, Espero BT, Nestler EJ. Reguligo de delta FosB kaj FosB-similaj proteinoj per elektrokonvulsiva preno kaj kokainaj traktadoj. Farmacología molecular. 1995;48: 880-889. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Stritala ĉelo-specifa sobreexpremado de DeltaFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Centra reguligo de eksakulado. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. La seksa konduto pliigas la transdono de dopamina en la kerno accumbens kaj striatumo de masklaj ratoj: komparo kun noveco kaj lokomocado. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
Dietz DM, Mazeo I, Mekanika M, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplanto Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Esenca rolo por ΔFosB en kokaina reguligo de dendritaj spinoj de kerno accumbens neŭronoj. Socio por Neurocienco Abstrakta. 2009
Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Miksante plezurojn: Revizio pri la efikoj de drogoj pri seksa konduto en homoj kaj bestoj. Hormohako. 2009 En gazetaro.
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. La sobreexpremado de Delta FosB en la kerno akumbens plibonigas seksan rekompencon en viriaj siriaj hamstroj. Genoj Brain Behav. 2009;8: 442-449. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Hernández L, Hoebel BG. Nutrado kaj hipotala stimulado pliigas dopaminon-ŝanĝon en la akompanoj. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
Hernández L, Hoebel BG. Manĝaĵaj rekompencoj kaj kokainoj pliigas dokaminon extracelular en la kerno konsumanta kiel mezurita de mikrofodiazo. Vivo Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Esenca rolo de la geno fosB en molekulaj, ĉelaj kaj kondukaj agoj de kronikaj elektrokonvulsaj atakoj. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Loka geno frapado en la cerbo per viral-interrompita interroma RNA. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reguligo de tuja frua gen-esprimo kaj AP-1-ligado en la rata kerno accumbens per kronika kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1992;89: 5764-5768. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de longdaŭra AP-1-komplekso kunmetita de ŝanĝitaj Fos-similaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Vira Seksa Konduto. Hormohako. 2002;1: 1-139.
Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Akraj kaj kronikaj anfetaminaj traktadoj malsame reguligas neuropeptidajn mesaĝajn RNA-nivelojn kaj Fosan immunorektivecon en rataj striataj neŭronoj. Neurokienco 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
Jenkins WJ, Becker JB. Dinamikaj pliigoj en dopamino dum pacigita kopulado en la ina rato. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Esprimo de la faktoro de transskribo deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Lopez HH, Ettenberg A. Ekspozicio al virinaj ratoj produktas diferencojn en c-fos-indukado inter sekse-naiva kaj sperta vira ratoj. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
Mazeo I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Esenca rolo de la histone-metiltransferasa G9a en kokaino-induktita plasticideco. Scienco. 2010;327: 213-216. [PMC libera artikolo] [PubMed]
McClung CA, Nestler EJ. Reguligo de gen-esprimo kaj kokaino rekompencas de CREB kaj DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekula ŝaltilo por longtempa adapto en la cerbo. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
Miller SM, Lonstein JS. Dopaminergiaj projekcioj al la medial preoptika areo de postpartaj ratoj. Neurokienco 2009;159: 1384-1396. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Morgan JI, Curran T. Stimulus-transskribo kuniĝanta en neŭronoj: rolo de ĉelaj tujaj fruaj genoj. Tendencoj Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
Nestler EJ. Mekanikaj molekulaj de drogadicción. Neurofarmacologio. 2004;47 Provizu 1: 24-32. [PubMed]
Nestler EJ. La neurobiologio de kokaina toksomanio. Sci Praktika Perspektivo. 2005;3: 4-10. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Nestler EJ. Revizio. Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Mallonga Priskribo: Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: ŝanĝiĝema molekula ŝaltilo por toksomanio. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2001;98: 11042-11046. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Nye HE, Espero BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studoj farmacológicos de la regulado de la inducción kronika de antígeno de FOS por la kokaino en la striatumo kaj la kerno accumbens. J Pharmacol Floto Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB en la kerno accumbens reguligas manĝaĵon-plifortigitan instrumentan konduton kaj instigon. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Necesebla, cerba regiono-specifa esprimo de reganta negativa mutanto de c-Jun en transgenaj musoj malpliigas sentivecon al kokaino. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB amasigas en GABAergic ĉela populacio en la posta vosto de la ventral tegmental areo post psikostimulanta kuracado. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de deltaFosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Mazeo I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distingaj ŝablonoj de DeltaFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapso. 2008;62: 358-369. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Pfaus JG. Vojoj de seksa deziro. J Sekso Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kondiĉo kaj seksa konduto: revizio. Hormohako. 2001;40: 291-321. [PubMed]
Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Perspekta perspektivo pri dopamino, motivado kaj memoro. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplasteco en la mesolimbia sistemo induktita de natura rekompenco kaj posta rekompenco de abstineco. Biol-psikiatrio 2010;67: 872-879. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Renthal W, Carle TL, Mazeo I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB mezigas epigenetic desensitization de la c-fos geno post kronika anfetamina ekspozicio. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Mazeo I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Genoma-larĝa analizo de cromatinreguligo per kokaino montras rolon por sirtuins. Neŭrono. 2009;62: 335-348. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksa rekompenco en virseksaj ratoj: efikoj de seksa sperto en kondiĉoj de kondiĉita loko asociitaj kun eksakulado kaj intromisiones. Hormohako. 2009;55: 93-97. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilacio de DeltaFosB mezuras sian stabilecon en vivo. Neurokienco 2008
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Reguligo de DeltaFosB-stabileco per fosforilado. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. La influo de DeltaFosB en la kerno konsumas pri natura rekompenca konduto. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [PMC libera artikolo] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB reguligas rado kurante. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB-indukto en orbitofrontala kruco mezuras tolerecon al kokaino-induktita cognitiva disfuncio. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos faciligas la akiraĵon kaj formorton de kokaino-induktitaj konstantaj ŝanĝoj. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]