Endogena opioide-induktita neuroplasteco de dopaminergiaj neŭronoj en la ventra tegmenta areo influas natura kaj opia rekompenco (2014)

Komentoj: la DeltaFosB studas Ni ofte citas ĉion koncentrita la kerno konsumas (rekompenca centro), kaj trovis, ke sekso preskaŭ trafas la samajn cerbajn me mechanismsanismojn kiel metamfetamino kaj kokaino. El la grava studo de ĉi tiu sama esploristo (Naturaj kaj Drogaj Rekompencoj-Leĝo pri Komunaj Neŭraj Plastikaj Mekanismoj kun ΔFosB kiel Ŝlosila Mediadoro (2013)):

Tiel, naturaj kaj drogaj rekompencoj ne nur konverĝas al la sama neŭrala vojo, sed ili konverĝas al la samaj molekulaj perantoj, kaj probable al la samaj neŭronoj en la Nucleus Accumbens, por influi la stimulan elstaraĵon kaj la "deziron" de ambaŭ specoj de rekompencoj.

La forpreno: la meto, la kokaino kaj la sekso ĉiuj faras la samajn fundamentajn aferojn al la samaj nervaj ĉeloj en la rekompencuso (kerno accumbens), kiom ajn ili povas fari malsame aliloke en la cerbo. Ĉi tio malmuntis la kutiman parolantan punkton, ke naturaj rekompencoj kaj drogoj diferencas en mekanismoj kaj efikoj.

Ĉi tiu nova studo ekzamenis, kion sekso faras al VTA. La VTA estas kie la nervaj ĉeloj produktantaj dopaminon komencas - kaj ili disbranĉiĝas al la kerno accumbens, frunta kortiko kaj amigdalo. Esence la VTA estas la fonto (fonto) de plejparto de nia dopamino. Vidu ĉi tiujn 2 bildojn de la rekompenca cirkvito: Pic1, Pic2

Esploristoj trovis, ke sekso (klimakso) kaŭzas ke la ĉelaj korpoj en la VTA kraĉas temporalmente (en maskloj). Ĉeloj kaj iliaj dendritoj formas la grizan aferon de la cerbo. Ĉi tio estas precize, kio heroin-toksomanio faras al la VTA (Ne uzata heroino, sed kronika heroino). Notu, ke ĉi tiu sama lukto de la VTA-ĉeloj okazas en homaj heroinoj.

La seksa-induktita ĉelo-kolapso daŭras almenaŭ 7-tagojn. La ŝanĝoj induktitaj de sekso revenis al normalaj tagoj en 30, sed la esploristoj nur taksis la tagojn 1, 7 kaj 30.

La ŝrumpado de la ĉelaj korpoj en heroina toksomanio rezultigas pli malaltan dopaminon en la kerno accumbens - aŭ kion ni nomas desensitigo. La esploristoj administris morfinon al la ratoj por taksi sian respondon (post sekso), sed nenio okazis. Kutime la ratoj multe ŝatas la morfinon, sed ĉi tie ili estis provizore malsentemaj. Resume, la rekompenca cirkvito de post-elĵetaj ratoj ne respondis al la malalta nivelo de heroino. Esploristoj supozis, ke necesus pli altaj dozoj por provoki "normalan" ratan reagon.

Resume - Sekso (provizore) faras la saman aferon en la VTA kiel la toksomanio al heroino: ŝrumpo de la dopamina produktanta nervĉelajn korpojn. Ĉi tio kondukas al pli malalta dopamino en la rekompenca centro, kaj malpli respondema al narkotaĵoj - kaj necesas almenaŭ 7 tagoj por rato-cerbo resaniĝi.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Kuponoj CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Iras S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coelita LM5.

abstrakta

Natura rekompenco kaj drogoj de misuzo konverĝas la mesolimbian vojon kaj aktivigas komunan mekanismon de neŭra plasto en la kerno accumbens. Kronika ekspozicio al opioj induktas plastecon en dopaminergiaj neŭronoj de la ventra tegmenta areo (VTA), kiu reguligas morfina rekompencan toleron.

Ĉi tie, ni provas la hipotezon, ke la liberigado de endogenaj opioidoj en la VTA kaŭzas morfologiajn ŝanĝojn de VTA-dopamina ĉeloj en virseksaj ratoj, kiuj regas la longtempe esprimon de sperto induktita plifortigo de seksa konduto.

Unue, seksa sperto malpliiĝis de VTA-dopamina-soma grandeco 1 kaj 7-tagojn, sed ne 30-tagojn post la lasta kunsido. Ĉi tiu efiko estis blokita kun naloxone antaŭ ĉiu kunsido; tiel, VTA-dopamina-plastikeco dependis de ago de endogenaj opioidoj.

Siavice, la plaĉeco de VTA estis asociita kun ŝanĝita opia rekompenco, ĉar sekse spertaj maskloj ne formis kondiĉon de prefero por 0.5 mg / kg morfino.

Poste, ĝi estis decidita ĉu endogenaj opioidaj agoj mezuris seksan rekompencon kaj memoron en virseksaj ratoj traktitaj kun naloxone dum matinga sperto, ĉu sisteme aŭ intra-VTA. Naloxone ne malhelpis la komencan sperton-induktita faciligo de seksa konduto super ripetitaj mating-kunsidoj, aŭ kondiĉita loko prefere por matado. Tamen, la naloxona traktado mildigis la pli longtempan esprimon de sperto-induktita faciligo de seksa konduto kaj neŭtrala aktivigo en mesolimbiaj areoj induktitaj per mating-asociitaj kondiĉoj.

Kune, ĉi tiuj datumoj pruvas, ke endogenaj opioidoj dum matigado induktas neŭran plastecon en VTA-dopamina-neŭronoj, kiuj aspektas maltrankviligaj por morfina rekompenco kaj longtempa memoro por natura rekompenco.

 

Enkonduko

Naturaj rekompencaj kondutoj estas medikataj de la mesocorticolimbia sistemo (Meisel kaj Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). La drogoj de misuzo kaŭzas novajn alteraciojn en ĉi tiu sistemo, kiuj kontribuas al disvolviĝo kaj esprimo de substanco misuzo (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Ni antaŭe determinis, ke sperto kun natura rekompenco, tio estas, seksa sperto en masklaj ratoj, ankaŭ kaŭzas neŭtralecon en la kerno accumbens (NAc), inkluzive de pliigitaj dendritaj spinoj (Pitchers et al., 2010a) kaj deltaFosB (Pitchers et al., 2013). Ĉi-rilate, ĉi tiu sexo-induktita plastikeco estas kritika por la efikoj de seksa sperto en posta matado, manifestita kiel faciligo de iniciato kaj agado de seksa konduto (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Plie, seksa sperto ŝanĝas respondon al psikostimuloj, inkluzive de sentiveco de lokomotoro kaj rekompencita rekompenco (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

La NAC estas unu malalta celo de la dopaminergiaj neŭronoj en la ventra tegmenta areo (VTA). VTA-dopamina-neŭronoj estas aktivigitaj dum matado kaj sekvanta ekspozicio al kondiĉitaj kostoj antaŭdifinaj de seksa rekompenco (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), tra endogena opioida peptido (EOP) -binding ĉe μ-opioidaj riceviloj (MORS; Matthews kaj germana, 1984; Johnson kaj Norda, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Sekve, ekspozicio al kondiĉoj de antaŭdiro de seksa konduto kaŭzas liberigon de EOP kaj VTA dopamine-cell-aktivigo, kiu faciligas seksan motivon (Mitchell kaj Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth kaj van Ree, 1996) kaj dopamina liberigo en la NAc (Fiorino et al., 1997).

Ripetita ekspozicio al ekzogenaj opioj kaŭzas morfologiajn ŝanĝojn en la VTA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison kaj Nestler, 2012), reduktita soma grandeco de VTA-dopamina-neŭronoj (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), malpliigitaj niveloj de neurofilamentaj proteinoj (Beitner-Johnson et al., 1992), pliigita ekscititeco de dopamina ĉeloj, kaj reduktita aksoplasma transporto kaj dopamina eligo al la NAc (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Ĉi tiuj VTA-dopamina-neŭron-ŝanĝoj kaŭzas morfinajn rekompencajn tolerojn kaj estas transitaj kiel ili dispelas ene de unu monato de droga abstino (Russo et al., 2007). Ĝi nun ne scias, ĉu plastikeco en la VTA-dopamina-neŭronoj estas unika al la agoj de opioj aŭ se ili ankaŭ estas produktitaj per la liberigo de EOP dum naturaj rekompencaj kondutoj.

Ĉi tie, ni provas la hipotezon, ke natura rekompenco spertas kaŭzas neuroplastecon simila al tio, kio kaŭzas opiadojn, kaj tiel, ke opioj konverĝas sur plasticidad-mekanismo, kiu estas kritika por natura rekompenco kaj rekompenco de memoro. Ni provas ĉu seksa sperto en masklaj ratoj reduktas la soma grandecon de VTA-dopamina-neŭronoj per procezo dependa de EOP-ago en la VTA. Krome, ni esploras ĉu la EOP-induktitaj ŝanĝoj en VTA-dopamina-neŭronoj estas asociitaj kun la plifortigo de natura rekompencaj kondutoj kaj la atribuado de stimuloj por plibonigo al naturaj rekompencoj, kaŭzante toleran toleron al morfina rekompenco.

Materialoj kaj metodoj

bestoj

Plenkreskuloj de Sprague-Dawley-ratoj (200-225 g) estis akiritaj de Charles River kaj loĝigitaj en paroj en artefarite malpezaj ĉambroj en 12 h lumo / malluma ciklo en ĉiuj eksperimentoj (malŝaltas ĉe 10: 00 AM krom la eksperimenta morfina eksperimento , malŝaltas ĉe 5: 00-PM). Manĝaĵo kaj akvo estis haveblaj ad libitum krom dum kondukaj provoj. Stimuloj inoj estis ovariectomizitaj kaj enplantitaj subcutanee kun 5-% 17-β-estradiol-benzoato SILASTIC-kapsuloj (1.98-mm-interna diametro, 0.5-cm-longo, Dow-Corning). Injektoj de progesterona (subcutánea, 500 μg en 0.1 ml de sesama oleo) estis administritaj 3-6 h antaŭ provoj por indukti seksan receptivecon. Ĉiuj proceduroj estis aprobitaj de la Universitato de Okcidenta Ontario kaj University of Michigan Animal Care Committees, kaj laŭigis al Kanada Konsilio pri Animal Care kaj Naciaj Institutoj pri Sano-gvidlinioj kun vertebraj bestoj en esplorado.

Tempa kurso de VTA dopamina soma grandeco ŝanĝas

Ĉiutagaj kunsidoj.

Por studi la tempon kurson de ŝanĝiĝoj en dopamina neŭra soma grandeco en la VTA, seksperfortaj kaj naivaj bestoj estis mortigitaj ĉe 1, 7 aŭ 31 d (n = 5-8 por grupo) post la lasta tago de mating (sperta) aŭ pritraktanta (naive). Seksaj spertaj grupoj estis egalitaj por seksa konduto dum la fina kunsido, same kiel tutaj nombroj de eksakuladoj super la kvin kunsidoj (mezumo de 5 por ĉiu grupo), kaj ne diferencis en iu parametro de seksa konduto.

Kunsidiĝoj.

Seksaj naivaj maskloj estis atribuitaj al du eksperimentaj kondiĉoj: sekse naiva aŭ sekse spertaj. Seksaj spertaj bestoj estis rajtigitaj kunigi kvin fojojn en sinsekvaj tagoj kun akceptaj inoj en rektangulaj testaj kaĝoj (60 × 45 × 50 cm) ĝis montri eksakuladon aŭ ĝis 1 h (kiom ajn venis unue). La kaĝoj estis plene purigitaj per solvo de etanolono de 70 kaj freŝa bedding estis aldonita inter mating-sesioj. Seksa konduto estis farita dum la malluma fazo (2-6 h post komenciĝo de mallumo). Nur bestoj kiuj ekzekutis dum almenaŭ kvar el la kvin kunsidoj estis konsideritaj sekse spertaj kaj inkluditaj en eksperimentoj. Ĉiuj matingaj kunsidoj estis observitaj kaj seksa konduto estis registrita. La nombro da muntoj (M) intromisiones (IMs), monto latencia (ML; tempo de enkonduko de la ino al unua monto), interrompanta latencia (IL; tempo de enkonduko de la ino al unua interrompo), kaj eyaculata latencia (EL; Tempo de unua interrompo al eyakulado) Estis registrita (Agmo, 1997). Naivaj bestoj estis metitaj en pura testa kaĝo por 1 h samtempe kun seksaj spertaj maskloj en la sama ĉambro, tiel ke ili estis elmontritaj al malproksimaj inaj odoroj, kaj similaj niveloj de tumulto kaj ekologia noveco kiel spertaj maskloj.

Etikedado de inmunofluoresko.

Bestoj estis profunde anestezitaj per natrio-pentobarbitaĵo (270 mg / kg, ip) kaj perfortitaj intracardialmente kun 50 ml de 0.9% salina, sekvita de 500 ml de 4% paraformaldehido en 0.1 m sodium fosfato-bufro (PB). Brains estis forigitaj kaj fiksitaj por 1 h je ĉambro de temperaturo (RT) en la sama solvaĵo, kaj tiam enprofundiĝis en 20-% sacarosa kaj 0.01% de natrio azide en 0.1 m-PB por stokado ĉe 4 ° C. La kronaj sekcioj estis tranĉitaj ĉe 35 μm sur frostita mikrotomo (H400R, Microm) kaj estis kolektitaj en kvar paralelaj serioj en kroprotecta solvo (30% sakarozo, 30% etilenglicolo en 0.1 m PB) tiam stokita ĉe 20 ° C. Ĉiuj inkuboj estis faritaj ĉe RT kun milda agitiĝo kaj multekostaj rinsoj kun 0.1 m PBS, pH 7.35, inter inkuboj. Sekcioj estis elmontritaj al 1% H2O2 por 10 min detrui endogenajn peroxidojn, tiam blokis por 1 h en inkubado (PBS +: PBS enhavanta 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) kaj 0.1% bovina serumalbumino (Jackson Immuno Research Laboratories). Sekve, sekcioj estis inkubataj dum la nokto ĉe RT en muso tirosina hidroksilase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Post primara antikorpo-inkubado, sekcioj estis inkubitaj en AlexaFluor 555-konjugacita kapra kontraŭ-musa antikorpo (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) por 30-min. Fine, sekcioj estis lavitaj per 0.1 m PB, muntitaj sur Superbrost Plus glasaj diapozitivoj, sekigitaj, kaj kovritaj per gelvatol enhavantaj la antisan agenton 1,4-diazabicyclo (2,2) octaneo (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Analizo de datumoj: soma grandeco de neŭronoj.

Bildoj de TH-immunoreactive (IR)-neŭronoj en la VTA estis prenitaj ĉe 40-a-pliigo ĉe tri rostraj al caudal-niveloj (Balfour et al., 2004). Ne estis diferencoj detektitaj inter ĉeloj ĉe la malsamaj niveloj. La soma grandeco de TH-IR-neŭronoj estis analizita uzante ImageJ (Naciaj Mezlernejoj de Sano). Duona areo, perimetro, kaj cirkvileco estis mezuritaj kiel priskribis Sklair-Tavron et al. (1996). Mezumo de 25 ĉeloj per besto (kombinita ĉiuj 3 VTA-niveloj) estis analizita kaj nur ĉeloj kun klare videbla kerno estis inkluditaj. Por ĉiu besto, la mezala areo, perimetro kaj cirkvileco estis kalkulitaj. Por statistika analizo uzis du-vojaj ANOVA [faktoroj: seksa sperto (seksperforta aŭ seksa naiva) kaj tempo (1, 7, aŭ 31 d)] sekvita de post hoc Komparoj uzanta la Holm-Sidak-metodon kun graveco de 0.05.

VTA ne-dopamina ŝanĝas

Semajnekaj kunsidoj.

Por provi ĉu seksa sperto dum ĉiutagaj kunsidoj estas postulita por malpliigoj en TH-IR-neŭronoma soma grandeco, VTA-dopamina-neŭronoj de bestoj, kiuj estis miksitaj dum kvin dudekekaj kunsidoj, estis analizitaj. Kunvenaj kunsidoj estis priskribitaj pli supre, sed dum periodo de 2.5-semajnoj. Brains estis kolektitaj 7 d post lasta mating aŭ uzado.

Etiquetado de inmunoperoxidasa.

Krome, ĝi estis provita ĉu uzanta sentivajn dikajn teknikojn kun imunoperoxidasa kaj kromroma detekto, ankaŭ permesus ke la visualigo de TH-IR-soma-grandŝanĝoj ŝanĝiĝu. Perfusion kaj histo-pretigo estis konduto kiel priskribita supre. Sekvanta traktadon kun 1% H2O2 kaj PBS +, sekcioj estis inkubataj dum la nokto je RT en muso poliranona tirosina hidroksilase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Post primara antikorpo-inkubado, sekcioj estis inkubitaj kun biotin-konjugacita kapra anti-kuniklo IgG (1 h, 1: 500 en PBS +; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h, ABC elite; 1: 1 000 en PBS Vector Laboratories) kaj 3,3'-diaminobenzidina tetrahidrocloride (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) plibonigita kun nikelo-sulfato en (0.02% en 0.1 m PB) kun hidrogena perksido (0.015%). Sekcioj estis lavitaj ĝisfunde en 0.1-m-PB por nuligi la reagon kaj muntita al koditaj Superfrost plus vitraj diapozitivoj (Fisher) kun 0.3-% gelatino en ddH2O. Sekvanta senhidratigon, ĉiuj diapozitivoj estis kovritaj per DPX-muntulo (dibutilo-ftalata xileno; Sigma-Aldrich).

Analizo de datumoj: soma grandeco de neŭronoj.

TH-IR-ĉeloj estis analizitaj por areo, perimetro kaj cirkuliteco kiel priskribite supre. Krome, TH-IR-ĉeloj en substantia nigra (SN), en la samaj sekcioj uzataj por analizo de VTA TH-IR-ĉeloj, estis analizitaj. Finfine, post analizo de ĉeloj de VTA kaj SN TH-IR, sekcioj estis rebatitaj uzante krepolajn violaĵojn kaj ne-TH-IR-ĉelojn estis analizitaj uzante la samajn metodojn kiel priskribitajn supre. Oni komparis diferencojn inter naivuloj kaj spertaj grupoj uzante tiu de duflanka Studento t provoj kun nivelo de graveco de 0.05.

Efektoj de naloxone sur sperto-induktita dopamina-soma-grandega redukto

Por determini ĉu MORs ludis rolon en seksaj spertoj-induktitaj ŝanĝoj en dopamina neŭronoma grandeco, MOR estis blokita dum seksa konduto. Duono de la bestoj akiris seksan sperton, dum la alia duono estis manipulita sed restis sekse naiva. Seksaj spertaj bestoj estis rajtigitaj kuniĝi en 5 sinsekvaj tagoj. Ene de la sekse spertaj kaj naivaj grupoj, bestoj estis traktataj kun la ne-elektema MOR-antagonisto Naloxone (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, solvita en 0.9% saline) aŭ salina 30 min antaŭ enkonduko de la ino (sperta) aŭ antaŭ pritraktado (naiva); kreante kvar eksperimentajn grupojn: sekse naive saline (Naive Sal), sekse naiva naloxone (Naive NLX), sekse sperta salino (Eksplodo Sal), kaj sekse spertata naloxone (Exp NLX; n = 5-8 por grupo). Naloxone-kuracado ne havis statistike signifajn efikojn en iu ajn parametro de seksa konduto, en iu ajn el la 5 d kaj naloxone- kaj saline-traktataj grupoj estis identaj en seksa sperto. Ĉiuj bestoj estis mortigitaj per intracardia perfurado 7 d post lasta kunsido. Sekcio, immunohistoĥemia kaj datuma analizo (du-vojaj ANOVA; faktoroj: seksperforto kaj drog-kuracado) por doma-soma grandeco estis efektivigitaj kiel priskribita supre.

Prefero de morfino kondiĉita

Eksperimenta dezajno.

antaŭe, Russo et al. (2007) montris kronikan morfinon induktas toleron al morfina rekompenco. Pro tio ke seksa sperto kaj kronika morfino kaŭzas similajn malpliiĝojn en soma grandeco de dopamina-neŭronoj en la VTA, la funkcia graveco de la seks-induktitaj morfologiaj ŝanĝoj estis provita por morfina rekompenco. Seksperfortaj kaj naivaj bestoj estis dividitaj en ses malsamajn eksperimentajn grupojn (n = 9-13 por grupo) bazita sur seksa konduto (sekse naiva aŭ sperta) kaj morfina dozo (0.5, 5.0, aŭ 10.0 mg / kg, ip) kaj estis provitaj por morfino-induktita kondiĉita loko (CPP).

Morfo-CPP.

Kondiĉo okazis 1 d post la lasta kunsido kaj grupoj estis egalitaj por seksa agado dum la lasta kunsido. La uzata CPP-paradigma konsistis el ŝajnigu, kondiĉi tagojn kaj post-teston, kaj aparato baziĝis Tenk et al. (2009). Mallonge, la CPP-aparato (MED Associates) konsistis el tri apartaj ĉambroj. Inter ĉiu kunsido, la aparato estis plene purigita per 70% -etanola solvo por minimumigi longedaŭrajn flarajn signalojn. Por determini individuajn preferojn, antaŭtesto estis farita, dum kiu bestoj ricevis senpagan aliron al la tuta aparato dum 15 min. Kiel grupo, bestoj ne montris signifan preferon por specifa ĉambro, sed ĉiu individua besto havis etan komencan preferon. Ratoj, kiuj montris konsiderindan preferon por unu el la ĉambroj (> 200 s-diferenco inter tempo pasigita en ĉiu el la ĉambroj; <5% de bestoj) dum la pretesto, estis ekskluditaj de la studo. Dum prepariteco, drogo estis parigita al aŭ komence preferata aŭ nepreferita ĉambro per senantaŭjuĝa paradigmo (Tzschentke, 2007) kaj bestoj estis limigitaj al la ĉambroj por 30-min. Bestoj estis injektitaj per saline (ip) matene (9: 00 AM al 12: 00-PM) kaj limigitaj al la salina parĉambro (kontrolo). Posttagmeze (1: 00-4: 00 PM), bestoj estis injektitaj per morfino (ip, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg aŭ 10.0 mg / kg; morfina sulfato solvita en 0.9% salina, Johnson Matthey) kaj limigita al la morfino-parigita ĉambro. Bestoj estis submetitaj al du kondiĉitaj tagoj. La sekvan tagon (3 d post la lasta tago de matado) estis postulita post-provo, procedure identa al la pretendanto. Por statistika analizo, la tempo elspezita en la morfino-parigita ĉambro dum la post-provo estis komparita kun la tempo elspezita en la saline-parigita ĉambro dum la post-provo por sekse naiva aŭ spertaj maskloj ene de ĉiu dozo uzante parigita t provo. p <0.05 estis konsiderata statistike signifa. Pliaj kontrolaj grupoj de sekse naivaj kaj spertaj bestoj ricevis salozaĵon en ambaŭ parigitaj kaj senparaj ĉambroj por servi kiel negativaj kontroloj. Neniuj diferencoj en tempo pasigita inter ĉambroj estis detektitaj por ambaŭ grupoj.

Efektoj de sistema naloxono sur sperto-induktita faciligo de seksa konduto

Eksperimenta dezajno.

Seksa sperto rezultigas la faciligon de seksa konduto, kiu konservas almenaŭ 1-monaton (Pitchers et al., 2012). Analizi la efikon bloki MOR pri sperto-induktita faciligo de seksa konduto, sekse spertaj bestoj ricevitaj aŭ naloxone aŭ saline antaŭ la kvin sinsekvaj mating-kunsidoj (n = 12 ĉiu) kiel priskribita supre. Unu semajnon post la lasta kunsido, finfina provo estis kondukata dum ĉiuj bestoj estis permesitaj kunigi ĝis unu eksakulado aŭ ĝis 1 h. Neniu naloxone aŭ salina traktado estis administrita antaŭ matado en la fina testo-tago. Parametroj de matado estis komparitaj por determini ĉu naloxone influis aŭ seksa sperto-induktita faciligo de matado (tago 1 kontraŭ tago 5) aŭ bontenado de ĉi tiu faciligo (tago 5 vs testo) uzante du-vojan ANOVA [faktorojn: traktadon (saline kontraŭ naloxone ) kaj tago (tago 1, tago 5, aŭ provo)] kaj Holm-Sidak-metodo por post hoc komparoj. Por ĉiuj statistikaj provoj, p <0.05 estis konsiderata statistike signifa.

Pliaj kontrolaj eksperimentoj

Sistema naloxone en testa tago.

Por montri, ke ŝanĝita seksa konduto sur fina mating-testa tago ne estis pro la foresto de naloxono, ni administris ĉu naloxone aŭ saline en la fina mating testo-tagon al bestoj kiuj ricevis pariĝon parigita kun naloxone dum ili akiris seksan sperton. Specife, ĉiuj bestoj ricevis naloxonean injekton (10 mg / kg, sc) 30-minan antaŭan matingon al unu eyakulado dum 5 sinsekvaj tagoj. En la testa tago 7 poste, proksimume duono de bestoj ricevis injekton de naloxone (10 mg / kg, n = 7) aŭ salina (n = 6) 30 min antaŭ enkonduko de akceptema ino. Seksa konduto estis observita kaj registrita. Parametroj de matado estis komparitaj por determini ĉu naloxone influis aŭ seksa sperto-induktita faciligo de matado (tago 1 kontraŭ tago 5) aŭ bontenado de ĉi tiu faciligo (tago 5 vs testo) uzante du-vojan ANOVA [faktorojn: traktadon (saline kontraŭ naloxone ) kaj tago (tago 1, tago 5, aŭ provo)] kaj Holm-Sidak-metodo por post hoc komparoj. Por ĉiuj statistikaj provoj, p <5% estis konsiderata statistike signifa.

Efektoj de naloxone en mallongatempa esprimo de havigita seksa konduto.

La efikoj de naloxone (10 mg / kg, sc) traktado dum matado estis testitaj en posta seksa konduto dum fina mating testo-tago, kiu estis efektivigita nur 1 d post lasta mating (salina, n = 5; naloxone, n = 4).

Sistema naloxona pretratado.

Determini ĉu ĝi ripetis la traktadon de naloxone sole kaŭzas difekton de seksa konduto 7 d post lasta traktado, sekse naiva besto ricevis kvin ĉiutagajn naloxone (10 mg / kg, sc) aŭ salineinjeksojn en sinsekvaj tagoj antaŭ mating testo 7 d post fina naloxone aŭ salina injekto. En ĉi tiu lasta testa tago, bestoj ne ricevis neniun injekton. Seksa konduto estis observita kaj registrita kiel priskribita supre. Parametroj de matado estis komparitaj inter grupoj uzante senpaŝitaj t provoj. Por ĉiuj statistikaj provoj, p <5% estis konsiderata statistike signifa.

Sistema naloxone kaj seksa rekompenco.

Unu ebleco de mildigaj efikoj de naloxono en la montrado de bontenado de faciligita seksa konduto estas, ke naloxono blokas la rekompencajn efikojn de seksa konduto. Por testi ĉi tiun eblecon, la CPP-paradigmo estis farita por seksa konduto tuj post naloksono aŭ salina injekto en viroj kun neniu antaŭa seksa sperto. CPP-proceduro estis simila al priskribita supre por morfino-CPP, inkluzive de pretest, kondiĉaj tagoj, kaj posttestado.

Seksa konduto estis parigita kun la komence ne-preferata ĉambro. En kompensa maniero, ĉiu besto ricevis injekton de naloxone (n = 12) aŭ salina (n = 11) 30 min antaŭ ricevi aliron al akceptema ino. La averaĝa daŭro de mating-sesio estis ~ 13-min. Unu minuto post la eyakulado, la besto estis metita en la parigita ĉambro por 30-min. En la alia klimataga tago, bestoj ricevis injekton de naloxone aŭ saline (kiom ili ricevis antaŭ mating), kaj estis enmetitaj en la senparan ĉambron por 30-min. Tuj poste, testo estis efektivigita, identa al la pretendanto. Por determini la ĉambro-preferon, la tempo elspezita en la parigita ĉambro dum la ŝajnigu kaj post-provo estis komparita. Por statistika analizo, parigita t provoj estis uzataj por kompari preferojn kaj diferencajn interpunkciojn, kaj tempon en parigita ĉambro dum la ŝvelaĵo kaj postprovo por determini ĉu signifa CPP estis formita por seksa konduto. p <0.05 estis konsiderita signifa.

Efektoj de intra-VTA-naloxone sur sperto-induktita faciligo de seksa konduto

Eksperimenta dezajno.

Por determini ĉu EOP-agado specife en la VTA, respondecas pri la efikoj de seksaj spertoj-induktitaj ŝanĝoj sur seksa konduto, bestoj spertis lokan infuzon de naloxone aŭ salina en la VTA antaŭ kvin ĉiutagaj kunsidoj. La konduto paradigma estis simila al la ekspluatata naloxona eksperimento. Seksaj spertaj bestoj estis rajtigitaj mortigi dum 5 sinsekvaj tagoj ĝis unu eyakulado aŭ ĝis 1 h. Dek kvin minutojn antaŭ ol enkonduki la akcepteman inon, la masklaj ratoj ricevis duflankajn infuzojn de aŭ naloxono (10 μg / μl per hemisfero; 0.5 μl volumo; solvita en 0.9% salina) aŭ salina (0.5 μl per hemisfero). Duflankaj mikrokribiĝoj estis administritaj je fluo de 0.5-μl / min dum intervalo de 1-min sekvita per aldona 1-min kun la injekta kanulo lasita en loko por disvastigo. La injekto kanulo estis anstataŭigita tiam per la manikula kanulo kaj polva ĉapo. Unu semajnon post la fina tago de matigxo (testo), ĉiuj bestoj unufoje pli eacaculadis sen infuzaĵo de naloxono aŭ salino. figuro 3A Skizas la eksperimentan desegnon. Datumoj analizo efektivigis kiel priskribita en sistémika naloxona eksperimento.

Kuracila kirurgio.

Masklaj ratoj estis anestezitaj per inperitoneala injekto (0.1 ml / kg) de ketamina (0.87 mg / ml) kaj xylazine (0.13 mg / ml), kaj metis en stereotan aparaton (Kopf Instrumentoj). Duflankaj 21-kalibraj gvidaj kanonoj (Plastoj Unu) estis malaltigitaj per malgrandaj taladraj truoj en la kranio en la cerbon al la VTA ĉe -4.8-mm AP, ± 0.75-mm-mm el bregma kaj -7.8-mm-DV de la supro de la kranio laŭ Paxinos kaj Watson (2013). Kanoj estis certigitaj per densa akrila, kiu aliĝis al tri ŝraŭboj en la kranion. Bestoj ricevis 2-semajnan reakiron, kaj ili estis traktataj ĉiutage por uzado por uzado kaj injektoj uzataj dum kondukaj provoj.

Kontrolo pri lokokondiĉo.

La lokigo de la kanonoj estis ekzamenita uzante TH-immunostaining por konfirmi la VTA estis precize celanta. Nur bestoj kun taŭgaj lokigoj estis inkluditaj en analizo (finaj grupaj grandecoj: spertaj salinoj n = 8; spertis naloxone n = 6). Tri pliaj bestoj, kiuj ricevis in-VTA-naloxone-injektojn direktitajn ekster la VTA, kolektiĝis kune en "misuzita" injekto grupo. La misa grupo estis analizita aparte por servi kiel anatomiaj kontroloj kaj Mann-Whitney U provo estis uzata por kompari konduton en fina testo-tago kun naloxone kaj saline-traktataj spertaj maskloj.

Mate-asociita kunteksto cue-induktita pERK-esprimo

Eksperimenta dezajno.

Ekspozicio al la kaĝo en kiu maskloj akiris mating sperton montris kaŭzi MOR-aktivigon en la VTA kaj neŭtrala agado en VTA kaj NAc (Balfour et al., 2004). Sekve, la matematika medio funkcias kiel kondiĉo de prognozo pri seksa rekompenco. La nuna studo atestis ĉu MOR-aktivigo dum seksa sperto estas postulata por posta kondiĉita cue-induktita neŭtrala aktivigo. Naloxone aŭ saline estis administritaj sisteme (ip) 30-min antaŭ lokigo en la matinga areno kaj la enkonduko de akceptema ino por mating (sperta), aŭ antaŭ la kontrolo-manipulado kiu konsistis en lokigo en la uzado kaĝo sen prezento de la ino (neŭtrala medio; naiva). Tiel, kvar eksperimentaj grupoj estis kreitaj: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal, kaj Exp NLX. Unu semajnon post la fina kunsido, duono de bestoj en ĉiu grupo estis elmontritaj al la mating kaĝo (Viro-maskloj: seks-asociitaj kondiĉoj) aŭ uzado de kaĝo (naivaj maskloj: neprofundaj / neŭtralaj demandoj), dum la alia duono ne estis elmontrita al Iuj kostoj kaj anstataŭe restis en la hejmaj kaĝoj (por determini la bazan pERK-esprimon). Ĉi tiu eksperimenta paradigmo produktis 8-grupoj: Naive Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-Ne Cue, Naive NLX + Cue, Floto Sal-Ne Cue, Floto Sal + Cue, Floto NLX-Ne Cue, Floto NLX + Cue (n = 4 ĉiu krom Naive NLX-Ne Cue, n = 3). Bestoj estis konfuzitaj 10-15 min post kiam ili malkovris. Kontroli bestojn estis forigitaj de siaj hejmaj kaĝoj kaj konfuzitaj samtempe.

Immunohistoĥemio.

Sekcio kaj immunohistoĥemio estis faritaj kiel priskribita supre. Ĉi tie, ni uzis kuniklon polyclonal antikorpo kontraŭ p42 kaj p44 MAP Kinases ERK1 kaj ERK2 (pERK; 1: 4 000; Cell Signaling Technology). La primara antikorpo estis vaste karakterizita en la literaturo (Roux kaj Blenoj, 2004; Murphy kaj Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Aliflanke, la omisión de la primara antikorpo evitis ĉiun inmunorektivecon kaj okcidentan blotan analizon de rata cerba histo rivelis du bandojn ĉe la taŭgaj molekulaj pezoj.

Datumoj analitiko.

pERK-immunoreactive (-IR) ĉeloj estis kalkulitaj en kelkaj cerbaj regionoj uzante ĉambron lucida desegna tubo ligita al Leica DMRD-mikroskopo: NAc [kerno (C) kaj ŝelo (S); 400 × 600 μm; kortego prefrontal medial; mPFC; antaŭa cingula areo (ACA); prelimbika korto (PL); infralimbika korto (IL); 600 × 800 μm ĉiu], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm), kaj basolateral amygdala (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Du sekcioj estis kalkulitaj per cerba regiono kaj nombroj da ĉeloj en la normaj areoj de analizo estis tiam kalkulitaj kiel nombroj de ĉeloj per mm2. La du kalkuloj estis mezumitaj per besto por kalkulo de grupaj rimedoj. Grupoj averaĝe en seksaj spertaj aŭ naivaj grupoj estis komparitaj per du-vojaj ANOVA [faktoroj: drogopraktado (NLX aŭ Sal) kaj cue (cue aŭ no cue)] sekvita de post hoc Komparoj uzantaj la provojn de sumo Holm-Sidak aŭ Mann-Whitney kie taŭgas kun graveco p <0.05. En la NAc-ŝelo de sekse spertaj bestoj, estis forta tendenco al signifo de la faktoroj kaj tiel, duopaj komparoj estis faritaj por kompari salajn grupojn (Sal-No Cue) kaj saline cue (Sal + Cue) grupoj.

Bildoj.

Ciferecaj bildoj estis kaptitaj per ĉambro CCD (Macrofire, Optronics) kunigita al Leica mikroskopo (DM5000B) kun fiksaj fotiloj. Bildoj estis importitaj en programaro Adobe Photoshop 9.0. Bildoj ne estis ŝanĝitaj de neniu maniero krom adaptado de brilo kaj kontrasto.

rezultoj

Ŝanĝoj de la sperto-induitaj ŝanĝoj en ĉeloj de dopamina de VTA

Seksa sperto rezultigis malpliiĝon en VTA-dopamina-soma grandeco (Figo. 1A-C). Seksa sperto signife reduktis areon kaj perimetron de la soma de VTA-IR-ĉeloj (areo: F(1,31) = 23.068, p <0.001; perimetro, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Ekzistis ankaŭ ĉefa signifa efiko de tempo (areo: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; perimetro, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) kaj signifa interago inter sperto kaj tempo (areo: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; perimetro, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Komparoj de Pairwise malkaŝis, ke areo kaj perimetro de TH-IR-ĉeloj signife reduktis 1 kaj 7-d post la lasta tago de seksa konduto en sekse spertaj bestoj kompare kun sekse naivaj kontroloj [Figo. 1B, areo: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, perimetro: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. La efiko de seksa konduto disiĝis kiam sekvis la periodo de rekompenca abstinado, ĉar la soma grandeco de TH-IR-neŭronoj revenis al bazo 31 d post la lasta sekspariĝa kunsido (Figo. 1B, areo: p = 0.798; C, perimetro: p = 0.785). Seksa sperto-induktitaj ŝanĝoj ne estis detektitaj en cirkvileco ĉe iu ajn el la tempa punkto (Figo. 1D). VTA-dopamina-soma-grandega redukto ne dependis de ĉiutagaj kunsidoj, ĉar matematika sperto dum kvin duonekvaraj kunsidoj ankaŭ produktis reduktitan VTA-dopaminon-somaon (Figo. 2A,B, E-H, areo: p = 0.004; perimetro: p <0.001). En kontrasto, seksa sperto ne influis TH-IR-soma grandecon en la substantia nigra (Figo. 2C, I-J, areo: p = 0.13; perimetro: p = 0.16) nek ŝanĝis soma grandecon en proksimaj VTA ne-TH-IR-neŭronoj (Figo. 2D, E-H, areo: p = 0.46; perimetro: p = 0.45).

Figuro 1. 

Endogenaj opioid-induktitaj soma-grandŝanĝoj de VTA-dopamina-neŭronoj. A, Reprezentaj bildoj de VTA-dopamina-neŭronoj de sekse naiva kaj sperta besto montranta la redukton en soma grandeco 7 d post fina mating-sesio. Skalo trinkejo, 5 μm. Kvantaj datumoj montrante, ke seksa sperto (Floro, nigraj trinkejoj) kaŭzis gravan redukton en areo (B; en μm2) kaj perimetro (C; en μm) de VTA-dopamina ĉeloj, 1 d (Naive, Flue; n = 6) kaj 7 d (Naive, n = 5; Eksplodo, n = 6), sed ne 31 d (Naive, n = 6; Eksplodo, n = 8) post fina mating, kompare kun sekse naiva kontroloj (Naive, blankaj trinkejoj). Areo estis reduktita al 84% en spertaj maskloj kompare kun naivaj kontroloj ĉe 1 aŭ 7 d. Perimetro estis reduktita al 91.6 kaj 90% en spertaj grupoj kompare kun kontrolo ĉe 1 kaj 7 d resp. Ne estis efekto sur cirkvileco (D). Ĉi tiu plasto de dopamina ĉe areo (E) kaj perimetro (F) estis malhelpita de naloxone (NLX, n = 8), sed ne salina (Sal, n = 7) traktado dum matado, 7 d post fina mating-sesio kompare kun sekse naivaj kontroloj (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Datumoj reprezentas meznombro ± SEM; * indikas signifan diferencon kompare kun sekse naivaj kontroloj de la sama tago (B, C) aŭ kompare kun saline-traktataj sekse naivaj kontroloj kaj naloxone-traktataj sekse spertaj maskloj (E, F).

Figuro 2. 

Seksa sperto ne malpliigis soma-grandecon en substantia nigra dopamina-neŭronoj aŭ VTA-neondamamaj neŭronoj. VTA-IR-neŭron-soma-areo (A; en μm2) kaj perimetro (B; en μm) en sekse naiva (blanka) kaj spertaj (nigraj) bestoj, kiuj akiris sperton matante du fojojn semajne anstataŭ dum sinsekvaj tagoj. Substantia nigra TH-IR-soma regiono (C) kaj VTA ne-TH-IR-soma regiono (D) en sekse naiva (blanka) kaj spertaj (nigraj) bestoj. Datumoj reprezentas meznombro ± SEM; * indikas signifan diferencon kompare kun sekse naivaj kontroloj. Reprezentaj bildoj montranta TH-IR (brunajn) neŭronojn en VTA de sekse naiva (E) kaj spertaj (F) viroj. G, HPli alta bildo de la neŭrono indikita per la sago E kaj F respektive. Nissl-makulitajn neŭronojn montras en bluo en ĉi tiuj bildoj. Reprezentaj bildoj montras TH-IR-neŭronojn en SN de sekse naiva (I) kaj spertaj (J) viroj. Trinkejoj: E-J, 20 μm.

Seksa sperto-induktita soma-grandega redukto de VTA-dopamina-neŭronoj dependas de opioida ricevilo-aktivigo

La redukto de VTA-neŭronoma soma grandeco kaŭzita de seksa sperto estis blokita de la ne-elektema MOR-antagonisto Naloxone, administrita antaŭ ĉiu matinga sesio. Naloxone-kuracado antaŭ mating-kunsidoj havis signifan efikon sur areo (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) kaj tendencita al grava efiko sur perimetro (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Signifa interago inter sperto kaj naloxone-kuracado estis trovita por areo (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) kaj perimetro (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Komparoj de Pairwise montris, ke seksa sperto en saline-traktataj bestoj signife reduktis areon kaj perimetron de VTA-dopamina-neŭronoj 7 d post la lasta kunsido kompare kun saline-traktataj sekse naiva maskloj (Figo. 1E, areo: p = 0.018; F, perimetro: p = 0.007). Kontraŭe, seksaj spertaj naloxone-traktataj bestoj ne diferencis de naloxone-traktataj naivaj maskloj (Figo. 1E, areo: p = 0.483; F, perimetro: p = 0.330). Krome, la soma grandeco de spertaj salinoj estis signife malpliigita kompare kun spertaj naloxone-bestoj (Figo. 1E, areo: p = 0.002; F, perimetro: p = 0.002). Ĉi tiu efiko de naloxono estis specifa por seksa sperto, ĉar naloxona traktado sole ne influis TH-IR-cell-soma-grando en sekse naiva naloxone-traktita maskloj kompare kun saline-traktitaj kontroloj (Figo. 1E,F). Plie, ĉi tiu efiko de naloxone sur sperto-induktita soma-grandega redukto ne estis pro efikoj de naloxone sur seksa konduto, ĉar matinga konduto ne signife diferencas inter naloxone- kaj saline-traktataj maskloj, krom pli longa tempo komenci mating post eyaculado (post eksakulado-intervalo) en naloxone-traktataj maskloj dum la unua kaj kvina mating-sesio (p = 0.03 kaj p = 0.004, respektive). Ambaŭ saline-kaj naloxone-traktataj maskloj kolektiĝis al eksakulado dum ĉiu el la kvin kunsidoj.

Seksa sperto-induktita morfino rekompencas toleron

La efikoj de seksa sperto pri VTA dopamina soma grandeco per la ago de EOP en la VTA estas similaj al tiuj raportitaj por ekzogenaj opioj (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Sekve, ĝi estis provita ĉu natura rekompenco-induktita VTA dopamine-cell-plasto influas rekompencon por la opia morfino. Efektive, seksa sperto kaŭzis morfinon rekompenci toleron, simila al la efikoj de kronikaj opioj (Russo et al., 2007). Seksaj spertaj maskloj ne sukcesis disvolvi CPP por 0.5 mg / kg morfina dozo; dum seksaj virseksaj maskloj formis CPP por ĉi tiu dozo, kiel ili indikis preterpasante pli grandan tempon en la morfino-parigita ĉambro komparita kun la salata ĉambro dum la post-provo (Figo. 3; p = 0.039). Ambaŭ sekse naivaj kaj spertaj grupoj elspezis signife pli grandan tempon en la morfino-parigita ĉambro komparita kun la salata ĉambro kun pli altaj dozoj de morfino: 5.0 mg / kg (Figo. 3; Naïve: p = 0.029; Etikedo: p = 0.012) kaj 10.0 mg / kg (Figo. 3; Naïve: p <0.001; Flue: p = 0.002).

Figuro 3. 

La efikoj de seksa sperto pri morfino rekompencas. Tempoj elspezitaj en saline- (Sal) aŭ morfina paralizo (Mor, 0.5, 5 aŭ 10 mg / kg-korpon-pezo) dum la post-provo en sekse naiva (Naive, n = 10-13) aŭ spertaj (Exp, n = 9-13) viroj. Datumoj prezentitaj kiel meznombro ± SEM; * indikas signifan diferencon komparita kun Sal-parigita ĉambro ene de samaj bestoj. NS, Ne signifa.

Seksa sperto-induktita faciligo de mating-konduto dependas de opioida ricevilo-aktivigo

La rezultoj ĝis nun pruvas ke EOP agado en la VTA dum 5 ĉiutagaj mallongaj kunsidoj okazigas plasticidad de la VTA-dopamina-neŭronoj simila al la efikoj de kronika morfino aŭ heroino memregado (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Ni hipotezis, ke la reduktado de soma-grandeco de VTA damaĝas kritike por rekompenci lernadon kaj specife por seksa sperto-induktita faciligo de seksa konduto laŭ motivoj kaj agado. Ĉi tiu hipotezo estis provita blokante MOR uzante naloxonon dum matado kaj ekzamenante la efikojn pri faciligo de seksa konduto induktita de seksa sperto dum la kvin ĉiutagaj kunsidoj. Datumoj estas prezentitaj figuro 4 por la unua kaj kvina kunsidado nur, ĉar ĉi tiuj estas la datumoj kiuj plej bone ilustras spert-induktitan faciligon de mating-konduto. Plie, la pli longatempa efiko de la naloxona traktado dum la matingaj kunsidoj estas provita pri la bontenado de sperto-induktita faciligo de matinga konduto, dum fina matingprovo 1-semajno poste. figuro 4A montras la eksperimentan dezajnon. Estis grava ĉefa efiko de mating-sesio pri ĉiuj parametroj de seksa konduto (montoĉeveco: F(2,55) = 11.286, p <0.001; intromisio-latenteco: F(2,55) = 8.767, p <0.001; ejakula latenteco: F(2,55) = 10.368, p <0.001) kaj naloksona traktado sur latentecoj por munti (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) kaj intromisión (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Komparoj de Pairwise montris, ke la naloxona traktado tuŝis seksan konduton dum la unua kunsido, ĉar la bestoj de naloxono havis pli longajn larĝojn al la unua monto (p = 0.002) kaj intromisión (p = 0.002) kompare kun salaj kontroloj en la unua tago de matado. Ĉi tiu efekto de naloxona sur komenca seksa konduto estis malakceptita de seksa sperto kaj ne observita dum iu ajn el la postaj mating-sesioj (tablo 1). Aliflanke, la administrado de naloxone antaŭ ol ĉiu el la kvin kunsidoj ne malhelpis komenca faciligo de seksa konduto kun seksa sperto. Konsekvence kun la plifortigaj efikoj de seksa sperto, saline-traktataj maskloj elmetis malkreskajn larĝadojn por munti (Figo. 4B; p = 0.032) interrompo (Figo. 4C; p = 0.033) kaj eksakulado (Figo. 4D; p <0.001) dum la kvina sekspariĝa kunsido kompare kun la unua sekspariĝa kunsido, kiu indikis faciligon de seksa konduto. Simile, maskloj traktitaj kun naloksono montris signife pli mallongajn latentecojn por munti (Figo. 4B; p <0.001), enirado (Figo. 4C; p <0.001), kaj ejakulado (Figo. 4D; p = 0.017) en la kvina komparita kun la unua tago. Plie, la nulaksaj traktataj maskloj ne diferencis de salaj kontroloj en iu ajn el la larcoj dum la kvina kunsido.

Figuro 4. 

Endogenaj opioidoj ludas kritikan rolon en la sperto-induktita faciligo de seksa konduto. A, Eksperimenta dezajno. B-D, Seksaj kondut-parametroj por maskloj traktataj per salino (Sal, blankaj trinkejoj, n = 11) aŭ naloxone (NLX; nigraj trinkejoj, n = 12) kun sistema administrado. Datumoj montritaj estas latencia por munti (B; sekundoj), intromisión (C; sekundoj), kaj eyaculado (D; sekundoj) en tagoj 1 kaj 5 el kvin sinsekvaj tagoj mating. Krome, datumoj estas montritaj por la fina mating testo, 7 d post la kvina mating-sesio. Datumoj estas prezentitaj kiel meznombro ± SEM; + indikas signifan diferencon inter tagoj 1 kaj 5 en traktado; * indikas signifan diferencon inter testo tage kaj tago 5 en traktado; # indikas signifan diferencon inter naloxone kaj salinaraj grupoj en la tago.

Rigardu ĉi tiun tablon: 

Tablo 1. 

La administrado de Naloxoneo antaŭ matigado pliigis latencojn por munti kaj ekskludi nur la unuan tagon

Kontraŭe, la traktado de naloxone dum seksa seksa sperto disrompis la bontenadon de sperto-induktita faciligo de seksa konduto en la fina mating testo. La testa tago estis efektivigita 7 d post fina mating-sesio en foresto de naloxone-injekto. Salaj kontrolitaj viroj montris la atenditan sperton-induktita faciligon de seksa konduto. Specife, la latentoj por munti, interrompi kaj eyaculado ne diferencis inter la kvina kunsido kaj la fina testo (Figo. 4B-D). Dum, naloxone-traktitaj maskloj montris signifan pliigon en latancoj por munti (Figo. 4B; p = 0.033), intromisión (Figo. 4C; p = 0.036) kaj eksakulado (Figo. 4D; p = 0.049) dum la testa tago kompare kun la kvina kunsido. Ankaŭ, dum la testo, la naloxone-bestoj estis multe pli malrapidaj ol saline-traktataj kiel montritaj per pli longaj latencoj por munti (Figo. 4B; p = 0.017) kaj intromisión (Figo. 4C; p = 0.043). Tiel, la traktado de naloxona blokis la bontenadon, sed ne la komencan evoluadon de sperto-induktita faciligo de seksa konduto. Ĉi tiuj trovoj indikas kritikan rolon por EOP-induktita VTA-dopamine-neŭron-plastecon sur longtempa esprimo de plifortigo de natura rekompenco.

Pluraj pliaj kontrolaj eksperimentoj estis efektivigitaj por determini ke la efikoj de opioidea ricevilo blokado pri perdo de longtempa plifortigo de seksa konduto okazis sendependa de manko de naloxona administrado dum la fina mating testo (Figo. 5A,B), estis specifa al perdo de longtempa, sed ne baldaŭ bontenado de mating-faciligo (Figo. 5E,F), ne estis kaŭzitaj de ĉiutaga ekspozicio al naloxone sole (Figo. 5C,D), Kaj ne estis kaŭzita de perdo de seksa rekompenco en naloxone-traktita maskloj (Figo. 5G,H). Unue, montri ke ŝanĝita seksa konduto sur la fina matingprovo ne estis pro la foresto de naloxono, ĉu naloxone aŭ saline estis administrita en la fina mating testo-tagon al bestoj kiuj ricevis pariĝon parigita kun naloxone dum ili akiris seksan sperton (Figo. 5A). Estis signifa ĉefa efiko de matinga tago sur laĉecoj por munti (Figo. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) kaj intromisión (tablo 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Ne estis ĉefa efiko de matinga tago sur latencia al eksakulado (tablo 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Simile al priskribita pli supre, naloxone-traktado dum matado ne efikis la faciligon de seksa konduto dum la komencaj kvin seksaj spertaj kunsidoj. Ambaŭ grupoj (saline-kaj naloxone-traktataj grupoj kiel difinita per traktado ricevita dum la fina mating testo, ambaŭ ricevis naloxone dum mating) pruvis faciligis seksan konduton en la tago 5 kompare kun la tago 1 kaj montris signife pli mallongajn latencojn al unua monto (Figo. 5B; salina: p = 0.033; naloxone: p = 0.014) kaj intromisión (tablo 2; salina: p = 0.034; naloxone: p = 0.026). Bestoj kiuj ricevis aŭ naloxone aŭ saline sur la fina mating testo tago havis pli longajn latencojn por munti (Figo. 5B; salina: p = 0.018; naloxone: p = 0.029) kaj intromisión (tablo 2; salina: p = 0.019; naloxone: p = 0.020) kompare kun la kvina tago de matinga sperto. Sekve, la administrado de naloxone aŭ saline en la testo-tago tuj antaŭ matado ne influis la efikon de la naloxona traktado dum seksaj spertaj kunsidoj kaj mildigo de longtempe faciligo de seksa konduto estis identa al tio montrita en bestoj kiuj ne ricevis neniun injekton Sur fina mating testa tago (Figo. 4).

Figuro 5. 

Endogenaj opioidoj estas gravaj en la longtempa esprimo de sperto-induktita faciligo de seksa konduto. A, Eksperimenta dezajno por eksperimento al la efiko de NLX-kuracado en testa tago. B, Monto latencia dum tagoj 1 kaj 5 el kvin sinsekvaj tagoj de mating kaj fina mating test-testo (Testo) sekvanta saline griza aŭ naloxone (nigran) injekton. Datumoj reprezentas meznombro ± SEM. * indikas signifan diferencon inter tago 1 kaj tago 5 ene de traktado. # indikas signifan diferencon inter Testo kaj Tago 5 en traktado. C, Eksperimenta dezajno por eksperimento por provi la efikon de naloxona antaŭ-traktado solece sen seksa sperto pri matinga konduto. D, Monto-latencia en fina mating-testo-tago, 7-tagojn sekvantaj 5-tagojn de ĉu salina aŭ naloxone-injekto en manko de matado. Datumoj reprezentas meznombro ± SEM. E, Eksperimenta dezajno por eksperimento por provi ĉu naloxona traktado influis la baldaŭan ekranon de havigita seksa konduto en sekse spertaj bestoj. F, Monto latencia tago 1 kaj tago 5 de kvin sinsekvaj tagoj de mating kaj fina mating testo, 1 tagon post tago 5 en ĉeesto de salina griza aŭ naloxone (nigra) injekto. Datumoj reprezentas meznombro ± SEM. * indikas signifan diferencon inter tago 1 kaj tago 5 ene de traktado. G, Eksperimenta dezajno por eksperimento por provi ĉu naloxona traktado blokis la rekompencajn efikojn de seksa konduto. H, Tempo pasita en mating parĉambro (en sekundoj) dum la ŝajnigu (blanka) kaj post-provo (nigra) por bestoj ricevantaj aŭ naloxone aŭ saline antaŭ mating. Datumoj reprezentas meznombro ± SEM; * indikas signifan diferencon kompare kun ŝajnigu.

Rigardu ĉi tiun tablon: 

Tablo 2. 

La datumoj montritaj estas lacentoj por ekspluatado kaj ejakulado (sekundoj) de kontrolaj eksperimentoj realigitaj por determini, ke la efikoj de MOR-blokado pri perdo de longtempa plifortigo de seksa konduto okazis sendependa de manko de naloxona administrado dum la fina mating testo

Determini ĉu ĝi estis naloxona traktado kiam pariĝis kun seksa sperto kaj ne ripetita al naloxone per se kiu kaŭzis difekton de seksa konduto 7 d post lasta traktado, sekse naivaj bestoj ricevis aŭ kvin ĉiutagajn injektojn de naloxone aŭ salineaj injektoj antaŭ fina mating testo 7 d poste (Figo. 5C). Neniuj signifaj diferencoj estis detektitaj por iu paka parametro inter salaj kaj naloxone-pretraj grupoj (Figo. 5D; muntado de latencia; malteno de latencia: salina 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; latencia de eyaculación: 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). Ĉi tiuj rezultoj indikas ke naloxone sole ne sufiĉas por ŝanĝi la sekvan seksan konduton, simile al la manko de efektoj de naloxone sole sur VTA-dopamine-neŭron-plasteco.

Ni hipotezas, ke la naloxona traktado dum la akiraĵo de seksa sperto disrompas la longtempe esprimon de seksa sperto-induktita faciligo de seksa konduto. Por provi ĉi tion pli, la efikoj de la naloxona traktado dum matado estis testitaj en posta seksa konduto dum fina matingprovo, kiu estis efektivigita nur 1-d post lasta matado (eksperimenta dezajno; Figo. 5E). Estis grava ĉefa efiko de mating tago sur monto (Figo. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) kaj eniraj latentecoj (tablo 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Ne estis signifa ĉefa efiko de tago sur ejakula latenteco (tablo 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Simile al la priskribitaj pli supre, ĉiuj maskloj (malgraŭ la salinaj aŭ naloxone-traktadoj) montris faciligon de seksa konduto dum la kvin seksaj spertaj kunsidoj indikitaj per signife pli mallongaj latencoj por munti (Figo. 5F; salina: p = 0.002; naloxone: p = 0.018) kaj intromisión (tablo 2; salina: p = 0.006; naloxone: p = 0.009) en la tago 5 kompare kun la tago 1. Simile, seksa seksa konduto estis pruvita en testa tago kompare kun tago 1 indikita per signife pli mallongaj larcoj por munti (Figo. 5F; salina: p = 0.001; naloxone: p = 0.020) kaj intromisión (tablo 2; salina: p = 0.004; naloxone: p = 0.009). Pli grave, la traktado de naloxone dum matado ne influis signife la seksan sperton-induktitan faciligon de seksa konduto kiam li provis 1-d post seksa sperto, sendepende de naloxone-traktado en ĉi tiu fina mating-testa tago.

Fine ni testis la eblecon, ke la atenaj efikoj de naloxono sur la longdaŭra esprimo de faciligita seksa konduto ŝuldiĝas al blokanta efiko de naloxono sur la rekompencaj propraĵoj de seksa konduto. Tamen, naloxono administrita tuj antaŭ pariĝo ne ŝanĝis formadon de CPP por pariĝo (Figo. 5G), sugestante ke naloxone-kuracado ne ŝanĝis seksan rekompencon. Ambaŭ salinaj kaj naloxone-traktataj grupoj formis gravan CPP por seksa konduto kiel indikis per signife pliigita tempo elspezita en seksa parĉambro (Figo. 5H; salina: p = 0.038; naloxone: p = 0.002) dum la post-provo komparita kun la pretendanto. Sekve, la naloxono ne praktikas sian malutilon en bontenado de seksa konduto havigita per blokado de la rekompenco asociita al seksa konduto.

Faciligo de seksa konduto dependas de EOP-agado en la VTA

Por konfirmi, ke EOP agas specife en la VTA por indukti longtempe faciligon de seksa konduto, la eksperimentan dezajnon priskribitan en figuro 3A Estis ripetita kun intra-VTA-naloxone-infusioj prefere ol sistemaj injektoj. Rezultoj estis identaj al sistema administrado priskribita pli supre. Estis signifa ĉefa efiko de matinga tago sur ĉiuj parametroj de seksa konduto (Figo. 6A, monto latencia: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, interrompanta latencia: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, eŭaculado latencia: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) kaj intra-VTA-naloxone-kuracado pri larĝecoj por munti (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) kaj intromisión (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Intra-VTA-naloxone ne malhelpis la komencan sperton-induktita faciligo de seksa konduto dum la 5-a mating, pro tio ke naloxone-traktitaj maskloj pruvis malpliiĝis latencojn por munti (Figo. 6A; p = 0.001), intromisión (Figo. 6B; p <0.001), kaj ejakulado (Figo. 6C; p = 0.001) en la tago 5 kompare kun la tago 1. Naloxone-traktitaj maskloj ne diferencis de saline-traktataj maskloj en la kvina tago de matado en iu ajn el la latentoj. Intra-VTA-naloxone-kuracado, kiel sistema administrado, kaŭzis signife pliigitan monto (Figo. 6A; p <0.001) kaj eniraj latentecoj (Figo. 6B; p <0.001) en la unua pariĝa tago kompare kun salaj kuracitaj viroj, kio ne estis observata dum postaj sekspariĝaj kunsidoj (dum kiuj virinoj traktitaj kun naloksono kaj salo ne diferencis). Unu neatendita konstato estis, ke en ĉi tiu eksperimento, salaj kuracitaj viroj ne montris statistike signifan faciligon de montaj aŭ eniraj latentecoj (kiel estis montrita en ĉiuj supraj eksperimentoj priskribitaj), kaj nur ejakula latenteco estis fuŝkontaktigita en la kvina tago kompare kun la unua tago. (saloza: p = 0.001).

Figuro 6. 

Endogenaj opioidoj en la VTA-media sperto-induktita faciligo de seksa konduto kaj ĝia longdaŭra bontenado. Seksaj kondut-parametroj por maskloj traktataj per salino (Sal, blankaj trinkejoj, n = 8) aŭ NLX (nigraj trinkejoj, n = 6) kun intra-VTA-administrado. Datumoj montritaj estas latencia por munti (A), intromisión (B), kaj eyaculación (C) en tagoj 1 kaj 5 el kvin sinsekvaj tagoj de matado. Krome, datumoj estas montritaj por la fina mating testo-tago, 7-sekvan tagon 5 en foresto de salina aŭ naloxone-injekto. Datumoj reprezentas meznombro ± SEM; + indikas signifan diferencon inter tagoj 1 kaj 5 en traktado; * indikas signifan diferencon inter testo tage kaj tago 5 en traktado; # indikas signifan diferencon inter naloxone kaj Sal-grupoj ene de la tago. Skemaj desegnoj de koronaj VTA-sekcioj (H, -4.60; I, -5.00; J, -5.25 el bregma) indikantaj inter-VTA-injektajn ejojn por ĉiuj bestoj en Eksperimento 5 (salina; blanka; naloxone, nigra; Malaperita, griza) Uzanta ŝablonajn desegnojn de Swanson Brain Maps (Swanson, 2004). Kulisoj estis duflankaj, sed injektoj estas reprezentitaj unuflanke por facileco de prezento. fr, fiksa retroflexo; ML, Medial lemniscus; SN, substantia nigra.

Intra-VTA naxolone-traktado blokis la bontenadon de faciligita seksa konduto observita en seksaj spertaj maskloj, simila al la efikoj de sistika naloxono. Specife, en la fina provo, la naloxone-traktataj viroj havis pli longajn latencojn por munti (Figo. 6A; p = 0.011), intromisión (Figo. 6B; p = 0.010), kaj eyaculado (Figo. 6C; p = 0.015) kompare kun ilia kvina kunsido kaj komparita kun la saline-traktataj maskloj en la fina provo-tago (Figo. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Kontraŭe, saline-traktataj bestoj ne diferencis en latencyoj por munti kaj interrompi inter la fina testo tago kaj tago 5 de mating. Ĉi tiuj efikoj estis specifa al liverado de naloxono al la VTA, kiel viroj kun kanalaj lokoj proksime sed ne celanta la VTA (Figo. 6D; n = 3) montris longtempe faciligon de seksa konduto simila al saline-traktataj kontroloj (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 kaj signife malsama kompare kun intra-VTA-naloxone-bestoj en la fina mating test-testo (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

EOP-ago estas postulata por seksa-asociita kondiĉita cue-induktita neŭtrala aktivigo

Surbaze de la trovoj ĝis nun, ni hipotezis, ke EOP-aktivigo en VTA dum matinga sperto kaj posta VTA-dopamina-soma-grandega redukto estas kritikaj por la atribuo de stimulaj bonstato al mating rekompencoj-asociitaj stimuloj kaj sekve, konservado de faciligita seksa konduto. Por provi ĉi tiun hipotezon, la efikoj de blokado de opioidaj riceviloj dum matinga sperto pri neŭtrala aktiveco induktita de posta ekspozicio al kondiĉitaj kuntekstaj kuntekstaj interkonsentoj pri prognozo pri seksa rekompenco (sekso-rilataj kuntekstaj kuntekstoj). Seksaj naiva bestoj ankaŭ estis elmontritaj al mediaj demandoj, sed ĉi tiuj ne estis asociitaj kun antaŭa matinga sperto, do estis neŭtralaj aferoj. Fine, la bazaj pERKaj niveloj estis determinitaj en sekse spertaj kaj naivaj kontrolaj grupoj, kiuj restis en la hejmaj kaĝoj kaj ne elmontritaj al ia ajn (-No Cue). Konfirmi kaj ekspansiiĝi ​​antaŭajn rezultojn (Balfour et al., 2004), ekspozicio al kuntekstaj rilatoj kun antaŭaj seksaj rekompencoj signife pliigis pERK-esprimon en seksaj spertaj maskloj en la NAc (Figo. 7) kaj mPFC (Figo. 8A-C), sed ne kaŭzis neuronala aktivigo en la BLA (Figo. 8D) aŭ CPu (datumoj ne montritaj). Estis ĉefaj efikoj de cue ekspozicio en NAc kerno (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), kaj PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), kaj naloxone-traktado en la NAc-kerno (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), kaj PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Estis signifa interago en la kerno NAc (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), kaj IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). La unua ekspozicio de Cue matematika signife pliigis pERK en saline-traktataj sekse spertaj bestoj (Exp Sal ​​+ Cue) kompare kun komandoj, kiuj ne estis elmontritaj al ia ajn kapo kaj prenita de la hejma kaĝo (Eksplodo Sal-Ne Cue) en NAc kerno (Figo. 7A; p <0.001), kaj mPFC-subregionoj ACA (Figo. 8A; p = 0.001), PL (Figo. 8B; p = 0.003), kaj IL (Figo. 8C; p = 0.029). En kontrasto, en saline-traktataj sekse naivaj bestoj, ekspozicio al la kuntekstoj, kiuj ne estis asociitaj kun seksa rekompenco, ne induktis pERK en iu ajn el la cerbaj areoj (Naive Sal + Cue kompare kun naive Sal-No Cue; Figs. 7, 8), pruvante ke indukto de pERK estas specifa al la ekspozicio de la seksaj spertoj-rilataj aferoj. Plie, seksa sperto sole ne ŝanĝis la fundamentan esprimon de pERK en iu ajn el la cerbaj regionoj, ĉar ne estis diferencoj inter grupoj, kiuj estis prenitaj el hejmaj kaĝoj, ĉu seksive naive aŭ spertaj, kaj traktitaj kun salino aŭ naloxono.

Figuro 7. 

Endogena opioida ago estas postulata por neŭtrala aktivigo en NAc induktita de seks-asociitaj kondiĉoj. Nombroj de pERK-IR-ĉeloj por mm2 en la kerno accumbens kerno (A) kaj ŝelo (B) en sekse naiva (blanka) kaj spertaj nigraj bestoj, kiuj estis pretenditaj kun sistemaj NLX aŭ saline (Sal) dum mating-kunsidoj (Flotaj maskloj) aŭ manipulaj kunsidoj (Naive maskloj). Grupoj estis ankaŭ elmontritaj al kuntekstaj (Cue), kiuj estis matematikaj rilatoj en Etikedoj kaj neŭtralaj aferoj en Naive-bestoj, aŭ prenitaj de la hejmaj kaĝoj (Ne Cue, indikitaj de manko de Cue-etikedo). Datumoj estas prezentitaj kiel meznombro ± SEM; * indikas signifan diferencon komparita kun saline-pretenditaj sen kuraj elmontritaj kontroloj (Naive Sal-No Cue kaj Exp Sal-No Cue); # indikas signifan diferencon kompare kun Sal-traktita Cue-elmontrita Exp grupo (Exp Sal ​​+ Cue). Reprezentaj bildoj de pERK-IR-ĉeloj per mm2 En la NAc kerno de sekse spertaj maskloj kun Sal (C, D) aŭ NLX (E, F) kiu estis prenitaj de la hejma kaĝo (Ne Cue, C, E), aŭ elmontritaj al la mating-asociitaj kuntekstaj (Cue; D, F). N = 4 ĉiun grupon krom Naive NLX (Ne Cue), n = 3. Ac, antaŭa komisuro. Skalo trinkejo, 100 μm.

Figuro 8. 

La efikoj de la naloxono sur kongruaj esprimoj de pERK-esprimado en aliaj regionaj regionoj de la VTA. Nombroj de pERK-IR-ĉeloj por mm2 en seksaj naiva (blanka) kaj spertaj bestoj, kiuj estis pretenditaj per sistemaj NLX aŭ saline (Sal) dum matingaj kunsidoj kaj estis elmontritaj al la kongruaj kuntekstoj (Cue) aŭ hejma kaĝo (sen kostoj) en la ACA (A), PL (B), IL (C), kaj BLA (D). Datumoj reprezentas mezumon ± SEM; * indikas signifan diferencon komparita kun saline-pretenditaj sen kuraj elmontritaj kontroloj (Naive Sal-No Cue kaj Exp Sal-No Cue); # indikas signifan diferencon komparita kun Sal-traktita cue-elmontritaj sekse naive kontroloj (Naive Sal + Cue).

En subteno de nia hipotezo, naloxone-traktado dum seksa sperto signife mildigis pERK-indukon per la seks-asociitaj kondiĉoj. La esprimo de pERK en ĉi tiuj nuloxone-traktataj cue-elmontritaj spertaj viroj (Exp NLX + Cue) ne diferencis de bazlinio pERK-esprimo en iu ajn el la sekse naiva aŭ sperta kontrolo-grupoj prenitaj de la hejmaj kaĝoj (Naive Sal-No Cue or Naive NLX- Ne Cue). Plie, la esprimo de pERK en la nuloxone-traktataj spertaj spertuloj (Exp NLX + Cue) estis signife pli malalta kompare kun saline-traktataj spertaj spertaj bestoj (Exp Sal ​​+ Cue) en NAc kerno (Figo. 7A; p = 0.002) kaj mPFCaj subregionoj (Figo. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

En la NAC-ŝelo, la du-vojo ANOVA-analizo ne cedis statistike signifajn efikojn de la faktoroj pri ekspozicio kaj naloxona traktado. Tamen, parora komparo montris, ke la ekspozicio induktis pERK en la saline-traktata sekse sperta grupo (Exp SAL + Cue) kompare kun la neniu cue-elmontrita Salina naiva kontrolo grupo (Figo. 7B; Naive SAL-Ne Cue: p = 0.0163).

diskuto

La nuna studo pruvas, ke EOP agado en la VTA dum seksa konduto, natura rekompenco, kaŭzis fortikan sed transitan redukton en soma grandeco de VTA-dopamina ĉeloj. La redukto de soma grandeco ne estis observita en ne-dopamina neŭronoj de VTA, nek en dopamina neŭronoj en la proksima substantia nigra, sugestante ke ĉi tiu ŝanĝo estis specifa al VTA-dopamina ĉeloj. Ĉi tiu VTA-dopamina-plastiteco ŝajnas simila al tiu induktita per kronika opia ekspozicio (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) kaj kaŭzis similan toleron al ekzogena opia rekompenco (morfino). Ni pruvis, ke VTA-dopamina-plasteco estas kritika por la longdaŭra (bontenado) sed ne baldaŭ (evoluo), plifortigo de seksa konduto kaj rekompencoj-induktita neŭtrala aktiveco (pERK) en VTA-regionaj regionoj: NAc kaj mPFC. Ĉi tiuj trovoj indikas rolon por VTA-dopamina-plasteco en la longdaŭra esprimo de la stimulo, bonvenon de naturaj rekompencoj, antaŭdifinaj aŭ rekompencaj memoroj.

Ĝi bone bone dokumentis, ke seksa sperto rezultigas faciligon de posta seksa konduto, inkluzive de pli rapida ekspluatado al komencado de matado kaj pliigita rendimento (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Ĉi tiu faciligo aŭ plifortigo de seksa konduto estas konservita por almenaŭ 28 d post matado (Pitchers et al., 2012). Krome, ĝi montris, ke la seksa konduto kaj kondiĉoj de la antaŭdiro de seksa rekompenco kaŭzas MOR-internaĵon en la VTA kaj induktas neŭronan aktivigon laŭlonge de la mesolimbia sistemo, inkluzive en VTA (dopamino kaj neondamamaj neŭronoj), NAc, PFC, kaj BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Ĝi estas bone establita VTA-dopamina-neŭronoj ludas kritikan rolon en la lernado kaj atribuo de la stimulo, bonvenaj rekompencoj-stimuloj (Berridge kaj Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) kaj estas kritikaj por rekompenco (Schultz, 2010). La nunaj trovoj vastigas nian nunan scion pruvante, ke tiu rekompenco-induktita VTA-neuroplasteco estas kritika por ĉi tiuj funkcioj, kaj dependas de MOR-aktivigo fare de EOP en la VTA. Ĝi nuntempe ne konas, kiun EOP estas la MOR-ligado, kiu agas en la VTA dum la seksa konduto de vira. Kvankam ambaŭ β-endorfina kaj enkefina estis implikitaj en instigo-instigo por manĝaĵaj plifortigiloj (Hayward et al., 2002), ĉi tio restas esti establita por vira seksa konduto. Ni antaŭe montris, ke β-endorfinaj neŭronoj ne aktivigas dum matado, nek ekzistas pliigoj en POMC-mRNA; do, sugestante ke β endorfino ne estu la kritika EOP agado en la VTA dum matado (Davis et al., 2007). Ĉi tiu VTA-dopamina-plasteco estis esenca por neŭtrala aktiveco en la mPFC, NAc kaj VTA sekvanta ekspozicion al la seksa rekompenco-antaŭdiriganta mediajn demandojn. Plie, VTA dopamine-plasteco estis kritika por la longtempa esprimo de pliigita iniciato kaj agado de seksa konduto. Kontraŭe, la neuroplasteco de VTA kaŭzita de seksa sperto ne estis postulita por respondo hedonica kiel rekompenco de sekso (determinita de CPP) kaj faciligo de seksa motivado kaj rendimento (dum seksa sperto aŭ 1 d pli postrestas) restis nerompita malgraŭ la blokado de MOR dum la apareamiento (Mehrara kaj Baum, 1990). Anstataŭe, la datumoj sugestas, ke VTA-dopamina neŭroplasteco mezuras pli longtempe (7 d post lasta seksa sperto; Pitchers et al., 2012) esprimo de "manko" de seksa rekompenco kaj pliigita motivitajn respondojn al kongruaj (Miller kaj Baum, 1987; Berridge kaj Robinson, 1998).

Seksaj spertaj bestoj pruvis kruelecon al morfina rekompenco, simila al la efikoj de rado en musoj, alia natura rekompenco, efiko blokita kun naloxona traktado (Lett et al., 2001, 2002) kaj decidis esti dependa de VTA-dopamina-ĉelo-plasticideco (aktualaj trovoj). Simila al naturaj rekompencoj, ripetita ekspozicio al la opiaj morfino aŭ heroino rezultigas transireran redukton de VTA-dopamina-soma-grandeco (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Plie, opia ekspozicio kun mallongaj retiriĝaj periodoj kaŭzas rekompencon de toleremo, kiel implicite per pli altaj dozoj de drogoj postulataj por rekompenci asociojn (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), kaj kaŭzas mem-administrantajn bestojn por pliigi drogon-ingestaĵon (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Sekve, EOP kaj opiuloj agas sur komunaj neŭraj substratoj por indukti rekompencon dum frua retiriĝado, kiu povus reflekti kompensan homeostatikan mekanismon por kontraŭstari stimulon per ripetita ekspozicio (Koob kaj Le Moal, 2005). Kontraŭe, dum longdaŭra kontraŭa drogo abstineco, toleremo renversas al sentemo al la rekompencaj propraĵoj al la drogo (Harris kaj Aston-Jones, 2003; Aston-Jones kaj Harris, 2004; Harris kaj Gewirtz, 2004). Kurioze, seksa sperto sekvita de seksa abstinencia periodo de 7-28 d estis trovita kaŭzi kruc-sentivecon por psikostimulanta rekompenco (Pitchers et al., 2010a), kiu dependas de parola-induktita deltaFosB-esprimo kaj dopamina-ricevilo 1-aktivigo en la NAc (Pitchers et al., 2013). Sekve, seksa rekompenco spertas samtempan opian rekompencon kaj psikostimulantan rekompencon, kvankam pli longa seksa abstinencia periodo pri morfino rekompencas toleron restas por esti provita. Ni pruvas, ke ĉi tiuj kontraŭaj efikoj sur droga rekompenco povas esti interrompitaj per malsamaj formoj de neŭtraleco en la malsamaj regionoj de la mesolimbia sistemo: VTA-EOP-agado kaj dopamina-plastikeco medias la opian rekompencan toleron (aktuala studo), dum NAc deltaFosB-esprimo kontrolas psikostimulantan senton (Pitchers et al., 2013). Ambaŭ ĉi tiuj eventoj povas kontribui al ŝanceliĝoj de drogoj (Ahmed kaj Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

La molekulaj mekanismoj, per kiuj EOP influas la VTA-dopaminon-neŭronojn dum natura rekompenco kondukas nekonata. La vojo IRS2-Akt-mTORC2 estas grava interulo de malpliigita soma grandeco en la VTA kaŭzita de ripetita morfino (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Ripetita morfina administrado induktita ŝanĝojn en la grandeco de dopamina-neŭronoj en la VTA povas esti malhelpita de intra-VTA-infuzoj de cerbo-derivita neurotrófica faktoro (BDNF; Sklair-Tavron kaj Nestler, 1995). BDNF aktivigas ĉi tiun vojon tra TrkB-signalo (Russo et al., 2007), ricevilo kinase kun alta afineco por BDNF kaj parto de la IRS2-Akt-vojo (Seroogio kaj Gallo, 1993; Numan kaj Seroogio, 1999), kaj esprimita sur dopamina kaj GABA-neŭronoj en la VTA. La malregulado de la diversaj eroj de la IRS2-Akt-vojeto uzas veran vektoron-translacia teknologio imitas la efikojn de kronika opia ekspozicio. Plie, la efikoj de opia ekspozicio povas esti savita per restarigo de ĉi tiu signala vojo (Russo et al., 2007) kaj sobreexpremado de komponanto de mTORC2 malhelpas morfino-induktita VTA-dopaminon-soma-redukton (Mazei-Robison et al., 2011). Sekve, antaŭa laboro esploranta la efikojn de kronikaj opioj en VTA-dopamina-soma-grandeco montras, ke morfino-induktita malregulado de la IRS2-Akt-mTOR-vojeto estas sufiĉa kaj necesa por ĉi tiu efiko (Mazei-Robison kaj Nestler, 2012). Tiel, ĝi estas tenta spekuli, ke la efikoj de seksa sperto pri VTA-dopamina neŭroplasteco estas egala interrompitaj per BDNF kaj la vojo IRS2-Akt-mTORC2.

En konkludo, la nuna studo pruvis, ke VTAa neuroplasteco estas kaŭzita de sperto kun natura rekompenca konduto, precipe per ripetita vira seksa konduto. Specife, EOP agas en la VTA por redukti la domaĉa soma grandeco, kiu estas hipotezita esti asociita kun pliigita neŭtra ekscititeco kaj malpli dopamina eligo rezultanta en hipodopaminergic sistemo, kaj ŝanĝas mesolimbic sistemon funkciante en respondo al kostoj, kiuj antaŭdiras seksan rekompencon. Krome, la neuroplasticismo de VTA estas kritika por la instigo kaj rekompenco de memoro, sed ne por la hedona efiko de seksa konduto. Fine, la neuroplasticidad de la VTA kaŭzita de konduto de natura rekompenco sekvita de mallonga periodo de rekompenco de abstinencia influas la rekompencon opiata kaj ĝi povas sekve tuŝi la vulnerabilidad al la disvolviĝo de la drogadicción.

Piednotoj

  • Ricevita Januaro 12, 2014.
  • Revizio ricevis Majo 17, 2014.
  • Akceptita Majo 20, 2014.

  • Ĉi tiu esplorado estis subtenata de donacoj de la Kanada Instituto de Sanaj Esploroj al LMC kaj Naturaj Sciencoj kaj Inĝenieristika Konsilantaro al KKP

  • La aŭtoroj deklaras neniujn konkurencajn financajn interesojn.

  • Korespondado devas esti adresita al D-ro Lique M. Coolen, Universitato de Misisipa Medicina Centro, Fako pri Fiziologio kaj Biofiziko, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [retpoŝte protektita]

Referencoj

  1. ↵
    1. Agmo A

    (1997) Virina rato seksa konduto. Brain Res Brain Res Protok 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Transiro de modera al troa droga ingesta: ŝanĝo en hedonic-punkto. scienco 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Daŭriga pliigo en la punkto de punkto por mem-administrado de kokaino post grimpado en ratoj. Psikofarmacologio 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Daŭra pliigo de la instigo por preni heroinon en ratoj kun historio de drogodigado. Neuropsychofarmacology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou Al

    (2002) Neŭrobiologia pruvo por hedona allostasis asociita al pliiĝanta kokaina uzo. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Eskalado de kokaina memregado ne dependas de ŝanĝita kokaino-induktita kerno accumbens dopamine-niveloj. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Harris GC

    (2004) Ceraj substratoj por pliigita drogoj serĉantaj dum daŭra retiriĝado. Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coelita LM

    (2004) Seksa konduto kaj seks-rilataj mediaj agoj aktivigas la mesolimbian sistemon en masklaj ratoj. Neuropsychofarmacology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coelita LM

    (2006) Potencaj kontribuoj de eferentoj de medial prefrontala krozo ĝis nura aktivigo sekvanta seksan konduton en la virseksa rato. Neurokienco 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Neurofilament proteins kaj la mesolimbic dopamine-sistemo: komuna reguligo per kronika morfino kaj kronika kokaino en la rato ventral tegmenta areo. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Kio estas la rolo de dopamino en rekompenco: hedona efiko, rekompenci lernadon, aŭ stimuli bonstaton? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE,
    3. Aldridge JW

    (2009) Dissektantaj komponantoj de rekompenco: "hovio", "deziranta" kaj lernanta. Curr Opinio Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Karnoj S,
    4. Karnoj P,
    5. Bowirrat Al,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Oro M

    (2012) Sekso, drogoj kaj roko 'n' listo: hipotezanta komuna mesolimbia aktivigo kiel funkcio de rekompencaj genaj polimorfismoj. J Psychoactive Drogoj 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Kia CL

    (2007) Ekstercentra elektra stimulo renversis la ĉelan grandecon redukton kaj pliigis BDNF-nivelon en la ventra tegmenta areo en kronikaj morfinoj-traktataj ratoj. Brain Res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coelita LM

    (2007) Aktivigo de POMC-neŭronoj dum ĝenerala ekscito sed ne seksa konduto en masklaj ratoj. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Koro,
    3. Phillips AG

    (1997) Dinamikaj ŝanĝoj en kerno konsumas dopaminon-efluxon dum la Coolidge-efekto en masklaj ratoj. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Majo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn Mi,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Elektiva rolo por dopamino en stimulo-rekompenco lernado. naturo 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coelita LM

    (2010a) Miksanta plezurojn: Revizio de la efikoj de drogoj sur seksa konduto en homoj kaj bestoj. Hormo-konduto 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Saĝa RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coelita LM

    (2010b) Metametetamina agas sur subpopulaĵoj de neŭronoj reguligantaj seksan konduton en virseksaj ratoj. Neurokienco 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AK,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Levita eksaltado dum forigo de akra morfino: modelo de opia retiriĝado kaj angoro. Psikofarmacologio 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) Ŝanĝita instigo kaj lernado sekvanta opian retiriĝon: evidenteco por daŭrigita disregulado de rekompila prilaborado. Neuropsychofarmacology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. Malalta MJ

    (2002) Elektiva rekompenco deficito en musoj mankas beta-endorfo kaj enkefino. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Natura toksomanio: konduto kaj cirkvito-modelo bazita sur sukero de ratoj. J Addict Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Neŭraj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompencita lernado kaj memoro. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) GABA (A) ricevilo blokado en la antaŭa ventral tegmenta areo pliigas ekstraŭlajn nivelojn de dopamino en la kerno accumbens de ratoj. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) Kontrolo de dendritika arborigo per la fosfoinositido-3'-kinase-Akt-mammaliana celo de rapamikina vojo. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. Norda RA

    (1992) Opioidoj eksciti dopaminon-neŭronojn per hiperpolarigo de lokaj interneŭroj. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Reguligo de somatodendritaj dopamina liberigo en la ventra tegmenta areo de opioides kaj GABA: en vivo micrododialysia studo. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) Plastikeco de rekompenco de neurocircuitrio kaj la "malhela flanko" de drogadikto. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Mezona muntado por imunofluoreska mikroskopio. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxone mildigas la kondiĉitan lokan preferon induktita per radoj en ratoj. Physiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Antaŭa sperto kun rado kuranta produktas kruelecon al la rekompencanta efiko de morfino. Pharmacol Biochem Behav 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. Germana PK

    (1984) Elektrofisiologia evidenteco por ekscito de rato ventral tegmenta areo dopamina-neŭronoj per morfino. Neurokienco 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli Al,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd JL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. et al.

    (2011) Rolo por mTOR-signalo kaj neŭtrala aktiveco en morfino-induktitaj adaptoj en ventra tegmenta areo dopamina-neŭronoj. Neŭrono 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Opiate-induktita molekula kaj ĉela plasteco de ventrala tegmenta areo kaj locus coeruleus catecholamine neurons. Kompania Informo Kompania Nomo Cold Spring Harb Perspect Med 2: a012070.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxone interrompas la esprimon sed ne la akiraĵon per masklaj ratoj de kondiĉo de preferata loko por oestrosa ino. Psikofarmacologio 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Seksa sperto en inaj roedores: ĉelaj mekanismoj kaj funkciaj konsekvencoj. Brain Res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxone malhelpas matenan kaj kondiĉitan lokon preferon por estra virina en virseksaj ratoj baldaŭ post kastrado. Pharmacol Biochem Behav 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Faciligo de seksaj kondutoj en la maskla rato asociita kun injektoj de opioj inter-VTA. Pharmacol Biochem Behav 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenoj J

    (2006) MAPK signalo signifaĵo: la ĝusta loko en la ĝusta tempo. Tendencoj Biochem Sci 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) Transskribaj mekanismoj de drog-toksomanio. Kliniko Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Vatsono C

    (2013) La rata cerbo en stereotaj koordinatoj (Akademia, Boston), Ed 7.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coelita LM

    (2010a) Neuroplasteco en la mesolimbia sistemo induktita de natura rekompenco kaj posta rekompenco abstineco. Biol-psikiatrio 67: 872-879.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon Kaj,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coelita LM

    (2010b) DeltaFosB en la kerno accumbens estas kritika por plifortigi efikojn de seksa rekompenco. Genoj Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coelita LM

    (2012) Natura rekompenca sperto ŝanĝas AMPA kaj NMDA-riceviston-distribuadon kaj funkcion en la kerno accumbens. PLOJ Unu 7: e34700.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Coelita LM

    (2013) Naturaj kaj drogaj rekompencoj agas sur komunaj neŭraj plasticaj mekanismoj kun DeltaFosB kiel ŝlosila mediadoro. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenoj J

    (2004) ERK kaj p38-MAPK-aktivigitaj proteinoj kinasoj: familio de proteinoj kinasoj kun diversaj biologiaj funkcioj. Microbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Mem DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) IRS2-Akt-vojo en midbrain dopamine-neŭronoj reguligas konduton kaj ĉelajn respondojn al opioj. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) Multoblaj funkcioj de dopamina-neŭronoj. F1000-Biol-Rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogio KB,
    2. Gall CM

    (1993) Esprimo de neurotrofinoj per midbrain dopaminergicaj neŭronoj. Eksplodo Neŭro 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz Al

    (1987) Motivaj propraĵoj de opioidoj: evidenteco, ke aktivigo de delta-riceviloj mezuras plifortigajn procezojn. Brain Res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Kontraŭaj efikoj de morfino kaj la neurotrofinoj, NT-3, NT-4, kaj BDNF, sur locus coeruleus neurons in vitro. Brain Res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Vojo SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) Kronika morfino induktas videblajn ŝanĝojn en la morfologio de mesolimbiaj dopamina-neŭronoj. Proc Natl Acad Sci Usono 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Tamen,
    5. Diana M

    (2003) Morfina izoliteco-induktita anormalojn en la VTA: confocal lasero skananta mikroskopion. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Brainaj mapoj: Strukturo de la rata cerbo (Akademia, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. Dek CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coelita LM

    (2009) Seksa rekompenco en virseksaj ratoj: efikoj de seksa sperto sur kondiĉoj de kondiĉita loko asociitaj kun eksakulado kaj intromisiones. Hormo-konduto 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Mezurado rekompencas kun la paradigma kondiĉo de prefero (CPP): ĝisdatigo de la lasta jardeko. Addict Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) Seksa instigo: implikiĝo de endogenaj opioidoj en la ventral tegmenta areo. Brain Res 729: 20-28.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Reguligo de vira seksa konduto: partopreno de cerbaj opioidoj kaj dopamino. Brain Res Brain Res Rev 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Kronika opioida ekspozicio produktas pliigitan heroinan memregadon en ratoj. Pharmacol Biochem Behav 75: 349-354.

  • ↵
    1. Juna KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Kaj,
    4. Wang Z

    (2011) La neurobiologio de simila ligo: vidoj de socie monogama roedor. Antaŭa Neuroendocrinol 32: 53-69.

    •