Toksomanio: Malsano de Lernado kaj Memoro (2005)

Toksomanio estas difinita kiel kompensa droga uzo malgraŭ negativaj konsekvencoj. La celoj de la toksomaniulo estas mallarĝigitaj por akiri, uzi kaj rekuperi de drogoj, malgraŭ fiasko en vivaj roloj, medicina malsano, risko de malliberigo kaj aliaj problemoj. Grava karakterizaĵo de toksomanio estas ĝia obstina persistado (1, 2). Kvankam iuj individuoj povas ĉesi kompreneble uzi tabakon, alkoholon aŭ kontraŭleĝajn drogojn mem, ĉar granda nombro da individuoj fariĝis vundeblaj per genetikaj kaj negenetikaj faktoroj (3-5), la toksomanio pruvas esti senkulpa, kronika kaj repleniga kondiĉo (2). La centra problemo en la traktado de la toksomanio estas, ke eĉ post daŭrigitaj longaj drogaj periodoj, bone post kiam la lasta retiriĝinta simptomo retiriĝis, la risko de recolektado, ofte precipitigita per drogokoloraĵoj, restas tre alta (6, 7). Se ĉi tio ne estis, la traktado simple konsistas en blokado de forkaptitaj homoj en protekta medio ĝis la retiriĝaj simptomoj estis komforte malantaŭ ili, elsendante severan averton pri estonta konduto kaj plenumante ĝin.

Memor-malordoj ofte pensas kiel kondiĉoj pri memoro-perdo, sed kio se la cerbo memoras tro multe aŭ tro potente registras patologiajn asociojn? Dum la lasta jardeko, progresoj komprenas la rolon de dopamino en rekompencoj (8) faris kuraĝan kazon pri "patologia lernado" modelo de toksomanio, kiu estas konsekvenca kun longtempaj observoj pri konduto de toksomanuloj (6). Ĉi tiu laboro, kune kun pli freŝaj komputikaj analizoj de dopamina ago (9, 10), sugestis mekanismojn per kiuj drogoj kaj drogokatuloj stimulas sian motivan potencon. Samtempe, ĉelaj kaj molekulaj esploroj malkaŝis similecojn inter la agoj de toksomaniuloj kaj normalaj formoj de lernado kaj memoro (11-14), kun la pruvo, ke nia nuna scio pri kiel kodigo estas memoro (15) kaj kiel ĝi persistas (15, 16) Estas malproksima de kompleta por ajna mamala memora sistemo. Ĉi tie mi argumentas, ke la toksomanio reprezentas patologian usurpadon de la neŭraj mekanismoj de lernado kaj memoro, ke laŭ normalaj cirkonstancoj servas por formi supervivajn kondutojn rilatigitaj kun la serĉado de rekompencoj kaj la kuraĝoj, kiuj antaŭdiris ilin (11, 17-20).

Ŝakado de Neŭraj Sistemoj Rilatita al la Sekvado de Rekompencoj

Individua kaj specia postvivado postulas, ke organismoj trovu kaj akiru bezonatajn rimedojn (ekz. Manĝaĵo kaj ŝirmejo) kaj ŝancojn por pariĝi malgraŭ kostoj kaj riskoj. Tiaj postvivaj rilataj naturaj celoj funkcias kiel "rekompencoj", t.e., ili estas persekutitaj kun la antaŭĝojo, ke ilia konsumo (aŭ plenumo) produktos deziratajn rezultojn (t.e., "plibonigos la aferojn"). Kondutoj kun rekompencaj celoj emas forte persisti al konkludo kaj pliiĝi laŭlonge de la tempo (te ili pozitive plifortigas) (21). Internaj motivaj ŝtatoj, kiel malsato, soifo kaj seksa ekscienco, pliigas la stimulajn valorojn de la celo-rilatoj kaj la objektivaj objektoj mem kaj ankaŭ pliigas la plezuron de konsumo (ekz. Manĝaĵo gustumas pli bone kiam unu havas malsaton) (22). La eksteraj aferoj rilatigitaj al rekompencoj (stimulaj stimuloj), kiel la vido aŭ odoro de manĝaĵo aŭ la odoro de estra virina, povas komenci aŭ plifortigi motivajn ŝtatojn, pliigante la verŝajnecon ke kompleksaj kaj ofte malfacilaj kondutaj sekvencoj, kiel ekzemple manĝado aŭ ĉasado por manĝaĵo, estos alportita al sukcesa konkludo, eĉ kontraŭ obstakloj. La kondukaj sekvencoj implikitaj en akiri deziritajn rekompencojn (ekz., Sekvencoj engaĝitaj en ĉasado aŭ manĝado) fariĝas overlearned. Kiel rezulto, kompleksaj agaj sekvencoj povas esti plenumitaj de maniero glate kaj efike, ĉar atleto lernas rutinojn al la punkto, ke ili estas aŭtomataj sed ankoraŭ flekseblaj por respondi al multaj kontingentoj. Tiaj prepotentaj, aŭtomatigitaj kondutnaj repertuaroj ankaŭ povas esti aktivigitaj per petoj pri prognozo (19, 23).

Adictivaj drogoj ekkaptas ŝablonojn de konduto, kiuj rememorigas tiujn elikitajn de naturaj rekompencoj, kvankam la mastroj de konduto asociitaj kun drogoj distingas per sia potenco anstataŭigi preskaŭ ĉiuj aliaj celoj. Kiel naturaj rekompencoj, drogoj estas serĉataj antaŭ anticipoj de pozitivaj rezultoj (malgraŭ la malutila realaĵo), sed kiel individuoj falas pli profunde en toksomanion, drogado serĉas tian potencon, ke ĝi povas instigi gepatrojn neglekti infanojn, antaŭe rajtantaj individuoj por fari krimojn , kaj individuoj kun dolora alkoholo aŭ tabako-rilataj malsanoj por daŭre trinki kaj fumi (24). Kun ripetita droga preno venas hejmatikaj adaptoj, kiuj produktas dependecon, kiu en la kazo de alkoholo kaj opioidoj povas konduki al ĝenantaj retiriĝaj sindromoj kun drogaj ĉesigoj. Forigo, speciale la efika komponanto, povas esti konsiderata kiel konstanta stato (25) kaj povas tiel esti analogitaj al malsato aŭ soifo. Kvankam evitado aŭ finiĝo de retiriĝaj simptomoj pliigas la stimulon por akiri drogojn (26), dependeco kaj forigo ne klarigas toksomanion (7, 19). En bestoj modeloj, rekomencado de drog-administrado post droga ĉesado estas pli potence motivita per reexposo al la drogo ol per retiriĝado (27). Eble pli signife, dependeco kaj retiriĝado ne povas klarigi la karakterizan persistadon de rikolto de risko post longa detoxigo (6, 7, 19).

Revolviĝo post detoxificación ofte estas precipitata per kostoj, kiel homoj, lokoj, parafernalia aŭ korpaj sentoj asociitaj kun antaŭa drog-uzo (6, 7) kaj ankaŭ per streso (28). Streso kaj streso-hormonoj kiel ekzemple cortisol havas fiziologiajn efikojn sur rekompencoj, sed estas interese rimarki, ke streĉaĵoj dividas per adictaj drogoj la kapablon deĉenigi la liberigon de dopamino (28) kaj pliigi la forton de ekscitantaj sinapsoj sur dopamina-neŭronoj en la ventra tegmenta areo (29). Kiuj aktivigas drogojn dezirante (11, 30), drogo serĉas (19, 31), kaj konsumado de drogoj. La repertuaroj de serĉado de drogoj aktivigitaj per kuraciloj asociitaj al drogoj devas esti sufiĉe flekseblaj por sukcesi la realan mondon, sed samtempe ili devas havi signife overlearned kaj aŭtomatan kvaliton, se ili devas esti efikaj (19, 23, 31). Efektive la cue-dependa aktivigo de aŭtomatigita drogado serĉis hipotezon por ludi gravan rolon en recolektado (18, 19, 23).

Subjektiva drogaĵo estas la konscia reprezento de drogoj dezirantaj; Subjektivaj instigoj nur povas esti atentitaj aŭ forte spertitaj, se drogoj ne estas facile haveblaj aŭ se la toksomanulo penas limigi la uzon (19, 23, 31). Ĝi estas malferma demando, ĉu subjektiva drogaĵo, kontraste al stimul-ligitaj, plejparte aŭtomataj procezoj, ludas centran kaŭzan rolon en drogado kaj drogado (32). Efektive, individuoj povas serĉi kaj mem-administri drogojn eĉ dum konscie solvanta neniam denove fari ĝin.

En laboratorioj, administracio de drogoj (33, 34) kaj drogopilitaj kostoj (35-37) estis montritaj produkti drogojn kaj fiziologiajn respondojn kiel aktivigo de la simpática nervoza sistemo. Kvankam plena konsento ankoraŭ devas aperi, funkciaj neŭrimigaj studoj ĝenerale raportis aktivigojn en respondo al drogaj kuraciloj en la amigdala, antaŭa cingulata, orbitala prefrontala kaj dorsolateral prefrontala kroĉo, kaj nuklea akompano.

La Hipotezo Dopamina

Granda korpo de laboro, inkluzive de farmacologiaj, lezaj, transgénikaj kaj mikrofodiaj studoj, establis ke la rekompencaj posedoj de adictivaj drogoj dependas de sia kapablo pliigi dopaminon en sinapsoj faritaj de midbrain-ventraj tegmentaj areoj de neŭronoj sur la kerno accumbens (38-40), kiu okupas la ventral-striaton, precipe ene de la kerno-akumbens-ŝelo-regiono (41). Ventra tegmenta areo dopamina projekcioj al aliaj antaŭfruaj areoj kiel ekzemple la prefrontala kroĉo kaj amigdala ankaŭ ludas kritikan rolon en la formado de drogaj kondutoj (42).

Adictivaj drogoj reprezentas diversajn kemiajn familiojn, stimulas aŭ blokas malsamajn komencajn molekulajn celojn, kaj havas multajn ne rilatajn agojn ekster la ventral tegmenta areo / kerno accumbens-cirkvito, sed tra malsamaj mekanismoj (ekz. 43, 44), ili ĉiuj finfine pliigas sinapajn dopaminon ene de la kerno accumbens. Malgraŭ ĝia centra rolo, dopamino ne estas la tuta historio por ĉiuj adictivaj drogoj, precipe opioides. Krom kaŭzi dopaminon-liberigon, opioides povas agi rekte en la kerno akompani por produkti rekompencon, kaj norepinefrino povas ludi rolon en la rekompencaj efikoj de opioidoj ankaŭ (45).

Freŝa laboro ĉe la kondutoj, fisiologiaj, komputikaj kaj molekulaj niveloj komencis elklaki mekanismojn per kiuj la agado de dopamino en la kerno accumbens, prefrontala korto kaj aliaj antaŭfandaj strukturoj povus levi la stimulojn por drogado ĝis la punkto, en kiu kontrolo pri drogado estas perdita. Du gravaj kazoj en revizii ĉi tiun esploradon estas, ke ĝi ĉiam perfidas etendi, kion ni lernas de normalaj laboratoriaj bestoj, al kompleksaj homaj situacioj kiel ekzemple toksomanio kaj ke neniu besto-modelo de toksomanio plene reproduktas la homan sindromon. Dirite, la lastaj jaroj alportis gravan progreson enketi la patogeneson de la toksomanio.

Dopamina Ago: La Rekompenco Antaŭdiro-Erara Hipotezo

La projekcioj de dopamina el la ventra tegmenta areo al la kerno accumbens estas la ŝlosila komponanto de la cerba rekompenco. Ĉi tiu cirkvito provizas komunan moneron por la taksado de diversaj rekompencoj de la cerbo (21, 46). Ene de la ventra tegmenta areo / kerno accumbens cirkvito, dopamino estas postulita por naturaj stimuloj, kiel manĝaĵo kaj ŝancoj por matiĝi, esti rekompencaj; Simile, dopamino estas postulata por la toksomaniaj drogoj por produkti rekompencon (22, 39, 40, 47). La plej evidenta diferenco inter naturaj objektivaj objektoj, kiel manĝaĵo kaj adictiva drogoj, estas ke ĉi tiu lasta havas neniun intrinsikan kapablon servi biologian bezonon. Tamen, ĉar ambaŭ drogemaj drogoj kaj naturaj rekompencoj liberigas dopaminon en la nukleaj akompanoj kaj aliaj antaŭfandaj strukturoj, adictivaj drogoj imitas la efikojn de naturaj rekompencoj kaj povas tiel agordi konduton (9, 22, 23). Efektive, ĝi estis hipotezita, ke adictivaj drogoj havas konkurencivan avantaĝon pri plej naturaj stimuloj, ke ili povas produkti multe pli grandajn nivelojn de dopamina eldono kaj pli daŭrigita stimulo.

Kio informo estas kodita per dopamina eldono? Komenca vido de dopamina funkcio estis, ke ĝi funkciis kiel hedona signalo (signalo-plezuro), sed ĉi tiu vidpunkto estis pridubata per farmacologia blokado, leszo (48), kaj genetikaj studoj (49) en kiuj bestoj daŭre preferis ("ŝatas") kompensojn kiel sakarozo malgraŭ malplenigo de dopamino. Cetere, la agoj de nikotino ĉiam restis mistero pro tio, ĉar nikotino estas tre dependiga kaj kaŭzas ellason de dopamino sed produktas malmultan aŭ eĉ eŭforion.

Anstataŭ agi kiel hedona signalo, dopamino aspektas por promocii rekompencan lernadon, kunligante la hedonajn propraĵojn de celo al deziro kaj agado, tiel agordante postajn rekompencajn kondutojn (48). En grava serio de eksperimentoj kun registradoj de atentaj simioj, Schultz kaj kolegoj (8, 50-52) Enketis la cirkonstancojn sub kiuj fajro-dopamina-neŭronoj ekbruliĝas rilate al rekompencoj. Ĉi tiuj eksperimentoj havigis gravan ĝeneralan informon pri dopamina enigoj sed ne pri la malsamaj agoj de dopamino sur la kerno accumbens, dorsal striatum, amygdala kaj prefrontal kroĉo. Schultz et al. faris registradojn de dopamina-neŭronoj dum simioj antaŭviditaj aŭ konsumitaj dolĉaj sukoj, rekompencaj stimuloj. Monkeoj estis trejnitaj por atendi la sukon post fiksa tempo sekvanta vidan aŭ aŭdiencon. Kio ŝprucis estis ŝanĝanta ŝablono de pafo de dopamina-neŭronoj, ĉar la simioj lernis la cirkonstancojn sub kiuj rekompencas. En vektaj simioj, dopaminaŭronoj montras relative koheran basal tonikan ŝablonon; superpuestos sur ĉi tiu baza ŝablono estas mallongaj fazaj eksplodoj de spikaj aktivecoj, kies tempon determinas la antaŭa sperto de bestoj kun rekompencoj. Specife, neatendita rekompenco (transdono de suko) produktas transitan kreskon en pafo, sed kiel la simio ekscias, ke iuj signaloj (tono aŭ lumo) antaŭdiris ĉi tiun rekompencon, la tempo de ĉi tiu faza aktiveco ŝanĝiĝas. La neŭronoj de la dopamina jam ne montras eksplodon vertikan en respondo al la liverado de la suko, sed ili faras tion pli frue, en respondo al la antaŭdira stimulo. Se oni prezentas stimulon kiu kutime estas asociita kun rekompenco, sed la rekompenco estas rezervita, ekzistas paŭzo en la tonika pafo de dopamina-neŭronoj, kiam la rekompenco estus atendita. Kontraŭe, se rekompenco venas senatendita aŭ superas atendon, oni observas eksplodon en pafo. Oni hipotezis, ke ĉi tiuj phasaj eksplodoj kaj paŭzoj kodis antaŭdiskontan signalon. Tonika aktiveco signas nenian devion de atendado, sed fazaj eksplodoj signas pozitivan rekompencan antaŭdiron (pli bonan ol atenditan), surbaze de la resumita historio de rekompenco kaj paŭzoj signas negativan antaŭdiron (plej malbona ol atendita) (9, 53). Kvankam kongruaj kun multaj aliaj observoj, la rezultoj de ĉi tiuj postulemaj eksperimentoj ne estis plene reproduktitaj en aliaj laboratorioj nek estis realigitaj por drogaj rekompencoj; tiel, ilia apliko al dependigaj drogoj restas heŭristika. Gravas rimarki, ke ĉi tiu verko antaŭdirus plian avantaĝon por drogoj super naturaj rekompencoj. Pro iliaj rektaj farmakologiaj agoj, ilia kapablo pliigi dopaminajn nivelojn post konsumo ne kadukiĝus laŭlonge de la tempo. Tiel, la cerbo plurfoje ricevus la signalon, ke drogoj estas "pli bonaj ol atendite."

Berridge kaj Robinson (48) montris, ke dopamino ne necesas por la plaĉaj (hedonaj) ecoj de sakarozo, kiu, en sia esploro, daŭre "ŝatis" ratoj malplenigitaj de dopamino. Anstataŭe ili proponis, ke nuklea akcuma dopamina transdono peras la atribuon de "stimula elstaraĵo" al rekompencoj kaj rekompencaj rilatoj, tiel ke ĉi tiuj signaloj povas deĉenigi staton de "deziro" por la celo-objekto, krom "plaĉo". Laŭ ilia opinio, besto ankoraŭ povas "ŝati" ion en la foresto de dopamina transdono, sed la besto ne povas uzi ĉi tiujn informojn por instigi la kondutojn necesajn por akiri ĝin. Entute oni povas konkludi, ke liberigo de dopamino ne estas la interna reprezento de hedonaj ecoj de objekto; la eksperimentoj de Schultz et al. sugestu anstataŭe, ke dopamino funkcias kiel prognozo-erara signalo, kiu formas konduton por plej efike akiri rekompencojn.

Ĉi tiu vidpunkto de dopamina funkcio estas konsekvenca kun komputilaj modeloj de plifortigo (9, 53, 54). Plifortigaj lernomodeloj baziĝas sur la hipotezo, ke la celo de organismo estas lerni agi tiel, kiel maksimumigi estontajn rekompencojn. Kiam tiaj modeloj estas aplikitaj al la fiziologiaj datumoj priskribitaj pli frue, paŭzoj kaj faza pikado de dopaminaj neŭronoj povas esti konceptigitaj kiel la interna reprezento de rekompencaj antaŭdiroj, per kiuj la planitaj aŭ realaj agoj de la simio ("agento") estas "kritikitaj" de plifortigaj signaloj (te rekompencoj, kiuj rezultas pli bonaj, pli malbonaj aŭ kiel antaŭdirite). Liberigo de dopamino povas tiel formi stimul-rekompencan lernadon por plibonigi prognozon dum ĝi ankaŭ formas stimul-agan lernadon, te la kondutan respondon al rekompencaj stimuloj. (8, 9). Konsiderante la verŝajneco, ke drogoj adictivos superas naturajn stimulojn en la fidindeco, kvanto kaj persistado de pliiĝintaj sinapaj dopaminalaj niveloj, antaŭvidita konsekvenco de ĉi tiuj hipotezoj estus profunda overlearning de la motiviga signifo de kuraĝoj, kiuj antaŭdiris la transdonon de drogoj. Al la sama tempo, multe restas neklara. Ekzemple, en la simioj studitaj de Schultz kaj kolegoj, mallongaj eksplodoj kaj paŭzoj en la pafo de dopamina-neŭronoj funkciis kiel antaŭdiro-erara signalo. Tamen, drogoj kiel anfetamino povas agi dum multaj horoj kaj tiel disrompiĝus ĉiujn normalajn ŝablonojn de dopamina eldono, tiel tonikaj kaj fizikaj, por produkti tre malnormalajn dopaminalan signalon. La efikoj de drog-rilata dikamina kiniko sur rekompencaj kondutoj nur komencas esti studitaj (55).

Rolo por la Antaŭa Korto

Sub normalaj cirkonstancoj, organismoj valoras multajn celojn, necesigante elekti inter ili. Grava aspekto de toksomanio estas la patologia mallarĝaĵo de golo-selektado al tiuj, kiuj estas drogaj rilatigitaj. La reprezento de celoj, tasko de valoro al ili, kaj selektado de agoj bazitaj sur la rezultanta valoro dependas de la prefrontala korto (56-59). Sukcesa plenumado de gvid-direktita konduto, ĉu manĝanta (aŭ en modernaj tempoj, aĉetado) por manĝaĵo aŭ manĝaĵo por heroino, postulas kompleksan kaj etenditan sekvencon de agoj, kiujn oni devas subteni malgraŭ obstakloj kaj distroj. La kontrolo cognitivo kiu permesas kondutojn direktitaj al goloj por pasi al prospera konkludo kredas ke dependas de la aktiva bontenado de la reprezentoj de golo ene de la kortekso prefrontal (56, 59). Plue, oni hipotezis, ke la kapablo por ĝisdatigi informon ene de la prefrontala kroĉo, tiel ke novaj celoj povas esti elektita kaj persekutado evitata, estas fermita per phasika dopamina eldono (8, 60).

Se phasika dopamina eldono provizas gatan signalon en la prefrontala korto, adictivaj drogoj produktus potencan sed tre distorsignan signalon, kiu disrompas normalan dopaminon-rilatan lernadon en la prefrontala korto, tiel kiel en la kerno accumbens kaj dorsa strio (9, 19). Plie, en toksomanulo, neŭraj adaptoj al ripetita, troa dopaminergia bombado (61) povus malpliigi respondojn al naturaj rekompencoj aŭ rekompencoj rilatigitaj al rekompenco de dopamina pli malforta, kompare kun drogoj, kiuj rekte kaŭzas dopaminon-liberigon; tio estas, naturaj stimuloj malsukcesos malfermi la hipotezitan preparkan gatan mekanismon en toksomanulo kaj sekve ne influas celon-selektado. La eksterordinara situacio estus biaspekta reprezento de la mondo, potence tropezita al drog-rilatoj kaj for de aliaj elektoj, tiel kontribuante al la perdo de kontrolo pri drog-uzo, kiu karakterizas la toksomanion. Estas interese rimarki, ke komenca neuroimila studoj informis eksternormajn ŝablonojn de aktivigo en la kingulo-korto kaj orbitala prefrontala krozo en toksomaniuloj (62-64).

Kvankam multe pli neurobiologia esploro estas necesa por kompreni la efikojn de tonikaj kaj fazaj dopamina signaloj, la manieroj en kiuj adictivaj drogoj malhelpas ilin kaj la funkciajn konsekvencojn de tiu interrompo, nuna kompreno de la rolo de dopamino en ambaŭ stimuloj-rekompencas lernadon kaj stimulon -a lernado havas plurajn gravajn implikaĵojn por la disvolviĝo de drogadikto. Pro tio, ke antaŭdiri drog-disponon havus grandajn stimulojn, per dopamina agoj en la kerno accumbens kaj prefrontala korto, kaj drog-serĉantaj kondukaj repertuaroj estus fortike solidigitaj per dopamina agoj en la prefrontala krozo kaj dorsa strio (9, 18, 19, 23, 65).

Implikoj de la Specifikeco de Drug-Asociitaj Amikoj

Stimula rekompenco kaj stimula agado lernas asociitajn specifajn signalojn, okazantajn en specifaj kuntekstoj, kun apartaj efikoj kiel "voli" rekompencon, agi por akiri la rekompencon kaj konsumon de la rekompenco. (Grava aspekto de kunteksto estas ĉu la signalvorto estas pli-malpli proksima al la rekompenco [66]; Ekzemple, spertanta drogokunitan en laboratorio havas malsaman implikaĵon por agado ol sperto de la sama vojo sur la strato.) Lernante la gravecon de konekto kaj konekti tiun informon per taŭga respondo postulas la stokadon de specifaj ŝablonoj de informo en la cerbo. Ĉi tiu stokata informo devas provizi internajn reprezentojn de la rekompencaj stimuloj, ĝia taksado kaj serio de agaj sekvencoj por ke la adreso povas ekflui efikan kaj efikan kondutan respondon (19). La sama devas esti vera por aversive demandoj kiuj signas danĝeron.

Se la antaŭdiro-erara hipotezo de dopamina agado estas ĝusta, faŝa dopamino estas postulita por la cerbo ĝisdatigi la antaŭdifektan signifon de kiaj. Se la dopamina-gita hipotezo de antaŭfonta korto-funkcio estas ĝusta, phasika dopamino estas necesa por ĝisdatigi celon-selektado. En ĉiu kazo, tamen, dopamino provizas ĝeneralan informon pri la motiviga stato de la organismo; La neŭronoj de dopamina ne specifas detalajn informojn pri rekompencoj, planoj, aŭ agoj rilatigitaj kun rekompenco. La arkitekturo de la sistemo de dopamino - relative malgranda nombro da ĉelaj korpoj situantaj en la meza zono, kiu povas fajri kolektive kaj projekti vaste laŭlonge de la antaŭkrutaĵo, kun unuŭaj neŭronoj, kiuj havas multajn celojn - ne kondukas al la stokado de precizaj informoj (67). Anstataŭe, ĉi tiu "spraylike" arkitekturo estas ideala por kunordigi respondojn al elstaraj stimuloj tra la multaj cerbaj cirkvitoj, kiuj ja subtenas precizajn reprezentojn de sensaj informoj aŭ de agaj sekvencoj. Precizaj informoj pri stimulo kaj kion ĝi antaŭdiras (ekz. Ke certa strateto, certa rito aŭ certa odoro - sed ne proksime rilata odoro - antaŭdiras liveradon de drogoj) dependas de sensaj kaj memoraj sistemoj, kiuj registras la detalojn de sperto. kun alta fideleco. Specifaj informoj pri signaloj, la taksado de ilia signifo kaj lernitaj motoraj respondoj dependas de cirkvitoj, kiuj subtenas precizan punkt-al-punktan neŭrotransmision kaj uzas ekscitajn neŭrotransmitorojn kiel glutamaton. Tiel, ĝi estas la asocia interago inter glutamato kaj dopamina neŭronoj en tiaj funkcie diversaj strukturoj kiel la kerno accumbens, prealfronta kortekso, amigdalo kaj dorsa striato (68, 69) kiu kunigas specifajn informajn informojn aŭ specifajn agojn-sekvencojn kun informoj pri la motiviga stato de la organismo kaj la instigadon de la pacoj en la medio. La funkciaj postuloj por registrado de detalaj informoj pri rekompencoj rilatigitaj kun rekompencoj kaj agaj respondoj verŝajne similas al tiuj subaj aliaj formoj de asocieca longtempa memoro, de kiuj sekvas rekte la hipotezon, ke la toksomanio reprezentas patologian forkaptadon de memoro-sistemoj rilatigitaj kun rekompenco (11, 19).

Robinson kaj Berridge (30, 70) proponis alternativan vidpunkton-la stimulajn sentivecon hipotezon de toksomanio. En ĉi tiu vidpunkto, ĉiutaga droga administrado produktas toleron al iuj drog-efikoj sed progresiva plibonigo-aŭ sentemo-de aliaj (71). Ekzemple, en ratoj, ĉiutaga injekto de kokaino aŭ anfetamino produktas progresivan pliigon en lokomotoro. Sensitigo estas alloga modelo por toksomanio ĉar sentiveco estas longdaŭra procezo kaj ĉar iuj formoj de sentiveco povas esti esprimitaj laŭ kunteksto (72). Tiel, ekzemple, se ratoj ricevas ĉiutagan amfetaminan injekton en testkaĝo prefere ol siaj hejmaj kaĝoj, ili montras sentivigitan lokomotoran konduton kiam ili denove estas metitaj en tiun testkaĝon. La stimula sentiviga teorio postulas, ke same kiel lokomotora konduto povas esti sentivigita, ripeta medikamenta administrado sentivigas neŭran sistemon, kiu atribuas stimulan elstaron (kontraste al hedona valoro aŭ "plaĉo") al drogoj kaj drog-rilataj signaloj. Ĉi tiu stimula elstaraĵo kondukus al intensa "manko" de drogoj, kiuj povus esti aktivigitaj per drogaj asocioj (30, 70). En la ĉefaĵo, la stimulo-sentema sentado estas konsekvenca kun la vidpunkto, ke dopamina funkcias kiel rekompenco antaŭdiro-erara signalo (9). Ĝi ŝajnus ankaŭ nekontrobla, ke la stimulo de pacoj rilatigitaj kun drogoj pliboniĝas en toksomanuloj. Krome, ne estas konsento pri tio, ke la kapablo de ĉi tiuj klopodoj aktivigi drogojn dezirantajn aŭ drogajn serĉojn dependas de asocia lernado-mekanismoj. La punkto de malkonsento estas ĉu la neŭra mekanismo de sentiveco, kiel ĝi nun kompreniĝas de bestoj-modeloj, ludas necesan rolon en homa toksomanio. En besto-modeloj, sentivecigita lokomotoro kondutas en la ventral tegmenta areo kaj tiam estas esprimita en la kerno accumbens (73, 74), supozeble per plibonigo de dopamina respondoj. Donita la relativa homogeneco de ventraj tegmentaj areoj projekcioj al la kerno accumbens aŭ al la prefrontala kroĉo kaj la kapablo de ĉi tiuj projekcioj por interagi kun multaj neŭronoj, estas malfacile klarigi kiel tia plibonigita (sentimigita) dopamina respondemo povus esti alfiksita al specifa drogo- rilataj aferoj sen voki la mekanismojn de asocia memoro. Malgraŭ ankoraŭ konfuzita eksperimenta literaturo, lastatempaj evidentecoj de studo pri genoj de gluo de genoj malhavantaj de funkciaj AMPA-glutamaj riceviloj trovis disociacion inter kokaino-induktita lokomotor-sentiveco (kiu estis retenita en la frapaj musoj) kaj asociema lernado; tio estas, la musoj ne plu pruvis kondamnitan lokomotorrespondon kiam ili estis metitaj en kunteksto antaŭe asociita kun kokaino, kaj ili ne montris preferitan lokon de prefero (75). Ĉe minimumo ĉi tiuj eksperimentoj substrekas la kritikan rolon de asociaj lernaj mekanismoj por la kodado de specifa kuraciloj kaj por konekti ĉi tiujn demandojn specifa Respondoj (19, 23). Eĉ se sentiveco estis pruvita en homoj (kio ne konvene fariĝis), ĝi ne scias, kio ĝia rolo estus pli ol plibonigi dopamin-dependajn lernajn mekanismojn per pliigo de dopamina eldono en specifaj kuntekstoj. Ĝi estas finfine tiuj lernantaj mekanismoj, kiuj kalkulas la reprezentadon de tre specifaĵoj, potence supervaluitaj drogoj kaj por konekti ilin kun specifaj drog-serĉantaj kondutoj kaj emociaj respondoj.

Fine, ekspliko pri toksomanio postulas teorion pri ĝia lombardo. Multaj demandoj restas pri la mekanismoj, per kiuj longtempaj memoroj daŭras dum multaj jaroj aŭ eĉ dum la tuta vivo (15, 16, 76). De ĉi tiu vidpunkto, respondoj de dopamina sentivigitaj al drogoj kaj drogoj povus konduki al plifortigo de asociaj rememoroj pri drogoj, sed la persisto de la toksomanio ŝajnas esti bazita sur la remodelado de sinapsoj kaj cirkvitoj, kiuj estas konsideritaj kiel longtempa asocia memoro (15, 16).

Ĉela kaj Molekulaj Mekanismoj de Addikcio kaj Longtempa Memoro

Kiel implicite de la antaŭa diskuto, kandidataj molekulaj kaj ĉelaj mekanismoj de toksomanio ĉe la kondutaj kaj sistemaj niveloj finfine devas klarigi 1) kiel ripetaj epizodoj de dopamina liberigo solidigas drogokonduton en sindeviga uzo, 2) kiel risko de refalo de drogo- libera stato povas daŭri dum jaroj, kaj 3) kiel drogaj rilatoj regas konduton. Enĉelaj signalaj mekanismoj, kiuj produktas sinaptan plastikecon, estas allogaj kandidataj mekanismoj por toksomanio, ĉar ili povas konverti drog-induktitajn signalojn, kiel ekzemple dopamina liberigo, en longtempajn ŝanĝojn en neŭrala funkcio kaj finfine en la remodeladon de neuronaj cirkvitoj. Sinapta plastikeco estas kompleksa, sed ĝi povas esti heŭristike dividita en mekanismojn, kiuj ŝanĝas la forton aŭ "pezon" de ekzistantaj ligoj kaj tiuj, kiuj povus konduki al sinapsa formado aŭ forigo kaj remodelado de la strukturo de dendritoj aŭ aksonoj. (15).

Kiel oni priskribis, la specifaĵo de drogoj kaj ilia rilato al specifaj kondutaj sekvencoj sugestas, ke almenaŭ iuj de la mekanismoj subaĵaj toksomanioj devas esti asociaj kaj sinapse specifaj. La plej karakterizaj kandidatikaj mekanismoj por ŝanĝi sinapetan forton, kiuj estas ambaŭ asociaj kaj sinapse-specifaj, estas longtempa potencigo kaj longdaŭra depresio. Ĉi tiuj mekanismoj estis hipotezitaj ludi kritikajn rolojn en multaj formoj de spert-dependa plasticidad, inkluzive de diversaj formoj de lernado kaj memoro (77, 78). Tiaj mekanismoj de sinateria plastiteco povus konduki poste al la reorganizo de neŭraj cirkvito per ŝanĝado de geno kaj proteino-esprimo en neŭronoj, kiuj ricevas plibonigitajn aŭ malpliigitajn signalojn kiel rezulto de longdaŭra potenciĝo aŭ longatempa depresio. Longtempa ekspluatado kaj longdaŭra depresio fariĝis gravaj kandidaj mekanismoj por la drogoj induktitaj al ŝanĝoj de neŭtra cirkvita funkcio, kiun oni prezentas kun toksomanio (11). Nun ekzistas bona evidenteco, ke ambaŭ mekanismoj okazas en la nukleaj akompanoj kaj aliaj celoj de mesolimbiaj dopaminoj-neŭronoj kiel konsekvenco de droga administrado, kaj kreskanta evidenteco sugestas, ke ili povas ludi gravan rolon en la disvolviĝo de la toksomanio. Detala diskuto pri ĉi tiuj trovoj superas la amplekson de ĉi tiu revizio (por revizioj, vidu referencojn 11, 79-81). Molekulaj mekanismoj, kiuj estas subjekto longtempe, kaj longdaŭra depresio inkluzivas reguligon de la fosforilata stato de ŝlosilaj proteinoj, ŝanĝiĝoj en la disponibilidad de glutamaj riceviloj ĉe la sinapseco kaj regulado de genaj esprimoj (78, 82).

La demando pri kiel memoroj daŭras (15, 16, 76) estas tre grava al toksomanio kaj ankoraŭ ne kontentige respondita, sed persistado estas finfine pensita engaĝi la fizikan reorganizon de sinapsoj kaj cirkvitoj. Provokaj fruaj rezultoj pruvis, ke anfetamino kaj kokaino povas produkti morfologiajn alteraciojn en dendritoj ene de la kerno accumbens kaj prefrontala korto (83, 84).

Grava kandidata mekanismo por la fizika remodelado de dendritoj, axonoj kaj sinapsoj estas drog-induktita ŝanĝo en gen-esprimo aŭ en proteino-tradukado. Ĉe la ekstrema tempo, du tipoj de genaj reguligoj povus kontribui al longtempa memoro, inkluzive de la hipotezitaj patologiaj memoroj-procezoj subaĵaj toksomanio: 1) longvivaj ĝis-aŭ subreguligo de la esprimo de geno aŭ proteino kaj 2 ) mallonga eksplodo de gen-esprimo (aŭ protekta traduko), kiu kondukas al fizika remodelado de sinapsoj (tio estas, morfologiaj ŝanĝoj kaŭzantaj ŝanĝojn en sinapeta forto, generacio de novaj sinapsoj aŭ pruntado de ekzistantaj sinapsoj) kaj, tiel, al la reorganizo de cirkvitoj Ambaŭ tipoj de ŝanĝoj en gen-esprimo estis observitaj en respondo al dopamina stimulado kaj al adictivaj drogoj kiel ekzemple kokaino (85, 86).

La plej longa ŝanĝiĝema molekula alteco, kiu nun rimarkas, kiel respondo al adictivaj drogoj (kaj aliaj stimuloj) en la kerno accumbens kaj dorsa striato, estas reguligo de stabilaj kaj postrelative modifitaj formoj de la faktoro de transskribo ΔFosB (85). Ĉe la alia fino de la temporal spektro estas la transira (minutoj al horoj) esprimo de granda nombro da genoj verŝajne dependaj de aktivigo de dopamina D₁ riceviloj kaj de transskriba faktoro CREB, la cikla AMP-respondo-elemento ligita al proteino (86). KREB estas aktivigita per multaj proteinoj kinasoj, inkluzive de la cikla AMP-dependa proteino-kinase kaj pluraj Ca²⁺-dependaj proteinoj kinasoj kiel kalcio / calmodulin-dependa proteino kinase-tipo IV (87, 88). Ĉar CREB povas respondi al ambaŭ ciklaj AMP kaj Ca²⁺ vojoj kaj tial povas agi kiel konvinka detektilo, ĝia aktivigo estis vidita kiel kandidato por partopreno en longtempa potencigo kaj asocieca memoro. Fakte, granda korpo de esplorado kaj senvertebruloj kaj musoj subtenas gravan rolon por CREB en longtempa memoro (por recenzoj, vidu referencojn 87 kaj 88).

Donita teorio de la toksomanio kiel patologia usurpado de longtempa memoro, donita la pli ĉiam establitan rolon por CREB en pluraj formoj de longtempa memoro (87, 88), kaj donita la kapablecon de kokaino kaj anfetamino aktivigi CREB (88-90), multe da intereso pri la ebla rolo de CREB estis en la solidigo de rekompencaj memoroj (11, 19). Rekta evidenteco por tia rolo ankoraŭ mankas. Ekzistas, tamen, relative forta evidenteco kunliganta kokainon kaj anfetamina stimulaĵon de la dopamina D₁ Ricevilo-KREA vojo al toleremo kaj dependeco. La plej-studita CREB-regulita celo geno kiu povus esti implikita en toleremo kaj dependeco estas la prodynorphin-geno (91-93), kiu kodas la endogenajn opioidajn dinorfinajn peptidojn, kiuj estas kappa opioidaj ricevantaj agonistoj. Kokaino aŭ anfetamino kondukas al dopamina stimulo de D₁ riceviloj sur neŭronoj en la kerno konsumanta kaj dorsa striatumo, kondukante laŭvice al CREB fosforilado kaj aktivigo de prodynorphin-genera esprimo (93). La rezultantaj dinorfinaj peptidoj estas transportitaj al rekursaj flankaj axonoj de striataj neŭronoj, de kiuj ili malhelpas liberigon de dopamino de la fina stacioj de midbrain dopamine-neŭronoj, tiel malpliigante la respondon de dopamine-sistemoj (91, 94). D₁ la ricevilo pliigita en dinorfinoj povas tiel esti konstruita kiel homeostatika adapto al troa stimulado de dopamina de celaj neŭronoj en la kerno accumbens kaj dorsa striatumo, kiu redonas al malplenigi pli da dopamina eldono (91). Konsentite kun ĉi tiu ideo, sobreexpremado de CREB en la kerno konsumita per vektora vektoro pliigas prodynorfinan genan esprimon kaj malpliigas la rekompencajn efikojn de kokaino (95). La rekompencaj efikoj de kokaino povas esti restarigitaj en ĉi tiu modelo per administrado de kappa-ricevanto-antagonisto (95).

Hejmatikaj adaptoj kiel ekzemple la indukto de dinorfino, kiu malpliigas la respondon de dopamine-sistemoj, ŝajnas ludi rolon en dependeco kaj retiriĝado (26, 96). Donita la limigitan rolon de dependeco en la patogenesis de toksomanio (6, 11, 19, 27, 40), aliaj studoj enfokusigis al potencialaj molekulaj mekanismoj, kiuj povus kontribui al plibonigo de droga rekompenco (por recenzoj, vidu referencojn 12, 13). La plej studata kandidato ĝis nun estas la faktoro de transskribo ΔFosB. Longatempa sobreexpremado de ΔFosB en indukebla transgranda musa modelo pliigis la rekompencajn efikojn de kokaino, kaj sobreexpremado de CREB kaj baldaŭ esprimo de ΔFosB havis la kontraŭan efikon de malpliiĝanta drogpunpremiigo (97). Krome, klare malsama profilo de geno-esprimo en la musa cerbo estis produktita per daŭrigita esprimo de ΔFosB, kompare kun CREB aŭ baldaŭ esprimo de ΔFosB (97). La implikaĵoj de ĉi tiuj trovoj estas, ke almenaŭ iuj genoj esprimitaj malsupren de CREB, kiel ekzemple la genro pro-dinorfina (93), estas implikitaj en toleremo kaj dependeco kaj ke genoj esprimitaj malsupren de ΔFosB povus esti kandidatoj por plibonigi respondojn al rekompencoj kaj al rekompencoj. La analizo estas komplikita de ekzistantaj eksperimentaj teknologioj, ĉar ĉiuj mekanismoj por artefarite sobreexpremi KREB forte superas la normalan tempon (minutojn) de CREB-fosforilado kaj defosforolado laŭ normalaj cirkonstancoj. Tiel, rolo por CREB en solidigo de rekompencaj asociaj memoroj ne devus esti forĵetita surbaze de la ekzistanta evidenteco. Novaj klopodoj por disvolvi modelojn de bestoj de toksomanio (98, 99) povas rezulti ekstreme utila en penoj por rilatigi drog-induktan genan esprimon al sinapta plastiteco, sinaptika remodelado kaj rilatigaj kondutoj.

konkludoj

abstrakta  |  Ŝakado de Neŭraj Sistemoj Rilatita al la Sekvado de Rekompencoj  |  Implikoj de la Specifikeco de Drug-Asociitaj Amikoj  |  Ĉela kaj Molekulaj Mekanismoj de Addikcio kaj Longtempa Memoro  |  konkludoj  |  Referencoj

La hipotezo de dopamina de drogo ago gajnis moneron malpli ol du jardekojn (38-40). Tiutempe, dopamino estis plejparte konceptita kiel hedona signalo, kaj toksomanio estis plejparte komprenita en hedonaj terminoj, kun dependeco kaj forigo vidita kiel la ŝlosilaj ŝoforoj de kompensa drogado. Pli freŝaj klopodoj ĉe diversaj niveloj de analizo provizis multe pli riĉan kaj multe pli kompleksan bildon de dopamina agado kaj kiel ĝi povus produkti toksomanion, sed nova informo kaj novaj teoriaj konstruoj levis tiom da demandoj kiel ili respondis. En ĉi tiu recenzo mi argumentis, ke kio ni scias pri toksomanio ĝis nun estas plej bone kaptita per la vidpunkto, ke ĝi reprezentas patologian usurpadon de la mekanismoj de rekompensa lernado kaj memoro. Tamen, ĝi ankaŭ devas esti klare, ke multaj pecoj de la enigmo mankas, inkluzive de iuj pli grandaj, kiel la preciza maniero, en kiu malsamaj drogoj interrompas tonan kaj phasikan dopaminon-signalon en malsamaj cirkvitoj, la funkciajn konsekvencojn de tiu interrompo kaj la ĉelaj kaj molekulaj mekanismoj, per kiuj drogoj adictivos remodelos sinapsojn kaj cirkvitojn. Ĉi tiuj defioj malgraŭ tio, baza kaj klinika neŭrikeco produktis multe pli precizan kaj fortikan bildon de toksomanio ol antaŭ kelkaj jaroj.

Ricevita Aug. 19, 2004; revizio ricevita Nov. 15, 2004; akceptis Dec. 3, 2004. De la Fako de Neŭrobiologio, Harvard Medical School, Boston; kaj la Oficejo de la Provosto, Harvard University. Komputila adreso kaj rekompencoj al D-ro. Hyman, Oficejo de la Provosto, Masaĉuseja Salono, Harvard University, Cambridge, MA 02138; [retpoŝte protektita] (retpoŝto).

Referencoj

abstrakta  |  Ŝakado de Neŭraj Sistemoj Rilatita al la Sekvado de Rekompencoj  |  Implikoj de la Specifikeco de Drug-Asociitaj Amikoj  |  Ĉela kaj Molekulaj Mekanismoj de Addikcio kaj Longtempa Memoro  |  konkludoj  |  Referencoj