Kronika memregado de alkoholo rezultas en alta ΔFosB: komparo de hibridaj musoj kun malsamaj trinkaj mastroj (2012)

BMC Neurosci. 2012 Oct 29;13:130. doi: 10.1186/1471-2202-13-130.
 

fonto

Centro por Alkoholismo kaj Wagoner toksomanio Esploro, Mezlernejo por Neurokienco, Universitato de Teksaso en Aŭstino, Austin, TX, 78712, Usono. [retpoŝte protektita]

abstrakta

Malstreĉa:

BACKGROUND:

La nekapablo redukti aŭ reguligi alkoholajn konsumojn estas signifa signalo por alkoholaj malordoj. Esploro pri novaj kondutoj kaj genetikaj modeloj de spertaj ŝanĝoj en trinkado pluigos niajn konojn pri alkoholaj malordoj. Apartaj alkoholaj mem-administraj kondutoj antaŭe estis observitaj komparante du F1-hibridajn musojn: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) Montri reduktita alkohola prefero post sperto kun altaj koncentriĝoj de alkoholo kaj periodoj de abstinenco dum C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) montras subtenitan alkoholon. Ĉi tiuj fenotipoj estas interesaj ĉar ĉi tiuj hibridoj pruvas la aperon de genetika aditiveco (BxN) kaj superdominado (BxF) en etanol-ingesta sperto dependa.

Specife, BxF elmontras suferitan alkoholon kaj BxN montras reduktitan alkoholon post sperto kun altaj etanaj koncentriĝoj; tamen, sperto kun malaltaj etanaj koncentriĝoj produktas subtenitan alkoholon por ambaŭ hibridoj.

En la nuna studo, ni provis la hipotezon, ke ĉi tiuj fenotipoj estas reprezentataj de diferencia produktado de la induktita transskriba faktoro, ΔFosB, en rekompenco, aversio, kaj streso rilataj cerbaj regionoj.

REZULTO:

La ŝanĝoj en la plasticidad neuronal (mezuritaj de niveloj ΔFosB) estis dependaj de la sperto, tiel kiel la regiono de la cerbo kaj la specifa genotipo, pli apogante ke la cirkvito neuronal submetas al aspektoj motivacionales de la konsumo de etanol.

BxN-musoj elmontritaj reduktitaj alkoholaj preferoj havis pli malaltajn ΔFosB-nivelojn en la Edinger-Westphal-kerno ol musoj, kiuj montris subtenitan alkoholon, kaj pliigis ΔFosB-nivelojn en centra medial amigdala kompare kun kontrolo de musoj.

BxN-musoj montrante subtenitan alkoholajn preferojn montris pli altajn ΔFosB-nivelojn en la ventrala tegmenta areo, Nuklea Edinger-Westphal, kaj amigdala (centraj kaj flankaj dividoj).

Plie, en BxN musoj ΔFosB-niveloj en la Edinger-Westphal-kerno kaj ventraj tegmentaj regionoj signife pozitive rilatigis kun etanol-prefero kaj ingesta. Aldone, hierarkia agrupado-analizo malkaŝis, ke multaj etan-naivaj musoj kun ĝeneralaj malaltaj ΔFosB-niveloj estas en racimo, dum multaj musoj montriĝintajn alkoholajn preferojn kun ĝeneralaj altaj ΔFosB-niveloj estas kune.

Konkludoj:

Komparante kaj kontrastante du alkoholajn fenotipojn, ĉi tiu studo pruvas, ke la rekompencoj kaj streso-rilatigitaj cirkvitoj (inkluzive de la nuklea Edinger-Westphal, ventral tegmental areo, amygdala) suferas signifan plastecon kiu manifestas kiel reduktita alkohola prefero.

fono

Estas konataj faktoroj de susceptibilidad, mediaj kaj genetikaj, asociitaj kun misuzoj de alkoholo kaj alkoholismo. La kapablo por trinki grandajn kvanton da alkoholo kun malabunda konsekvenco al la individuo estas primara simptomo de multaj alkoholuloj, indikante ke malalta nivelo de respondo al alkoholo estas grava faktoro de vulnerabilidad en la disvolviĝo de alkoholismo [1,2]. Difinanta neurobiologiajn faktorojn kontribuanta al alkohola moderado helpos nian komprenon pri alkohola uzo kaj misuzo, kaj estas efika strategio por plibonigo de pliboniĝaj traktadoj por individuoj, kiuj estas diagnozitaj kun alkoholaj malordoj. Uzo de rozaj modeloj por imiti homan malsanon estis potenca ilo por antaŭenigi ĉi tiun malsanon kaj plibonigi traktadojn. Ekzistas pluraj rolantaj modeloj en la loko por studi aspektojn de alkoholo kaj alkoholismo, tamen neniu modelo alkoholismo tute. La mezuro, per kiu muso mem-administri etanol-solvojn sub similaj mediaj kondiĉoj dependas forte de ĝia genetika fono [3].

Ĵus, ni trovis ke la musoj híbridos FXBXXX / 57JxFVB / NJ (BxF) kaj FVB / NJxC6BL / 57J (FVBxB6) F6 mem-administras nekutime altajn nivelojn de alkoholo dum du-boteloj-preferaj testoj (inoj konsumas 1-20 g / kg / tagon kaj maskloj 35-7 g / kg / tago, depende de koncentriĝo kaj paradigmo) [4]. Ĉi tiu nova genetika modelo havas signifan avantaĝon kompare al ekzistantaj enhavaj stratumoj, inkluzive de evidenteco de superpotenca fenotipo kaj trinkado al altaj alkoholaj niveloj [4]. Aldone, la alta etanolkonsumo elmetita de BxF-musoj estas vidita en du kromaj etanaj trinkaj paradigmoj (trinkante en malluma kaj etanola akcepto dum planita fluida aliro) [4]. Ni tiam observis malsamajn alkoholajn mem-administrajn kondutojn komparante du F1-hibridajn musojn de la musoj: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) montras reduktita alkoholo prefere post sperto kun altaj koncentriĝoj de alkoholo kaj periodoj de abstino kaj BxF montras subtenitan alkoholon [5]. Uzante kuirilaron de kondutaj provoj, ni montris, ke BxN estas pli sentema ol BxF-musoj al la aversiva kaj sedativa, sed ne rekompencanta, efikojn de etanol [6].

Baza esplorado pri novaj kondutoj kaj genetikaj modeloj de alta alkohola konsumo kaj spertaj induktitaj ŝanĝoj en trinkado pluigos niajn konojn pri alkoholo kaj alkoholismo. La reduktita alkohola prefero-fenotipo estas interesa ĉar BxN-musoj komence montras altan preferon por etanaj solvoj. Kvankam la motiviga aspekto de redukti alkoholajn konsumojn post sperto kun altaj etanol-koncentriĝoj kaj abstineco estas nekonata, BxN-musoj povus esti komparitaj al moderaj alkoholaj trinkantoj, ĉar ili ankoraŭ konsumas etanolajn solvojn sed malpli reduktive, supozeble pro aversiva sperto.

La modelo subtenita de prefero de alkoholo ankaŭ estas interesa, ĉar la musoj de BxF konsideras stare ekstreme altajn etanolojn, sendepende de antaŭa sperto. Daŭrigita kaj reduktita alkohola prefero povas esti rilatigita kun alkoholo pri privata efiko, fenomeno kie bestoj prezentas signife pliigitan alkoholaĵon post periodo de devigita abstinokaj [7]. La alkoholo pri privata efiko estas utila fenomeno por studi pli da alkohola trinka konduto. Kvankam la eksperimenta horaro konvinkita por indukti la alkoholajn privatan efikon estas sufiĉe malsama ol la horaro uzata ĉi tie, komparante la daŭran kaj reduktitan alkoholon al alkoholo pri privata efiko rilatas la malsamajn kondutajn fenotipojn diskutitaj ĉi tie al grava fenomeno en roedores modeloj de alkohola esplorado. Reduktita alkoholo-prefero estus kontraŭa al alkohola senpaga efiko kaj subtenita alkohola prefero povus esti priskribita kiel la foresto de alkohola senpaga efiko. La uzo de diversaj genetikaj bestoj, kiel BxF kaj BxN, multe kontribuas al la progreso de la kampo, pro tio ke la malordoj de uzo de alkoholo ŝprucas de kompleksaj interagoj inter genetiko kaj medio. Identigo de diferenciala tuja frua gen-esprimo por ĉi tiuj hibridoj proponas enrigardon al la cerba cirkvito grava por la rekompencaj kaj aversivaj propraĵoj de etanolo.

Etanolo kaj aliaj drogokunitaj neurocircuitoj estis studitaj en specifa roedor-modeloj uzante molekulajn markilojn de neŭtralaj plastikeco kaj / aŭ agado [8-15]. Memorregata kaj eksperimenta administra etanolo ne rezultigas ekvivalentajn cerbajn metabolajn mapojn, sugestante specifan cirkviton submetas la plifortikajn efikojn de etanolo [8,9].

Unu ŝlosila komponanto, ankoraŭ por esti vaste esplorita en alkohola esplorado, estas ekzameno de daŭrigitaj kaj reduktitaj alkoholaj preferaj kondutoj kaj identigo de neŭronaj cirkvitoj okupitaj dum ĉi tiuj kondutoj. La celo de ĉi tiu eksperimento estis identigi cerbajn regionojn okupitajn per daŭra kaj reduktita alkohola prefero. Ĉar kronika alkohola administrado (kune kun aliaj drogoj de misuzo) montris kaŭzi cerbajn regionajn diferencojn en ΔFosB-niveloj, ni provis la hipotezon, ke ĉi tiuj kondukaj fenotipoj estas reprezentitaj de diferencia produktado de la induktiva transskriba faktoro, ΔFosB, en cerbaj regionoj konataj esti implikita en rekompenco, aversio kaj streso [10].

Kronikaj stimuloj kiuj kaŭzas regionajn diferencojn en ΔFosB-niveloj inkluzivas drogojn de misuzo (alkoholo, kokaino, anfetamino, nikotino, morfino kaj antipsicotiko), kronika streso (streĉa streso, impredecible piedo-ŝoko, elektrokonvulsivaj kaptiloj) kaj kompensa rado kuranta [11]. Kiel ebla mediatoro de longtempa adaptoj en la cerbo, identigante la regantan varianton de FosB (FosB aŭ ΔFosB) en respondo al kronika etan-traktado estas grava distingo.

Ekzistas pluraj studoj, kiuj mezuris FosB kaj ΔFosB post kronikaj stimuloj, por kiuj ĝi ne kontrolis ke ΔFosB estis la reganta isoformo (kiel ekzemple tiuj priskribitaj sube). Tamen, ekzistas forta evidenteco, ke ΔFosB, ne FosB, estas la reganta isoformo post kronikaj stimuloj [10-12]. Studo de Ryabinin kaj Wang (1998) trovis, ke en malalta alkoholo preferante DBA / 2J musojn, kvar tagoj da ripetitaj etanolaj injektoj rezultigis fortajn kreskojn en FosB-esprimo en la sekvaj cerbaj regionoj: antaŭa cortical amygdaloid nucleus, lateral septum ventrale, central amygdala , flanka amigdala, flanka hipotalamo, kerno-akompanilo, nuklea lito de strioj-terminaloj kaj kerno paraventricular de la tavolo [13]. Iliaj rezultoj identigas etanol-respondema neurocircuit. Fosba esprimo ankaŭ estis mezurita en la alta alkoholo preferanta C57BL / 6J muson dum akiraĵo kaj bontenado de etanol-memregado sub limigitaj alirekondiĉoj. Ne estis ŝanĝoj en FosB-niveloj dum akiro de memregado [14]. Tamen, post du semajnoj de limigita aliro de etanol-administrado, FosB-niveloj pliiĝis en la centra medial kerno de la amigdala kaj Edinger-Westphal-kerno [15]. Ĝenerale, raportoj identigas novajn regionojn okupitajn en etanol-administrado, kaj ankaŭ implicas rolon por la mesocorticolimbia vojo kaj etendita amigdala [16]. Tamen, grave gravas rimarki, ke ŝanĝoj en ΔFosB-niveloj dependas de la vojo de etanolministrado, dozo kaj longa tempo elmontrita al traktado aŭ horaro [13-15].

La muskorĉoj uzataj en ĉi tiu studo provizas interesajn modelojn por kompari la subtenitan kaj reduktitan alkoholon kaj la bazajn respondecojn de ĉi tiuj malsamaj alkoholaj respondoj. Ĉi tiu studo pruvas, ke musoj elmontritaj reduktitaj alkoholaj preferoj ankaŭ montras signifan plastecon en rekompenco - kaj streso-rilataj cirkvitoj (inkluzive de la Edinger-Westphal-kerno, ventrala tegmenta areo, amigdala, nuklea akumbens kaj cingulada korto).

rezultoj

La efiko de alkoholaj koncentriĝoj kaj abstinencaj periodoj pri memregado en BxF kaj BxN-musoj

Por pruvi ke diversaj koncentriĝoj de etanol kaj / aŭ periodoj de abstinencia ŝanĝis la postan konsumon de etanol, ni desegnis kvar horarojn (grupoj) por mezuri la konsumon de etanol (Figuro (Figuro1a, b).1a, b). Ekzistis kvar eksperimentaj grupoj por ĉiu hibrido: Altaj Koncentriĝoj, Altaj Koncentriĝoj kun Abstinence Periods, Malaltaj Koncentriĝoj kaj Malaltaj Koncentriĝoj kun Abstinence Periods. Kompleta datumo por etanolo prefero (Figuro (Figuro2)2) kaj konsumo (Figuro (Figuro3)3) datumoj (por ĉiuj grupoj kaj ambaŭ genotipoj) estas prezentitaj por referenco. Por establi kaj ilustri la kondutajn fenotipojn de subtenita kaj reduktita alkohola prefero, 9% etanolfero kaj konsumaj datumoj estas prezentitaj en Figuroj Figuroj44 kaj kaj 5.5. Ĉi tiuj kombinaj fenotipoj estas bazitaj en komparo de 9% etan-prefero kaj konsumo de la unua, dua, tria kaj kvara prezento en la grupoj de Alta Koncentriĝo kaj respondaj eksperimentaj tagoj por la Malaltaj Koncentriĝoj. Ekstere ANOVA (genotipo x tempo) de 9% etanol-prefero kaj konsumo estis farita. Por la Alta Koncentriĝa grupo, Etanol-prefero (Figuro (Figuro4a)4Al) kaj konsumo (Figuro (Figuro5a)5a) estis pli grandaj por BxF ol BxN, kaj BxF elmontris daŭran preferon kaj konsumon de alkoholo dum BxN montris reduktitan preferon kaj konsumon de alkoholo (PREFERO DE ETANOLO - interago F (3,54) = 4.83, P <0. 01, genotipo F (1,54, 24.10) = 0.001, P <3,54, tempo F (9.92) = 0.0001, P <1,54; KONSUMO DE ETANOLO - interago N / S, gentipo F (50.73) = 0.0001, P <3,54, tempo F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Por la grupo kun altaj koncentriĝoj kun abstinenco, prefero de etanolo (Fig (Figuro4b)4b) kaj konsumo (Figuro (Figuro5b)5b) estis pli grandaj por BxF ol BxN, kaj BxF elmontris daŭran alkoholan preferon kaj konsumon dum BxN montris reduktitan alkoholan preferon kaj konsumon (PREFERO DE ETANOLO - interago F (3,132) = 15.89, P <0.0001, genotipo F (1,132) = 250.43, P <0.0001, tempo F (3,132) = 27.48, P <0.0001; KONSUMO DE ETANOLO - interago F (3,132) = 11.35, P <0.0001, gentipo F (1,132) = 510.88, P <0.0001, tempo F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Por la grupo Malaltaj Koncentriĝoj, prefero de etanolo (Fig (Figure4c)4c) kaj konsumo (Figuro (Figure5c)5c) estis pli bonaj por BxF ol BxN, kaj ambaŭ hibridoj elmontris daŭran preferon kaj konsumon de alkoholo (PREFERO DE ETANOLO - interago N / S, gentipo F (1,54) = 12.2, P <0.01, tempo N / S; KONSUMO DE ETANOLO - interago N / S, gentipo F (1,54) = 74.83, P <0.0001, tempo N / S). Por la grupo kun malaltaj koncentriĝoj kun abstinenco, prefero de etanolo (Fig (Figure4d)4d) kaj konsumo (Figuro (Figure5d)5d) estis pli grandaj por BxF ol BxN, kaj ambaŭ hibridoj montris moderajn reduktojn en alkohola prefero kaj konsumo (PREFERO DE ETANOLO - interago N / S, gentipo F (1,132) = 166.58, P <0.0001, tempo N / S; KONSUMO DE ETANOLO - interago F (3,132) = 3.61, P <0.05, gentipo F (1,132) = 480.64, P <0.0001, tempo F (3,132) = 7.87, P <0.0001). Resume, en grupoj de Altaj Koncentriĝoj (sen abstinado), BxF elmontris daŭran alkoholan preferon dum BxN montris reduktitan alkoholan preferon kaj en la grupoj de Malaltaj Koncentriĝoj (sen abstinado), ambaŭ BxF kaj B6xN montris daŭran alkoholan preferon. Ĉar la interesaj fenotipoj plej bone estas kaptitaj en grupoj sen abstinado, ili estas la fokuso de la resto de la studo.

figuro 1  

Eksperimenta horaro por kontinua aliro volontula propra etanolo. a. Eksperimenta horaro por malaltaj koncentriĝoj kaj grupoj de altaj koncentriĝoj. b. Eksperimenta horaro por Malaltaj Koncentriĝoj kun Abstinence Periods kaj High Concentrations ...
figuro 2  

La prefikso de etanol dependas de genotipo kaj koncentriĝo de etanol. a. En la grupoj de la Alta Koncentriĝo, la prefero de etanol (konsumo de etanol / tuta konsumo de fluida) estas plej granda por BxF kiu BxN kaj ĝi varias kun koncentriĝo de etanol proponita. b ...
figuro 3  

Etanolkonsumo dependas de genotipo kaj etanolo-koncentriĝo. a. En la grupoj de la Alta Koncentriĝo, la konsumo de etanol (g / kg / tago pura etanol) estas pli granda por BxF ol BxN kaj varias kun etanolo koncentriĝo proponita. b. En la Altaj Koncentriĝoj ...
figuro 4  

Daŭrigitaj kaj reduktitaj alkoholaj preferoj kondutoraj fenotipoj. Komparo de 9-% etanolo-prefero de la unua, dua, tria kaj kvara prezento estas montrita por establi la kondutajn fenotipojn de daŭrigita aŭ reduktita alkohola prefero. a. ...
figuro 5  

Fenotipoj de kondutoj de konduto alkoholaj kaj reduktitaj. Komparo de 9% etanolo konsumo de la unua, dua, tria kaj kvara prezento montras establi la kondutajn fenotipojn de daŭrigita aŭ reduktita alkohola konsumo. ...

ΔFosBaj niveloj

ΔFosB-kvantado kaj analizo estis uzata por identigi neurocircuitron kronike aktivigitan dum daŭra kaj reduktita alkohola prefero. Ekzistis tri eksperimentaj grupoj por ĉiu hibrido: Altaj Koncentriĝoj, Malaltaj Koncentriĝoj, kaj Akvo (Kontrolo). ΔFosB-datumoj prezentiĝas kiel procento ΔFosB-pozitivaj neŭronoj [(# de ΔFosB-pozitivaj neŭronoj) / (# de ΔFosB-pozitivaj neŭronoj + # de Nissl-pozitivaj neŭronoj)] (Tablo (Table1).1). Antaŭa laboro montris, ke etano-sperto povas indukti neurodegeneracion [17]. Sekve, ni enketis neŭronajn nombrojn en ĉi tiu studo kaj informas neniun signifan diferencon bazitan sur genotipo aŭ grupo por la cerbaj regionoj kalkulitaj en ĉi tiu studo. La sekvaj tri analizoj de ΔFosB-datumoj estis faritaj: 1) tri-vojaj ANOVA (genotipo x grupo x cerebra regiono), 2) du vojoj ANOVA (cerba regiono x grupo) por ĉiu genotipo kaj 3) korelaciaj matricoj estis disvolvitaj por mapigi korelacion retoj.

tablo 1  

Procento ΔFosB Pozitivaj Neŭronoj

Ripetaj mezuroj tridirektaj ANOVA (genotipo x grupo x cerba regiono) rivelis interagon de genotipo x cerba regiono [F (15,375) = 2.01, P <.05], interago de grupo x cerba regiono [F (15.375) = 1.99, P <0.01], kaj ĉefa efiko de cerba regiono [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Ripetaj mezuroj dudirektaj ANOVA (cerba regiono x grupo) por ĉiu gentipo montris, ke estas ĉefa efiko de grupo kaj cerba regiono por ambaŭ BxF kaj BxN [BxF - F (2,374) = 11.79, P <.0001, ĉefa efiko de grupo; F (15,374) = 25.64, P <.0001, ĉefa efiko de cerba regiono; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, ĉefa efiko de grupo; F (15,360) = 23.73, P <.0001, ĉefa efiko de gentipo]. Post-hoc analizo malkaŝis ses signifajn grupajn diferencojn por BxN (Fig (Figuro6a-c).6ak). Procento ΔFosB-niveloj estis pli altaj en Malaltaj Koncentriĝaj grupoj ol en la Akva grupo en La, CeC / CeL, EW kaj VTA. Procento ΔFosB estis pli alta en la Alta Koncentriĝa grupo ol en la Akva grupo en CeMPV. Procento ΔFosB estis pli alta en la Malalta Koncentriĝa grupo ol en la Alta Koncentriĝa grupo en EW. ΔFosB-datumoj por ĉiuj aliaj cerbaj regionoj kvantigitaj estas prezentitaj en Tablo Table1.1. La korelacia analizo de Pearson estis uzata por determini ĉu% de ΔFosB-pozitivaj neŭronoj en donita cerba regiono rilatas kun etanola konsumo aŭ prefero. Konsumo kaj prefero de etanolo montris signifan pozitivan korelacion kun% ΔFosB en la EW kaj VTA de musoj BxN (KONSUMO DE ETANOLO - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; PREFERO DE ETANOLO - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 por ĉiuj).

figuro 6  

Daŭrigita kaj reduktita alkoholaj preferoj induktas ΔFosB en la amigdala, EW kaj VTA. Procento ΔFosB-pozitivaj neŭronoj en regionoj de la amigdala (a.), EW (b.), Kaj VTA (c.). d. kaj e. Reprezentaj bildoj de ΔFosB / Nissl-makuloj ...

La kompleksa interrilato inter ΔFosB-esprimo, genotipo, cerba regiono kaj etanolkonsumo estis plue esplorita per principoj komponaj analizo kaj hierarkia amasigo. Komputila analitiko malkaŝis, ke la plimulto de variabilidad (80%) en la datumoj estis reprezentita de 5-komponantoj. Nekontrolita hierarkia agrupamiento (kolektitaj de individuoj kaj cerbaj regionoj) estis tiam farita kaj ordigita uzanta la unuan ĉefan komponanton (Figuro (Figuro7).7). La individua kolektado malkaŝis fortajn, sed ne perfektajn, mastrojn de grupo bazita sur etanolkonsumo, sendepende de genotipo. Multaj el la etan-naŭaj musoj kolektiĝis kune kaj elmetis malpli entute ΔFosB ol la meznombro kaj multaj el la musoj, kiuj montris subtenitan alkoholon prefere kolektis kaj montris pli ĝenerale ΔFosB ol la meznombro. Ĉi tiuj du grupoj estis la plej diverĝaj. La tri racimos interne reprezentis pli grandan ol, malpli ol, kaj signifan miksaĵon de ΔFosB-valoroj kaj etanol-trinkantaj fenotipoj.

figuro 7  

ΔFosB-niveloj ne estas pelitaj per etanolkonsumo sole. Hierarkia kolektado estis farita kaj la rezultanta varma mapo de individuaj ΔFosB-niveloj kaj la responda 9-% etanolo-konsumo estas montritaj. Verda = ΔFosB malpli ol ...

diskuto

Apartaj alkoholaj mem-administraj kondutoj estis observitaj komparante du F1-hibridajn musojn: BxN montras reduktita alkohola prefero post sperto kun altaj koncentriĝoj de alkoholo kaj periodoj de abstino dum BxF montras subtenitan alkoholon-preferon. BxF-modeloj estas stabilaj, konsumataj (rezervita alkoholo) kaj BxN-moderaj trinkaĵoj (reduktita alkoholo). La plasteco neuronal (aŭ aktiveco, mezurita de ΔFosB-niveloj) diferencis laŭ la etanola sperto, pli subtenante suba rolo de specifa neŭtrala cirkvito en rezervita kaj reduktita alkoholo.

Por la alta alkohola konsumanta streĉiĝo, C57BL / 6, etanol-prefero kaj konsumo estas tre dependaj de komenca etanol-koncentriĝo, longeco de abstineco kaj sub-streĉiĝo (C57BL / 6Cr aŭ C57BL / 6J) [7,18]. Ni trovis, ke la etanolvo kaj konsumo en BxF-musoj estis ĉiam pli altaj (kaj pli stabilaj ol en BxN) en la kvar malsamaj horaroj provitaj. La prefereco kaj konsumo de modele alta etanolo en BxN estis nur subtenata per unu horaro de kronika trinkaĵo (Malaltaj koncentriĝoj sen abstinencia), dum reduktoj de prefero kaj konsumo estis observitaj kun ĉiuj aliaj kronikaj trinkaĵoj. BxN reduktita alkoholo-prefero proponas novan bestan modelon en kiu sperto (ripetita prezento de etanolo post sperto kun multoblaj altaj etanaj koncentriĝoj kaj / aŭ kelkaj mallongaj periodoj de abstino) drame reduktas sian respondon al antaŭe tre preferata etanolo-koncentriĝo.

Memorministrita kaj eksperimenta administra etanolo produktas malsamajn cerbajn metabolajn mapojn, sugestante specifan cirkviton submetas la plifortikajn efikojn de etanol [8,9]. Ni provis la hipotezon, ke la kontinuaj kaj reduktitaj alkoholaj preferaj kondutoraj fenotipoj estas reprezentataj de diferencia produktado de la induktita transskriba faktoro, ΔFosB, en cerbaj regionoj konataj kiel rekompencoj, aversio kaj streso. ΔFosB estas faktoro de transskribo kun sola stabileco longtempe kaj ne desensitigas al stimuloj kiel c-Fos, sed ĝi amasigas dum kronikaj traktadoj. Pliigoj en ΔFosB devas pliigi neŭronan aktivecon kaj estas pensitaj por reflekti longdaŭran neŭronan plastecon. Ni trovis, ke la procento de ΔFosB-pozitivaj neŭronoj en cerbaj regionoj dependas de genotipo (BxF kaj BxN) kaj grupo (Akvo-kontrolo, Malaltaj Koncentriĝoj kaj Alta Koncentriĝo).

Faŭ BxN, post-analizo malkaŝis, ke la propra-vola etanolo konsumis kreskantan ΔFosB en la EW-kerno, VTA kaj amygdala: indikante pliigitan neŭtralan plastecon en cerbaj regionoj, konataj en etanolo, rekompenco kaj streĉaj respondoj. BxN-musoj en la Alta Koncentriĝo-grupo (reduktita alkoholaj preferoj) reduktis la neuronalajn plastecon en la EW, sugestante, ke ĉi tiuj neŭronoj respondas al alkohola ingestaĵo kun sperto-dependa plastikeco. En la grupo de Malalta Koncentriĝo (ekspozicio de alkoholo subtenita), plastikeco neŭona en la EW estas pli granda ol en la grupoj de Alta Koncentriĝo kaj Akvo-kontrolo. Kvankam efektivigita uzante malsamajn etanajn trinkajn paradigmojn kaj genetajn muskodelojn, niaj rezultoj en la EW de BxN-musoj konsentas pri antaŭaj etanaj konsumaj studoj [14,15]. La ne-pregangliona EW estis lastatempe karakterizita kiel enhavanta perioculomotor urocortin (Ucn) -containing neurons [19]. Ucn1 estas cortikotropina liberiganta faktoro (CRF) -like peptido kiu ligas CRF1 kaj CRF2-riceviloj. Antaŭaj studoj uzante genetikaj, farmacologiaj kaj lezaj aliroj montris ke Ucn1 estas implikita en regulado de alkohola konsumo [19-22]. TĈi tie estas konata genetika dispozicio por alta alkohola ingestaĵo en roedores kiu estas rilatigita kun pli altaj bazaj niveloj de Ucn1 en EW kaj LSi [23]. Tiel, la manko de post-tio signifo, kiun ni observis en EW por alta alkoholo preferante kaj konsumanta BxF-musojn, estis neatendita. Eble ĉi tio estas pro la iomete levita procento ΔFosB-niveloj en la BxF-akva grupo kompare kun BxN-akva grupo. Efektive, la procento ΔFosB-niveloj por ĉiuj musoj elmontritaj de alkohola rezervo (BxF High Concentrations-grupo, BxF Low Concentrations-grupo kaj BxN Low Concentrations-grupo) estis tre similaj.

Por BxN, la etanolo-konsumo en la Malalta Koncentriĝo-grupo pliigis neŭnelan plastecon en la VTA (pli granda ol en la altaj koncentriĝoj kaj akvaj kontrolregrupoj). Etanol-prefero kaj konsumo ankaŭ estis pli grandaj por la Malalta Koncentriĝrupo. La manko de post-tio signifo, kiun ni observis en VTA por alta alkoholo preferante kaj konsumanta BxF-musojn, estis neatendita kaj eble pro iomete pli altaj bazaj niveloj de ΔFosB en la akva kontrolo. Procento ΔFosB-niveloj estis iomete levitaj en la grupo de akvo BxF kompare kun BxN-akva grupo, dum la procentoj ΔFosB-niveloj estis sufiĉe similaj por ĉiuj musoj, kiuj elmontris suferitan alkoholon (BxF High Concentrations group, BxF Low Concentrations group, kaj BxN Low Concentrations group) . La sistemo de dopamina de VTA ludas gravan rolon en komunikado de plifortigaj efikoj de etanolo kaj partoprenas multajn reciprokajn rilatojn gravaj por etanolo kaj rekompencaj kondutoj [24-26]. Aldone, la VTA projektas al la amigdala kaj EW-kerno. Ratoj montris mem-administri etanol rekte en la VTA [27]. Ankaŭ, etanol-ekspozicio pliigas la pafantan imposton de dopaminergiaj neŭronoj en VTA [28,29]. Pliigita pafanta imposto povus esti ligita al la ΔFosB-indukto en la VTA, kiun ni observis sekvantan kronikan volontan etanon-administradon en BxN.

Alkohola dependeco induktas longatempajn neŭtraadaptojn, rezultigante negativajn emociajn statojn; Grava mekanismo en negativa plifortigo estas cortikotropino-liberiganta faktoro (CRF) signala ene de la amigdala [30]. Farmacologiaj manipuladoj de neŭronoj en la CeA havas celitajn GABA, CRF, opioidajn, serotoninojn, dinorfinojn kaj norepinefrinajn receptorojn [25,31-34]. GABA-antagonistoj, same kiel CRF-antagonistoj, malpliigas etanolkonsumon [32,33,35]. Lezoj de la CeA malpliigas kontinuan aliron volontan volontan etanon [36]. Niaj trovoj plue subtenas rolon por CeA en la reguligado de alkohola trinka konduto. Gabajergaj neŭronoj en la centra amigdala formas heterogenean loĝantaron, kies rilatoj aperas rilate al ilia peptida enhavo. Ĉi tiuj GABAergic-neŭronoj integras elpuran aktivecon de la CeA. Kiel reviziita en [Wee kaj Koob (2010]), sEveraj studoj identigis rolon por dinorfinaj kaj kappa-opioidaj riceviloj en la bontenado kaj skalado de etanol-intakkaj [37]. Pli ĵus, Walker et al pruvis, ke la κ-opioida ricevanto-antagonisto, nek-binaltorfimino, ene de la etendita amigdala selecte reduktas etanon memregadon en dependaj bestoj [38]. Kappa opioida ricevilo-signalo restas ŝlosila intereso de esplorado ĉe la intersekco de streso, rekompenco kaj aversio. Ĝi ankaŭ pruvis, ke la etan administrado de etanolo induktita de streso estas interrompita per kappa opioida ricevilo-signalo [39]. La centra CeA povas esti subdividita en la posta-kapsulo (CeL / CeC) kaj medial posterior ventral. GABAergicaj neŭronoj de la CeL / CeC ricevas dopaminergic innervations de la VTA; kiel antaŭe rimarkis, ĉi tiuj neŭronoj estas aktivigitaj post akra etanolministrado kaj montras pliigitan ΔFosB-musojn montrante subtenitan alkoholon. Ankaŭ, vidu Mc [Fianĉino (2002]) por bonega revizio pri CeA kaj la efikoj de alkoholo [40]. En nia studo, la musoj BxN kun rezervo de alkoholo daŭrigita (grupo de malaltaj koncentriĝoj) elmontris pli da plasticidad neuronal en la musoj CeC / CeL kaj La kaj la musoj BxN kun reduktita prefero de alkoholo (High Concentrations group) montras pliigita plasticidad neuronal en la CeMPV. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke specifa etanca sperto implikas plasticidad en GABAergic-neŭronoj en la amigdala. Kun ĉi tiu datumo, kune kun respondaj ŝanĝoj en neŭtrala plasteco en la VTA kaj EW, ni proponas ke ĉi tiu cirkvito suferas signifan plastecon sub daŭraj subtenaj alkoholaj kondiĉoj.

Antaŭa esplorado montris, ke la musoj C57BL / 6J povas atingi altajn sangajn alkoholajn nivelojn per du botelo elektantaj trinkaĵoj, tamen ĉi tiuj sangaj alkoholaj niveloj ne estas subtenitaj kaj ofte la trinkaĵo ne plenumas kriteriojn por farmacologiaj motivoj prezentitaj fare de Dole kaj Gentry (1984) [41,42]. BxN-musoj elmontritaj reduktitaj alkoholaj preferoj konsumis malpli ol atenditan de tipa ĉeno C57BL / 6J [1]. Sekve, kvankam ni ne prenis sangan alkoholajn specimenojn, ĝi ne verŝajne, ke musoj BxN montrante reduktita alkoholaj preferoj akiris subtenitajn farmacologie rilatajn sangajn alkoholajn nivelojn, sugestante altajn sangajn alkoholajn koncentriĝojn de ne necesas indukti plasticidad sur ĉi tiuj cerbaj regionoj. Gravas rimarki, ke tre grava efikeco de grupo ankaŭ ekzistas en BxF, kvankam postaj rezultoj (korektitaj por multaj komparoj) por BxF-cerbaj regionoj ne indikis signifajn ŝanĝojn en procento ΔFosB-pozitivaj neŭronoj por iu regiono sekvanta kronikan etanon-konsumon kun ĉi tiuj malsamaj horaroj.

Por visualigi eblajn interrilatojn inter variabloj je hierarkia amasigo. La varmego de la rezultanta analitiko montras ĝeneralan tendencon inter ΔFosB-niveloj kaj etanolkonsumo sendepende de genotipo. Pli altaj ΔFosB-niveloj estis asociitaj kun alta trinkado kaj pli malaltaj ΔFosB-niveloj estis asociitaj kun kontrolo bestoj; tamen, la forto de la rilato ne sufiĉis por precize antaŭdiri trinki fenotipojn bazitajn nur sur ΔFosB-niveloj.

konkludoj

Specialaj alkoholaj mem-administraj kondutoj estis observitaj kun du F1-hibridaj musoj de musoj: BxN montras reduktita alkoholo prefere post sperto kun altaj koncentriĝoj de alkoholo dum BxF montras subtenitan alkoholon. BxF-modeloj estas stabilaj, konsumataj (rezervita alkoholo) kaj BxN-moderaj trinkaĵoj (reduktita alkoholo). La ŝanĝoj en la plasticidad neuronal (mezuritaj de niveloj ΔFosB) estis dependaj de la sperto, tiel kiel la regiono de la cerbo- kaj la specifa genotipo, pli difinante la cirkvito neuronal sub la aspekto motivacional de la konsumo de etanol. Ĉi tiuj rezultoj montras, ke la ŝanĝo de unu gepatra linio en hibridaj musoj rezultigas ŝanĝojn en ŝablonoj de alkohola konsumo kaj markis ŝanĝojn en ŝablonoj de ΔFosB-esprimo, sugestante ke malsamaj cerbaj retoj okupiĝas pri ĉi tiuj malsamaj hibridaj musoj.

metodoj

etiko

Ĉi tiu studo efektivigis strikte laŭ la rekomendoj en la Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj de la Naciaj Mezlernejoj de Sano. La protokolo estis aprobita de la Institucia Besto kaj Uzo Komitato de la Universitato de Teksaso en Aŭstino (AUP 2010-00028). Ĉiuj kirurgio estis farita sub natrio-pentobarbita anestezo, kaj ĉiuj penoj estis faritaj por minimigi suferadon.

bestoj

Studoj estis realigitaj uzante interkruajn virinojn F1-hibridajn musojn derivitajn de C57BL / 6J kaj ĉu FVB / NJ aŭ NZB / B1NJ musoj (BxF F1 kaj BxN F1, patrina streĉiĝo x patra streĉiĝo). C57BL / 6J, FVB / NJ, kaj NZB / B1NJ-bredistoj estis aĉetitaj de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) kaj estis analizitaj en 7-8 semajnoj. Oni forflugis en isoseksaj grupoj de ĉiu el la genotipoj (BxF F1, BxN F1). Ni provis nur virinajn musojn por faciligi komparon kun antaŭe kolektitaj datumoj [1,5,6]. Musoj estis loĝigitaj en normaj kaĝoj kun manĝaĵo kaj akvo provizitaj ad libitum. La kolonio-ĉambro kaj elprova ĉambro estis sur 12 h-lumo: 12 h malhela ciklo (lumoj ĉe 07: 00).

Du provo de prefalo de etanol de du boteloj

La du botelo-elekta metodo estis uzata por determini volontulajn etanolojn de mem-administracia etanolo en virinoj BxF kaj BxN-musoj [1,6]. F1 híbridaj musoj (aĝo de 63-tagoj) estis individue loĝigitaj en normaj kaĝoj dum kutimaj dum unu semajno al boteloj kun sipper-tuboj enhavantaj akvon antaŭ enkonduko de etanolvo. Post la kutimigo, musoj havis aliron al du identaj boteloj: unu enhavanta akvon kaj la alia enhavanta etanolvon. La pozicioj de tubo estis ŝanĝitaj ĉiutage por kontroli por pozicioj. Por rimarki potencialan forigon kaj evaporadon, la averaĝa pezo de tuboj en kontrolaj kaĝoj sen musoj estis forprenita de individuaj trinkaj valoroj ĉiutage. Musoj estis pesis ĉiuj 4 tagoj dum la eksperimento. Ĉiuj fluida konsumo estis mezurita ĉiutage dum la eksperimento. La kvanto de etanolo konsumita kaj etanol-prefero estis kalkulita por ĉiu muso, kaj ĉi tiuj valoroj estis mezumitaj por ĉiu koncentriĝo de etanolo. La efiko de alkoholaj koncentriĝoj kaj abstinencaj periodoj pri memregado en BxF kaj BxN-musoj estis pruvita per nomado de eksperimenta grupo kun aliro al Altaj Koncentriĝoj (pliiĝanta aliro al 3-35% etanol-solvoj, sekvita de 3 ripetitaj cikloj de 9, 18, kaj 27% etanol, finante kun fina prezento de 9% etanolo) kaj alia grupo kun Malaltaj koncentriĝoj (pliiĝanta aliro al 3-9% etanolo, kun la resto de la eksperimento efektivigita kun aliro al 9% etanolo). Ĉiu el ĉi tiuj grupoj havis subconjunon, kiu faris aŭ ne spertis tri semajnajn periodojn de abstino. Kontroli musojn spertis similajn kondiĉojn samtempe ol eksperimentaj musoj, sed nur ofertis unu botelon da akvo.

En tuta, estis kvin grupoj por ĉiu híbrido: Akvo (n = 14-16), Altaj Koncentriĝoj (n = 10), Altaj Koncentriĝoj kun Abstinence Periods (n = 20), Malaltaj Koncentriĝoj (n = 10), kaj Malaltaj Koncentriĝoj Kun Abstinence Periods (n = 20). Legu al Figuro Figure11 Por detalaj du boteloj elektitaj grupaj horaroj.

ΔFosB Immunohistoĥemio kaj kvantigo

Imunohistoochememio ΔFosB (IHC) estis mezurita en 16 cerbaj regionoj de musoj, kiuj spertis 72 tagojn da kontinua aliro al akvo (Kontrolo) aŭ akvo kaj alkoholo [Altaj Koncentriĝoj kaj Malaltaj Koncentriĝoj]. La efiko de Altaj Koncentriĝoj sur etanola prefero kaj konsumo estis multe pli granda ol la efiko de abstinado; sekve, grupoj, kiuj spertis abstinencajn periodojn, ne estis inkluzivitaj en mezuroj de HFosB IHC. Plue, la eksperimento efektivigis preter la unua apero de daŭra aŭ reduktita alkohola prefero por montri, ke la kondutaj fenotipoj estas stabilaj kun ripetaj cikloj de etanolaj koncentriĝaj ŝanĝoj por ekzameni la efikojn de kronika etanola konsumo. Kvar ĝis ok horojn post forigo de alkoholo en la 73-a tago de la eksperimento, musoj estis profunde anestezitaj (175 mg / kg natria pentobarbital) kaj perfuzitaj intrakardie kun 20 ml da 0.01 M fosfata bufra salo (PBS), sekvita de 100 ml da 4% paraformaldehido en PBS. Cerboj estis forigitaj, post-fiksitaj en 4% paraformaldehido je 4 ° C, enigitaj en 3% agarozo, sekcita (50 um, korona) sur vibratomo, metita en krioprotektanton (30% sakarozo, 30% etilenglikolo, kaj 0.1% polivinilo pirrolidono en PBS) subite je 4 ° C, kaj konservita je −20 ° C ĝis prilaborado por IHC. Degelitaj sekcioj estis lavitaj per PBS, traktataj kun 0.3% H2O2, kaj kovataj dum unu horo en 3% normala kapra serumo por minimumigi nespecifan markadon. Tekstaj sekcioj tiam kovadis subite je 4 ° C en 3% normala kapra serumo kaj kontraŭ-FosB (SC-48, 1: 5000-diluo, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Sekcioj estis lavitaj, kovataj en biotinilata kapra kontraŭkuniklo Ig (1: 200-diluado, Vector Laboratories, Burlingame, CA) dum unu horo, lavita, kaj kovata en avidin-biotina komplekso (1: 200-diluo, Elite-kit-Vector Laboratories) . Peroksidazagado estis bildigita per reago kun 0.05% diaminobenzidino (enhavanta 0.015% H2O2). La sekcioj de la histo estis Nissl kontraŭstaritaj (uzante metileno bluo / azure 2a). Diapozitivoj estis koditaj por blinda kalkulado. ΔFosB-IR-neŭronoj estis kalkulitaj ĉe 50X (petrolo) pliigo uzante la optika frakcia metodo kaj StereoInvestigator komputila programaro. Specimeno de parametraj informoj: la kalkula kadro (50um x 50um x 10um) estis la sama por ĉiuj regionoj kvantigitaj; tamen la krado grandeco estis difinita por ĉiu cerba regiono por certigi, ke totalaj duflankaj ĉelaj kalkuloj egalas 100-300 por atingi koeficienton de variado malpli ol 0.1. Datumoj estis kalkulita kiel procento de ΔFosB-pozitivaj kernoj (nombro de ΔFosB-pozitivaj kernoj / nombro de neŭronoj) por ĉiu regiono.

La Fosk antikorpo uzita en ĉi tiu studo (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) estis levita kontraŭ interna regiono de FosB kaj rekonas ambaŭ FosB kaj ΔFosB. Kvankam ĉi tiu antikorpo rekonas ambaŭ FosB kaj ΔFosB, la imunopositivaj neŭronoj kalkulitaj en ĉi tiu studo estos nomataj ΔFosB-pozitivaj neŭronoj, ĉar ĝi montris, ke drogoj de misuzo, inkluzive de alkoholo, specife induktas ΔFosB, ne FosB, en neŭronoj. Perrotti et al. ([2008]) mezurita ΔFosB-indukto (en respondo al kronika administrado de drogoj de misuzo, inkluzive de alkoholo) uzante du antikorpoj: unu kiu rekonas FosB kaj ΔFosB (SC-48) kaj unu elektilon por ΔFosB (ne komerce havebla) kaj trovis ke por ĉiuj drogoj studis, la imunoreactiveco observata uzante la FosB-antikorpo (SC-48) estas pro ΔFosB, pro tio ke ili ne detektis neniun senmunorektivajn neŭronojn uzante antikorporan selectivon por kompleta FosB [10]. Aldone, ΔFosB scias esti induktita en cerba regiono - kaj ĉiel-specifa maniero, per diversaj kronikaj traktadoj kaj bonegaj recenzoj pri ĉi tiu temo estas haveblaj [11,43,44].

Mallongigoj kaj lokoj de neŭrajatomiaj strukturoj

Il - infralimbia kortiko (+1.70 mm); Cg1 - cingula kortiko 1 (+1.1 mm); Cg2 - cingula kortiko 1 (+1.10 mm); NAcc core - kerno accumbens-kerno (+1.10 mm); NAcc-ŝelo - kerno accumbens-ŝelo (+1.10 mm); LSi - flanka vando intera (+1.10 mm); La - flanka amigdalo (−1.22 mm); Bla - basolaterala amigdalo (−1.22 mm); CeC / CeL - centra kapsula kaj centra flanka amigdalo (-1.22 mm); CeMPV - meza posterioventra parto de la centra kerno de la amigdalo (−1.22 mm); PAG - periakvadukta grizo (−3.64 mm); EW - Edinger-Westphal-kerno (−3.64 mm); VTA - ventra tegmenta areo (−3.64 mm); DR - dorsa rafo (- 4.60 mm); PBN - parabraka nukleo (−5.2 mm); NTS - kerno tractus solitarius (−6.96 mm). La Muso Cerbo en Stereotaxaj Koordinatoj[45] estis uzita subjektive kunigi unu al tri sekcioj por kvantigo de ĉiu cerba regiono.

Statistikaj proceduroj

Datumoj estas raportitaj kiel la meznombro ± SEM, escepte kie alie rimarkis. Datumoj kutime distribuis. Statistikoj estis faritaj per Statistika versio 6 (StatSoft, Tulsa, OK, Usono) kaj GraphPad Prism-versio 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, Usono). Ripetitaj mezuroj du-vojaj ANOVAoj estis efektivigitaj por etanolo konsumo kaj prefero datumoj por taksi diferencojn inter grupoj. Du kaj tri-vojaj ANOVAoj estis efektivigitaj por ΔFosB-datumoj por taksi interagojn kaj ĉefajn efikojn por grupo (Altaj Koncentriĝoj, Malaltaj Koncentriĝoj, kaj Akvo), cerba regiono kaj genotipo. La korekto de Bonferroni por multaj komparoj kaj la post-hoc de Bonferroni estis efektivigita kiam konvene. Konkrete, ni hipotezis, ke la streso kaj rekompencaj cirkvitoj pliiĝus FosB en musoj montrante reduktita alkohola prefero. Por ĉiu hibrida kruco, Pearson's estis uzita por identigi la ĉeeston de gravaj korelacioj inter ΔFosB-niveloj kaj etanol-prefero kaj konsumado en etan-spertaj musoj.

Hierarkia amasigo estis efektivigita por visualizi kiel la datumoj kunordigas kaj taksas kiel la datumon kune. Imputitaj mediaj valoroj anstataŭigis mankanta procento ΔFosB-datumoj, kiuj ne superis 15% de datumoj. Kvankam ekzistas pli granda grado de necerteco ol se la valoritaj valoroj efektive estis observitaj, la hierarkia kolektiva analizo postulas kompletan membrecon aŭ kompletan forigon por kazoj-saĝaj komparoj. Hierarkia amasigo estis farita per la metodo de Ward kaj la rezultaj kolektoroj estis ordigitaj de la unua principo komponanto de ĉefa kompona analizo (JMP®, Versio 8, SAS Institute Inc., Cary, NC). Por akvo kaj etanol-spertaj grupoj, la ΔFosB-datumoj por ĉiu cerba regiono estis z-poentaro transformita kaj ĉefaj komponantoj-analizo efektivigis por determini la nombron da grupoj. La datumoj estis tiam kolektitaj de cerbaj regionoj kaj individuoj per kontrolita hierarkia grupa analizo.

Konkurantaj interesoj

La aŭtoroj deklaras, ke ili ne havas konkurantajn interesojn.

Kontribuoj de aŭtoroj

ARO, YAB, RAH, TAJ kontribuis al la dezajno de la studo. ARO akiris la datumojn. ARO, IP, RDM analizis la datumojn. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB, kaj RAH estis implikitaj en redakti kaj revizii la manuskripton. Ĉiuj aŭtoroj legas kaj aprobis la finan manuskripton.

Dankoj

Ni ŝatus danki Drs. Jody Mayfield kaj Colleen McClung por helpemaj diskutoj kaj Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour kaj Darshan Pandya por teknika helpo. Ĉi tiu esplorado estis subtenata de la Integra Neurokienca Iniciato pri Alkoholismo-Konsorcio Grant AA13520, kaj la Nacia Instituto pri Alkoholaj Misuzoj kaj Alkoholismaj Donacoj AA06399-S kaj AA16424.

Referencoj

  • Garcia-Andrade C, Mura TL, Ehlers CL. La mino de fajro kaj respondo al alkoholo en Mizaj Indioj. Am J Psikiatrio. 1997;154: 983-988. [PubMed]
  • Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Trovoj trans subgrupoj koncerne la nivelon de respondo al alkoholo kiel riska faktoro por alkoholo-uzo malordoj: universitato de virinoj kaj latinoj. Alkoholo Clin Exp Res. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
  • Belknap JK, Crabbe JC, Juna ER. Volontula konsumado de etanolo en 15 inbred musoĉenoj. Psikofarmacologio. 1993;112: 503-510. doi: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Blednov YA, Metten P, Finn DA, Rhodes JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hybrid C57BL / 6J x FVB / NJ-musoj trinkas pli da alkoholo ol faras C57BL / 6J musojn. Alkoholo Clin Exp Res. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Blednov YA, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. et al. Hibridaj musoj kiel genetikaj modeloj de alta alkohola konsumo. Behav-Geneto. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ozburn AR, Harris RA, Blednov YA. Kutimaj diferencoj inter C57BL / 6JxFVB / NJ kaj C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1 hibrida musoj: rilato al kontrolo de etanol ingesta. Behav-Geneto. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. Disvolviĝo de alkohola senvalora kaj skala efiko en C57BL / 6J. Alkoholo Clin Exp Res. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Porrino LJ, Whitlow CT, Samson HH. Efektoj de la memregado de etanolo kaj etanol / sikariozo sur impostoj de loka cerebra glukozo utiligo en ratoj. Brain Res. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
  • Williams-Hemby L, Porrino LJ. Malaltaj kaj moderaj dozoj de etanolo produktas distingajn mastrojn de cerebraj metabolaj ŝanĝoj en ratoj. Alkoholo Clin Exp Res. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Mazeo I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distingaj ŝablonoj de DeltaFosB-indukto en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapso. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: molekula ŝaltilo por longtempa adapto en la cerbo. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolaños CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB amasigas en GABAergic ĉela populacio en la posta vosto de la ventral tegmental areo post psikostimulanta kuracado. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ryabinin AE, Wang YM. Ripetita alkohola administrado diferencas malsame al c-Fos kaj FosB-proteino-immunoreactiveco en DBA / 2J musoj. Alkoholo Clin Exp Res. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger FO. ITF-esprimo en musa cerbo dum akiraĵo de alkohola mem-administrado. Brain Res. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Alkohola trinkaĵo produktas cerbajn regionojn, elektajn ŝanĝojn en esprimo de induktaj transskribaj faktoroj. Brain Res. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kalivas PW. Kiel ni determinas, kies drog-induktitaj neŭropoplaj ŝanĝoj estas gravaj? Nat Neurosci. 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Kreoj FT, Nixon K. Mekanismoj de neurodegeneracio kaj regenerado en alkoholismo. Alkoholo. 2009;44: 115-127. doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [Kruco Ref]
  • Khisti RT, Wolstenholme J, Shelton KL, Miles MF. Karakterizado de la etan-privata efiko en substrains de C57BL / 6 musoj. Alkoholo. 2006;40: 119-126. doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Urocortin 1-distribuo en musa cerbo estas streĉa-dependa. Neurokienco 2005;132: 729-740. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ryabinin AE. Lezoj de la Edinger-Westphal-kerno en C57BL / 6J-musoj malhelpas etanon-induktitan hipotermion kaj etanolkonsumon. Eur J Neurosci. 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. La microinjección de 1 Urocortin en la flanko lateral de la muso reguligas la akiraĵon kaj esprimon de konsumo de alkoholo. Neurokienco 2008;151: 780-790. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1-esprimo en kvin paroj da rataj linioj selektive breditaj pro diferencoj en alkohola trinkaĵo. Psikofarmacologio. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Ryabinin AE, Weitemier AZ. Neurocircuit de la 1 urocortina: etanol-sentemo kaj ebla partopreno en alkoholo. Brain Res Rev. 2006;52: 368-380. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Samson HH, Tolliver GA, Haraguchi M, Hodge CW. Mem-administrado de alkoholo: rolo de mesolimbia dopamino. Ann NY Akademio Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • McBride WJ, Li TK. Bestoj de alkoholismo: neurobiologio de alta alkoholo-trinka konduto en roedores. Crit Rev Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurocircuitry celoj en etanolo rekompenco kaj dependeco. Alkoholo Clin Exp Res. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Memraktado de Intracranial de etanolo ene de la ventral tegmenta areo de maskloj de Wistar ratoj: evidenteco por partopreno de dopamina-neŭronoj. J Neurosci. 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Malaltaj dozo de etanolo aktivigas dopaminergiajn neŭronojn en la ventrala tegmenta areo. Brain Res. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Etanolo pliigas la pafantan imposton de dopamina neŭronoj de la rato ventrala tegmenta areo in vitro. Brain Res. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Heilig M, Koob GF. Ŝlosila rolo por la faktoro liberiga de corticotropina en dependeco de alkoholo. Tendencoj Neurosci. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Dyr W, Kostowski W. Evidente, ke la amigdala estas implikita en la inhibitoriaj efikoj de 5-HT3-ricevantaj antagonistoj pri alkoholo en ratoj. Alkoholo. 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Efektoj de CRF1-ricevilo kaj opioid-ricevantaj antagonistoj sur dependeco-induktita pliigoj en alkoholo trinkante per alkoholo-preferantaj (P) ratoj. Alkoholo Clin Exp Res. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Hyytiä P, Koob GF. GABAA-ricevilo-antagonismo en la etendita amigdala malpliigas etanon mem-administradon en ratoj. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanolo pliigas GABergian transdono ĉe ambaŭ antaŭ-kaj postenaptaj lokoj en rataj centraj amigdalaj neŭronoj. Proc Natl Acad Sci. 2003;100: 2053-2058. doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol malpliigas operan etanon memregadon en dependaj ratoj. Alkoholo Clin Exp Res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Möller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Malsupre eksperimenta angoro kaj propra-vola etanolo konsumo en ratoj sekvantaj centraj sed ne basolaterales amigdalaj lezoj. Brain Res. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Wee S, Koob GF. La rolo de la dinorphin-kappa opioide sistemo en la plifortigaj efikoj de drogoj de misuzo. Psikofarmacologio (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. Metanta dinorphin / kappa opioid-ricevajn sistemojn por trakti alkoholajn misuzon kaj dependecon. Alkoholo. 2012;46: 359-370. doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Endogena kappa-opioida mediacio de stres-induktita potenciĝo de etanol-kondiĉita loko prefero kaj memregado. Psikofarmacologio (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [Kruco Ref]
  • McBride WJ. Centra kerno de la amigdala kaj la efikoj de alkoholo kaj alkohola trinkaĵo en roedores. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Dole VP, Gentry RT. Al analoga alkoholismo en musoj: Skalaj faktoroj en la modelo. Proc Natl Acad Sci. 1984;81: 3543-3546. doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Dole VP, Gentry RT. Al analoga de alkoholismo en musoj: Kriterioj por rekono de farmacologie motivita trinkado. Proc Natl Acad Sci. 1985;82: 3469-3471. doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  • Nestler EJ. Neurobiología molecular de toksomanio. Am J Adictivo. 2001;10: 201-217. doi: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: molekula mediatoro de longtempa neŭtrala kaj kondutodaleco. Brain Res. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [Kruco Ref]
  • Franklin KJ, Paxinos G. La musa cerbo en stereotaj koordinatoj. 2. San Diego, CA: Akademiano; 2001.