DeltaFosB plibonigas la rekompencajn efikojn de kokaino reduktante la antaŭpremajn efikojn de la kappa-opioida ricevilo-agonisto U50488 (2012)

Rimarkoj: Klarigas la diferencojn inter deltafosb-indukto de streso kaj deltafosb-indukto, kiu sensibilizas la kernon accumbens

Biol-psikiatrio 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.

fonto

Sekcio de Psikiatrio, Harvard Medicina Lernejo, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, Usono.

abstrakta

fono

Altaj esprimoj de la transskriba faktoro osFosB akompanas ripetan ekspozicion al drogoj de misuzo, precipe en cerbaj areoj asociitaj kun rekompenco kaj instigo (ekz., Nucleus accumbens [NAc]). La konstantaj efikoj de ΔFosB sur celaj genoj povas ludi gravan rolon en la disvolviĝo kaj esprimo de kondutaj adaptoj, kiuj karakterizas toksomanion. Ĉi tiu studo ekzamenas kiel ΔFosB influas la respondecon de la cerba rekompenca sistemo al rekompencaj kaj avancaj drogoj.

metodoj

Ni uzis la intracranian memstimuladon (ICSS) paradigmon por taksi la efikojn de kokaino en transgenaj musoj kun neducibla troekspreso de ΔFosB en striataj regionoj (inkluzive de NAc kaj dorsal striatum). Musoj enplantitaj kun flankaj hipotalamaj stimulaj elektrodoj estis trejnitaj uzante la 'ritmo-oftecon' proceduron por ICSS por determini la frekvencon ĉe kiu stimulo fariĝas rekompenca (sojlo).

rezultoj

Analizo de dozo-efiko de kokainaj efikoj malkaŝis, ke musoj tro-esprimantaj ΔFosB montras pliigitan sentivecon al la rekompencaj (sojlo-malpligrandigaj) efikoj de la drogo, kompare kun littermataj kontroloj. Interese, musoj tro-esprimantaj ΔFosB estis ankaŭ malpli sentemaj al la por-deprimaj (sojle-levantaj) efikoj de U50488, kappa-opioida agonisto konata induki disforion kaj streĉ-similajn efikojn en ronĝuloj.

konkludoj

Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke indukto de ΔFosB en striktaj regionoj havas du gravajn kondutajn konsekvencojn - pliigita sentiveco al rekompenco de drogoj kaj malpliigita sentemo al aversio - produktante kompleksan fenotipon, kiu montras signojn de vundebleco al toksomanio same kiel rezistancon al streso.

Ŝlosilvortoj: transskriba faktoro, kerno-akcento, cerba stimula rekompenco, toksomanio, rezisto, streĉiteco, modelo, muso

Iru al:

ENKONDUKO

Eksponado al drogoj misuzo induktas la esprimon de fosi familiaj transskribaj faktoroj en neŭronoj de la kerno accumbens (NAc; 1), strukturo implikita en serĉado de drogoj kaj aliaj motivitaj kondutoj (2-5). Dum plej multaj Fos-familiaj proteinoj estas esprimitaj transitive post drogekspozicio kaj ĉi tiu efiko mildiĝas per kronika dosifikado, ΔFosB, splita varianto de la fosB geno, rezistas al degenero kaj akumuliĝas kun ripetita ekspozicio al drogoj (6, 7). Nun estas konsiderinda evidenteco, ke konstantaj altoj en esprimo de ΔFosB ene de dinorfino / substanco P-pozitivaj mezaj sponaj neŭronoj de la NAc estas neŭroadapto, kiu kondukas al pliigita sentiveco al drogoj de misuzo kaj vundebleco por disvolvi kondutojn karakterizajn de toksomanio. (8, 9). Efektive, kokaino establas kondiĉitajn lokojn preferojn je pli malaltaj dozoj en transgenikaj musoj kun neducibla, ĉel-specifa troekspreso de ΔFosB en ĉi tiuj neŭronoj ol en kontrolaj musoj (10). Aldone, ΔFosB-tro-ekspresaj musoj akiras intravenan kokainan memadministradon je pli malaltaj dozoj kaj elspezas pli grandan penadon (t.e. montras pli altajn "rompopunktojn") por kokainaj infuzaĵoj en progresivaj raportaj horaroj de plifortigo (11). Kune, ĉi tiuj datumoj indikas, ke altigita ΔFosB en la NAc pliigas sentivecon al la rekompencaj efikoj de kokaino.

Pluraj formoj de kronika streso, inkluzive de ripeta fizika bremsita streso aŭ socia malvenko-streso, ankaŭ indikas ΔFosB en la NAc kaj pluraj aliaj cerbaj regionoj (12-14). Tia indukto vidiĝas proksimume egale en nefinaj spinecaj neŭronoj de dinorfino / substanco P- kaj enkephalin. Ĉar pli altaj niveloj de ΔFosB en NAc ankaŭ plibonigas sentivecon al naturaj rekompencoj (15-17), ĉi tiuj datumoj eble reflektas kompensan respondon, kiu eble povas kompensi iujn el la avaraj (disforaj) efikoj de kronika streso. Ĉi tiu ebleco estas subtenata de eksperimentoj, en kiuj sovaĝaj bestaj musoj submetitaj al kronika socia malvenko-streso montras fortan negativan korelacion inter levelsFosB-niveloj en NAc kaj la grado, en kiu la musoj montras malbonajn kondutajn respondojn al la streso. Ĉi tiuj datumoj kompletigas eksperimentojn en kiuj la sama linio de ΔFosB-tro-ekspresaj musoj, kiuj montras pli altan respondecon al kokaino, ankaŭ montras malpli da susceptibilidad al kronika socia malvenko-streso (14). Tiel, plibonigita esprimo de ΔFosB en la NAc ŝajnas estigi reziston al streso ('rezisto').

Estas akumulaj evidentaĵoj, ke cerbaj kappa-opioidaj riceviloj (KOR) sistemoj ludas gravan rolon en la motivaj aspektoj de streĉiteco. Administrado de KOR-agonistoj produktas disforion en homoj (18, 19) kaj vasta vario de deprim-similaj efikoj en ronĝuloj (20-24). Grave, KOR-agonistoj povas imiti certajn aspektojn de streso (25-28). Unu mekanismo per kiu ĉi tio povus okazi estas per interagoj inter la faktoro de liberigo de kortikotropina peptida streso (CRF) kaj dinorfino, la endogena ligando por KORoj (29): la avversaj efikoj de streso aperas pro stimulado de CRF-ricevilo de liberigo de dinorfino kaj posta stimulo de KORoj (30, 31). Subtenante ĉi tiun mekanismon, KOR-antagonistoj blokas la efikojn de streĉado (20, 25, 32-35). Kolektive, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke studoj de KOR-agonistoj povas doni konsiderindan komprenon pri cerbaj mekanismoj de streĉa respondemo en ronĝuloj.

La aktualaj studoj estis dizajnitaj por pli detale taksi kiom altigita esprimo de ΔFosB influas sentemon al rekompencaj kaj aversaj stimuloj per uzado de ununura kondutisma provo tre sentema al ambaŭ: la intrakrania mem-stimula (ICSS) paradigmo. En ĉi tiu provo, musoj mem-administras rekompencan elektran stimuladon per elektrodoj enplantitaj en la flanka hipotalamo. Drogoj de misuzo malpliigas kvantojn de stimulo, kiuj subtenas respondon ("sojloj"), dum traktadoj, kiuj produktas anhedonion aŭ disforion en homoj (ekz. Drogokuracado, antipsikotaj agentoj, kontraŭmaniaj agentoj, kappa-opioida ricevilo [KOR] agonistoj, streso) altigu ICSS-sojlojn, indikante, ke kvantoj de stimulo, kiuj antaŭe subtenis respondadon, ne plu efikas kiel rezulto de kuracado (por revizio, vidu 36). Kiel tia, ICSS estas sentema al manipuladoj, kiuj pliigas rekompencon, malpliigas rekompencon aŭ pliigas aversion. Uzo de ununura kondutisma provo por taksi sentemon al rekompencaj kaj aversaj stimuloj estas precipe avantaĝa ĉe transgenaj musoj, ĉar ĝi ebligas normigitan aron de provaj kondiĉoj kaj parametroj, reduktante inter-provan variaĵon en respondaj postuloj kaj traktado-historio, kiu povas kompliki datuman interpreton. Ni trovis, ke musoj kun alta esprimo de ΔFosB en dinorfinaj / substanco P-esprimantaj mezajn sponajn neŭronojn de NAc kaj dorsa striatumo havas altan sentivecon al la rekompencaj efikoj de kokaino akompanata de malpliigita sentiveco al la streĉaj (aversaj) efikoj de la KOR-agonisto. U50488, produktante fenotipon, kiu montras signojn de levita vundebleco al toksomanio sed pliigas reziston al streĉiteco.

Iru al:

MATERIALOJ KAJ METODOJ

bestoj

Totalo de 23 induktaj, bitransgenaj viraj musoj esprimantaj ΔFosB (11A-linio) estis generitaj uzante tetraciclin-reguligitan genan esprimosistemon (37). Viraj musoj portantaj la transgenojn NSE-tTA kaj TetOP-ΔFosB estis levitaj sur akvo enhavanta doksiklinan (DOX, 100 µg / ml; Sigma, Sankta Luiso MO). Eksperimentoj komenciĝis ok semajnojn post forigado de 13-musoj de DOX por permesi stabilan 7-obla kreskon en TetOp-mediata ΔFosB transgena esprimo ene de dinorfin-pozitivaj neŭronoj de la striatum (ΔFosB-ON; vidu; vidu) 10, 37, 38). Dek unu musoj restis sur DOX dum la daŭro de eksperimentoj kaj konsistigis kontrolgrupon (Kontrolo). La musoj estis litkombinoj, kiuj estis trakroĉitaj al C57BL / 6 fono dum almenaŭ 12-generacioj, kaj estis loĝigitaj individue kun ad libitum aliro al manĝo kaj akvo sur 12 h lumo (7: 00 AM al 7: 00 PM) ciklo. Krome, 9-musoj portantaj NSE-tTA-transgenon nur estis uzataj kiel dua kontrolgrupo; ili estis kreskigitaj sur DOX, tiam forigitaj de DOX dum ~ 8 semajnoj antaŭ plua eksperimentado (OFF-DOX). Procedoj estis farataj konforme al la NNH-Institutoj pri Sano 1996 (NIH) Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj kaj kun la aprobo de la Institucia Komerca Zorgado kaj Uzo-Komitato en McLean Hospital.

Immunohistoĥemio

Transgenra troekspresio estis konfirmita de imunohistokemio por FosB (Figo. 1). Bitransgenaj musoj estis oferitaj kaj perfuzigitaj trakardie kun bufena salo 0.1 M-fosfato kaj 4% paraformaldehido. Oni tiam forigis cerbojn, postfiksis kaj krioprotektis kiel priskribite antaŭe (14, 38). Ŝtofo estis tranĉita sur la korona ebeno en sekciojn de 30 mm, kaj sekcioj imunostenitaj uzante FosB-antikorpon (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Diaminobenzidina makulado estis uzita por bildigi pozitivajn ĉelojn de FosB. Bildoj estis akiritaj uzante bildon kun kontrasto de bildoj de Zeiss Imager 1 kaj ciferece kaptitaj per Axiovison-programaro (Carl Zeiss Usono, Peabody, MA).

figuro 1

figuro 1

Reprezentaj mikrografoj de bitransgenaj musoj montrantaj troekspresion de ΔFosB. Nuklea etikedado por FosB estas pli malalta en kontrolaj musoj konservitaj sur doksiciklino (maldekstra panelo) ol tiuj ne donitaj doksiciklino (dekstre). ac = antaŭa komisaro; NAc ...

ICSS

Musoj (25-28 g) estis anestezitaj per injekto intraperitoneal (IP) de ketamina-xilazina miksaĵo (80-10 mg / kg; Sigma) kaj enplantitaj kun monopolaraj stimulaj elektrodoj direktitaj stereotakse al la mezaj antaŭaj kribrajmoj (MFB; en mm) de bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 sub dura, laŭ la atlaso de Paxinos kaj Franklin, 2nd eld., 2001). Post unu semajna resaniĝperiodo, musoj estis trejnitaj por respondi por cerba stimulado dum ĉiutagaj unuhoraj kunsidoj (39). Stimula fluo alĝustiĝis al la plej malalta valoro, kiu subtenus stabilan respondadon (60 ± 6-respondoj / min) dum 3 sinsekvaj tagoj. Ĉi tiu valoro estis konsiderata kiel "minimuma fluo", kaj ĉi tiu alproksimiĝo estis uzata antaŭe por identigi diferencojn induktitajn de mutacio en baza sentiveco al la rekompencaj efikoj de stimulado (40). Post kiam minimuma kurento estis mezurita por ĉiu muso, ĝi estis konstanta. Musoj tiam rajtis respondi al unu el 15-stimulaj frekvencoj prezentitaj en descenda ordo (0.05 log10 unuopaj paŝoj) dum dek kvin 50-sekaj provoj. Provoj estis antaŭitaj de 5 dua primo kie ne-kontingenta stimulo estis donita, sekvita de 5-sek-tempodaŭro en kiu respondado ne plifortigas. Ĉiu aro de 15-provoj (aŭ "pasas") estis prezentita, kaj respondita dum ĉiu 50-sekreta proceso registrita. Dum la 3-4-semajna kurso de trejnado, la gamo da oftecoj uzataj estis ĝustigita tiel ke musoj respondis per la plej altaj 6-7-frekvencoj stabile super 6-enirpermesiloj (90-min da trejnado). La plej malalta ofteco kiu subtenis respondon (ICSS-sojlo, aŭ 'theta-nulo') estis komputita uzante malpli-kvadratan linion de plej bona taŭga analizo (36, 41). Kiam bestoj estis observitaj havi stabilajn mezajn sojlojn de ICSS (± 10% dum 5 sinsekvaj tagoj), la efiko de drogaj traktadoj sur ICSS-sojlo estis mezurita.

Testado de drogoj

Kokaino HCl kaj (±) -trans-U50488 metansulfanoato (Sigma) dissolviĝis en 0.9% salo kaj injektis IP en volumo de 10 ml / kg. Musoj respondis per 3-enirpermesiloj tuj antaŭ drogtraktado kaj sojloj de la dua kaj tria enirpermesilo averaĝe akiri la bazajn (sojlon kaj maksimuman respondan indicon) parametrojn. Ĉiu muso tiam ricevis injekton de drogo aŭ veturilo kaj estis testita pri 15 min tuj post injektoj. Bitransgenaj musoj ricevis dozon de kokaino (0.625 – 10 mg / kg) aŭ U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) en ascenda ordo. La OFF-DOX-musoj ricevis kokainon nur. Ĉiu drogokuracado sekvis teston kun veturilo en la antaŭa tago por certigi, ke la muso resaniĝis de antaŭaj traktadoj kaj minimumigi kondiĉitajn drogajn efikojn. Du semajna intervalo estis donita inter kokaino kaj U50488 eksperimentoj. Kiel supre, bestoj, kiuj ne montris stabilan bazan respondon, estis ekskluditaj. Grupaj diferencoj estis analizitaj per t-testo (minimuma nuna mezuro), ANOVAoj (efikoj de kuracaj traktadoj sur sojlo kaj maksimuma indico); signifaj efikoj estis analizitaj plu uzante post hoc testoj (testo de Dunnett). En ĉiu kazo, komparoj estis faritaj surbaze de la nula hipotezo, ke la rimedoj en drog-traktataj kondiĉoj ne diferencus de la mezumo en la veturil-traktita kondiĉo. Ĉar kokaino scias, ke ili malaltigas rekompencajn sojlojn en ICSS (42), komparoj al veturilo estis faritaj surbaze de la hipotezo, ke kokaino malaltigus rekompencajn sojlojn. Al la inversa, ĉar kappa agonistoj estis montritaj altigi rekompencajn sojlojn en ICSS (23), komparoj al veturiloj baziĝis sur la hipotezo ke U50488 simile altigus rekompencajn sojlojn. Elektrodeplojoj estis konfirmitaj de histologio (Figo. 2).

figuro 2

figuro 2

Reprezenta mikrografo bildigas stimulan elektrodokon por ICSS (sago). LHA = flanka hipotalamo; fx = fornikso. Skala stango = 250 µm.

Iru al:

REZULTO

ΔFosB-troekspreso kaj minimumaj aktualaj mezuroj

Ĉiuj musoj rapide akiris ICSS-konduton kaj respondis al altaj indicoj por MFB-stimulo. Ne estis grupaj diferencoj en minimuma sojlo inter musoj tro ekspresantaj ΔFosB en striatum kaj NAc (ΔFosB-ON) kaj tiuj konservitaj sur DOX (Kontrolo; t(22)= 0.26, ne signifa [ns]) (Figo. 3) Ĉi tio indikas, ke la genetika manipulado mem havas neniun efikon al sentiveco al la rekompenca efiko de flanka hipotalamo stimulo sub bazaj kondiĉoj.

figuro 3

figuro 3

Induktebla ΔFosB-troekspresado havas neniun efikon al minimuma kurento postulata por subteni ICSS. Scatterplot montras mezuman minimumon de kurento (stangoj) bezonata por subteni fortikan ICSS-konduton (60 ± 6-respondoj / min) en individuaj musoj (plenaj rondoj) ...

ΔFosB-troekspreso kaj kokainaj efikoj

Kokaino malpliiĝis meznombraj ICSS-sojloj en ĉiuj grupoj de musoj, kaŭzante maldekstran ŝanĝon en ICSS-frekvencaj funkcioj (Fig. 4A, B). ΔFosB-ON-musoj estis pli sentemaj al la rekompencaj efikoj de kokaino: 2-maniero ripetita-mezurita ANOVA sur mezumaj ICSS-sojloj malkaŝis ĉefajn efikojn de kokaina dozo (F(5,65)= 11.20, P<0.01), kaj DOX-kuracado (F(1,13)= 6.23, P<0.05), sed neniu dozo × DOX-interago (F(5,65)= 0.87, ns). Kontraŭ-planitaj kontrastoj (testoj de Dunnett) kun salina veturila traktado ene de ĉiu grupo rivelis, ke ΔFosB-ON-musoj (n= 8) montris gravajn reduktojn en ICSS-sojlo je dozo ≥1.25 mg / kg, dum dozo de 10 mg / kg estis bezonata por produkti signifajn efikojn en Kontrolo (ON-DOX) musoj (Fig. 4C). 2-maniero ripetitaj mezuroj ANOVA pri maksimumaj respondaj indicoj malkaŝis signifan ĉefan efikon de kokaina dozo (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Antaŭplanitaj kontrastoj kun salo-veturila traktado ene de ĉiu grupo malkaŝis, ke kokaino produktis rapidajn kreskantajn efikojn je dozoj ≥5 mg / kg en musoj ΔFosB-ON, sen efiko ĉe ajna dozo en kontrolaj musoj (Fig. 4D). Ne estis ĉefa efiko de DOX-traktado (F(1,13)= 1.56, ns), nek ekzistis dozo × DOX-interagado (F(5,65)= 0.43, ns). DOX-kuracado nur havis neniun efikon al respondado al la dozo de kokaino testita (10 mg / kg) ĉar Kontrolo kaj OFF-DOX-grupoj montris neniun diferencon en rekompencaj sojloj.Fig. 4C, enmeta; t(14)= 0.27, ns), aŭ maksimumaj tarifoj pri respondado (Fig. 4D, enmeta; t(14)= 0.34, ns).

figuro 4

figuro 4

Induktebla ΔFosB-troekspreso plibonigas sentivecon al la rekompencaj efikoj de kokaino. (A, B) Taksaj frekvencaj funkcioj por individuaj reprezentantaj musoj en ĉiu grupo montras maldekstran deĵoron en ambaŭ grupoj pli grandaj en ΔFosB-ON ...

ΔFosB-troekspreso kaj U50488 efektoj

La agonisto de KOR U50488 pliigis mezumajn ICSS-sojlojn en Kontrolaj musoj, kaŭzante dekstrajn movojn en la ritmo-frekvenca funkcio de ĉi tiu grupo, dum ΔFosB-ON-musoj estis nesentemaj al la drogo (Fig. 5A, B). 2-maniero ripetita ANOVA-mezuroj sur mezaj ICSS-sojloj pruvis ĉefajn efikojn de drog-dozo (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX-kuracado (F(1,10)= 18.73, P<0.01), kaj signifa dozo × DOX-interago (F(6,60)= 2.95, P Post ĉi tio testado (la provo de Dunnett) montris, ke kompare al sala veturilo, U50488 (5.5 mg / kg) produktis gravajn altojn de ICSS-sojloj en Kontrolaj musoj (n= 4) sed havis neniun efikon en ΔFosB-ON-musoj (Fig. 5C). Krome, estis grava diferenco inter grupoj ĉe ĉi tiu dozo. 2-maniero-ripetitaj mezuroj ANOVA pri maksimumaj respondaj indicoj malkaŝis neniujn ĉefajn efikojn de dozo (F(6,60)= 1.95, ns) aŭ DOX-traktado (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), nek ekzistis dozo × DOX-interagado (F(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Ĉi tiuj datumoj indikas tion U50488 ne grave influis respondi sub la provitaj kondiĉoj.

figuro 5

figuro 5

Indukteblaj ΔFosB-troekspresoj blokas anhedonajn efikojn de U50488. (A, B) Taksaj frekvencaj funkcioj por individuaj reprezentantaj musoj en ĉiu grupo montras dekstre ...

Iru al:

DISCUSO

Ni montras, ke musoj kun nedifinebla superpremo de ΔFosB en NAc kaj aliaj striaj regionoj estas pli sentemaj al la rekompencaj efikoj de kokaino kaj malpli sentemaj al la prodepresivaj efikoj de KOR-agonisto. U50488 kompare al normalaj musoj.

Ĉi tiuj datumoj konformas al la ekzistanta literaturo pri la rolo de ΔFosB en drog-rekompenco kaj streĉado, kaj etendas ĝin laŭ pluraj gravaj manieroj. Antaŭa laboro kun la efikoj de vereFosB-troekspreso sur drog-rekompenco uzata loka kondiĉado aŭ drog-mem-administraj paradigmoj (10, 11). Datumoj de ICSS-eksperimentoj kompletigas ĉi tiun laboron provizante "realtempan" indekson de la influo de drogoj sur la sentiveco de cerbaj rekompencaj cirkvitoj. Studoj en sovaĝaj tipaj musoj montris, ke farmakologiaj manipuladoj povas pliiĝi (ekz. Kokaino) aŭ malpliigi (ekz., U50488) la gratifikan efikon de stimulado al MFB (24); ICSS tiel disponigas metodon por kvantigi hedonan staton dum besto estas sub la influo de kuracilo. Ĉar oni scias, ke drogoj rekompencaj aŭ avindaj ĉe homoj produktas kontraŭajn (t.e. pli malaltajn kaj pli altajn sojlojn respektive) eligaĵojn en ronĝula ICSS, la paradigmo povas pli fidinde disigi ĉi tiujn ŝtatojn ol povas drogi mem-administri, kie pli malaltaj mem-administraj tarifoj povus indiku ĉu saĝecon aŭ la aperon de aversaj efikoj (36). Aldone, ICSS evitas la eblajn konfuzojn, kiujn drogokuracado povas praktiki por la disvolviĝo kaj esprimo de lernitaj respondoj en klasikaj klimatigaj paradigmoj, kiuj ofte estas uzataj por studi drogajn rekompencojn (t.e. lokloĝigo).

Niaj ICSS-sojlaj datumoj klare indikas, ke indukto de ΔFosB plibonigas la rekompencajn efikojn de kokaino, ĉar la drogo produktas gravajn reduktojn de ICSS-sojloj je pli malaltaj dozoj ol en littermataj kontroloj en kiuj ne estis induktita troekspreso. La fakto, ke la musoj ΔFosB-ON ankaŭ montris pliiĝojn en maksimumaj rapidecoj de respondado ĉe altaj dozoj de kokaino, levas la eblecon, ke la efiko de troekspreso sur ICSS-sojloj estas artefekto de levita lokomotora aktiveco aŭ respondaj kapabloj (43). Ĉi tio estas neprobabla pro pluraj kialoj. Unue, nia metodo de analizo por mezuri theta-0 uzas minimume kvadratan linion plej taŭga por taksi la frekvencon, per kiu stimulo fariĝas rekompenca. Ĉar la regresiga algoritmo rabatas ekstremajn valorojn, ĝi estas minimume sentema al traktado-induktitaj ŝanĝoj en respondaj kapabloj; male, ŝanĝoj en respondaj kapabloj povas kaŭzi artefaktajn movojn en sojloj dum uzado de M-50, mezuro kiu estas analoga al ED-50 en farmakologio (vidu 36, 41, 44, 45). Due, la kreskoj de maksimumaj respondaj indicoj super basliniaj valoroj evidentiĝas nur ĉe la plej altaj dozoj de kokaino, duoble pli altaj ol tiuj, ĉe kiuj ICSS-sojloj de ΔFosB-ON-bestoj estas signife pli malaltaj ol ĉe kontroloj. Finfine, se la efikoj de ΔFosB sur ICSS-sojloj ŝuldiĝis al nespecifaj aktivigaj efikoj de la mutacio, la musoj povus ankaŭ esti atenditaj pli grandan sentivecon al la efikoj de MFB-stimulo mem, manifestita kiel pli malalta meznivela fluo al subtenaj tarifoj. de 60 ± 6-respondoj / min, aŭ per pliigoj en la bazaj maksimumaj respondaj rapidecoj post traktado kun veturilo. Ni trovis neniujn evidentaĵojn pri neniu el ĉi tiuj efikoj. Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke vereFosB-troa ekspreso kaŭzas altan sentivecon al ambaŭ la rekompencaj (ĉe malaltaj ĝis altaj dozoj) kaj stimulantajn (ĉe altaj dozo) efikojn de kokaino. Simila mastro de efikoj estis antaŭe raportita en musoj kun mutacio, kiu produktas signojn de mania maniero (40).

Interese, ΔFosB-troekspreso aboliciis la sojlo-levante, por-deprimajn efikojn de U50488. miDum tia agora traktado KOR povas imiti certajn efikojn de streso (25-28), ĉi tiu trovo estas putativa signo de rezisto; efektive, oFosB-troekspreso asociis kun rezisto al la deprim-similaj efikoj de kronika socia malvenko-streĉo sur sukeroza prefero kaj socia interagado (14, 46).

Streso levas esprimon de dinorfino (47, 48), kaj KOR-antagonistoj produktas antidepresivajn kaj kontraŭstres-similajn efikojn (20, 32, 47, 49). Plie, la avantaĝa komponento de hipotalamo-pituitaria-adrenal aksa aktivado akompananta streĉon estas mediaciita de dinorfino, ĉar kondiĉita aversio al kvereloj asociitaj kun naĝanta streso aŭ kortikrofina liberiga faktoro estas blokita de KOR-antagonistoj aŭ dinorfin-gena frapado. (30). La musoj uzitaj en ĉi tiuj eksperimentoj montras selekteman oFosB-troekspresion en dinorfinaj neŭronoj de la striato. Ĉi tio siavice reduktas esprimon de dinorfino en ĉi tiuj neŭronoj (38), efiko kiun oni povas antaŭvidi malpliigi la bazan funkcion de cerbaj KOR-sistemoj. Aldone, ĉar KOR-aktivigo mildigas la liberigon de dopamino (DA; 22, 50), dissendanto konata ludi integran rolon en subtenado de ICSS (51-53), ĉi tiu efiko povus ankaŭ klarigi parte kial ΔFosB tro ekspresantaj musoj montras pliigitan sentivecon al kokainaj rekompencoj. La fakto, ke ĉi tiuj musoj mildigis dinorfinan tonon kune kun nesentemo al la prodepresivaj efikoj de ekzogenaj KOR-agonistoj levas la eblecon, ke la mutacio produktas pli larĝan aron de neŭroadaptatonoj kapablaj kompensi 'kontraŭ-rekompencajn' sistemojn en la cerbo. (54).

Sendepende, ĉu induktita de kronika ekspozicio al drogoj de misuzo aŭ de streso, la indukto de ΔFosB kaj de dinorfino povas esti rigardata kiel kontraŭaj neŭroadaptadoj. ΔFosB ŝajnas pozitive influi sentivecon al diversaj farmacologiaj kaj naturaj rekompencoj (10, 11, 15). La sistemo dinorfin-KOR tamen ŝajnas indukti prodepresistajn similajn statojn, kiuj implikas elementojn de anhedonio, disforio kaj aversio en homoj kaj laboratoriaj bestoj. (19, 21, 35, 55).

Sub nepatologiaj kondiĉoj, ĉi tiuj adaptoj povas kompensi unu la alian, rezultigante homeostatik-similan respondon, kiu kompensas eksterajn influojn sur hedonan tonon. Al la pruvo, ke la ekscitebleco de NAc mezaj spinecaj neŭronoj varias inverse kun humora stato (14, 56, 57), ΔFosB povas praktiki protektajn efikojn kontraŭ disforiaj induktaj streĉiloj reduktante la eksciteblecon de ĉi tiuj ĉeloj per plibonigita esprimo de GluR2 (10), kiu favoras la formadon de GluR2-enhavas, kalci-impermeblajn AMPA-ricevilojn (reviziita en 58).

En kontrasto, dinorfinaj aŭ KOR-agonistoj povas mildigi la levitajn nivelojn de DA kiu akompanas ekspozicion al drogoj de misuzo. (59). La toksomanio kaj depresio ĉe homoj estas ofte komorbaj kaj pluvigitaj de vivstreso (60-62). En kontrasto, la fenotipo de musoj oFosB tro-ekspresantaj estas unu el pliigita serĉado de drogoj sed rezisto al la deprimaj efikoj de streso. La me mechanismsanismoj sub tiu disacio estas neklaraj, sed ĝi eble ŝuldiĝas al la restriktita mastro de ΔFosB-troekspreso montrita de ĉi tiuj musoj. Altaj striitaj ΔFosB kaj postaj malpliiĝoj de dinorfino estas nur du el la multnombraj neŭroadaptiĝoj, kiuj akompanas drogan ekspozicion kaj streĉon (63, 64). Kiel tia, ili verŝajne ne reproduktas plene la aron de ŝanĝoj, kiuj rezultas en komorbidaj simptomoj de toksomanio kaj depresio. Gravas ankaŭ emfazi, ke ĉi tiuj studoj traktas la efikojn de ΔFosB nur, kaj ke sub normalaj cirkonstancoj ekspozicio al drogoj de misuzo kaj streso kaŭzas pli transajn kreskojn en la esprimo de aliaj proteinoj de la familio Fos ne studitaj ĉi tie, inkluzive de plenlongaj FosB (9).

En resumo, ni uzis ICSS en transgenaj musoj troekspresantaj ΔFosB por montri, ke ĉi tiu genetika manipulado plibonigas la rekompencajn efikojn de kokaino. Ni ankaŭ trovis, ke ĉi tio donas reziston al la produktemaj efikoj de KOR-aktivigo per U50588. Ĉar la dinorfin-KOR-sistemo estas ŝlosila mediatoro de la afektaj konsekvencoj de streso, ĉi tiuj datumoj konformas al la hipotezo, ke ΔFosB plibonigas rekompencan sentivecon samtempe reduktante respondecon al streĉiloj. Tiel, plibonigo de ΔFosB-esprimo eble en iuj cirkonstancoj antaŭenigos malstreĉiĝon.

Iru al:

Konsideroj

Ĉi tiu studo estis subtenata de la Nacia Instituto pri Drogaj Misuzoj kaj Nacia Instituto de Mensa Sano (DA026250 al JWM, MH51399 kaj DA008227 al EJN, kaj MH063266 al WAC).

Iru al:

Piednotoj

Malgarantio de Eldonisto: Ĉi tio estas PDF-dosiero de unita manuskripto, kiu estis akceptita por publikigado. Kiel servo al niaj klientoj ni provizas ĉi tiun fruan version de la manuskripto. La manuskripto suferas kopion, kompostadon kaj revizion de la rezultanta pruvo antaŭ ol ĝi estas publikigita en ĝia fina maniero. Bonvolu noti, ke dum la procezo de produktado povas malkovri erarojn, kiuj povus influi la enhavon, kaj ĉiujn laŭleĝajn malvirtojn, kiuj aplikeblas al la ĵurnalo.

DISKONTO / KONFLIKTOJ DE INTER

Dum la pasintaj 3 jaroj, d-ro Carlezon ricevis kompenson de HUYA Biosciences kaj Myneurolab.com. Li posedas plurajn patentojn kaj petojn, kiuj ne rilatas al la laboro priskribita en ĉi tiu raporto. Ne estas personaj financaj posedoj, kiuj povas esti perceptitaj kiel konflikto de intereso. D-ro Nestler estas konsilisto pri Esplorlaboratoroj pri Psikogeniko kaj Merck. D-ro Muschamp, d-ro Robison, kaj s-ino Nemeth raportas pri neniu biomedicina financa intereso aŭ eblaj konfliktoj.

Iru al:

Referencoj

1 Espero B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reguligo de tuja frua gena esprimo kaj AP-1-ligado en la rato-kerno akuzita de kronika kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC libera artikolo] [PubMed]

2 Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. De instigo al ago: funkcia interfaco inter la limuzika sistemo kaj la motora sistemo. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]

3 Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiaj substratoj de rekompenco kaj aversio: kerno antaŭigas hipotezan agadon. Neŭrofarmakologio. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC libera artikolo] [PubMed]

4 Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. La kerno kutimas kiel komplekso de funkcie distingeblaj neŭronaj ensembloj: integriĝo de kondutaj, elektrofisiologiaj kaj anatomiaj datumoj. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719 – 761. [PubMed]

5 Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kikti la kutimon: la neŭra bazo de ekradikitaj kondutoj en kokaino. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [PMC libera artikolo] [PubMed]

6 Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukto de longdaŭra AP-1-komplekso kunmetita de ŝanĝitaj Fos-similaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]

7 Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Reguligo de delta FosB kaj FosB-similaj proteinoj per elektrokonvulsivaj prenoj kaj kokainaj traktadoj. Mol Farmakolo. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]

8 McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekula ŝaltilo por longtempa adaptado en la cerbo. Esploro pri Molekula Cerbo. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]

9 EJ de Nestler. Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de ΔFosB. Filozofiaj Transakcioj de la Reĝa Societo B: Biologiaj Sciencoj. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC libera artikolo] [PubMed]

10 Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Esprimo de la transskriba faktoro deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]

11 Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatala ĉel-speca troa ekspreso de DeltaFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neŭroscio. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]

12 Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Indukto de deltaFosB en rekompenc-rilataj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neŭroscio. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]

13 Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Daŭra ŝanĝo en mezokorticolimbaj strukturoj post ripeta socia malvenko-streĉado ĉe ratoj: kurso de tempo de mu-opioidaj riceviloj mRNA kaj FosB / DeltaFosB-imunoreaktiveco. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [PMC libera artikolo] [PubMed]

14 Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB en cerbaj rekompencaj cirkvitoj mediacias eltenemon al streĉaj kaj kontraŭpremaj respondoj. Naturo-Neŭroscienco. 2010; 13: 745 – 752. [PMC libera artikolo] [PubMed]

15 Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. La Influo de FosB en la Nukleaj Akciuloj sur Natura Rekomparo-Rilata Konduto. Revuo por Neŭroscienco. 2008; 28: 10272 – 10277. [PMC libera artikolo] [PubMed]

16 Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. La troa ekspreso de Delta FosB en la kerno akcentas plibonigi seksan rekompencon en inaj siriaj hamstroj. Genoj Cerbo Konduto. 2009; 8: 442 – 449. [PMC libera artikolo] [PubMed]

17 Kruĉoj KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB en la kerno accumbens estas kritika por plifortigado de efikoj de seksa rekompenco. Genoj Cerbo Konduto. 2010; 9: 831 – 840. [PMC libera artikolo] [PubMed]

18 Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psikotomimesis mediatita de kappa-opiacaj riceviloj. Scienco. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]

19 Wadenberg ML. Revizio de la ecoj de spiradolino: potenca kaj unuaranga kappa-opioida receptoro agonisto. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]

20 Mague SD. Antidepresivaj-Efektoj de kappa -Opioid-Ricevilaj Antagonistoj en la Provigita Naĝanta Testo en Ratoj. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323 – 330. [PubMed]

21 Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Efektoj de kappa-opioidaj receptoroj ligas sur intrakranian memstimuladon ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]

22 Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Deprim-similaj efikoj de la kappa-opioida receptoro agonisma salvinorino A sur konduto kaj neŭkemio ĉe ratoj. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 – 447. [PubMed]

23 Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. La Kappa-Opioida Agonisto U69,593 Blokas Kukano-Induktita Plibonigo de Cerbo-Stimulado-Rekompenco. Biologia Psikiatrio. 2008; 64: 982 – 988. [PMC libera artikolo] [PubMed]

24 Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Alterita sentiveco al rekompencaj kaj avancaj drogoj en musoj kun inducibla interrompo de cAMP-responda elemento-liganta proteina funkcio ene de la kerno accumbens. J Neŭroscio. 2009; 29: 1855 – 1859. [PMC libera artikolo] [PubMed]

25 McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa-antagonismo de receptoroj de opioidoj kaj geno-perturbado de geno prodynorfina blokas kondutajn respondojn induktitajn de streso. J Neŭroscio. 2003; 23: 5674 – 5683. [PMC libera artikolo] [PubMed]

26 McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Antaŭa aktivigo de kappa opioidaj riceviloj fare de U50,488 imitas ripetan devigitan naĝan streĉon por potencigi preferon de kokaino. Neuropsikofarmakologio. 2006; 31: 787 – 794. [PMC libera artikolo] [PubMed]

27 McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Socia malvenko kaŭzita de stresaj kondutaj respondoj estas mediaciita de la endogena kappa opioida sistemo. Neuropsikofarmakologio. 2006; 31: 1241 – 1248. [PMC libera artikolo] [PubMed]

28 Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogena kappa opioida aktivado mediacias streĉ-induktitajn deficitojn en lernado kaj memoro. J Neŭroscio. 2009; 29: 4293 – 4300. [PubMed]

29 Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin estas specifa endogena ligando de kappa opioida ricevilo. Scienco. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]

30 Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. La disfora komponanto de streso estas kodita per aktivigo de la dinorfin-kappa-opioida sistemo. J Neŭroscio. 2008; 28: 407 – 414. [PMC libera artikolo] [PubMed]

31 Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektema forigo de p38α MAPK en serotonergiaj neŭronoj produktas streĉ-rezistancon en modeloj de depresio kaj toksomanio. Neŭrono. (En gazetaro) [PMC libera artikolo] [PubMed]

32 Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Alterna respondeco al kokaino kaj pliigita senmoveco en la devigita naĝotestado asociita kun levita cAMP-respondo-elementa proteina esprimo en nukleo accumbens. J Neŭroscio. 2001; 21: 7397 – 7403. [PubMed]

33 Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Malsamaj efikoj de la romano kappa opioida ricevilo antagonisto, JDTic, sur restarigo de kokain-serĉado induktita de akvokonduktiloj kontraŭ kokainaj primoj kaj ĝiaj antidepresivaj efikoj ĉe ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]

34 Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytic-similaj Efikoj de κ-Opioid-Receptor Antagonistoj en Modeloj de Nemaligita kaj Lernita Timo en Ratoj. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838 – 845. [PubMed]

35 Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, streso, kaj depresio. Cerbo Res. 2010; 1314: 56 – 73. [PMC libera artikolo] [PubMed]

36 Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakrania mem-stimulo (ICSS) en ronĝuloj por studi la neurobiologion de instigo. Naturprotokoloj. 2007; 2: 2987 – 2995. [PubMed]

37 Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgenikaj bestoj kun inducibla, celata gena esprimo en cerbo. Mol Farmakolo. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]

38 Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Esenca rolo por ΔFosB en la kerno akcenta en morfina ago. Naturo-Neŭroscienco. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]

39 Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokaino kaj SKF-82958 potencigas cerban stimulan rekompencon en svisaj Webster-musoj. Psikofarmakologio. 2002; 163: 238 – 248. [PubMed]

40 Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Mania-simila konduto induktita de interrompo de CLOCK. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC libera artikolo] [PubMed]

41 Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psikofizika metodo por mapi kondutajn substratojn per movebla elektrodo. Brain Res Bull. 1982; 8: 693 – 701. [PubMed]

42 Saĝa RA. La toksomaniuloj kaj la cerba stimulado rekompencas. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319 – 340. [PubMed]

43 Liebman JM. Diskriminacio inter rekompenco kaj agado: kritika recenzo de intrakrania mem-stimula metodaro. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]

44 Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. La kurba-mova paradigmo en memstimulado. Physiol Behav. 1986; 37: 85 – 91. [PubMed]

45 Rompre PP, Saĝa RA. Opioida-neŭrolepsa interagado en cerbo-memstimulado. Cerbo Res. 1989; 477: 144 – 151. [PubMed]

46 Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Serumresponda faktoro antaŭenigas malstreĉiĝon al kronika socia streso per indukto de DeltaFosB. J Neŭroscio. 2010; 30: 14585 – 14592. [PMC libera artikolo] [PubMed]

47 Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Streĉiteco pliigas dinorfinan imunoreaktivecon en limfaj cerbaj regionoj kaj dinorfinan antagonismon produktas similajn efikojn al antidepresaj. J Neurochem. 2004; 90: 1258 – 1268. [PubMed]

48 Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramine reduktas streĉ-aktivan dinorfinan esprimon kaj CREB-fosforiladon en NAc-histo. Mol Farmakolo. 2009; 75: 704 – 712. [PMC libera artikolo] [PubMed]

49 Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Malpermeso de liganta proteino de cAMP-elementoj aŭ dinorfinon en la kerno accumbens produktas similan efikon kontraŭ antidepresivo. J Neŭroscio. 2002; 22: 10883 – 10890. [PubMed]

50 Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Kontraŭaj tonike aktivaj endogenaj opioidaj sistemoj modulas la mezolimban dopaminergian vojon. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC libera artikolo] [PubMed]

51 Hernandez G, Shizgal P. Dinamikaj ŝanĝoj en dopamina tono dum mem-stimulado de la ventra tegmenta areo en ratoj. Konduta Cerbo-Esploro. 2009; 198: 91 – 97. [PubMed]

52 Vi ZB, Chen YQ, Saĝa RA. Dopamina kaj glutamato liberiĝas en la kerno akumbens kaj ventrala tegmentala areo de rato sekvante flankan hipotalaman memstimuladon. Neŭroscienco. 2001; 107: 629 – 639. [PubMed]

53 Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Antaŭvideblaj kaj neantaŭvideblaj rekompencoj produktas similajn ŝanĝojn en dopamina tono. Konduta Neŭroscienco. 2007; 121: 887 – 895. [PubMed]

54 Koob GF, Le Moal M. toksomanio kaj la cerba kontraŭreala sistemo. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]

55 Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolino, unuaranga kappa opioida agonisto: komparo kun butorfanolo kaj hidromorfono en homoj. Psikofarmakologio (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]

56 Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB modulas la eksciteblecon de neŭronoj de kerno. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 – 477. [PubMed]

57 Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonaj kaj nukleaj respondecoj pri neŭraj respondoj al natura rekompenco estas reguligitaj per avara kondiĉo. Lernu Mem. 2010; 17: 539 – 546. [PMC libera artikolo] [PubMed]

58 Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Reguligaj mekanismoj de AMPA-riceviloj en sinaptia plasticidad. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101 – 113. [PubMed]

59 Shippenberg TS, Ŝuo A, Chefer VI. Dinorfino kaj fiziopatologio de drogmanio. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [PMC libera artikolo] [PubMed]

60 Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Substancaj uzaj malordoj en pacientoj kun posttraŭmata streĉa malordo: revizio de la literaturo. Am J Psikiatrio. 2001; 158: 1184 – 1190. [PubMed]

61 Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Mensaj malordoj kiel riskaj faktoroj por uzado de substancoj, misuzo kaj dependeco: rezultoj de la 10-jara sekvado de la Nacia Komorbideca Enketo. Toksomanio. 2010; 105: 1117 – 1128. [PMC libera artikolo] [PubMed]

62 Liu RT, Alojo LB. Streso-generacio en depresio: sistema revizio de la empiria literaturo kaj rekomendoj por estonta studo. Revizio 2010 de Clin Psychol; 30: 582 – 593. [PMC libera artikolo] [PubMed]

63 Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neŭralaj mekanismoj de toksomanio: la rolo de rekompenco-lernado kaj memoro. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]

64 McEwen BS, Gianaros PJ. Streĉa kaj alostasis-induktita cerba plastikeco. Annu Rev Med. 2011; 62: 431 – 445. [PubMed]