DeltaFosB en cerbaj rekompencaj cirkvitoj medias fortikecon al streĉiĝo kaj kontraŭpresaj respondoj. (2010)


Nat Neurosci. 2010 junio; 13(6): 745-752. Publikigita interrete 2010 majo 16. doi:  10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 kaj Eric J. Nestler1

Informo de aŭtoro ► Kopirajto kaj Permesila informo ►

La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Nat Neurosci

Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

Iru al:

abstrakta

Kontraste al la vasta literaturo pri streĉaj efikoj sur la cerbo, oni scias relative malmulte pri molekulaj mekanismoj de rezisto, pri la kapablo de iuj individuoj eskapi de la malbonaj efikoj de streso. HAnkaŭ ni montras, ke la transskriba faktoro, ΔFosB, mediacias esencan mekanismon de rezisto en musoj. Indukto de ΔFosB en la kerno accumbens, kerna cerba rekompenca regiono, en respondo al kronika socia malvenko-streso estas ambaŭ necesa kaj sufiĉa por rezisto. Δ FosB-indukto ankaŭ necesas por la kapablo de la norma antidepresivo, fluoksetino, reverti kondutan patologion induktitan de socia malvenko. ΔFosB produktas ĉi tiujn efikojn per la indukto de la subunuo de GluR2 AMPA-glutamata ricevilo, kiu malpliigas la respondecon de la neŭronoj de kernaj akcentoj al glutamato kaj per aliaj sinaptaj proteinoj.. Kune, ĉi tiuj trovoj establas novan molekulan vojon sub la lerteco kaj kontraŭdepresa agado.

Iru al:

ENKONDUKO

Homoj submetitaj al severa streso montras vaste malsamajn respondojn, kaj iuj kapablas venki krizon, dum aliaj disvolvas severan psikopatologion kiel depresio aŭ posttraŭmata streĉa malordo. La kapablo trakti streĉajn situaciojn, t.e., rezistancon, dependas de disvolviĝo de taŭgaj kondutaj kaj psikologiaj adaptiĝoj al kronika streso1,2. Psikologiaj konstruoj, kiuj antaŭenigas malstreĉiĝon, inkluzivas sindevontigon, paciencon, optimismon, kaj memfidon, same kiel la kapablon moduli emociojn kaj disvolvi adaptan socian konduton. Ĉi tiuj trajtoj implicas la rekompencan cirkviton, kiu ŝajnas esti kritika determinanto por la apero de patologiaj vs. rezistemaj fenotipoj3,4. Neurobiologiaj korelacioj de vundebleco aŭ rezisto al streso havas 2 identigitaj en homoj, sed la mezuro en kiu ili estas la kaŭzo aŭ konsekvenco de susceptibilidad restas nekonata5.

Inter aktualaj ronĝulaj modeloj de depresio kaj PTSD, kronika socia malvenko-streso estas etologie valida aliro, kiu induktas longtempan fiziologion6-8 kaj kondutema9-11 ŝanĝoj, inkluzive de socia evitado, anhedonio kaj maltrankvilaj simptomoj, kun aktivigo de pluraj neŭralaj cirkvitoj kaj neŭkemiaj sistemoj.12-15. Normaligo de socia evitado per kronika, sed ne akra, kontraŭpremia traktado igas ĝin valora modelo por ekzamenado de aspektoj de depresio kaj PTSD en homoj.11,16. Signifa proporcio (~ 30%) de kronike venkitaj musoj evitas plej multajn el la negativaj kondutaj sekvoj de malvenko10, tiamaniere ebligante eksperimentajn esplorojn pri rezisto. Dum la indukto de pluraj proteinoj ene de la kerno accumbens (NAc), ŝlosila cerba rekompenca regiono, montriĝis grava por la esprimo de deprimo-similaj kondutoj post malvenko.10,11,17,18, multe malpli oni scias pri la molekula bazo de rezisto en tiu ĉi cerba regiono. Ĉi tie ni pritraktis ĉi tiun demandon koncentrante sur ΔFosB, Fos-familia transskriba faktoro induktita en NAc per drogoj de misuzo, naturaj rekompencoj kaj pluraj specoj de streĉado.19-21.

Iru al:

REZULTO

ΔFosB en NAc antaŭenigas malstreĉiĝon al socia malvenko-streso

Viraj musoj C57BL / 6J estis submetitaj al dek sinsekvaj tagoj da socia malvenko10,11, kaj tiam disigitaj en akcepteblajn kaj rezistemajn populaciojn surbaze de mezuro de socia evitado (Fig. 1), kiu rilatas al pluraj aliaj deprim-similaj kondutoj10. Ni trovis kreskon en ΔFosB, mezurita de imunohistoocheemio, en NAc post kronika socia malvenko (Fig. 1b, ĉ), kun rezistemaj musoj montrantaj la plej grandan indukton de ΔFosB en ambaŭ kernaj kaj ŝelaj NAc-subregionoj (Fig. 1b, ĉ). Cetere ni observis fortan (p <0.01) korelacion inter niveloj de ΔFosB kaj socia interagado (r = 0.80, NAc-ŝelo; r = 0.85, NAc-kerno; r = 0.86, tuta NAc), sugestante ke la grado de ΔFosB-indukto en NAc povas esti kritika determinanto de ĉu besto montras akcepteman kontraŭ rezisteman fenotipon. Okcidenta blot-analizo de dissekcioj de NAc enhavantaj kernajn kaj ŝelajn subregionojn konfirmis indFosB-indukton nur en rezistemaj musoj (vidu Suplementa Fig. 1).

figuro 1

figuro 1

ΔFosB-indukto en NAc per socia malvenko mezas reziston

Por testi la funkciajn konsekvencojn de indFosB-indukto, ni uzis bitransgenajn musojn, kiuj neintence elpremas ΔFosB specife en la plenkreska NAc kaj dorsal striatum.22. Ĉi tiuj musoj montris reduktan emon disvolvi socian evitadon post kvar aŭ dek tagoj da socia malvenko (Fig. 1d), tial sugestante, ke ΔFosB praktikas protektan agon kontraŭ socia streĉado. Al la inversa, ni uzis bitransgenajn musojn, kiuj nedifineble ekspresas ΔcJun, transkripcie neaktivan tonditan cJun-mutanton, kiu antagonigas ΔFosB-agadon.23,24. Kontraŭe al musoj tro ekspresaj osFosB, musoj tro subpremantaj JcJun estas pli emaj al kronika socia malvenko ol kontrolo de litotukoj kaj montras maksimuman evitan konduton post 4 tagoj de malvenko (Fig. 1e). La musoj ΔcJun ankaŭ montris pliigitan senmovecon en unu-taga devigita naĝotesto, same kiel reduktitan sukerozan preferon, ambaŭ interpretitajn kiel pliigita depresia simile konduto (Suplementa Fig. 2a, b). Tamen, oFosB aŭ ΔcJun neesprimite ne ŝanĝis plurajn bazajn mezurojn de lokomotora agado aŭ de angoro-simila konduto (Suplementa Fig. 2c-f). Kune, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke reduktita ΔFosB-agado en NAc kaj dorsal-striatum reduktas pozitivajn, adaptajn respondojn, deduktitajn kiel "kopirajtoj7”, Al kronika streso.

Reduktita ΔFosB en NAc antaŭenigas streĉan susceptibilidad

Por gajni plian komprenon pri la kondutaj agoj de ΔFosB post kronika streso, ni utiligis plilongigitan periodon de socia izolado dum plenaĝeco, kio induktas similajn deprimojn ĉe musoj.25 kaj estas ĉefa riska faktoro por klinika depresio. Ni observis malpliiĝantajn ΔFosB-nivelojn en NAc de socie izolitaj musoj (Fig. 2a, b). Ni ankaŭ trovis, ke izolado igas musojn draste pli vundeblaj al socia malvenko, kaj ke ĉi tiu izoliteco-induktita vundebleco estis renversita tute per viralmente troekspresado de ΔFosB selektive en NAc (Fig. 2c). Al la inversa, blokado de ΔFosB-funkcio en NAc, per vira ekspresado de ΔunD, en grup-gastigitaj kontrolaj musoj antaŭenigis susceptibilidad al socia malvenko (Fig. 2c). ΔJunD, kiel ΔcJun, estas N-fina stacio senpintigita, kiu agas kiel reganta-negativa antagonisto de ΔFosB (Suplementa Fig. 3)23. Ĉi tiuj trovoj rekte implicas bazajn nivelojn de ΔFosB en NAc en streĉa vundebleco.

figuro 2

figuro 2

Efiko de socia izolado sur ΔFosB kaj sur susceptibilidad al socia malvenko

Por studi la klinikan gravecon de ĉi tiuj trovoj, levelsFosB-niveloj estis mezuritaj en postmortemaj homaj NAc-specimenoj akiritaj de deprimitaj pacientoj kaj vaste kongruitaj kontroloj. Ni trovis ~ 50% malpliiĝon de ΔFosB niveloj en deprimitaj pacientoj (Fig. 2d), subtenanta rolon por ΔFosB en homa depresio. La deprimitaj homoj analizitaj inkluzivis homojn ĉu kontraŭkaptantajn kiel kontraŭpremilojn en sia morto (Suplementa Tablo 1), kaj ni trovis neniun korelacion inter ΔFosB-niveloj kaj kontraŭdeprima ekspozicio. En lumo de nia observo, ke kontraŭdeprima traktado pliigas levelsFosB-nivelojn ĉe musa NAc (vidu sube), ĉi tiuj trovoj sugestas, ke la malsukceso indukti ΔFosB en NAc eble estas grava determinanto por manko de kontraŭprepresaj respondoj en homoj.

ΔFosB en NAc mezuras kontraŭpremian agon

Kronika antidepresiva traktado renversas la malvenko-induktitan socian evitadon vidatan en susceptaj musoj11. Ni do ekzamenis, ĉu ΔFosB-indukto en NAc eble estas mekanismo ne nur por rezisto, sed ankaŭ por kontraŭpremanta agado. Ne venkitaj kontrolaj musoj traktitaj kun fluoksetino dum 20-tagoj malkaŝis neniujn ŝanĝojn en socia konduto, sed elmontris amasiĝon de ΔFosB en NAc-ŝelo (Fig. 3a, b) kaj kerno (Suplementa Fig. 4). Fluoxetina traktado de susceptaj musoj renversis sian socian evitadon (Fig. 3), kiel raportis antaŭe, kaj plue plibonigis ΔFosB-nivelojn en NAc (Fig. 3b, Suplementa Fig. 4).

figuro 3

figuro 3

ΔFosB-indukto en NAc mezuras la kontraŭpremian efikon de fluoksetino

Por testi rekte la implikiĝon de tia ΔFosB-indukto en la kondutaj efikoj de fluoksetino, ni viralmente subpremis ΔJunD aŭ GFP sole (kiel kontrolo) en NAc de antaŭe venkitaj musoj. La duono de la musoj en ĉiu grupo tiam estis traktita dum tri pliaj semajnoj kun fluoksetino aŭ veturilo. Kiel atendite, fluoxetina traktado de musoj tro ekspresantaj GFP en NAc montris renverson de socia evitado induktita de kronika socia malvenko. En kontrasto, troekspreso de ΔJunD blokis ĉi tiun terapian efikon de fluoksetino (Fig. 3c), subtenante la hipotezon, ke uctionFosB-indukto en NAc estas bezonata por antidepresiva agado. Krome, viral-media troa ekspreso de ΔFosB en la rato NAc produktis signifan antidepresan similan efikon kiel mezuritan per malpliigita tempo de senmoveco en tago 2 de la devigita naĝanta testo (Suplementa Bildo. 5a). Plia analizo de konduto dum ĉi tiu provo malkaŝis increasesFosB-induktitajn pliiĝojn tiel en naĝado kaj grimpado (Suplementa Fig. 5b – d), karakterizaĵoj rilataj al ŝanĝoj en serotonergiaj kaj noradrenergiaj mekanismoj26. Interese, ke ratoj tro ekspresas ΔFosB en NAc ankaŭ montris malpliiĝan senmovecan tempon en la unua tago de la testo, interpretita kiel mal-motiviga efiko (vidu Interretaj Metodoj kaj Suplementa Fig. 5e – h).

AMPA-ricevilregulado en NAc mezuras malfidecon

ΔFosB reguligas la transskribon de multaj genoj en NAc24,27. Unu establita cela geno estas la AMPA-glutamata ricevilo sublukto GluR2: musoj tro ekspresantaj ΔFosB en NAc havas altajn nivelojn de GluR2, sen efikoj sur aliaj glutamataj riceviloj subunuoj22. Ĉi tiu unuaranga regado de GluR2 en NAc estis ligita al plibonigo de drogaj kaj naturaj rekompencoj22,28. Por trakti la eblecon, ke modulado de GluR2 kontribuas al la malperforta agado de ΔFosB ankaŭ, ni studis GluR2-esprimon en NAc post kronika socia malvenko. Suspektindaj musoj montris signifan malpliiĝon de GluR2-niveloj en ĉi tiu cerba regiono kompare al kontroloj, dum rezistemaj musoj montris pliigitajn GluR2-nivelojn (Fig. 4). Dum la mekanismo sub la forigo de GluR2-esprimo en susceptaj musoj restas nekonata, la indukto de GluR2 vidita ĉe rezistemaj musoj ŝajnas reflekti rektan efikon de ΔFosB sur la geno GluR2, ĉar ni trovis pliigitan ligadon de ΔFosB al la iniciatinto GluR2 per uzo de imunoprecipitado kun kromatino (ĈIP) (Fig. 4b), kaj kvanta PCR (qPCR) rivelis daŭrantan indukton de GluR2 mRNA-niveloj en NAc de rezistemaj musoj (Fig. 4c), kiu paralelas la daŭran indukton de ΔFosB. Interese, GluR1 kontraŭvole regulis post socia malvenko: ni observis pliigitan esprimon en suscepteblaj musoj kaj malpliigis esprimon en eltenemaj musoj (Fig. 4). Tamen, neniuj respondaj ŝanĝoj estis viditaj en mRNA-esprimo de GluR1, sugestante post-tradukajn mekanismojn. Krome, kronika fluoxetina traktado de ne venkitaj musoj pliigis GluR2-nivelojn en NAc (Fig. 4d), kaj analizo de homa postmortema NAc-histo de deprimitaj pacientoj rivelis malpliigitajn GluR2-nivelojn kompare al kontroloj (Fig. 4e). Neniuj ŝanĝoj en GluR1-niveloj estis detektitaj (Fig. 4e).

figuro 4

figuro 4

Pro-resilience, antidepresiva simila efiko de GluR2 en NAc

La ĉeesto de GluR2 havas profundajn efikojn sur AMPA-riceviloj: GPAR2-mankantaj AMPA-riceviloj estas Ca2+-permebla kaj montru pli grandan konduktan receptoron kaj fortajn internajn rektigajn fluojn, kompare kun GluR2-enhavantaj riceviloj29. Por kompletigi niajn biokemiajn rezultojn, ni sekve realigis registradojn de ĉelaj tensiaj neŭronoj de mezaj spinecaj neŭronoj en NAc de nevenkitaj musoj kaj post socia malvenko en ambaŭ rezistemaj kaj susceptibles bestoj. Kurento-tensiaj rilatoj de AMPA-elvokitaj ekscititaj post-sinaptaj fluoj (EPSCoj) malkaŝis signife pli grandan enan rektigon en la susceptibles musoj (Fig. 5a – c) kompare kun kontroloj, konformaj al la pliigita rilatumo de GluR1: GluR2 vidita en ĉi tiuj kondiĉoj. Kvankam la grado de rektigo en ĉeloj registritaj de susceptaj musoj estis ŝanĝiĝema, ni observis tre signifan ŝanĝon en rektigo kompare al ambaŭ kontrolaj kaj rezistemaj grupoj. La konsistenco de ĉi tiu trovo estas indikita per la fakto, ke la grado de rektigo de ĉiuj ĉeloj de susceptaj musoj superis la mezan valoron vidatan de kontrolaj ĉeloj. Krome ni trovis, ke la nivelo de ĝustigo estis nerekte rilatigita kun socia evitado (Fig. 5d), sugestante ke ŝanĝoj en la rilatumo GluR1: GluR2 eble parte pelas ĉi tiun konduton. Por konfirmi la pli grandan prevalencon de GluR2-mankas riceviloj en susceptibles musoj, ni inkubis tranĉaĵojn el kontrolo kaj susceptibles musoj kun 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), selektema blokilo de GluR2-mankas receptoroj AMPA. EPSC Elvokitaj en neŭronoj registritaj de musoj susceptibles (Fig. 5e – f) estis signife reduktitaj de NASPM, pruvante ke GPAR2-mankhavaj AMPA-riceviloj kontribuas signife pli al glutamatergic-transdono en susceptibles musoj ol kontroloj. Rimarkinde, la efiko de NASPM en susceptibles musoj estis malpli ol antaŭvidita konsiderante la pli grandan ŝanĝon observitan en rektigo. Ĉi tiu diverĝo tamen ne estas senprecedenca30 kaj eble rezultos el post-tradukaj modifoj aŭ proteino-proteino-interagoj implikantaj GluR2 (vidu Diskuto), aŭ simple la amplekson de ekspozicio al NASPM. La kresko induktita de la streĉo observita en la rektaj musoj estis forestanta ĉe rezistemaj musoj (Fig. 5a – d), konforme al la observita malkresko de GluR1 kaj pliiĝo de GluR2 sub ĉi tiuj kondiĉoj. Tamen ni ne vidis malpliiĝon de ena rektifiko ĉe rezistemaj musoj kompare al kontroloj (vidu Diskuto).

figuro 5

figuro 5

AMPA-receptoro-kunmetaĵo estas diferenca reguligita en susceptibles kaj malheligaj musoj

Antidepresiv-similaj efikoj de AMPA-ricevilo-blokado en NAc

Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke pliigita AMPA-ricevilfunkcio (pliigita GluR1: GluR2-proporcio) en NAc de susceptaj musoj antaŭenigas socian evitadon, dum malpliigita AMPA-funkcio (malpliigita GluR1: GluR2-proporcio) kontribuas al malstreĉiĝo. Por testi ĉi tiun hipotezon, ni infuzis la antagoniston de AMPA-ricevilo NBQX rekte en la NAc de venkitaj musoj tuj antaŭ la testo pri socia evitado. NBQX pliigis socian interagadotempon (Fig. 4f), pruvante, ke blokado de rapida ekscitiĝa enigo al la NAc kontraŭas la esprimon de ĉi tiu malboniga efiko de kronika socia streĉado. NBQX ne ŝanĝis ĝeneralan lokomotivan agadon (Suplementa Fig. 6). Krome, la kontraŭdeprima efiko de unuopa infuzaĵo de NBQX pri socia evitado daŭris, ĉar musoj reprovitaj unu semajnon poste montris plian plibonigon de socia interagado.

Ni sekvas viralmente troesprimitaj GluR2 selekteme en NAc de susceptibles musoj. GluR2-esprimo tute inversigis la socian evitadon induktitan de kronika socia malvenko (Fig. 4g), subtenante la vidon, ke ĝisdatigo de GluR2 en NAc estas ŝlosila mekanismo de rezisto. Interese, la efiko de troekspresio GluR2 persistis dum almenaŭ 10 tagoj post kirurgio (Fig. 4g) kiam viral-mediata esprimo GluR2 tute disiĝis. Al la inversa, en rezistemaj musoj, troekspresado de la versio sen eldiro de GluR2, GluR2Q, kiu similas al GluR1 en funkciaj studoj, igis la musojn pli susceptibles al socia malvenko (Fig 4g), subtenante la vidon ke pliigita AMPA-ricevilfunkcio en NAc kontribuas al susceptibilidad.

SC1, alia ΔFosB-celo, estas ankaŭ mediatoro de rezisto

Por identigi pliajn ΔFosB-celajn genojn, kiuj kontribuas al malfiksiĝo, ni komparis datenojn de tabeloj de esprimo de genoj, kiuj estis akiritaj de la NAc de bitransgenaj musoj tro ekspresantaj ΔFosB kaj de C57Bl / 6J-musoj 48 horojn post kronika socia malvenko, kiu montris rezisteman vs. susceptible-fenotipon10,24. Fig. 6 montras la konsiderindan (> 75%) interkovron inter genoj induktitaj en NAc kaj de ΔFosB kaj de rezisteco. Inter ĉi tiuj genoj (listigitaj en Suplementa Tablo 2), ni elektis por plua analizo SC1, surbaze de la grando de ĝia indukto ambaŭ en eltenivo kaj sur ΔFosB-troekspresio. SC1, ankaŭ konata kiel Sparc (sekreciita proteino, acida, riĉa en kisteino) simile al 1 aŭ hevin, estas kontraŭadhesia matrico-molekulo tre esprimita en la plenkreska cerbo, kie ĝi lokiĝas en la postsinaptika denseco kaj implicas sinaptikan plastikeco31. Por taksi rekte la ebla rolo de SC1 en rezisto, ni viralie subpremis SC1 en NAc de susceptibles musoj. SC1 signife inversigis la socian evitadon induktitan de kronika socia malvenko (Fig. 6b). SC1-troa ekspreso ankaŭ praktikis antidepresian efikon en tago 2 de la testo de naĝ-pelita naŭzo de rato (Fig. 6c kaj Suplementa Fig. 7a – c), sed havis nenian efikon al baza lokomotora agado kaj angor-rilataj kondutoj (Suplementa Fig. 7d – g). Krome, ni trovis fortan tendencon de malpliigitaj SC1-niveloj en homa postmortema NAc-histo de deprimitaj pacientoj (Fig. 6d).

figuro 6

figuro 6

Pro-rezisto, antidepresiv-similaj efikoj de SC1 en NAc

Iru al:

DISCUSO

La rezultoj de la aktuala studo provizas la unuajn evidentecojn de molekulaj adaptoj okazantaj en mezaj spinecaj neŭronoj de NAc, kiuj estas subestaj respondoj al kronika streso kaj kiuj kontribuas al la terapiaj efikoj de kronika antidepresiva kuracado. Ni montras, ke bazaj niveloj de ΔFosB en NAc determinas la komencan vundeblecon de individuo al socia malvenko de streso, kaj ke la grado de ΔFosB-indukto en respondo al kronika streso determinas akcepteblajn kaj rezistajn respondojn al tiu streĉo. Ni montras plue, ke la sukcesa reverto de kondutaj anormalecoj induktitaj de susceptibles bestoj per kronika fluoxetina administrado postulas la drogon indukti ΔFosB en ĉi tiu cerba regiono. Ĉi tiuj trovoj pruvas, ke uctionFosB-indukto en NAc estas necesa kaj sufiĉa mekanismo de rezisto kaj de antidepresaj respondoj. La trovo de pli malaltaj niveloj de ΔFosB en NAc de deprimitaj homoj subtenas la gravecon de ĉi tiuj observoj en musaj modeloj al klinika depresio. ΔFosB reguligas NAc-funkcion per induktado aŭ subpremo de multnombraj celaj genoj24,27. Ni identigas du el ĝiaj celaj genoj, la AMPA-ricevilo subunuo GluR2 kaj SC1, eksterĉela matrico-proteino, kaj rekte implikas ilin en media resilienco al socia malvenko-streso.

Tia senproblema rolo por ΔFosB en la kunteksto de kronika streso estas interesa sekve de multe da evidenteco por la implikiĝo de ΔFosB en regulado de respondoj al drogoj de misuzo kaj naturaj rekompencoj kiel manĝaĵo, sekso kaj ekzercado.19. ΔFosB estas induktita en NAc per drogaj kaj naturaj rekompencoj, kaj pliigas rekompencajn respondojn al ĉi tiuj stimuloj. Ĝi estas tiel implikita kiel mediatoro de certaj aspektoj de drogmanio. La nunaj trovoj en streĉmodeloj donas esence novan komprenon pri la rolo de ĉi tiu proteino en regulado de kompleksaj emociaj kondutoj. Sub normalaj kondiĉoj, ΔFosB estas esprimita je plej altaj niveloj en NAc kompare kun ĉiuj aliaj cerbaj regionoj19. Ni hipotezas, ke niveloj de ΔFosB en NAc ludas gravan rolon en agado de la nivelo de instigo de individuo kaj en orientado de motivitaj kondutoj al elstaraj rekompencaj stimuloj. La forigo de media stimulo dum plilongiga izolado reduktas bazajn nivelojn de ΔFosB ĉe la musa NAc, malhelpante ilian instigon kaj pliigante sian vundeblecon al kronika socia streĉiĝo, kiel ni montras ĉi tie. La observita malpliiĝo de ΔFosB-niveloj en postmortema NAc de deprimitaj pacientoj konformas al ĉi tiu hipotezo, kaj sugestas rolon de ΔFosB en la difektita instigo kaj rekompenco vidita en multaj homoj kun depresio. Aliflanke, la kapablo indiki ΔFosB en NAc en respondo al kronika streso ebligas individuon plibonigi instigon kaj naturan rekompencon malgraŭ la daŭra streĉado, hipotezo konforma al aktualaj vidpunktoj de rezisto en homoj.1,2. Ni hipotezas plu, ke indukto de ΔFosB en NAc per kronika ekspozicio al drogoj de misuzo, kiu estas multe pli granda ol tiu vidita kun streĉado aŭ naturaj rekompencoj.19, rezultigas patologian gradon de plibonigita instigo en maniero kiu koruptas la rekompencan cirkviton al pli forta drogstimuladoi.

Klare, specifaj ecoj de ĉi tiu hipotezo postulas plian esploron. Oni povas atendi ke la indukto de ΔFosB en NAc pro kronika streso aŭ per fluoksetino pliigos drogajn rekompencojn. Efektive, komforteco de depresio kaj toksomanio estas bone establita ĉe homoj, kaj kruc-sentivigo inter drogoj de misuzo kaj streso pruviĝis en ronĝuloj.32-34. Aliflanke, depresio kaj toksomanio estas ambaŭ tre kompleksaj, heterogenaj sindromoj kaj plej multaj homoj kun depresio ne havas toksomanion kaj inverse. Plue, fluoksetino ne praktikas klarajn efikojn sur drogaj respondoj en bestoj, nek ĝi estas efika traktado de toksomanio en toksomaniuloj, kiuj ne estas ankaŭ deprimitaj. Konsentite kun ĉi tiu komplekseco, ni trovis, ke susceptaj musoj, ne rezistemaj musoj, en la socia malvenko-paradigmo montras plibonigitajn respondojn al drogoj de misuzo.10. Ĉi tio sugestus, ke la pliigita vundebleco de susceptibles musoj al drogoj de misuzo estas mediata per multaj aliaj adaptoj induktitaj en NAc kaj aliloke, kiel nur unu ekzemplo, BDNF, kiu estas induktita en susceptaj, ne eltenemaj, musoj en NAc kaj plibonigas mekanismojn de drogaj rekompencojvidu 10.

La interpreto, ke ΔFosB antaŭenigas aspektojn de toksomanio, samtempe antaŭenigante reziston al streso, ne mirindas, konsiderante la kompleksajn rilatojn observitajn inter la rolo de donita proteino en NAc en modeloj de toksomanio kontraŭ depresio. Iuj proteinoj (ekz. BDNF) antaŭenigas respondojn al drogoj de misuzo kaj streso, dum multaj aliaj proteinoj praktikas kontraŭajn efikojn sub ĉi tiuj du kondiĉoj: ekz. CREB en NAc produktas pro-depresian fenotipon, tamen malakceptas respondojn al drogoj de misuzo. vidu 4,10.

Ĉi tiuj trovoj emfazas la bezonon de plia esplorado pri delikado de la molekulaj substancoj de kompleksaj emociaj kondutoj, kaj la gravecon de uzado de la plej vasta ebla gamo de kondutaj provoj en tiaj esploroj. La rezultoj ankaŭ indikas, ke atendite, ΔFosB sole ne povas klarigi la plenajn fenomenojn de deprimo kaj toksomanio, prefere ĝi estas ŝlosila reguligilo de mekanismoj de rekompenco de NAc-dependaj kaj tiel gravas por mediacii certajn aspektojn de ambaŭ kondiĉoj..

Tamen, ĉefa argumento de ĉi tiu diskuto estas la malsamaj ĉelaj tipoj en NAc, en kiuj ΔFosB estas induktita en modeloj de streso kaj toksomanio. Drogoj de misuzo kaj naturaj rekompencoj indikas ΔFosB ĉefe en la subklaso de mezaj spaj neŭronoj en NAc, kiuj esprimas D1 Riceviloj de dopaminoj19,22, dum streĉiteco indikas ΔFosB proksimume egale ene de D1 kaj D2 mezaj spinecaj neŭronoj20. Ĉi tiu diferenca indukto povus havi dramajn funkciajn konsekvencojn, ĉar la kapablo de ΔFosB por plibonigi rekompencon montriĝis por D1 klasaj neŭronoj nur19.

La identigo de GluR2 kiel cela geno implikita en meditado de la por-rezista efiko de ΔFosB arigas iom da lumo pri ĉi tiuj konsideroj. Ni montras ke susceptibilidad ĉe musoj kaj homa deprimo estas asociitaj kun pliigo de la rilatumo GluR1: GluR2 en NAc, kio sugestas pliigitan mezan spinan neŭtoneblan respondon al glutamato..

La NAc ricevas glutamatergajn enigaĵojn de pluraj cerbaj regionoj, precipe de prefrontalaj kortekso, amigdala kaj hipokampo35. Tia glutamatergia enigo modulas la valecon kaj malfortecon de rekompencaj kaj avindaj stimuloj kaj tiel regas motivitan konduton36-38. Lastatempaj studoj konformas al nia hipotezo, ke plibonigita NAc-ekscitebleco povas antaŭenigi streĉan vundeblecon. Devigita naĝa streĉado pliigas sinaptan forton kaj AMPA-ricevilon en NAc39, dum glutamata infuzaĵo en NAc reduktas naĝan konduton en la devigita naĝotesto, pro-depresia simila efiko40. Pli ĝenerale, pliigita NAc-pafo kodas avversajn ŝtatojn en pluraj bestaj modeloj41. Altecoj en NAc-agado estis observitaj en pacientoj kun grava depresio42 kaj en specialaj fortoj soldatoj antaŭselektitaj kaj trejnitaj por esti rezistema antaŭ severa traŭmato43. Tiel same, profunda cerba stimulado de subgenra cingulata kortekso aŭ de NAc (ĉefa celo de subgenual cingulata kortekso), interveno pensita por malpliigi eksciteblecon de la stimulita cerba regiono, malpezigas deprimajn simptomojn en kuracaj refraktaj pacientoj.3,44.

Kiel stresmodeloj, pliigita glutamatergia respondo en NAc ankaŭ estis implikita en drogmanio30,45-47. Ĉi tio inkluzivas kreskon de GPAR2-mankas AMPA-riceviloj en ĉi tiu cerba regiono30,47, simila al tio, kion ni raportas ĉi tie pri susceptibilidad al streĉo. Kune, ĉi tiuj observoj levas la interesan eblon, ke plibonigita glutamatergia transdono en NAc antaŭenigas vundeblecon al kaj toksomanio kaj depresio. La kontraŭa ŝanĝo, tio estas reduktita proporcio GluR1: GluR2, montrita ĉi tie en NAc de eltenemaj musoj, sugestas, ke reduktita glutamatergia funkcio povas esti protekta kontraŭ la malutilaj efikoj de kronika streso. Ĉi tio konformas al observoj, kiuj pliigis GluR2-agadon, aŭ malpliigis GluR1-agadon, en NAc plibonigas rekompencon kaj instigon28,37,48. La kapablo de fluoxetino simile indukti GluR2-esprimon en NAc levas la eblecon, ke reduktita glutamata senĝenigo de ĉi tiu cerba regiono ankaŭ povas kontribui al kontraŭdepresaj respondoj. Efektive, ni montras ĉi tie ke inhibicio de AMPA-ricevilfunkcio ene de la NAc produktas potencan kaj longdaŭran antidepresan respondon.

Dum la ŝanĝoj, kiujn ni montras en la esprimo de riceviloj de AMPA en NAc de suspektindaj musoj, konformas al niaj elektrofiziologiaj observoj, la ŝanĝoj observitaj en rezisto estas pli kompleksaj. Ni ne akiris elektrofisiologiajn evidentaĵojn por malpliiĝintaj AMPA-riceviloj kun GluR2-mankhavaj en NAc de rezistemaj musoj kompare al kontroloj. Ni hipotezas, ke ΔFosB-mediata indukto de GluR2 en rezisto estas nur unu el multaj adaptiĝoj, kiuj okazas en NAc, kiuj efikas al glutamatergia transdono kaj ke, kvankam ĉi tiu adapto sufiĉas por reverti la troan AMPA-receptoron funkcianta en susceptibilidad, ĝi ne induktas netajn ŝanĝojn en la kontraŭa direkto. Efektive, niaj datumoj malkaŝas kompleksan reguladon de glutamatergia transdono en NAc post kronika socia malvenko-streso. La kontraŭaj ŝanĝoj en GluR1-esprimo en ĉi tiu cerba regiono en susceptibilidad vs. rezisto ne vidiĝas ĉe la mRNA-nivelo, nek la malpliigitaj niveloj de GluR2 en susceptibilidad videblas ĉe la mRNA-nivelo. Ĉi tio kongruas kun post-tradukaj modifoj, inkluzive de ŝanĝoj en la trafiko de receptoroj de AMPA, kiuj ankaŭ ludas gravan rolon, kiel oni observis en modeloj pri drogaj misuzoj30,47.

La kompleksa regulado de glutamatergia transdono en NAc per kronika streĉado estas elstarigita per nia malkovro de SC1 kiel alia cela geno por ΔFosB, kiu, same kiel indukto de GluR2, mezumas rezistecon. Oni scias, ke SC1 reguligas sinaptikan plastikecon31. Rezulte de ĝiaj kontraŭadhesiaj ecoj, SC1-indukto en NAc eble rezultigos pli permeseblan medion por la strukturaj ŝanĝoj, kiuj akompanas la plastikecon ĉe glutamatergaj sinapsoj, kiuj ŝajnas esencaj por rezisto. Ekzemple, lastatempaj evidentecoj montras, ke la forigo de la eksterĉela matrico permesas la disvastigon de AMPA-riceviloj kaj tiel antaŭenigas sinaptikan plasticecon49.

Resume, niaj rezultoj subtenas skemon, per kiu ΔFosB en NAc mediacias eltenemon fronte al kronika streĉado parte induktante formon de sinaptika plasteco, kiu kontraŭbatalas la fortan negativan asocian lernadon okazantan ĉe susceptaj musoj. Ekzemple, pliigoj en mankhavaj AMPA-riceviloj en GluR2 en NAc, kiujn ni vidas ĉe suscepteblaj musoj, estis montritaj pliseverigaj respondoj al kokain-asociitaj kuraciloj, kiuj antaŭenigas avidon kaj reaperadon en toksomanioj.30,47. Kontraŭe, malpliiĝo de glutamaterga tono en rezistemaj musoj, per plibonigo de GluR2 kaj eble indukto de SC1, eble kreos elstaran stimulon, kiel nova muso en la paradigma socia malvenko, malpli kapablas aktivigi NAc-neŭronojn kaj tiel ebligi celon. -direktita konduto daŭrigi malgraŭ la streĉo. Niaj genaj tabeloj sugestas la verŝajnan implikiĝon de multaj pliaj celoj de ΔFosB ankaŭ kontribuantaj al rezisto. ΔFosB kaj ĝiaj celoj en la rolo de individua kapablo adapti pozitive al kronika streso levas esence novajn vojojn por disvolvi novajn kontraŭpremajn traktadojn.

Iru al:

METODOJ

Metodoj kaj rilataj referencoj estas haveblaj en la reta versio de la papero ĉe http://www.nature.com/natureneuroscience/.

Iru al:

Suplementa Materialo

Suppl

Alklaku ĉi tie por vidi.(1024K, dokumento)

Alklaku ĉi tie por vidi.(136K, pdf)

Iru al:

Dankojn

Ĉi tiu laboro estis subtenita de subvencioj de la Nacia Instituto pri Mensa Sano kaj de esplora alianco kun AstraZeneca. Ni dankas Drs. P. McKinnon kaj H. Russell pro la sindona donaco de la cDNA SC1. Ni dankas ankaŭ al I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron kaj D. Vialou por helpaj diskutoj kaj komentoj pri manuskripto.

Iru al:

Piednotoj

Aŭtoro Kontribuoj VV kaj EJN estis respondecaj pri totala studo. QL kaj VV desegnis, kondukis, kaj analizis RNA- kaj ChIP-eksperimentojn. AJ Robison projektis, kondukis kaj analizis elektrofisiologiajn studojn. HEC kaj VV desegnis kaj faris la farmacologiajn eksperimentojn de NBQX. QL, DMD, ELW, kaj VV elfaris la stereotaksajn kirurgiojn. YNO klonis la SC1 cDNA en la vektoron HSV. YHO elfaris la teston AP1 luciferase. QL, DMD, DW, kaj VV desegnis kaj faris la sociajn izolajn eksperimentojn. VV, ELW, kaj AJ Rush elfaris sociajn malvenkojn-provojn kaj imunohistoocheemian kvantigon. SI, QL, BW, kaj VV elfaris kaj analizis ratan kirurgion kaj devigan naĝan teston. EM kaj RN provizis la viralajn vektorojn por viral-transgenesis. MAS, VK, kaj OB trejnis VV en socia malvenko kaj biokemia analizo kaj provizis kvalitan kontrolon super la sociaj malvenkoj. SG kaj CAT provizis la homan postmortecan cerban histon. VV kaj EJN verkis la artikolon helpe de la aliaj aŭtoroj.

Informo pri aŭtoro Informoj pri represoj kaj permesoj estas haveblaj ĉe www.nature.com/reprints.

Kromaj Suplementa Informo estas ligita al la reta versio de la papero ĉe www.nature.com/natureneŭroscienco.

Iru al:

Referencoj

1 McEwen BS. Fiziologio kaj neurobiologio de streso kaj adaptiĝo: centra rolo de la cerbo. Fiziol Rev. 2007; 87: 873 – 904. [PubMed]

2 Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psikobiologio kaj molekula genetiko de rezisto. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446 – 457. [PMC libera artikolo] [PubMed]

3 Ressler KJ, Mayberg HS. Celi eksternormajn neŭrajn cirkvitojn en humoro kaj angoro-malordoj: de la laboratorio ĝis la kliniko. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116 – 1124. [PMC libera artikolo] [PubMed]

4 Krishnan V, Nestler EJ. La molekula neobiologio de depresio. Naturo. 2008; 455: 894 – 902. [PMC libera artikolo] [PubMed]

5 Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Disvolvi tagordon por transiraj studoj de rezisto kaj vundebleco post traŭmeksponado. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379 – 396. [PubMed]

6 Tornatzky W, Miczek KA. Longtempa malpliiĝo de aŭtonomiaj cirkadiaj ritmoj post mallonga intermita socia streĉiteco. Physiol Behav. 1993; 53: 983 – 993. [PubMed]

7 Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. La tempa dinamiko de la streĉa respondo. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775 – 782. [PubMed]

8 De Kloet ER. Hormonoj kaj la streĉita cerbo. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1 – 15. [PubMed]

9 Rygula R, et al. Anhedonio kaj motivaj deficitoj en ratoj: efiko de kronika socia streso. Behav Brain Res. 2005; 162: 127 – 134. [PubMed]

10 Krishnan V, et al. Molekulaj adaptoj sub la susceptibilidad kaj rezisto al socia malvenko en regionaj cerbaj rekompencoj. Ĉelo. 2007; 131: 391 – 404. [PubMed]

11 Berton O, et al. Esenca rolo de BDNF en la mezolimbia dopamina vojo en socia malvenko-streso. Scienco. 2006; 311: 864 – 868. [PubMed]

12 Tidey JW, Miczek KA. Akiro de kokain-memadministrado post socia streso: rolo de akciigo de dopamino. Psikofarmakologio (Berl) 1997; 130: 203 – 212. [PubMed]

13 Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapi cerban respondon al socia streso en ronĝuloj kun c-fos-esprimo: recenzo. Premo. 2002; 5: 3 – 13. [PubMed]

14 Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Diferenciala esprimo de c-fos mRNA ene de neŭrocirkvitoj de viraj hamstroj elmontritaj al akra aŭ kronika malvenko. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547 – 559. [PubMed]

15 Becker C, et al. Plibonigitaj kortikaj eksterĉelaj niveloj de kolecistokinin-simila materialo en modelo de antaŭvido de socia malvenko en la rato. J Neŭroscio. 2001; 21: 262 – 269. [PubMed]

16 Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Efektoj de fluoksetino sur kondutaj deficitoj elvokitaj de kronika socia streĉiĝo ĉe ratoj. Behav Brain Res. 2006; 174: 188 – 192. [PubMed]

17 Wilkinson MB, et al. Imipramina kuracado kaj resiligebleco montras similan kromatinan reguladon en la musa kerno akcenta en modeloj de depresio. J Neŭroscio. 2009; 29: 7820 – 7832. [PMC libera artikolo] [PubMed]

18 Covington HE, 3rd, et al. Antidepresivaj agoj de histona deacetilasa inhibidores. J Neŭroscio. 2009; 22: 11451 – 11460. [PMC libera artikolo] [PubMed]

19 EJ de Nestler. Recenzo. Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [PMC libera artikolo] [PubMed]

20 Perrotti LI, et al. Indukto de deltaFosB en rekompenc-rilataj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neŭroscio. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]

21 Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Daŭra ŝanĝo en mezokorticolimbaj strukturoj post ripeta socia malvenko-streĉado ĉe ratoj: kurso de tempo de mu-opioidaj riceviloj mRNA kaj FosB / DeltaFosB-imunoreaktiveco. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [PMC libera artikolo] [PubMed]

22 Kelz MB, et al. Esprimo de la transskriba faktoro deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]

23 Peakman MC, et al. Inducibla, cerba regiono-specifa esprimo de reganta negativa mutanto de c-Jun en transgenaj musoj malpliigas sentivecon al kokaino. Cerbo Res. 2003; 970: 73 – 86. [PubMed]

24 McClung CA, Nestler EJ. Reguligo de gena esprimo kaj kokaina rekompenco de CREB kaj DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]

25 Wallace DL, et al. CREB-reguligo de kerno akuzanta ekscitindecon mediacias socia izolado-induktitaj kondutaj deficitoj. Nat Neurosci. 2009; 12: 200 – 209. [PMC libera artikolo] [PubMed]

26 Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktivaj kondutoj ĉe la rato devigis naĝadoteston malsame produktitaj de serotonergiaj kaj noradrenergiaj antidepresivoj. Psikofarmakologio (Berl) 1995; 121: 66 – 72. [PubMed]

27 Renthal W, et al. Ĝenerala analizo de regulado de kromatino de kokaino malkaŝas rolon por sirtuinoj. Neŭrono. 2009; 62: 335 – 348. [PMC libera artikolo] [PubMed]

28 Todtenkopf MS, et al. Cerbo-rekompenco reguligita de AMPA-ricevilo-subunuoj en nukleo accumbens-ŝelo. J Neŭroscio. 2006; 26: 11665 – 11669. [PubMed]

29 Bredt DS, Nicoll RA. Traktado de riceviloj de AMPA ĉe ekscitaj sinapsoj. Neŭrono. 2003; 40: 361 – 379. [PubMed]

30 Conrad KL, et al. Formado de akciuloj, kiuj mankas AMPA-riceviloj en GluR2, mediacias kovadon de kokainaj avidoj. Naturo. 2008; 454: 118 – 121. [PMC libera artikolo] [PubMed]

31 Lively S, Bruna IR. La ekstracelula matrico-proteino SC1 / hevin lokalizas ekscitajn sinapsojn sekvantan statuson epileptikon en la rato de litio-pilocarpina kaptila modelo. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895 – 2905. [PubMed]

32 Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Longtempa kondutisma kaj neŭrona kruc-sentivigo al amfetamino induktita de ripetita mallonga socia malvenko-streso: Fos en la ventra tegmenta areo kaj amigdala. Neŭroscienco. 2004; 123: 857 – 865. [PubMed]

33. Koob GF. Rolo por cerba streso-sistemoj en toksomanio. Neŭrono. 2008; 59: 11-34. [PMC libera artikolo] [PubMed]

34 Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Socia streso pliigas akiron de kokain-memadministrado en viroj kaj inoj. Cerbo Res. 1995; 698: 46 – 52. [PubMed]

35 Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia-rekompenca reto: mikrocirkvito. Neuropsikofarmakologio. 2010; 35: 27 – 47. [PMC libera artikolo] [PubMed]

36 Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Nesoltebla instigo en toksomanio: patologio en prefrontal-accumbens glutamata transdono. Neŭrono. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]

37 Reynolds SM, Berridge KC. Glutamataj motivaj ensembloj en nukleaj akcentoj: rostrocaudaj ŝelaj gradientoj de timo kaj nutrado. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [PubMed]

38 Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Reguligo de pafo de dopaminergiaj neŭronoj kaj kontrolo de cel-direktitaj kondutoj. Tendencoj Neŭrosci. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]

39 Campioni M, Xu M, McGehee DS. Streso-Induktitaj Ŝanĝoj en Nukleaj Akciuloj Glutamata Sinaptika Plastikeco. J Neŭrofiziol. 2009 [PubMed]

40 Rada P, et al. Glutamato-liberigo en la kerno akcizo estas implikita en kondutisma depresio dum la PORSOLT-naĝa testo. Neŭroscienco. 2003; 119: 557 – 565. [PubMed]

41 Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. La neŭronoj de Nucleus accumbens estas perfekte agorditaj por rekompencaj kaj senpovaj gustaj stimuloj, kodigas siajn antaŭdirojn kaj estas ligitaj al motoro-eligo. Neŭrono. 2005; 45: 587 – 597. [PubMed]

42 Tremblay LK, et al. Funkciaj neŭraŭtomataj substratoj de ŝanĝita rekompenco-prilaboro en grava depresia malordo rivelita de dopaminergia sondilo. Arch Gen-Psikiatrio. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]

43 Vythilingam M, et al. Rekomendaj cirkvitoj en rezisto al severa traŭmato: FMRI-enketo de rezistemaj specialaj soldatoj. Psikiatria Res. 2009; 172: 75 – 77. [PMC libera artikolo] [PubMed]

44 Schlaepfer TE, et al. Profunda cerba stimulado por rekompenci cirkvitojn malpezigas anhedonion en refrakta grava depresio. Neuropsikofarmakologio. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]

45 Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Ripeta kokaino ŝanĝas glutamatan receptoron subunuajn nivelojn en la nukleaj akcentoj kaj ventralan tegmentan areon de ratoj, kiuj disvolvas kondutan sentivigon. J Neurochem. 1999; 72: 2397 – 2403. [PubMed]

46 Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Ĉelaj surfacaj AMPA-riceviloj en la rato-kerno akcensensas pliiĝante dum kokaina retiriĝo sed internaĵoj post kokaina defio en asocio kun ŝanĝita aktivigo de mitogen-aktivigitaj proteinoj kinases. J Neŭroscio. 2007; 27: 10621 – 10635. [PMC libera artikolo] [PubMed]

47 Anderson SM, et al. CaMKII: biokemia ponto liganta akcipanajn dopaminajn kaj glutamatajn sistemojn serĉantajn kokainon. Nat Neurosci. 2008; 11: 344 – 353. [PubMed]

48 Taha SA, Kampoj HL. Inhibicioj de nukleaj akcentaj neŭronoj kodas katenan signalon por rekompenco-direktita konduto. J Neŭroscio. 2006; 26: 217 – 222. [PubMed]

49 Frischknecht R, et al. Cerba eksterĉela matrico efikas sur la flankan moveblecon de AMPA-ricevilo kaj mallongdaŭran sinaptan plastikecon. Nat Neurosci. 2009; 12: 897 – 904. [PubMed]

50 Chen J, et al. Transgenikaj bestoj kun inducibla, celata gena esprimo en cerbo. Mol Farmakolo. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]