The Journal of Neuroscience, 6 Septembro 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4Kaj Jane R. Taylor1
1.Korespondado devas esti adresita al Jane R. Taylor, Departemento de Psikiatrio, Divido de Molekula Psikiatrio, Universitato de Medicina Universitato de Yale, Ribicoff Research Facilities, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[retpoŝte protektita]
abstrakta
Alteraciones en motivado estis implikitaj en la fizofiologio de pluraj psikiatraj malordoj, inkluzive de substanco misuzo kaj depresio. Ripetita ekspozicio al drogoj de misuzo aŭ streso scias konstante indukti la transskriban faktoron ΔFosB en la kerno accumbens (NAc) kaj dorsal striatum, efikoj hipotezitaj por kontribui al neuroadaptations en dopamine-regulita signalo. Malmulta scias, tamen, pri la specifa partopreno de ΔFosB en disregulado de apetive motivitaj kondutoj. Ni montras ĉi tie, ke indukteblan sobreexpremon de ΔFosB en NAc kaj dorsala strio de bitransgenaj musoj, aŭ specife en la kerno de ratoj de NAc per uzo de transversa genro-translokigo, plibonigita manĝaĵo-plifortigita instrumenta agado kaj progresiva proporcio respondanta. Tre similaj efektivaj efikoj estis trovitaj post antaŭa ripetita ekspozicio al kokaino, anfetamino, MDMA [(+) - 3,4-metilenedioximetetetamino], aŭ nikotino en ratoj. Ĉi tiuj rezultoj malkaŝas la potencan reguligon de motivaj procezoj de ΔFosB, kaj provizas evidentecon, ke drogoj induktitaj de drogoj en genaj esprimoj per indukto de ΔFosB ene de la kerno de NAc povas ludi kritikan rolon en la efiko de motivaj influoj sur instrumenta konduto.
Enkonduko
Ripetita drog-ekspozicio kaŭzas temporalmente dinamikajn ŝanĝojn en genaj transskriboj kiuj produktas daŭrajn neŭradadaptojn ene de la kerno accumbens (NAc) (Nestler, 2004). Ĉi tiu cerba regiono ludas kritikan rolon en procezoj de drogo kaj natura plifortigo (Kelley kaj Berridge, 2002), kvankam malmultaj estas konataj pri la transskribaj faktoroj, kiuj efikas sur konduto motivita de malfortaj, apetivaj plifortigiloj kiel manĝaĵo. ΔFosB estas faktoro de transskribo aktivigita ene de NAc kaj dorsa striatumo per kronika drog-ekspozicio (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) kaj komprenebla rado (Werme et al., 2002). Ĝi ankaŭ estas induktita en ĉi tiuj regionoj per pluraj formoj de kronika streso (Perrotti et al., 2004). La plibonigo de drogaj plifortigaj procezoj asociitaj kun indukado de striatal ΔFosB estas bone establita (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Tamen, la konsekvencoj de levitaj ΔFosB-niveloj en ĉi tiuj regionoj pri instrumenta konduto motivitaj de naturaj plifortigoj.
La agado de instrumentaj respondoj estas necesa komponanto de drog-konduto, kiu povas esti malregula aŭ nefleksebla, kiel la transiro al la toksomanio progresas (Jentsch kaj Taylor, 1999; Berke kaj Hyman, 2000; Berridge kaj Robinson, 2003; Everitt kaj Robbins, 2005). La NAC estas implikita en multaj aspektoj de instrumenta konduto kun graveco por toksomanio (Balleine kaj Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano kaj Everitt, 2004b; Everitt kaj Robbins, 2005). Sekve ĝi verŝajne, ke neuroadaptacioj indikitaj de drogoj en la NAC povus influi la agadon de instrumentaj agoj. Efektive, kronika kokain-ekspozicio plibonigas sarosezon-plifortigitan instrumentan agadon (Miles et al., 2004) kaj manipuladoj pensitaj por bloki neuroplastecon ene de la kerno de NAc, inkluzive de inhibo de PKA (proteino kinase A) aŭ proteina sintezo, interfiere kun nutraĵoj-rekompencitaj instrumentaj respondoj (Baldwin et al., 2002; Hernández et al., 2002). La kerno de NAC ankaŭ mezuras la motivan efikon de kondiĉoj de kondutado de instrumenta konduto (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Salono et al., 2001; Di Ciano kaj Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), havigante neurobiologian substraton per kiu ΔFosB-indukto povus efike influi instrumentan efikecon kaj motivon por apetitivaj plifortigiloj kiel manĝaĵo, akvo aŭ drogoj de misuzo.
Ĉi tie, ni esploras la efikojn de ΔFosB pri nutraĵaj instrumentaj kondutoj per du komplementaj genetikaj alproksimiĝoj: (1) indukteblan sobreexpremon de ΔFosB ene de la NAc kaj dorsa striatumo de bitransgenaj musoj (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) kaj (2) overexpression de ΔFosB en la kerno NAc specife per uzo de viral-amasigita geno-translokigo en ratoj. Ni ankaŭ taksis ĉu antaŭa ripetita ekspozicio al kokaino, anfetamino, (+) - 3,4-metilenioximetetetamino (MDMA), aŭ nikotino, sub kondiĉoj raportitaj por pliigi ΔFosB, plibonigus manĝaĵon-plifortigitan instrumentan respondon kaj / aŭ motivon uzante progresivan kalendaron, kiel estis montrita por drog-plifortigita memregado (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). Niaj rezultoj pruvas konstantajn efikojn de ΔFosB pri instrumenta konduto kaj sugestas, ke ĉi tiu transskriba faktoro povas agi en la kerno NAC kiel reguligilo de motiviga funkcio.
Materialoj kaj metodoj
Bestoj kaj bestoj
Eksperimente naiva Sprague Dawley ratoj estis akiritaj de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Masoj bitransgenaj 11A-musoj estis derivitaj de kruco inter homozigaj transgenaj musoj esprimantaj neuron-specifa enolase (NSE) -tTA-tetraciklinan transactivilon-proteinon (linio A) kaj musoj esprimante TetOp (tetraciclin-respondema iniciatinto) -ΔFosB (linio 11); la gepatraj linioj estis subtenitaj sur miksita miksita fono (50% ICR kaj 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Ĉi tiuj bitransgenaj musoj 11A esprimas ΔFosB nur kiam: (1) ambaŭ transgenes estas prezencoj en la sama ĉelo, kaj (2) la transskriba aktivigo de tTA ne estas detenita de la ĉeesto de tetraciclinaj antibióticos kiel ekzemple dikiciklino. La administrado de doksikiklino al ĉi tiuj musoj povas tiel praktiki tempon pri la esprimo de ΔFosB kaj esti uzata por malhelpi la esprimon dum la disvolviĝo; efektive, la dikiccina administrado estas asociita kun neniu detektinda likva esprimo de ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Aliflanke, la 11A-linio de bitransgenaj musoj estis elektita por la aktualaj eksperimentoj, ĉar ili montras espriman ŝablonon, kiu estas ĉefe limigita al dinorfinaj enhavantaj striataj neŭronoj (kaj NAc kaj dorsa striatumo), tre similaj al la ŝablono de ΔFosB-indukto per kronika drogo ekspozicio (Kelz et al., 1999). Plie, la kvantigo de ĉi tiu striata esprimo de ΔFosB estis kalkulita antaŭe (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). La musoj estis generitaj en la Universitato de Teksaso Sudokcidenta kaj konservis kaj provis en la instaladoj de Yale. Laŭlonge de gestado kaj evoluo, ĉiuj musoj estis subtenitaj sur doksikiklino ĝis 8-9-semajnoj de aĝo ĉe koncentriĝo de 100 μg / ml en la trinkakvo, kondiĉoj konataj por konservi TetOp-movitajn transgenes en la "ekstere" ŝtato, kaj uzis komencanta 6 semajnoj de doksikiklino kiam ΔFosB-esprimo fariĝas maksimuma (Kelz et al., 1999). Ĉiuj eksperimentoj implikis la komparon de musitistoj bitransgenaj kontraŭ kontraŭklaciklino, kiu mem ne havas efikon sur motivita konduto (Kelz et al., 1999; McClung kaj Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Ĉiuj eksperimentaj aferoj estis loĝigitaj en paroj (ratoj) aŭ en grupoj (musoj, kvar ĝis kvin per kaĝo) sub kontrolita temperaturo kaj humideco sub 12 h lumo / malhela ciklo (malpezigi ĉe 7: 00 AM kaj ekstere ĉe 7: 00 PM). Oni permesis almenaŭ 7 d adaptiĝi al la loĝejoj antaŭ iu ajn studo. Bestoj rajtis aliron al akvo en ĉiuj tempoj kaj limigita aliro al manĝaĵo, kiel estas detala sube. Ĉiuj bestoj uzitaj laŭ la Nacia Institutoj pri Sano-Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj kaj estis aprobitaj fare de la Bestoj pri Prizorgado kaj Uzo ĉe Universitato de Teksaso Sudokcidenta kaj Jalea Universitato.
drogoj
Kokaino-hidroklorido [bonkore provizita de la Nacia Instituto pri Drog-Misuzo (NIDA)], d-amphetamine sulfate (Sigma, St. Louis, MO), MDMA-hidroklorido (bonkore provizita de NIDA), kaj (-) - nikotina hidrogeno tartrato (Sigma ) estis solvitaj en senfina fiziologia salino (0.9%) kaj injektita intraperitone al volumo de 5 ml / kg (musoj) aŭ 2 ml / kg (ratoj). La pH de la nikotina solvo estis aranĝita kun natrio-bukarbonato antaŭ injekto.
Veraktoroj virales
Viral-amasigita geno-translokigo estis farita kiel antaŭe priskribita (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). En definitiva, cDNAs kodantaj la specifajn proteinojn estis enmetitaj en la herpes-simplan viruson (HSV) amplicon HSV-PrPUC kaj pakitaj en la virus uzante la helpanton 5dl1.2. La vektoroj veturantaj esprimoj de ĉu HSV-LacZ, kodantaj por la kontrolo-proteino β-galactosidasa aŭ HSV-ΔFosB, koditaj por ΔFosB, estis poste infuzitaj en la kernon NAc laŭ la eksperimenta protokolo.
Eksperimenta proceduro
Skizo.
Eksperimento 1 ekzamenis la efikojn de antaŭa ripetita drog-ekspozicio pri nutraĵo-plifortigita instrumenta agado kaj progresiva rilatigado. Ratoj estis hazarde dividitaj en kvin eksperimentajn grupojn (n = 9-10 / grupo). Ĉi tiuj grupoj ricevis dufoje ĉiutage injektojn (intraperitonele; ĉe 9: 00 AM kaj 5: 00 PM) kun salina aŭ unu el la sekvaj drogoj: nikotino, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; kokaino, 15 mg / kg; aŭ anfetamino, 2.5 mg / kg por 15 sinsekvaj tagoj. La dozo estis elektita surbaze de niaj antaŭe eldonitaj datumoj (Taylor kaj Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), kaj la drog-induktita lokomotila stimulo estis monitorita dum kuracaj tagoj 1 kaj 15. Post 5 d de retiriĝado, bestoj estis trejnitaj sur instrumenta respondo por 10 sinsekvaj tagoj kaj poste provita pri progresiva rilato respondante la sekvantan tagon. Du bestoj estis ekskluditaj de la statistika analizo ĉar ili ne akiris la instrumentan respondon, farante ne pli ol unu aktivan levilon respondon pri ĉiu el la tri finaj kunsidoj.
Eksperimentoj 2 kaj 3 ekzamenis la efikojn de induktebla striata sobreexpremado de ΔFosB en bitransgenaj musoj sur instrumenta agado kaj respondante progresivan rilaton de plifortigo. La induktebla sobreexpremado de ΔFosB en ĉi tiuj musoj antaŭe pruvis imiti la efikojn de ripetita droga ekspozicio en la lokomotoro kaj paradizoj de prefereco kondiĉitaj (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Ĉi tiuj musoj povas provizi kritikajn informojn pri la kontribuo de striatal ΔFosB al specifaj kondutnaj procezoj. Genotipaj masklaj musoj estis subtenitaj sur doksikiklino aŭ estis ŝaltitaj por tiri akvon ĉe 8 semajnoj. Eksperimentoj estis komencitaj post 6 semajnoj de doksikiklina retiriĝado, en kiu tempo transgena esprimo estas maksimuma (Kelz et al., 1999). En eksperimento 2, bestoj (n = 16) estis manĝaĵo restriktita kaj trejnita sur la instrumenta proceduro priskribita sube (vidu sube, Instrumenta respondo kaj progresiva rilatprovizo) por 10 sinsekvaj tagoj. Post la kompletigo de instrumentaj provoj, kokaino-induktita lokomotoro stimulado estis taksita en ĉi tiuj musoj. En eksperimento 3, aparta grupo de musoj (n = 18) estis trejnita sur la instrumenta respondo por 10 sinsekvaj tagoj sub kondiĉoj dum kiuj maksimumo de 50-plifortigiloj estis transdonitaj. En la tago 11, ĉiuj musoj estis provitaj pri progresiva rilato respondante. En la tago 12, ni determinis la efikojn de plifortigo de devaluado per prefereco pri progresiva rilatigado.
Eksperimentoj 4 kaj 5 ekzamenis la efikojn de vira amaskomunikila sobreexpremado de ΔFosB specife ene de la NAc. Eksperimento 4 testis la efikojn de ΔFosB sobreexpremi sur instrumenta agado. Ĉi tie, ratoj estis infuzitaj kun HSV-ΔFosB (n = 8) aŭ HSV-LacZ (n = 8) en la kerno NAc kaj trejnis sur la instrumenta proceduro komencanta 40 h poste. Post ĉiutagaj kunsidoj de 10, bazaj aktivecaj niveloj estis taksitaj por ĉiuj bestoj en la lokomotora aktiveco-viglado ekipaĵo kiel priskribita sube (vidu sube, Locomotor-aktiveco). Eksperimento 5 taksis la efikojn de NAC ΔFosB sobreexpremi specife sur progresiva rilato respondanta. Ĉi tie, la ratoj estis unue trejnitaj por 15 sinsekvaj tagoj, atribuitaj al eksperimentaj grupoj, kaj poste infuzitaj kun HSV-ΔFosB (n = 8) aŭ HSV-LacZ (n = 7) en la kerno NAc. Bestoj estis senatendaj kaj senkurataj por 4 d por permesi ΔFosB-esprimon al pinto. En la tago 5 post infuzaĵo, ĉiuj bestoj estis provitaj por levilo premante la progresivan kalendaron. Post la lasta tago de provado, ĉiuj ratoj estis mortigitaj kaj la lokigo de infuzaĵaj kanonoj en la kerno de NAc kontrolita historie. Bazita sur la lokigo de infuzaĵoj, du ratoj estis ekskluditaj de eksperimento 4 kaj unu rato de eksperimento 5.
Karakterizo de gen-esprimo estis farita en aparta grupo de bestoj. Ĉi tie, HSV-LacZ estis infuzita en la NAc kernon kaj bestojn estis mortigitaj 3 d poste. La esprimo de β-galactosidasa estis poste taksita immunohistokeme.
Agado de lokomotoro.
Locomotor-aktiveco estis mezurita per agado-metroj (Digiscan besto-monitoreo; Omnitech Electronics, Columbus, OH). La agado-metroj estis ekipitaj per du vicoj da transruĝaj fotigiloj, ĉiu vico konsistanta el 16-sensiloj metitaj de 2.5-cm. La agado-metroj estis kontrolitaj kaj datumitaj de la aktiveco-metroj kolektitaj per komputila komputilo per la Micropro-programaro (Omnitech Electronics).
La eksperimentaj bestoj estis metitaj en travideblaj plastaj skatoloj (25 × 45 × 20 cm), kiuj estis metitaj en la aktivecon metrojn. Bestoj estis komence permesitaj alveni al la lokomotora aktiva registrado por 30-min. En iuj eksperimentoj, bestoj estis poste elprenitaj, injektitaj per kokaino, anfetamino, nikotino aŭ veturilo laŭ la eksperimenta dezajno kaj reen en la skatolojn. La lokomotila aktiveco estis tiam registrita por 60-min, komencante 5-min post droga injekto por eviti nespektan injekton-induktita hipermotilecon. Ĉiuj eksperimentoj estis faritaj dum la lumo-fazo de bestoj (inter 9: 00 AM kaj 6: 00-PM).
Instrumentaj respondaj kaj progresivaj proporcioj.
Respondema instrumento estis taksita per normaj operaj ĉambroj por ratoj (30 × 20 × 25 cm) aŭ musoj (16 × 14 × 13 cm) kontrolitaj de la MedPC-softvaro (Med Associates, St. Albans, VT). Ĉiu ĉambro estis loĝigita en son-mildiĝanta ekstera ĉambro ekipita kun blanka brua generatoro kaj fervorulo por redukti la efikon de ekstera bruo. Doma lumo muntita sur la malantaŭa muro lumigis la ĉambron. Peleta dispensilo transdonis manĝaĵojn (20 aŭ 45-mg; Bio-Servo, Frenchtown, NJ) kiel la plifortigilo en la revuon. Ĉefaj eniroj estis detektitaj de fotokelilo muntita super la reaktivilo. En ĉi tiu revuo estis lumo de stimulo. Por ratoj, unu levilo estis metita sur ĉiu flanko de la revuo. Por musoj, du nazopolaj aperturoj estis metitaj sur la malantaŭa muro de la ĉambroj (tio estas, kontraŭe al la reinforcer magazine).
Dum la 5 d tuj antaŭ la komenco de trejnado, bestoj estis limigitaj al 90-a min aliro al manĝaĵoj ĉiutage kaj elmontritaj al aknoj bazitaj en aknoj (musoj, 20 mg, ratoj, 45 mg) en siaj hejmaj kaĝoj. Dum la periodo de provado, manĝaj pilatoj estis intermite disponeblaj en la operantaj ĉambroj laŭ la konduto protokolo (vidu sube) same kiel en senlimaj kvantoj en la hejma kaĝo por 90-min, komencante 30-minon post la ĉiutaga provo-sesio. Ĉi tiu manĝaĵo-aranĝo permesas al ĉiu individuaj bestoj atingi sian individuan saten-punkton kaj reduktas la variablon kaŭzitan de konkurado inter regantaj kaj subordigitaj bestoj. En niaj manoj, ĉi tiu horaro permesas malrapidan pezan akiron post la komenca peza perdo al ~85-90% de liberaj manĝaj pezoj. Bestoj de bestoj estis kontrolataj dum la eksperimento.
Ĉiuj subjektoj estis komence habituataj al la prova aparato por 2 d; Dum ĉi tiuj kunsidoj, manĝaĵoj estis transdonitaj en la revuigan revuon en fiksita horaro 15 s (FT-15). Komencante la sekvan tagon, la subjektoj ricevis ĉiutagajn kunsidojn por 10 sinsekvaj tagoj. Respondante por manĝaĵo estis provita bazita sur antaŭe eldonitaj instrumentaj kondiĉoj de kondiĉoj (Baldwin et al., 2002b). Respondante sur la ĝusta (ie, aktiva) levilo / nazopovo estis plifortigita, dum respondante sur la alia (senaga) levilo / nazopovo ne havis planitajn konsekvencojn. La pozicio de la aktiva nosepoke aŭ levilo (maldekstra / dekstra) estis ekvilibrigita por ĉiuj eksperimentaj grupoj. Kompletigo de la responda postulo (vidu sube) rezultigis komencon de la revuo-stimulo-lumo, sekvita 1-a poste per liverado de ununura manĝaĵo. Du sekundoj poste, la stimulo lumo estis malŝaltita. La unuaj 10-plifortigiloj estis sukcesitaj post sukcesa plenigo de respondo laŭ riparita proporcio (FR1) horaro, post kiu pelletoj estis haveblaj post respondado pri varia variablo (VR2) horaro. La kunsido daŭris por 15-min.
Eksperimentoj 3 (musoj) kaj 5 (ratoj) uzis alternativajn trejnajn horarojn por eviti la eblajn efikojn de diferencoj en instrumenta agado dum trejnado en posta progresiva rilato respondanta (detala sube). En eksperimento 3, musoj estis trejnitaj sur FR1-horaro por 2 d kaj poste sur FR2-horaro por 8 d. La unua 3-d de provoj uzis 60-min-sesiojn. En la lastaj 7-trejnado, la kunsido estis nuligita kiam 50-plifortigiloj estis akiritaj. En eksperimento 5, ratoj estis trejnitaj sur la FR1 / VR2-horaro en 15-minaj sesioj kiel priskribis supre por ĉiuj aliaj eksperimentoj kun du esceptoj. Unue, maksimuma nombro de 150-pelletoj / kunsido estis transdonita. Due, ĉi tiuj bestoj ricevis 5ajn pliajn tagojn da trejnado (tio estas, tuta de 15 d) por permesi starigon de stabila agado antaŭ ajna eksperimenta manipulado.
Bestoj ankaŭ estis provitaj respondi por manĝaĵo en progresiva rilata horaro de plifortigo. En ĉi tiu provo, la respondo-kondiĉo por akiri manĝaĵon estis komencita kiel FR1-horaro sed iom post iom pliigis 2 por akiri postajn plifortigilon (tio estas, 1, 3, 5, 7 ..., X + 2-respondoj). En la ekspluatado pri kuracado uzante ratojn, la horaro estis iom post iom pliigita per 5, donante finalan horaron de 1, 6, 11, 16 ..., X + 5. Ĉiuj aliaj parametroj estis identaj al la trejna proceduro menciita supre. La provo estis nuligita kiam neniu aktiva respondo estis farita por 5-min.
Reinforcer devaluation.
La efiko de plifortigo de devaluado estis ekzamenita per plifortiga specifa preferado. Ĉi tie, musoj estis permesitaj manĝi senlimajn bazajn manĝaĵojn en sia hejma kaĝo dum 3 h antaŭ provi la progresivan horaron de plifortigo kiel priskribis pli supre.
Kirurgiaj teknikoj.
Bestoj estis anestezitaj per Equithesin [miksaĵo enhavanta pentobarbitalon (35 mg / kg) kaj cloralhidrato (183.6 mg / kg) en etanolo (10% v / v) kaj propilena glicolo (39% v / v); administrita ĉe 4.32 ml / kg, ip]. Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) estis kirurgie enplantitaj celitaj super la NAc-kerno, uzante Kopf-stereotikan teamon. La stereotikaj koordinatoj uzataj rilate al bregma estis la sekvaj: antaŭa / posterior, + 1.5 mm; flankaj / mediaj, ± 1.5 mm; ventral / dorsa, -6.0-mm (Paxinos kaj Watson, 1986). La kanoj estis ankrumitaj al la kranio uzante ŝraŭbojn kaj dentan cementon. Obturadores estis metitaj en la gvidajn kanulojn por eviti blokadon. Post kirurgio, bestoj estis submetitaj al norma postopera prizorgo kaj estis permesitaj rekuperi por 5 d antaŭ la komenco de iu eksperimento.
Infuzoj.
Intracerebraj infuzoj de viraj vektoroj estis faritaj duflanke 40 h antaŭ la apero de trejnado (vidu sube). Injektoj (31-kalibro), etendantaj 1-mm sub la pinto de la gvidaj kanonoj, estis malrapide malaltigitaj samtempe en la maldekstre kaj dekstre NAc, kaj 1.0 μl / flanko estis malplenigita dum 4-min-periodo ĉe infuza imposto de 0.25 μl / Min uzanta microinfusion pumpon (PHD-5000; Harvard Apparatus, Holliston, MA). La infuzaĵaj nadloj restis en loko por 1 min post kiam la infuzaĵo estis kompletigita, kaj la manikaj kanonoj estis anstataŭigitaj. La lokigoj de cannula estis kontrolitaj histologie post la realigo de la eksperimentoj de konduto (vidu Fig. 6B), kaj nur bestoj kun korekte metitaj kanoj estis inkluzivitaj en la statistika analizo de la eksperimentaj datumoj.
Histologiaj analizoj kaj malhelpoj.
Post la realigo de la eksperimentoj, bestoj, kiuj ricevis kirurgiojn kiel parton de la eksperimento, estis anestezitaj kun Equithesin kaj perfortis transkartike kun 0.1 m PBS (5 min) kaj 10% formalin (10 min) laŭ normaj proceduroj. Brainoj estis fiksitaj en formala kaj poste metitaj en fosfato-buferita sucrose-solvo (30%). Ĉiuj cerboj tiam estis tranĉitaj en sekcioj de 40 μm sur microtomio kaj uzitaj por histologiaj analizoj de kandula loko kaj proteino-esprimo.
Cannula-lokigo estis farita en sekcioj kontraŭklaĉitaj kun neŭtralaj ruĝaj kaj muntitaj sur mikroskopaj diapozitivoj en distirena plastigilo kaj xileno (DPX) post etanola deshidratación. Immunohistoĥemio estis farita kiel antaŭe priskribita (Hommel et al., 2003). En resumo, esprimo de β-galactosidasa post HSV-LacZ-infuzo estis determinita per immunofluoreska dolo uzante kapro anti-β-galactosidase primara antikorpo (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). Post nokta inkubado, sekcioj estis malvarmigitaj kaj poste kovris kun fluoreska azeno kontraŭ-kapra malĉefa antikorpo konjugaciita al Cy2 (1: 200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Sekcioj estis lavitaj denove sekvitaj per etanola deshidratación kaj muntado en DPX. Adaj kontrolaj sekcioj estis traktitaj identike sen la inkludo de primaraj antikorpoj. Immunofluorescence estis taksita je 520 nm uzante a Zeiss (Oberkochen, Germanio) mikroskopo kun FITC-filtrilo kaj bildoj kaptitaj ĉe identaj ekspozicioj kun Zeiss Sistemo de bildoj de Axiovision.
statistikoj
La datumoj de ĉiuj eksperimentoj estis taksitaj per unu-, du- aŭ tridirekta ANOVA sekvita de la post-hoc testo de Scheffe aŭ Dunnett, korektante multoblajn komparojn, kie konvene, uzante la sinsekvan malakceptan teston de Holm. Valoro de p ≤ 0.05 estis konsiderata statistike signifa.
rezultoj
Eksperimento 1: efikoj de ripetita droga ekspozicio pri instrumenta agado kaj progresema respondo
Por konfirmi, ke nia ripetita droga ekspozicio paradigma produktis funkcie signifajn neŭtadaptojn, ni unue taksis lokomotivan senton kiel prototipan kondutan mezuron de kronika droga ago. Ratoj estis donitaj dufoje ĉiutage injektoj de nikotino (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), kokaino (15 mg / kg), aŭ anfetamino (2.5 mg / kg), kaj lokomotoro estis provita post la unua injekto sur kuracaj tagoj 1 kaj 15 (suplementa Fig. 1A-E, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo). Statistika analizo malkaŝis gravan traktadon per tage interago (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). Kun la escepto de MDMA (p = 0.62), ĉiuj drogoj induktis signife pli grandan lokomotivan aktivecon (te sentivecon) en la tago 15 kompare kun la tago 1 (nikotino, p ≤ 0.001; kokaino, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.01). Ripetitaj salaj injektoj havis nenian efikon. Neniu el la drogaj traktadoj ŝanĝis baseline locomotor-aktivecon mezurita dum la periodo de kutimigo en la tago 15 (suplementa Fig. 2A, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo).
Kvin tagojn post la lasta droga injekto, ni ekzamenis la efikojn de antaŭa ripetita nikotino, MDMA, kokaino aŭ anfetamina ekspozicio pri manĝaĵo-plifortigita instrumenta konduto. La datumoj estas prezentitaj por ĉiu drogo aparte en figuro 1A-H uzanta la saman salineran grupon por komparoj. Ni trovis tiun antaŭan ekspozicion al ĉiu ĉi tiuj drogoj signife kaj elekte pliigis manĝaĵon-plifortigitan instrumentan respondon (traktado per levilo per trejnado, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; Post-analizo: nikotino, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; kokaino, p ≤ 0.01; anfetamina, p ≤ 0.001). La konstanta alto en responda instrumento observita ĉe asimptota agado sugestis ebla pliboniĝon en motivado, konforme al antaŭe raportitaj pliigoj post ripetita psikostimulanta ekspozicio (vidu Diskuto). Ni do provis, ĉu antaŭa ripetita drog-ekspozicio plibonigis motivon per progresiva raporta horaro. Ekzistis statistika efiko de antaŭa drog-ekspozicio respondante sur la aktiva levilo (traktado de levanta interago, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Figo. 2A) same kiel la fina rompunkto (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Figo. 2B). Pliaj analizoj montris, ke ĉiuj traktadoj pliigis la nombro da aktivaj respondoj (nikotino, p ≤ 0.001; MDMA, p ≤ 0.05; kokaino, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.001) kaj la rompunkto (nikotino, p ≤ 0.001; MDMA , p ≤ 0.01; kokaino, p ≤ 0.0001; ampetamino, p ≤ 0.0001) konsekvenca kun efiko de ĉi tiuj traktadoj sur motivado. Pro la manko de efiko de la drogoj sur baza linio-loka aktiveco, kaj la manko de efiko sur senaktiva movilo premas, ĝi estas neprobabla, ke la pli granda respondo por manĝaĵo sub ĉi tiuj kondiĉoj reflektas nespektajn pliiĝojn en motoro-aktiveco.
Figuro 1.
Efekto de antaŭaj ripetitaj injektoj de nikotino (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kokaino (15 mg / kg), aŭ anfetamino (2.5 mg / kg) dufoje ĉiutage por 15 d sur posta instrumenta konduto. La bestoj estis testitaj kune, sed por klareco la efikoj de ĉiu drogo estas prezentitaj aparte, uzante la saman salin-traktan kontrolon grupon. A (aktivaj respondoj) kaj B (senagaj respondoj) montras la efikojn de antaŭa nikotina ekspozicio; C, D, MDMA; E, F, kokaino; G, H, anfetamino. Datumoj estas reprezentitaj kiel rimedoj ± SEM.
Figuro 2.
Efiko de antaŭa ripeta traktado (dufoje ĉiutage, 15 d) kun saloza, nikotino (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), kokaino (15 mg / kg), aŭ amfetamino (2.5 mg / kg) sur instrumenta respondado laŭ progresema rilatuma plano de plifortigo. Datumoj estas reprezentataj kiel rimedoj ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Saline; Nic, nikotino; Kokoso, kokaino; Amf, amfetamino; PR, progresema rilatumo.
Antaŭa drog-ekspozicio ankaŭ havis neniun efikon sur korpa pezo registrita antaŭ manĝa limigo, en la unua aŭ lasta tago de instrumenta trejnado, aŭ tuj antaŭ la progresiva rilato (suplementa Fig. 2B, disponebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo). La limigita manĝa aliro por 3 d unue reduktis korpon de pezo al averaĝa 91-92% de liberaj manĝaj pezoj. Je la fino de kondukaj testoj, pezoj revenis al 97-99% de prerestriction korpo-pezo, kaj neniu diferencoj estis observitaj inter drogofuzitaj kaj saline-traktataj bestoj. Alteraciones en korpa pezo kaj diferencoj en malsato aŭ apetito devus ne kontribui signife al la observita plibonigo de instrumenta agado aŭ motivado.
Eksperimento 2: indukebla sobreexpremado de ΔFosB en bitransgenaj musoj; instrumenta agado
Ni poste ekzamenis ĉu instrumenta efikeco ankaŭ pliiĝis en bitransgenaj musoj kiuj induceble sobreexpremas ΔFosB kun markita selectiveco en la NAc kaj dorsa striatumo (Kelz et al., 1999). En ĉi tiu eksperimento, ΔFosB-sobreexpremaj musoj estis komparitaj kun luŝmaj kontroloj, kiuj ne sobreexpremas ΔFosB ĉar ili estas subtenitaj sur doksikiklino (vidu Materialoj kaj Metodoj). Ni trovis, ke sobreexpremado de ΔFosB signife pliigis manĝaĵon-plifortigitan respondon (gen-esprimo per levilo per trejnado, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Figo. 3A). La nombro de nosepoke respondoj faritaj en la senaga aperturo ne diferencis inter la du grupoj (Figo. 3B). Kune, ĉi tiuj datumoj indikas ke ΔFosB sobreexpremado en NAc kaj dorsa striatumo selective pliigis instrumentan agadon
figuro 3
Efekto de induktita striata sobreexpremado de ΔFosB en bitransgenaj musoj sur instrumenta agado. A, Aktivaj respondoj. B, Senaktivaj respondoj. Datumoj estas reprezentitaj kiel rimedoj ± SEM.
Por forĵeti ke la plibonigo de instrumenta agado en ΔFosB-sobreexpremaj bestoj povus esti klarigita per ŝanĝoj en apetito aŭ malsato, korpa pezo estis registrita antaŭ manĝa limigo kaj en la unuaj kaj lastaj tagoj de trejnado. ΔFosB havis neniun efikon sur korpa pezo antaŭ manĝa limigo, nek ekzistis efiko sur korpa pezo dum kondukaj provoj. Ĉi tie, limigita manĝa aliro por 3 d reduktis korpa pezo al mezumo de 87-89% de liberaj manĝaj pezoj. Je la fino de kondukaj provoj, bestoj de pezo estis 97-99% de prerestriction-korpa pezo, kun ekvivalentaj ŝanĝoj viditaj en la ΔFosB kaj kontrolo de musoj (suplementa Fig. 3A, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo). Ĝi estas tiel neprobabla, ke eblaj efikoj de ΔFosB-sobreekspremado pri malsato aŭ apetito povus konsideri pliboniĝojn en instrumentaj respondoj observitaj.
Kiam la provo pri instrumenta agado estis kompletigita, ΔFosB sobreexpremado ne ŝanĝis la bazan lokomotivan aktivecon mezuritan dum 30-a periodo (suplementa Fig. 3B, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo). Ĉi tiu observo subtenas la vidpunkton, ke nekonforma ŝanĝo en aktiveco ne kontribuas al la plibonigita instrumenta agado observita en ĉi tiuj bestoj. Tamen, ΔFosB-sobreexpremantaj bitransgenaj musoj estis raportitaj por montri plibonigitajn lokomotorrespondojn al akra kaj ripetita kokaino (Kelz et al., 1999). Ĉar ni uzis iomete malsaman horaron de retiriĝado de doksikiklino por indukti genan esprimon (6-semajnoj kun manĝaĵo-limigo), ni konfirmas ĉi tiun fenotipon. Efektive, la musoj ΔFosB-sobreexpremantaj pruvis signife pli grandan kreskon en lokomotoro, kiam ili estis injektitaj kun kokaino kompare kun iliaj sorĉemaj kontroloj konservitaj sur doksikiklino (traktado de geno-esprimo, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (suplementa Fig. 3C, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo).
Eksperimento 3: indukebla sobreexpremado de ΔFosB en bitransgenaj musoj; progresiva rilatumo
Konsiderante ke antaŭa ekspozicio de drogo induktas striatan ΔFosB (Nestler et al., 2001) kaj estis trovita ĉi tie por pliigi progresivan rilaton respondante, ni poste provas ĉu transgena striata sobreexpremado de ΔFosB ankaŭ pliigas rendimenton en progresiva rilatprogramo de plifortigo. Nova grupo de musoj estis trejnita pri instrumentaj respondoj sub kondiĉoj (vidu Materialoj kaj Metodoj), kiuj ne produktis signifajn diferencojn en instrumenta agado antaŭ provado pri progresiva rilato respondanta (F(1,16) <1). Tamen en la progresa proporcia testo ni observis signifan genan esprimon per levila interago (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Figo. 4A) kaj trovis, ke ΔFosB-sobreexpremaj musoj, kompare kun la muskolmaj musoj, konservitaj sur doksikiklino, faris pli multajn aktivajn respondojn (p ≤ 0.05), dum la nombro de neaktivaj respondaj respondoj ne estis malsama. ΔFosB-sobreexpremaj musoj ankaŭ atingis pli altan rompan punkton (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Figo. 4B). Ĉi tiuj datumoj sugestas ke, kiel antaŭa psikostimulanta ekspozicio, striata sobreexpremado de ΔFosB pliigas motivon. Pro tio ke la nombro de senagaj respondoj ne estis ŝanĝita en la ΔFosB-sobreexpremantaj musoj, nespektaj pliigoj en aktiveco ne verŝajne kontribuas al ĉi tiuj efikoj. Ĉi tiu vidpunkto estis plua subtenata per taksadoj de baza linio-loka aktiveco, en kiu ne estis diferenco inter musoj sobreexpremantaj ΔFosB kaj lutermastrumajn musojn konservitajn sur doksikiklino. Neniu malpura diferenco en korpa pezo inter ΔFosB-sobreexpremaj kaj kontrolaj bestoj estis evidenta kiel mezurita dum la testo. Tiel, kvankam ΔFosB-sobreexpremaj bestoj elsendos pli da nutraĵaj instrumentaj respondoj, ili ne ŝajnas konsumi pli da manĝaĵoj kiam ĝi estas libere havebla. La plej verŝajna klarigo por ĉi tiu observo estas, ke kvankam la motivado determinas kiom malfacile besto laboros por akiri plifortigilon, multaj pliaj faktoroj (apetito, satateco, metabola stato ktp) influas nutradan konduton kaj la efektivan konsumon de manĝaĵo.
Figuro 4.
Efiko de induktebla troesprimo de FosB ĉe bitransgenaj musoj sur instrumenta reago laŭ progresema rilatuma plano de plifortigo, antaŭ kaj post sateco-induktita plifortiga devaluado. A, B, Bazlinio: levilaj respondoj (A), rompopunkto (B). C, D, Post malplivalorigo de plifortigilo: levilaj respondoj (C), rompopunkto (D). Datumoj estas reprezentataj kiel rimedoj ± SEM. * p <0.05.
La ΔFosB-bitransgenaj musoj uzataj ĉi tie esprimas ΔFosB laŭlonge de la striatumo. Pro tio ke la ventral-striatumo (inkluzive de la NAC) estis implikita en motivaj procezoj, la dorsa striato argumentas esti implikita en la akiraĵo de instrumentaj kutimoj (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Kvankam ni ne observis diferencojn en instrumenta agado dum la trejna fazo uzanta malaltan kotizon kun maksimaj plifortigoj, kondiĉoj relative rezistantaj al la evoluo de instrumentaj kutimoj (Dickinson, 1985), ĝi eblas, ke la starigo de kutimoj povus influi respondi sub la progresiva raporta horaro. Ĉi tiu ebleco estis provita rekte per taksado de la efiko de plifortigi devaluadon per preferado pri progresiva rilato respondanta. Tia prefereco malakceptis la efikon de ΔFosB pri progresiva rilato respondanta, sen diferencoj en respondaj aŭ rompitaj punktoj observitaj inter ΔFosB-sobreexpremado kaj kontrolo de musoj (F(1,16) <1) (Figo. 4C, D). Kune, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke striata sobreexpremado de ΔFosB ne ŝanĝis la sentivecon al ŝanĝoj en la valoro de rekompencaj rezultoj uzanta ĉi tiun testan horaron. Prefere, la responda instrumento observita en la progresiva rilatprogramo ŝajnas esti celita kaj la pliigita rompita punkto observita en ΔFosB-sobreexpremantaj musoj verŝajne povas esti al pliigita motiviĝo kaj ne al levitaj kutimaj respondoj.
Eksperimento 4: vira-interrompita sobreexpremado de ΔFosB en la kerno NAc: instrumenta agado
Por taksi ĉu ΔFosB sobreexpreme elekteble en la NAC povus rimarki la konduton observitan en la bitransgenaj musoj, ni infuzis HSV-ΔFosB aŭ HSV-LacZ kiel kontrolon, selektive en la NAc kernon de ratoj kaj studis la efikon de ĉi tiu manipulado pri manĝaĵo -reŝirita instrumenta agado (Figo. 5A, B). Post revuo trejnanta, HSV-ΔFosB aŭ HSV-LacZ estis infuzitaj en la NAc kernon 40 h antaŭ la iniciato de kondukaj provoj. Oni montras la lokon de la infuzaĵo kaj la amplekso de vira-amaskomunika geno-esprimo figuro 6, A kaj B. NAc-infusioj de HSV-ΔFosB produktis daŭran kreskon en la nombro de aktivaj respondoj faritaj (gen-esprimo per levilo, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Figo. 5A), kiu persistis dum la eksperimento. Ĉi tiuj efikoj estis selectivaj, ĉar ne estis signifaj efikoj de ΔFosB sobreexpremado ene de la kerno NAc sur la nombro de senagaj respondoj (Figo. 5B) aŭ sur baza linio-loka aktiveco registrita la tagon post la finaĵo de la eksperimento (datumoj ne montritaj). La sobreexpremado de ΔFosB en la NAc tiel mimis la kondutajn efikojn de antaŭa droga ekspozicio aŭ striata sobreexpremado de ΔFosB.
Figuro 5.
Efekto de infuzoj de HSV-ΔFosB en la NAc kernon antaŭ trejnado sur instrumenta respondo. A, Aktivaj respondoj. B, Senaktivaj respondoj. Datumoj estas reprezentitaj kiel rimedoj ± SEM.
Figuro 6.
A, Lokigoj de infuzaĵoj por la veraj vektoroj-eksperimentoj. Supro, La plenaj nigraj rondoj respondas al la intenca loko de infuzaĵo. Nur infuzoj faritaj en ~0.5-mm de ĉi tiu areo (te, ene de la kerno de NAc), kiel indikis la cirklo, estis konsiderataj akcepteblaj. Bestoj kun infuzoj faritaj ekstere de ĉi tiu areo estis ekskluditaj de statistikaj analizoj. Fundo, Infuzia retejo ene de la NAc en reprezenta besto. B, Immunohistochemical verification de proteina esprimo post infuzaĵo de HSV-LacZ. La supraj paneloj pruvas β-galactosidase-esprimon ene de la kerno NAc (2.5 kaj 10-a-pliigo). La fundaj paneloj pruvas la mankon de immunofluoresko en apudaj kontrolaj sekcioj uzanta la saman immunohistochemian proceduron sen la inkludo de la primara antikorpo.
Eksperimento 5: vira-amasigita sobreexpremado de ΔFosB en la kerno NAc: progresiva rilato
La fina eksperimento rekte determinis ĉu limigita sobreexpremado de ΔFosB en la kerno de NAc uzanta la viral-amasigitan gener-translokiĝon estis sufiĉa por plibonigi motivon en ratoj. Ĉi tie HSV-ΔFosB estis eksplodita nur post kiam instrumenta trejnado estis kompletigita, forigante ajnan eblalan influon de ΔFosB-sobreexpremado dum trejnado en la posta progresiva rilato testo. Nova grupo de ratoj estis trejnitaj, kiel antaŭe, kaj dividitaj en ekvilibrigitajn eksperimentajn grupojn bazitan sur ilia agado en la finaj tagoj da trejnado. Bestoj poste ricevis duflankajn infuzojn de HSV-ΔFosB aŭ HSV-LacZ en la kernon NAc kaj estis provitaj pri progresiva rilato post 5 d de sobreexpremado. Statistika analizo malkaŝis signifan genan esprimon per levanta interago (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Figo. 7A). Ratoj infunditaj kun HSV-ΔFosB faris pli aktivajn respondojn (p ≤ 0.01) kompare kun tiuj infuzitaj kun HSV-LacZ, dum kiu respondante sur la senaga levaĵo ne tuŝis. Konsekvence kun ĉi tiu pliigo, ratoj infunditaj kun HSV-ΔFosB ankaŭ havis pli altan rompan punkton (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Figo. 7B) ol bestoj infuzitaj kun HSV-LacZ. Ne estis efekto de ΔFosB en baza linio-loka aktiveco provita 1 h antaŭ la progresiva rilatprovizo (suplementa Fig. 4A, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo). Ankaŭ ne estis diferencoj en korpa pezo en la tago de progresiva rilatado (suplementa Fig. 4B, havebla ĉe www.jneurosci.org kiel suplementa materialo). Ĉi tiuj trovoj subtenas niajn observojn kun transgenaj ΔFosB-sobreexpremantaj musoj, kaj indikas ke selectiva sobreexpremado de ΔFosB en la NAc estas sufiĉa por plibonigi manĝaĵ-motivon.
Figuro 7.
Efiko de infuzaĵoj de HSV-ΔFosB 5 d antaŭ testado sur instrumenta reago laŭ progresema proporcia horaro de plifortigo. A, Levaj respondoj. B, Rompopunkto. Datumoj estas reprezentataj kiel rimedoj ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01.
diskuto
La nuna studo pruvas, ke sobreexpremado de ΔFosB ene de la NAc plibonigas manĝaĵon-plifortigitan instrumentan kondutonr. Antaŭa ekspozicio al kokaino, anfetamino, MDMA, aŭ nikotina plibonigita produktis daŭran kreskon en posta instrumenta agado. Ĉi tiuj drogaj ekspozicioj ankaŭ pliigis nutraĵ-konduton sub progresiva raporta horaro de plifortigo. Ĉi tiuj efikoj de antaŭa drog-ekspozicio estis mimikitaj per limigita sobreexpremado de ΔFosB en la striatumo, uzante indukebajn bitransgenajn musojn (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) musojn aŭ uzante romanan viral vektoron por esprimi ΔFosB selective en la NAc. Notinde, sobreexpremado de ΔFosB en la kerno de NAc, post kiam instrumenta respondo jam estis akirita, plibonigita motivon por manĝaĵo sub la progresiva rilatkondiĉo. Kune, niaj trovoj identigas ΔFosB en la kerno NAc kiel ebla mediatoro de drogoj induktitaj de drogoj induktitaj de drogoj, kiuj povas antaŭenigi instrumentan konduton, etendante la rolon por ĉi tiu transskriba faktoro por inkludi procezojn kun graveco al motivaj influoj sur la agado de manĝaĵo-plifortigita konduto. Ili ankaŭ levas la eblecon, ke kondiĉoj, kiuj induktas ΔFosB-esprimon en la NAC, povas influi la motivajn proprietojn de ambaŭ naturaj kaj drogaj plifortigiloj.
ΔFosB amasigas duonajn spinajn neŭronojn de dinorfinoj de la NAc kaj dorsala strio post kronika, sed ne akra, ekspozicio al drogoj de misuzo. Ĉi tiu regiona ŝablono de esprimo estas reproduktita en la indukebaj bitransgenaj ΔFosB-sobreexpremaj musoj uzataj ĉi tie. En ĉi tiuj musoj, levitaj striataj niveloj de osFosB pliigas la sentemon de la bestoj al kokaino kaj morfino laŭ mezuro de kondiĉita loka prefero (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Ĝi ankaŭ pliigas progresivan rilaton respondantan por kokaino, sugestante, ke la instigo por mem-administri kokainon plibonigas per sindrompado de ΔFosB (Colby et al., 2003). Ĉi tie, ni trovis tiun striatan ΔFosB-sobreexpremon en ĉi tiuj musoj ankaŭ pliigis progresivan rilaton respondante por manĝaĵa plifortigilo kaj ke ĉi tiuj efikoj estis reproduktitaj per restriktita viral-amasigita sobreexpremon de ΔFosB en la NAc-kerno en rato. Niaj datumoj sugestas, ke ΔFosB povas funkcii kiel transskriba moduladilo de instigo por primaraj plifortigiloj, ĉu ili manĝas, drogoj aŭ eble ekzercas ideon konsekvenca kun antaŭaj observoj, ke la esprimo striatal de ΔFosB pliiĝas post kronika ruliĝado aŭ sikariozo (McClung et al., 2004). Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke NAc sobreexpremado de ΔFosB povas plibonigi la motivan efikon de ambaŭ naturaj kaj drogaj plifortigiloj.
Subregionoj de la NAC argumentis diferenci medie la influon de pavloviaj aŭ instrumentaj stimulaj procezoj pri instrumenta agado (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), dum pli ĝeneralaj motivaj influoj sur instrumenta agado povas esti koditaj de aliaj regionoj kiel ekzemple la centra kerno de la amigdala (Korbono kaj Balleino, 2005). La kerno de NAC, tamen, ankaŭ estis proponita esti kritika loko por akirado de metas-direktita instrumenta lernado (Smith-Roe kaj Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002,b; Kelley, 2004). Ni montras ekvivalentajn efikojn de antaŭaj drogaj ekspozicioj kaj transgénica striatal ΔFosB sobreexpremado pri plibonigo de instrumenta konduto. Infusioj de HSV-ΔFosB restriktitaj al la kerno de NAc ankaŭ pliigis respondon de instrumentoj plifortigitaj de nutraĵoj. Kvankam ĉi tiuj eksperimentoj ne ekskludas kontribuon de la dorsa strio en ĉi tiuj kondutoj, ili forte sugestas, ke Δ FosB-induktitaj ŝanĝoj en gen-esprimo ene de la NAc sufiĉas por pliigi nutraĵojn-motivitajn respondojn. Ĉar progresema respondo ankaŭ pliboniĝis kiam ΔFosB estis esprimita post stabila instrumenta agado antaŭe sukcesita, ŝajnas verŝajne rolo por motivaj influoj sur instrumenta konduto. Tamen, la ebleco, ke niaj manipuladoj ankaŭ influas instrumentajn lernajn procezojn, ne povas esti tute ekskluditaj. En subteno de niaj konkludoj, la pliigo de instrumenta agado observita post antaŭa parola kokain-ekspozicio (Miles et al., 2004) argumentis impliki motivajn ŝanĝojn koherajn kun la kapablo de kronika nikotina traktado por pliigi progresivan rilaton respondante en musoj (Brunzell et al., 2006). Krome, musoj de frapado de transportoj de dopamina, en kiuj pliigas la nivelojn de dopamina extracelular, ili montras kaj ili plibonigas la inmunoreactividad ΔFosB kaj la motivación plifortigita de la nutraĵoj, sed ne ŝanĝas la lernadon (Cagniard et al., 2006). Plue, ni trovis, ke sobreexpremado de striatal ΔFosB en musoj ne influis la agadon kiam manĝo estis "devaluita" per preferado. Ĉi tiuj datumoj indikas, ke bestoj estis sentemaj al la motiviga valoro de la plifortigilo kaj tiu respondo estis celo direktita.
Antaŭa ripetita droga ekspozicio ankaŭ povas plibonigi kondutan kontrolon praktikatan de kondiĉoj stimulataj asociitaj kun naturaj plifortigoj, mezuritaj de pavlovia aliro (Harmer kaj Phillips, 1998; Taylor kaj Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), kondiĉita plifortigo (Taylor kaj Horger, 1999; Olausson et al., 2004), kaj pavlovian-al-instrumenta translokigo (Wyvell kaj Berridge, 2001). Ekzistas nun konvena evidenteco, ke la kerno de NAc, kontraŭa al la ŝelo, estas implikita en la kontrolo de drog-motivita konduto de pavloviaj kondiĉitaj stimuloj (Parkinson et al., 1999, 2002; Salono et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Niaj rezultoj povas sugesti, ke indukto induktita de drogoj de ΔFosB en la NAC eble estu unu mekanismo, per kiu kondukta kontrolo pliboniĝos en ĉi tiuj proceduroj. Ankaŭ eblas, ke stimulaj kondiĉoj pavloviaj, agantaj kiel kondukataj plifortigoj, kontribuas al la aktualaj kondutoj. Mezurita kontrolo pri konduto de tiaj kondiĉitaj stimuloj interrompitaj per pliigoj en striatala ΔFosB povas ankaŭ kontribui al la efiko de la proteino sur drogoj induktita kondiĉita loko prefero (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) kaj progresema proporcio respondanta por kokaino (Colby et al., 2003). Alteraciones en motivaj procezoj estis hipotezitaj por kontribui al la evoluo kaj la bontenado de adictiva konduto (Robinson kaj Berridge, 1993; Jentsch kaj Taylor, 1999; Robbins kaj Everitt, 1999; Nestler, 2004). La aktualaj datumoj ankaŭ estas konsekvencaj kun aliaj teorioj, kiuj emfazas multajn instrumentajn kaj pavlovajn procezojn en adictiva konduto (Everitt kaj Robbins, 2005). Pliaj verkoj nun estas necesaj por difini la rolon de drogo- kaj ΔFosB-induktita neuroadaptations en NAc kaj aliaj limbic-striatal subregions koncerne al specifaj asociaj aŭ motivaj faktoroj, kiuj povas faciligi instrumentan agadon kaj kontribui al komprenebla konduto.
Kvankam la precizaj molekulaj mekanismoj per kiuj ŝanĝas ene de la NAc influas konduton motivitan fare de primaraj aŭ kondiĉitaj plifortigoj ne estas konataj (Kelley kaj Berridge, 2002), la GABAergic meza spinaj neŭronoj de la NAc estas konsiderata kritika substrato por drog-kaj spert-dependa plasticidad. Ĉi tie, dopaminergia enigo de la ventrala tegmenta areo kaj glutamateria enigo de corticolimbiaj alfluantoj konverĝas al komunaj dendritoj kaj dendritaj spinoj (Sesack kaj Pickel, 1990; Smith kaj Bolam, 1990). Kronika psikostimulanta ekspozicio pliigas la densecon de tiaj spinoj sur neŭronoj en la NAC-ŝelo kaj kerno (Robinson kaj Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Ĵus, la indukto de konduto-sentiveco asociis specife kun pliigo en dendritaj spinoj ene de la NAc-kerno (Li et al., 2004). Notinde, kokain-induktitaj pliigoj en spina denseco daŭras nur en D1-pozitivaj neŭronoj, kiuj kunpremas ΔFosB (Robinson kaj Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB en la kerno NAC povas tiel kontribui al daŭranta sinapeta plastikeco, kiu povus efiki sur instrumenta konduto. Efektive, kritika rolo por dopamine-glutamata neurotransmisión (Smith-Roe kaj Kelley, 2000), proteino kinase A aktiveco (Baldwin et al., 2002), kaj de novo proteina sintezo (Hernández et al., 2002) ene de la kerno de NAc sur instrumenta agado antaŭe estis raportita. Ni nun identigas ΔFosB kiel faktoron de transskribo, kiu konstante plifortigas nutraĵojn, plifortigitajn, kiam ili sobreexpremas en la kerno de NAc. La specifaj genoj aŭ proteinoj implikitaj en ĉi tiuj efikoj restas precize difinitaj. ΔFosB reguligas la esprimon de multnombraj proteinoj en la NAc implikita en neuroplasticidad (McClung kaj Nestler, 2003). Freŝa analizo de microarray karakterizis generinformajn mastrojn en la NAc de la bitransgenaj musoj esprimantaj ΔFosB uzata ĉi tie kaj identigis subaron de genoj, kiuj estis reguligitaj per relative mallonga esprimo de ΔFosB (McClung kaj Nestler, 2003). BDNF estis unu tia geno, kaj BDNF en ĉi tiu neŭra cirkvito estas pli bone sciigita por respondi por drogoj kaj manĝaĵoj-asociitaj (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). Plia geno de intereso estas cyclin-dependa kinase 5 (Bibb et al., 2001), kiu ankaŭ estas induktita de ΔFosB, kaj povas reguligi kaj la kokainon-induktita strukturajn plastecon (Norrholm et al., 2003) kaj motivado mezurita de progresiva rilato respondanta por naturaj aŭ drogaj plifortigantoj (JR Taylor, nepublikaj observoj). Ankoraŭ pliaj kandidatoj estas la GluR2-subunita de AMPA-glutamaj riceviloj (Kelz et al., 1999) kaj la transskriba faktoro NFκB (nuklea faktoro κB) (Ang et al., 2001). Estus grava taksi ĉi tiujn kaj aliajn regulajn proteinojn en NAc-subregionoj kiel kandidatoj por mediaci la kondutajn efikojn de ΔFosB pri instrumenta agado kaj motivado.
la la aktuala serio de eksperimentoj havigas evidentecon, ke sobreexpremado de ΔFosB ene de la NAc povas plibonigi la nutraĵojn kaj tiel reguligi instrumentan agadon, kiel antaŭe montris por drogaj rekompencoj. Ĉi tiuj datumoj provizas novajn evidentecojn, ke ΔFosB povas agi kiel ĝenerala molekula ŝaltilo asociita kun pliboniĝoj en la motivaj aspektoj de plifortigiloj sur gvid-direktita konduto. Niaj trovoj levas la eblon, ke indukto de NAc ΔFosB per, ekzemple, adictivaj drogoj, streso aŭ eble tre rekompencaj manĝaĵoj, povas esti kritika mekanismo per kiu disfunkciaj motivaj ŝtatoj rezultigas psikiatrajn malordojn asociitajn kun kompensa konduto.
Piednotoj
o Ricevita marto 15, 2006.
o Revizio ricevis junio 23, 2006.
o Akceptita Augusto 2, 2006.
Ĉi tiu laboro estis apogita de donacoj de la Nacia Mezlernejo pri Drogaj Misuzo, la Nacia Mezlernejo de Mensa Sano, kaj la Nacia Instituto de Alkohola Malsano kaj Alkoholismo. Ni dankeme agnoskas la valorajn helpojn de Dilja Krueger, Drew Kiraly, D-ro. Ralph DiLeone, Robert Sears, kaj doktoro Jonathan Hommel ĉe la Departemento de Psikiatrio, Universitato Iale. Ni ankaŭ dankas D-ro Jennifer Quinn kaj doktoro Paul Hitchcott por provizi bonajn komentojn pri ĉi tiu manuskripto.
Korespondado devas esti adresita al Jane R. Taylor, Departemento de Psikiatrio, Divido de Molekula Psikiatrio, Universitato de Medicina Universitato de Yale, Ribicoff Research Facilities, Connecticut Mental Health Center, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[retpoŝte protektita]
Kopirajto © 2006 Society for Neuroscience 0270-6474 / 06 / 269196-09 $ 15.00 / 0
Referencoj
1. ↵
1. Ang E,
2. Chen JS,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Nederlando J,
6. Schaeffer Kaj,
7. Nestler EJ
(2001) Indukto de NFκB en kerno accumbens per kronika kokaina administrado. J Neurochem 79: 221-224.
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) La aperitiva instrumenta lernado estas difektita per inhibo de la proteino kinase-dependa de la kamarado en la kerno accumbens. Neurobiol Lernu Mem 77: 44-62.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Aplika instrumenta lernado postulas koincidan aktivigon de NMDA kaj dopamina D1 riceviloj ene de la medial prefrontala kroĉo. J Neurosci 22: 1063-1071.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
4. ↵
1. Balleino B,
2. Killcross S
(1994) Efektoj de ibotajic acidaj lezoj de la kerno accumbens sur instrumenta ago. Behav Brain Res 65: 181-193.
5. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Toksomanio, Dopamino, Kaj la molekulaj mekanismoj de memoro. Neŭrono 25: 515-532.
6. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(2003) Parsanta rekompencon. Tendencoj Neurosci 26: 507-513.
7. ↵
1. Bibb JA,
2. Chen J,
3. Taylor JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi Al,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. Ouimet CC,
10. Nairn AK,
11. Nestler EJ,
12. Greengard P
(2001) Efektoj de kronika ekspozicio al kokaino estas reguligitaj de la neŭreala proteino Cdk5. Naturo 410: 376-380.
8. ↵
1. Brunzell DH,
2. Chang JR,
3. Schneider B,
4. Olausson P,
5. Taylor JR,
6. S-ro Picciotto
(2006) beta2-Subunitaj-enhavantaj nicotinic-acetilcolina-riceviloj estas implikitaj en nikotino-induktitaj pliigoj en kondiĉitaj plifortigoj sed ne progresivaj proporcioj respondantaj por manĝaĵo en C57BL / 6 musoj. Psikofarmacologio (Berl) 184: 328-338.
9. ↵
1. Cagniard B,
2. Balsamo PD,
3. Brunner D,
4. Zhuang X
(2006) Musoj kun kronike levita dopamino montras plibonigitan motivon, sed ne lernante, por manĝaĵo rekompenco. Neuropsychofharmacology 31: 1362-1370.
10. ↵
1. Carlezon WA Jr.,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ
(1998) Reguligo de kokaino rekompencas de CREB. Scienco 282: 2272-2275.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Espero BT,
4. Nakabeppu Kaj,
5. Nestler EJ
(1997) Kronikaj fosaj rilatoj: stabilaj variantoj de ΔFosB induktitaj en cerbo per kronikaj traktadoj. J Neurosci 17: 4933-4941.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
12. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Zeng G,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. Shockett PE,
7. Picciotto MR,
8. Duman RS,
9. Nestler EJ
Transgenaj bestoj kun induktebla, celata gen-esprimo en cerbo. Mol Pharmacol 54: 495-503.
13. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Mem DW
(2003) Striatala ĉelo-specifa sobreexpremo de ΔFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci 23: 2488-2493.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
14. ↵
1. Korbono LH,
2. Balleine BW
(2005) Duobla disociaĵo de basolateral kaj centraj amigdalaj lezoj sur la ĝeneralaj kaj rezultaj specifaĵoj de pavlovian-instrumenta translokigo. J Neurosci 25: 962-970.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
15. ↵
1. Korbono LH,
2. Muir JL,
3. Balleine BW
(2001) La rolo de la kerno konsumas en instrumenta kondiĉado: evidenteco de funkcia disociaĵo inter akumbens kerno kaj ŝelo. J Neurosci 21: 3251-3260.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
16. ↵
1. Dalley JW,
2. Chudasama Kaj,
3. Theobald DE,
4. Pettifer CL,
5. Fletcher CM,
6. Robbins TW
(2002) Nuklo konsumas dopaminon kaj diskriminacian alproksimiĝadon lernanta: interagaj efikoj de 6-hidroxidopamina lezoj kaj sistema apomorfina administrado. Psikofarmacologio (Berl) 161: 425-433.
17. ↵
1. de Borchgrave R,
2. Rawlins JN,
3. Dickinson Al,
4. Balleine BW
(2002) Efektoj de citotoxic nucleus accumbens lesions sur instrumenta kondiĉado en ratoj. Eksplodo Brain Res 144: 50-68.
18. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004a) Rekta interagoj inter la basolateral amygdala kaj kerno accumbens kerno sub la kokaino-serĉanta konduto de ratoj. J Neurosci 24: 7167-7173.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
19. ↵
1. Di Ciano P,
2. Everitt BJ
(2004b) Kondiĉigita plifortiganta propraĵojn de stimuloj parigitaj kun mem-administrita kokaino, heroino aŭ sikariozo: implikaĵoj por la persisto de adictiva konduto. Neurofarmacologio 47 ([Proviza 1]) 202-213.
20. ↵
1. Dickinson Al
(1985) Agoj kaj kutimoj: la evoluo de konduto aŭtonomeco. Philos Trans R Lond B Biol Sci 308: 67-78.
21. ↵
1. Everitt BJ,
2. Robbins TW
(2005) Neŭraj sistemoj de plifortigo por drogadikto: de agoj al kutimoj por devigo. Nat Neurosci 8: 1481-1489.
22. ↵
1. Faure Al,
2. Haberland U,
3. Grafo F,
4. El Massioui N
(2005) Lesio al la nigrostriatal dopamina sistemo interrompas stimul-respondan kutimon formadon. J Neurosci 25: 2771-2780.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
23. ↵
1. Grimm JW,
2. Lu L,
3. Hayashi T,
4. Espero BT,
5. Lia TP,
6. Shaham Kaj
(2003) Tempo-dependaj pliigoj en cerbo-derivitaj neurotróficos faktoro-proteaj niveloj ene de la mesolimbia dopamina sistemo post forigo de kokaino: implikaĵoj por kovado de kokaino. J Neurosci 23: 742-747.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
24. ↵
1. Salono J,
2. Parkinson JA,
3. Connor TM,
4. Dickinson Al,
5. Everitt BJ
(2001) Elvolviĝo de la centra kerno de la amigdala kaj kerno konsumanta kernon en amaskomunikila influo de Pavlovia sur instrumenta konduto. Eur J Neurosci 13: 1984-1992.
25. ↵
1. Harmer CJ,
2. Phillips GD
(1998) Plibonigita apetiva kondiĉado sekvanta ripetitan pretratigon kun d-ampetamino. Behav Pharmacol 9: 299-308.
26. ↵
1. Hernández PJ,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002) Frua solidigo de instrumenta lernado postulas protektan sintezon en la kerno accumbens. Nat Neurosci 5: 1327-1331.
27. ↵
1. Hommel JD,
2. Sears RM,
3. Georgescu D,
4. Simmons DL,
5. DiLeone RJ
(2003) Loka geno frapado en la cerbo per viral-amasigita RNA-interferencia. Nat Med 9: 1539-1544.
28. ↵
1. Horger BA,
2. Shelton K,
3. Schenk S
(1990) Preexposure sentas la ratojn al la rekompencaj efikoj de kokaino. Pharmacol Biochem Behav 37: 707-711.
29. ↵
1. Horger BA,
2. Giles MK,
3. Schenk S
(1992) Preekspozicio al anfetamino kaj nikotino predispone al ratoj por mem-administri malaltan dozon de kokaino. Psikofarmacologio (Berl) 107: 271-276.
30. ↵
1. Horger BA,
2. Iyasere CA,
3. Berhow MT,
4. Messer CJ,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(1999) Plibonigo de lokomotora aktiveco kaj kondiĉita rekompenco al kokaino per cerbo-derivita neurotrófica faktoro. J Neurosci 19: 4110-4122.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
31. ↵
1. Ito R,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2004) Diferenca kontrolo super kokaino-serĉanta konduto de kerno accumbens kerno kaj ŝelo. Nat Neurosci 7: 389-397.
32. ↵
1. Jentsch JD,
2. Taylor JR
(1999) Impulsiveco rezultanta de frontostriatal disfunción en drogo misuzo: Implikaĵoj por la kontrolo de konduto de rekompencoj-stimulaĵoj. Psikofarmacologio (Berl) 146: 373-390.
33. ↵
1. Kelley AE
(2004) Ventral striata kontrolo de apetiva motivado: rolo en ingesta konduto kaj rekompencita lernado. Neurosci Biobehav Rev 27: 765-776.
34. ↵
1. Kelley AE,
2. Berridge KC
(2002) La neurokienco de naturaj rekompencoj: graveco al drogoj adictivos. J Neurosci 22: 3306-3311.
35. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Mem DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Esprimo de la faktoro de transskribo ΔFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo 401: 272-276.
36. ↵
1. Konradi C,
2. Cole RL,
3. Heckers S,
4. Hyman SE
(1994) Amphetamine reguligas genan esprimon en rato striatum per transskriba faktoro CREB. J Neurosci 14: 5623-5634.
37. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim A,
4. Helmin K,
5. Nairn AK,
6. Greengard P
(2006) Kokain-induktita dendrita spino-formado en D1 kaj D2-dopamina-ricevilo-enhavanta mezajn spinajn neŭronojn en kerno accumbens. Proc Natl Acad Sci Usono 103: 3399-3404.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
38. ↵
1. Li Kaj,
2. Kolb B,
3. Robinson TE
(2003) La situo de konstantaj anfetamina-induktitaj ŝanĝoj en la denseco de dendritaj spinoj sur mezaj spinaj neŭronoj en la kerno accumbens kaj caudate-putamen. Neuropsychofharmacology 28: 1082-1085.
39. ↵
1. Li Kaj,
2. Acerbo MJ,
3. Robinson TE
(2004) La indukto de konduto-sentiveco estas asociita kun kokaino-induktita struktura plasteco en la kerno (sed ne ŝelo) de la kerno accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.
40. ↵
1. Lu L,
2. Dempsey J,
3. Liu SY,
4. Bossert JM,
5. Shaham Kaj
(2004) Ununura infuzaĵo de cerbo-derivita neurotrófica faktoro en la ventral tegmenta areo induktas longdaŭran potenciĝon de kokaino serĉanta retiriĝon. J Neurosci 24: 1604-1611.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
41. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
(2003) Reguligo de gen-esprimo kaj kokaino rekompencas de CREB kaj ΔFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215.
42. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
(2004) ΔFosB: molekulaŝaltilo por longtempa adapto en la cerbo. Brain Res Mol Brain Res 132: 146-154.
43. ↵
1. Mejloj FJ,
2. Everitt BJ,
3. Dalley JW,
4. Dickinson Al
(2004) Kondiĉita aktiveco kaj instrumenta plifortigo sekvanta longtempe parola konsumo de kokaino per ratoj. Behav Neurosci 118: 1331-1339.
44. ↵
1. Nestler EJ
(2004) Molekulaj mekanismoj de drogadikto. Neurofarmacologio 47 ([Proviza 1]) 24-32.
45. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Mem DW
(2001) ΔFosB: daŭrigita molekulaŝaltilo por toksomanio. Proc Natl Acad Sci Usono 98: 11042-11046.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
46. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
(2003) Kokain-induktita proliferado de dendritaj spinoj en kerno accumbens dependas de la aktiveco de cyclin-dependanta kinase-5. Neuroscience 116: 19-22.
47. ↵
1. Nye HE,
2. Espero BT,
3. Kelz MB,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
(1995) Farmacologiaj studoj pri regulado de kronika FOS-antigna indukto per kokaino en la striatumo kaj kerno accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
48. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2003) Ripetita nikotina ekspozicio plibonigas rekompencan lernadon en la rato. Neuropsychofharmacology 28: 1264-1271.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Taylor JR
(2004) Repetita nikotina ekspozicio plibonigas respondon kun kondiĉita plifortigo. Psikofarmacologio (Berl) 173: 98-104.
50. ↵
1. Parkinson JA,
2. Olmstead MC,
3. Burns LH,
4. Robbins TW,
5. Everitt BJ
(1999) Dissociaĵo en efikoj de lezoj de la kerno akumbens kerno kaj ŝelo sur apetitiva pavlovia alproksimiĝo konduto kaj la potencigo de kondiĉita plifortigo kaj lokomotoro de d-amphetamine. J Neurosci 19: 2401-2411.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
51. ↵
1. Parkinson JA,
2. Dalley JW,
3. Kardinalo RN,
4. Bamford A,
5. Fehnert B,
6. Lachenal G,
7. Rudarakanchana N,
8. Halkerston Poŝtkodo: KM Poŝtkodo:
9. Robbins TW,
10. Everitt BJ
(2002) Nuklo akompanas dopaminon-difekton difektas ambaŭ akiraĵon kaj efikecon de apetiva Pavlovia alproksimiĝo konduto: implikaĵoj por mesoaccumbens dopamine-funkcio. Behav Brain Res 137: 149-163.
52. ↵
1. Paxinos G,
2. Vatsono C
(1986) La rata cerbo en stereotaj koordinatoj (Akademia, Sidnejo).
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Kaj,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Indukto de ΔFosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neurosci 24: 10594-10602.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
54. ↵
1. Piazza PV,
2. Demoni JM,
3. le Moal M,
4. Simon H
(1990) Streso- kaj farmakologie-induktita kondutan sentivecon pliigas vundecon al akirado de anfetamina memregado. Brain Res 514: 22-26.
55. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Ĉiamulera C
(1997) Komunaj neuraj substratoj por la adictivaj propraĵoj de nikotino kaj kokaino. Scienco 275: 83-86.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
56. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Drog-toksomanio: malbonaj kutimoj aldonas. Naturo 398: 567-570.
57. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) La neŭra bazo de drogaj avidoj: stimulo-sentiveca teorio de toksomanio. Brain Res Brain Res Rev 18: 247-291.
58. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
(1999) Alteraciones en la morfologio de dendritoj kaj dendritaj spinoj en la kerno accumbens kaj prefrontal kornico sekvante ripetitan traktadon kun anfetamino aŭ kokaino. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Gorny G,
3. Mitton E,
4. Kolb B
(2001) Kokaina mem-administrado ŝanĝas la morfologion de dendritoj kaj dendritaj spinoj en la kerno accumbens kaj neocortex. Sinapse 39: 257-266.
60. ↵
1. Sesack SR,
2. Pickel VM
(1990) En la rato medial kerno accumbens, hipocampo kaj catecholaminergic fina stacioj konverĝas sur spinaj neŭronoj kaj estas en aposicio inter si. Brain Res 527: 266-279.
61. ↵
1. Shaw-Lutchman TZ,
2. Impey S,
3. Ŝtormo D,
4. Nestler EJ
(2003) Reguligo de CRE-amasigita transskribo en musa cerbo per anfetamino. Sinapse 48: 10-17.
62. ↵
1. Smith AD,
2. Bolam JP
(1990) La neŭra reto de la bazaj ganglioj kiel malkaŝita de la studado de sinapaj rilatoj de identigitaj neŭronoj. Tendencoj Neurosci 13: 259-265.
63. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Koincidenta aktivigo de NMDA kaj dopamina D1 riceviloj ene de la kerno accumbens kerno estas postulita por apetema instrumenta lernado. J Neurosci 20: 7737-7742.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
64. ↵
1. Taylor JR,
2. Horger BA
(1999) Plibonigita respondo por kondiĉita rekompenco produktita de intra-accumbens amphetamine estas potencita post kokaino sentiveco. Psikofarmacologio (Berl) 142: 31-40.
65. ↵
1. Taylor JR,
2. Jentsch JD
(2001) Ripetita intermitenta administrado de psikomotor-stimuladaj drogoj ŝanĝas la akiraĵon de pavlovia alproksimiĝo konduto en ratoj: diferencialaj efikoj de kokaino, d-anfetamino kaj 3,4-metillenedioximetetetamino ("Ekstazo") Biol-psikiatrio 50: 137-143.
66. ↵
1. Vezina P,
2. Lorrain DS,
3. Arnold GM,
4. Austin JD,
5. Suto N
(2002) Sensitigo de midbrain dopamine-neŭron-reaktiveco promocias la serĉadon de anfetamino. J Neurosci 22: 4654-4662.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
67. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thoren P,
6. Nestler EJ,
7. Brene S
(2002) ΔFosB reguligas rado kurante. J Neurosci 22: 8133-8138.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
68. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2001) Incentiva sentiveco per antaŭa amfetamina ekspozicio: pliigita cue-deĉenigita "mankanta" por sukerosa rekompenco. J Neurosci 21: 7831-7840.
Abstrakta / LIBERA Plena Teksto
69. ↵
1. Yin HH,
2. Knowlton BJ,
3. Balleine BW
(2004) Lezoj de dorsolatera striato antaŭgardas atendan atendon sed malobservas formadon de kutimoj en instrumenta lernado. Eur J Neurosci 19: 181-189.
70. ↵
1. Zachariou V,
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Berton O,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Esenca rolo por ΔFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Nat Neurosci 9: 205-211.
;
