Komentoj: Studo montras, ke DelatFosB cand kaŭzas ambaŭ sentiveco kaj desensitigo (toleremo).
fonto
Fako de Psikiatrio, Universitato de Teksaso Sudokcidenta Kuraca Centro, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Usono. [retpoŝte protektita]
abstrakta
La efikoj de adictivo La drogoj ŝanĝas per ripetata uzo: multaj individuoj fariĝas tolereblaj por iliaj ĝentilaj efikoj, sed ankaŭ pli sentemaj al negativaj sekvencoj (ekz., angoro, paranoia kaj drogaj avidoj). Kompreni la mekanismojn sub tiaj toleroj kaj sentiveco povas provizi valorajn informojn pri bazo de drog-dependeco kaj toksomanio. Ni ĵus montris, ke kronika kokaina administrado reduktas la kapablon de akra injekto de kokaino por efiki impulsecon en ratoj. Tamen, bestoj fariĝas pli impulsiĝaj dum forigo de kokaina memregado. Ni ankaŭ montris, ke kronika administrado de kokaino pliigas esprimon de la faktoro de transskribo DeltaFosB en la orbitofrontala korto (OFC). Malsiranta ĉi tiun drogon-induktitan alton en OFC DeltaFosB per viral-amasigita geno-translokigo imitas ĉi tiujn kondutajn ŝanĝojn: DeltaFosB-tro-esprimo en OFC induktas toleron al la efikoj de akra kokain-defio sed sentas la ratojn al la cognitivaj sekvoj de retiriĝado. Ĉi tie ni raportas novajn datumojn pruvante ke pliiĝanta DeltaFosB en la OFC ankaŭ sentas animojn al la lokomotor-stimulaj propraĵoj de kokaino. Analizo de kerno accumbens-ŝtofo prenita de ratoj tro-esprimantaj DeltaFosB en la OFC kaj traktita kronike per salo aŭ kokaino ne donas subtenon por la hipotezo, ke kreskanta OFC DeltaFosB plifortigas sentivigon per la kerno accumbens. Ĉi tiuj datumoj sugestas, ke kaj toleremo kaj sentiveco al multaj efikoj de kokaino, kvankam ŝajne kontraŭaj procezoj, povas esti induktitaj paralele per la sama biologia mekanismo ene de la sama cerba regiono, kaj ke drogo-induktitaj ŝanĝoj en gena esprimo ene de la OFC ludas gravan rolon. en multoblaj aspektoj de toksomanio.
1. Enkonduko
TLi fenomenoj de toleremo kaj sentiveco kuŝas ĉe la koro de la aktualaj teorioj pri drogadakto. Konsiderante la kriteriojn de la Diagnostika kaj Statistika Manlibro (Usona Psikiatra Asocio DSM IV) (1994) por malsukcesa misuzo, unu el la ŝlosilaj simptomoj estas ke la drog-uzanto fariĝas tolerema al la ĝojaj efikoj de la drogo kaj postulas pli da drogo por atingi la saman "Alta". Tamen, toleremo ne disvolvas kun egala rapideco al ĉiuj efikoj de drogo, kaŭzante fatalajn superdozonojn ĉar uzantoj pliigas sian drogon. Kronikaj drog-uzantoj ankaŭ iĝas sentivecigitaj, anstataŭ tolereblaj al aliaj aspektoj de la drog-sperto. Kvankam la plezuro akirita de drogoj malpliiĝas senĉese, la deziro preni drogajn pliiĝojn, kaj drogemuloj ofte sentas senton al negativaj efikoj de la drogo (ekz. Angoro, paranoia), kaj ankaŭ al la potenco de drogaj paroj por ellasi drogon. -kreskanta kaj-serĉanta konduto (Robinson kaj Berridge, 1993). Per komprenado de la biologiaj mekanismoj, kiuj subtenas sentivecon kaj toleron al drogo, oni esperas, ke vojoj troveblas por reverti aŭ malhelpi la procezon de toksomanio.
Kiel rezulto, la fenomeno de lokomotivigilo estis intense esplorita, precipe en laboratoriaj roedores (vidu (Pierce kaj Kalivas, 1997) por revizio). Psikostimulantaj drogoj kiel kokaino kaj anfetamina pliigas lokomotoron. Post ripetita administrado, ĉi tiu respondo fariĝas sentema kaj la besto fariĝas signife pli hiperactiva post akra droga defio. Ĝi estas nun bone establita ke lokomotorigiloĜiike dependas de ŝanĝoj en dopaminergia kaj glutamateria signalo ene de la kerno accumbens (NAc) (vidu (Kalivas kaj Stewart, 1991; Karler et al., 1994; Lupo, 1998). Ekzistas ankaŭ plétora de molekulaj signaloj de proteinoj, kiuj povas kontribui al la esprimo de ĉi tiu sentema respondo. Unu tia proteino estas la faktoro de transskribo ΔFosB kiu pliiĝas en la NAc kaj dorsa striatumo post kronika, sed ne akra, administrado de multaj adictivaj drogoj (Nestler, 2008). Mincreasing NAc-niveloj de ΔFosB pliigas lokomotor-senton al kokaino, pliigas kondiĉojn de prefero al la drogo, kaj ankaŭ faciligas kokainan memregadon (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Ĝi do aspektus, ke la indukto de ΔFosB en la NAc faciligas la disvolviĝon de la toksomaniulo.
Ĉiam pli agnoskas, ke ripetita ekspozicio al drogoj adictivos efikas al pli altaj ordinaraj funkcioj kiel decidado kaj impulsa kontrolo, kaj ke ĉi tio havas gravan efikon sur recolektado al drog-serĉado (Bechara, 2005; Garavan kaj Hester, 2007; Jentsch kaj Taylor, 1999). Malfunkcioj en impulsa kontrolo estis observitaj en ĵus abstinentaj kokainaj toksomaniuloj, same kiel uzantoj de aliaj drogoj (ekz. (Hanson et al., 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Oni hipotezis, ke ĉi tiu impulsiveco devenas de hipoactiveco en la orbitofronta korto (OFC) observita en tiaj populacioj (Kalivas kaj Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum et al., 2006; Volkow kaj Fowler, 2000). Ni lastatempe rimarkis, ke ripetita kokaina administrado pliigas nivelojn de ΔFosB ene de la OFC, kaj ke mimante ĉi tiun indukon per infuzo de adeno-asociita viruso (AAV) desegnita por tro-esprimi ΔFosB en la OFC (viral-mediated gen-translokigo) ŝajnas aktivigi lokan inhibitorion cirkvitoj (Winstanley et al., 2007). Altaj niveloj de OFC ΔFosB povas do teori kontribui al drogoj induktitaj ŝanĝoj en impulsa kontrolo.
Ni lastatempe kompletigis serion de studoj por provi ĉi tiun hipotezon kaj determini la efikojn de akra kaj kronika administrado de kokaino sur du mezuroj de impulseco en ratoj: la nivelo de antaŭtempa (impulsiĝema) respondanta al la kvin-elekta seria reakcia tempo (tasko) 5CSRT) kaj selektado de malgranda tuja super pli granda malfrua rekompenco en malfruo-rabatanta tasko (Winstanley et al., 2007). Ni rimarkis, ke akra kokaino pliigis impulsiĝan respondon sur la 5CSRT sed malpliigis impulsiĝan elekton de la malgranda tuja rekompenco en la malfrua-rabatanta paradigma, mimikante la efikojn de anfetamino. Ĉi tiu ŝablono de konduto - pliigo de impulsiĝaj agoj, tamen malpliigo de impulsiĝema elekto - estis interpretita kiel pliigo de stimulaj motivoj por rekompenco (Uslaner kaj Robinson, 2006). Tamen, post ripetita administrado de kokaino, ratoj jam ne montris tiajn grandajn ŝanĝojn en impulseco, kvazaŭ ili fariĝis tolerema al ĉi tiuj efektoj cognitivos de la drogo. Ĉi tio estas tre kontrasta al la sentema lokomotila respondo al kokaino observita post kronika administrado diskutita pli supre. Krome, la tro-esprimo de ΔFosB en la OFC mimikis la efikojn de kronika kokaino: la efikoj de akra kokaino sur la efikeco de la 5CSRT kaj de malfruaj taskoj estis mildigitaj en ĉi tiuj bestoj, kvazaŭ ili jam disvolvis toleron al la drogoj 'efikoj.
Tamen, dum kreskanta ΔFosB en la OFC malhelpis akran kokainon de pliiĝanta impulseco, ĉi tiu sama manipulado efektive pliigis impulsiĝon dum retiriĝado de longa aliro-kokaina mem-administra reĝimo (Winstanley et al., 2008). La cognitiva agado de ĉi tiuj bestoj estis sekve malpli tuŝita kiam la kokaino estis surŝipe, tamen ili estis pli vundeblaj al impulso-kontrolo-deficitoj dum retiriĝado. La sama manipulado-pliiĝanta ΔFosB en la OFC-povas do pliigi toleron aŭ sentivecon al aspektoj de la efikoj de kokaino. Ĉi tie ni informas novajn pliajn datumojn montrante, ke bestoj, kiuj montris malplenan respondon al akra kokain-defio en la impulsecaj provoj, sekvantaj super-esprimon de ΔFosB en la OFC estis ankaŭ sentitaj al la lokomotoro stimulataj agoj de kokaino. Tiel, tolero kaj sentiveco al diversaj aspektoj de kokainaj efikoj estis observitaj en la samaj temoj. Donita la prononcitan rolon de la NAC en amaskomunikila sentiveco kaj la manko de datumoj, kiuj implicas la OFC en motora regulado, ni hipotezis, ke kreskanta ΔFosB en la OFC eble plibonigis la motor-respondon al kokaino per ŝanĝanta funkcio en ĉi tiu striatala regiono. Ni do faris apartan eksperimenton uzanta real-tempon PCR por esplori ĉu pliiĝanta ΔFosB en la OFC ŝanĝas genan esprimon en la NAc laŭ maniero indika plibonigi la lokomotoron.
2. Metodoj
Ĉiuj eksperimentoj efektivigis strikte konforme al la NIH-Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj kaj estis aprobitaj fare de la Institucia Besto kaj Uzo-Komitato ĉe UT-Sudokcidenta.
2.1. Temoj
Virinoj Long Evans ratoj (komenca pezo: 275-300 g; Charles River, Kingston, RI) estis loĝigitaj en malalta lumo-ciklo (lumoj de 21.00-09.00) en klimata ĉambro. Bestoj en la konduto eksperimento (n= 84) estis manĝaĵo limigita al 85% de ilia libera nutra pezo kaj konservita sur 14 g de ratoĉambro tage. Akvo estis havebla ad libitum. La kondutoj de konduto okazis inter 09.00 kaj 19.00 kvin tagojn por semajno. Bestoj uzitaj por generi cerbon histo por la qPCR-eksperimentoj havis liberan aliron al ambaŭ manĝaĵo kaj akvo (n= 16). Ĉi tiuj bestoj havis liberan aliron al ambaŭ manĝaĵo kaj akvo.
2.2. Kirurgio
Ratoj ricevis injektojn intra-OFC de ĉu AAV-GFP, AAV-ΔFosB, aŭ AAV-ΔJunD uzante normajn stereotajn teknikojn kiel priskribis (Winstanley et al., 2007). Ratoj estis anestezitaj kun ketamina (Ketaset, 100 mg / kg intramuskula (im) injekto) kaj xylazine (10 mg / kg im; ambaŭ drogoj de Henry Schein, Melville, NY). AAVs estis eksploditaj en la OFC uzante 31-kalibrajn neoksideblajn injektilojn (Malgrandajn Partojn, Florido, Usono) alfiksitajn al Hamilton-microinfusion-pumpilo per polietileno-tubo (Instech Solomon, Pensilvanio, Usono). La vektoroj virales estis infuzitaj al proporcio de 0.1 μl / min laŭ la sekvaj koordinatoj prenitaj de stereotaksaj atlasoj (Paxinos kaj Watson, 1998): retejo 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV -3.4, 0.4 μl: retejo 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV-3.6, 0.6 μl: retejo 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV-4.4, 0.6 μl (vidu (Hommel et al., 2003) por detaloj pri AAV-preparado). La koordinata AP (anteroposterior) estis prenita el bregma, la L (flanka) kunordigita de la linio kaj la DV (dorsoventral) kunordigita de dura. Bestoj estis permesitaj unu semajnon por rekuperi de la kirurgio antaŭ ol ajnaj kondukaj provoj (eksperimento 1) aŭ droga administrado (eksperimento 2) komenciĝis.
2.3. Eksperimenta dezajno
La lokomotivaj sentencaj datumoj estis akiritaj de bestoj, kiuj suferis serion de kondutnaj provoj por mezuri la konsekvencojn de kronika drog-ekspozicio, kaj ĉi tiuj datumoj estis publikigitaj antaŭe (Winstanley et al., 2007). Mallonge, ratoj estis trejnitaj por plenumi la 5CSRT aŭ la malfruon-rabatadon. Ili tiam estis dividitaj en tri grupojn egalitajn por bazprezentado. Viruso adeno-asociita (AAV2) super-esprimanta ΔFosB (Zachariou et al., 2006) estis eksplodita selecte en la OFC de unu grupo uzante normajn stereotoksajn kirurgiajn teknikojn (vidu sube) per tio mimigante la indukadon de ĉi tiu proteino per kronika kokaina administrado. Dua grupo ricevis sub-OFC-infusiojn de AAV-ΔJunD. AAV-GFP (verda fluoreska proteino) estis uzata por la grupo de kontrolo. Fojo establita stabila post-operativa bazo, la efikoj de akra kokaino (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) estis difinitaj sur-tasko. Por taksi ĉu kronika administrado de kokaino ŝanĝas la kognajn efikojn de akra kokaina ekspozicio, la bestoj tiam ekvivis interne kaj inter iliaj kirurgrupoj en du egalajn arojn. Unu grupo estis traktita kronike kun salino, la alia kun kokaino (2 × 15 mg / kg) por 21-tagoj. Du semajnoj post kronika drog-kurado ĉesis, la akraj kokainaj defioj ripetis sur tasko. Semajno poste, la lokomotoro respondas al kokaino.
2.4. Respondo de lokomotoro al kokaino
Locomotor-aktiveco estis taksita en individuaj kaĝoj (25 cm × 45 cm × 21 cm) uzante fotobaman aktivecon-sistemon (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Aktiveco en ĉiu kaĝo estis mezurita per 7-fotobeamoj transirante la larĝecon de la kaĝo, 6-cm aparte kaj 3-cm de la kaĝo-planko. La datumoj estis kunmetitaj per 5-minaj binsoj uzante la programaron PAS (versio 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Post 30-min, bestoj estis injektitaj kun kokaino (15 mg / kg ip) kaj lokomotoro agado monitorita por pli 60-min.
2.5. Kvantigo de mRNA
Ratoj ricevis injektojn intra-OFC de AAV-GFP aŭ AAV-ΔFosB, sekvitaj per 21 dufoje ĉiutage injektoj de salina aŭ kokaino, ĝuste priskribitaj por la kondutoj. Bestoj estis uzataj 24 h post la lasta salina aŭ kokaina injekto. Ratoj estis mortigitaj per decapitado. La cerboj estis rapide ĉerpitaj kaj duflankaj 1-mm-dikaj 12-kalibraj punktoj de la NAc estis akiritaj kaj tuj frostigitaj kaj stokitaj ĉe -80 ° C ĝis RNA-izolado. Punĉoj de la OFC ankaŭ estis forigitaj por analizo fare de ADN-microarray, kiu konfirmis sukcesan sukceson viral-amasigitan translokigon en ĉi tiu regiono (vidu (Winstanley et al., 2007) por pli detalaj rezultoj). RNA estis eltirita el la NAc-specimenoj uzante la RNA Stat-60-reactivo (Teltest, Houston, TX) laŭ la instrukcioj de la fabrikanto. Poluado de ADN estis forigita kun DNase-kuracado (DNA-Free, katalogo # 1906, Ambiono, Austin TX). RNA purigita estis reversa transdono en cDNA (Superscript First Strand Synthesis, Katalogo # 12371-019; Invitrogen). Transskriboj por genoj de intereso estis kalkulitaj per reala tempo qPCR (SYBR Green; Aplikitaj Biosistemoj, Foster City, CA) en Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well termocikler. Ĉiuj kombiloj estis kutime sintezitaj de Operon (Huntsville, AL; tablo 1 por sekvencoj) kaj validigita por lineareco kaj specifeco antaŭ eksperimentoj. Ĉiuj PCR-datumoj estis normigitaj al niveloj de glicraldehido-3-fosfato-deshidrogenasa (GAPDH), kiuj ne estis ŝanĝitaj per kokaino, laŭ la sekva formulo: ΔCt =Ct(geno de intereso) - Ct (GAPDH). Aranĝitaj esprimaj niveloj por ambaŭ ratoj AAV-ΔFosB kaj AAV-GFP, kiuj ricevis kokainon kaj la ratojn AAV-ΔFosB, kiuj ricevis kronikan salinon, estis tiam kalkulitaj rilate al kontroloj (grupo AAV-GFP donita kronika salino) kiel sekvas: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (grupo de kontrolo). Konforme al rekomendinda praktiko en la kampo (Livak kaj Schmittgen, 2001), esprimaj niveloj rilate al kontroloj estis tiam kalkulitaj per la sekva esprimo: 2-ΔΔCt.
tablo 1
2.6. Drogoj
La kokaino HCl (Sigma, St. Louis, MO) estis solvita en 0.9% saline en volumo de 1 ml / kg kaj administrita per ip-injekto. Dozoj estis kalkulitaj kiel la salo.
2.7. Datumoj analitiko
Ĉiuj datumoj estis analizitaj uzante programaro de SPSS (SPSS, Chicago, IL). Locomotor-datumoj estis submetitaj al multifactorial ANOVA kun kirurgio (du niveloj: GFP vs ΔFosB aŭ ΔJunD) kaj kronika traktado (du niveloj, kronika salina kaj kronika kokaino) kiel inter temoj-faktoroj, kaj tempo-duon kiel ene de faktoro. La datumoj de la eksperimentoj de PCR en reala tempo estis analizitaj de ANOVA univarias kun kirurgio (du niveloj: GFP vs ΔFosB) kaj kronika traktado (du niveloj, kronika salina kaj kronika kokaino) kiel faktoroj riparitaj. Ĉefaj efikoj estis sekvitaj de sendependaj specimenoj t-estu, kien taŭgas.
3. Rezulto
Eksperimento 1
Kronika kokaina administrado produktas sentivecon al la hiperlocomotorfektoj de akra kokaino, kiu estas mimikita de ΔFosB
Kiel atendite, fortika lokomotila sentado estis observita en kontrolaj bestoj post kronika kokaino, kun bestoj traktitaj kronike kun kokaino montrante pliigitan hiperactivecon en respondo al la akra kokaino-defio (Fig. 1AKronika traktado: F1,34 = 4.325, p<0.045). Bestoj tro esprimas Δ JunD, dominanta negativa mutaciulo de JunD, kiu funkcias kiel antagonisto de ΔFosB (Zachariou et al., 2006), en la OFC estis indistinguaj de kontrolo bestoj (Fig. 1C, GFP vs ΔJunD, grupo: F1, 56 = 1.509, NS). Tamen, bestoj super-esprimantaj ΔFosB en la OFC, kiuj ricevis ripetitajn salinajn injektojn, aperis "antaŭ-sentimaj": ili montris plibonigitan lokomotorrespondon al akra kokaino, kiu estis indistinguigebla de la sentema respondo de iliaj kontraŭpartoj traktataj per kronika kokaino (Fig. 1B, GFP kontraŭ ΔFosB-kirurgio × kronika traktado: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosB nur: kronika kuracado: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB-bestoj estis iomete hiperactaj ene de la unua 15-a min situanta en la lokomotorkestoj (GFP vs ΔFosB, kirurgio: F1,56 = 4.229, p <0.04), sed niveloj de lokomotora agado kompareblis al kontroloj en la 15-min antaŭ administrado de kokaino (kirurgio: F1, 56 = 0.138, NS).
Konsiderante ke, kiam donita kokaino dum la 5CSRT, la samaj bestoj montris relative plibonigitan kapablon resti farita antaŭtempaj motoraj respondoj, ĉi tiu hiperactiveco aspektas specifa al ambulantokomocado, tio estas la speco de movado, kiu estas kutime registrita en lokomotivaj sentoj. Kvankam plibonigita aktiveco en respondo al stimuladaj drogoj povus reflekti profilon anksiogénica, la tro-esprimo intra-OFC de ΔFosB ne pliigas angoron kiel mezuritan uzadon de la levita pli granda lageto aŭ malferma kampo de kampo (datumoj ne montritaj). La bestoj ankaŭ estis bone kutimitaj al IPaj injektoj, kaj salinaj injektoj ne ŝanĝis ilian kognan agadon (Winstanley et al., 2007), tial ĉi tiu efika motoro ne povas esti atribuita al ĝenerala respondo al IP-injekto. En resumo, ĉi tiuj rezultoj indikas ke indukto de ΔFosB en la OFC estas sufiĉa (sed ne necesa) por sentivema lokomotoro respondanta al kokaino, kvankam ΔFosB en la sama regiono kaŭzas tolerancon al la efikoj de kokaino sur motivado kaj impulseco (Winstanley et al., 2007).
Eksperimento 2
Kronika kokaina administrado modulas genetan esprimon en la NAC
Se aparta molekulo en la NAC kontribuis al la antaŭ-sentema respondo vidita en la grupo AAV-ΔFosB saline-traktita, tiam ni atendus vidi similan biokemian respondon en ĉi tiuj bestoj, kompare kun bestoj en la AAV-GFP kaj Grupoj AAV-ΔFosB traktas kronike kun kokaino. Krome, bestoj en la grupo AAV-GFP traktita kun salino ne devus montri ĉi tiun respondon, ĉar ĉi tiuj bestoj ne estas sentitaj al kokaino. Ĉi tiu ŝablono de rezultoj reflektus en signifa drogo × kirurgia interago, subtenata de signifaj sendependaj specimenoj t-test komparante la rimedojn de la grupoj AAV-GFP kaj AAV-ΔFosB, krom la grupoj traktitaj de kokaino AAV-ΔFosB kaj AAV-GFP. Ĉefaj efikoj de drog-kuracado aŭ kirurgio konfirmus, ke kronika kokaino aŭ tro-esprimo de ΔFosB en la OFC povus moduli la celan molekulon en la NAC, sed ĉi tiu observo estas nesufiĉa por klarigi la sentivan lokomotan respondon observitan en la AAV-ΔFosB-salina traktita grupo . Tezo de unu besto, kiu ricevis infusiojn intra-OFC de AAV-GFP kaj ripetitajn kokainajn injektojn, ne povis esti analizita pro nekutime malalta rendimento de RNA. En ĉi tiu eksperimento, ni enfokusigis plurajn genojn, kiuj estis implicitaj en lokomotivigilo al kokaino (vidu Diskuto).
3.1. ΔFosB / FosB
Niveloj de FosB-ARNm en la NAC ne ŝanĝis per kronika drog-kuracado (Fig. 2A, drogo: F1,14 = 1.179, ns) aŭ esprimo de ΔFosB en la OFC (kirurgio: F1, 14 = 0.235, ns). Tamen, niveloj de ΔFosB estis signife pli alte en bestoj traktataj kronike kun kokaino laŭ antaŭaj raportoj (Chen et al., 1997); Fig. 2B, drogo: F1,14 = 7.140, p<0.022). Kurioze, la kvanto de ΔFosB-mRNA en la NAc de salaj kuracitaj bestoj estis pli malalta ĉe tiuj, en kiuj ĉi tiu transskriba faktoro estis tro esprimita en la OFC (drogo: F1,14 = 9.362, p<0.011). Tamen, la foresto de interago inter drogoj kaj kirurgio indikas, ke kronika kokaina traktado havis la saman efikon en ambaŭ grupoj traktitaj kun AAV-GFP kaj AAV-osFosB, proporcie levante nivelojn de ΔFosB en simila mezuro (drogo × kirurgio: F1, 14 = 0.302, ns).
3.2. Arko / KREB / PSD95
Ne ekzistis evidenteco de pliigita arko (aktiveco rilatigita kun koskeleto-asociita proteino) esprimo 24 h post la lasta droga ekspozicio, nek pliigis ΔFosB en la OFC-ŝanĝaj niveloj de Arko-mRNA en la NAc (Fig. 2C, drogo: F1.14 = 1.416, ns; kirurgio: F1,14 = 1.304, ns). Simile, neniu ŝanĝo estis observita en CREB (cAMP-respondo-elementa liganta proteino) esprimo (Fig. 2D, drogo: F1,14 = 0.004, ns; kirurgio: F1,14 = 0.053, ns). Tamen, kronika administrado de kokaino signife pliigis mNA-nivelojn por PSD95 (postsynaptic density protein of 95 kD) (Fig. 2E, drogo: F1,14 = 11.275, p <0.006), sed ĉi tiu pliigo estis simila en ambaŭ grupoj AAV-GFP kaj AAV-osFosB (kirurgio: F1, 14 = 0.680, ns; drogo × kirurgio: F1,14 = 0.094, ns).
3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2
Niveloj de ARNm por dopamina D2 riceviloj pliigis sekvan kronikan kokainan administradon (Fig. 2F, drogo: F1,14 = 7.994, p<0.016), sed ĉi tiu pliigo ne estis influita de tro-esprimo de ΔFosB en la OFC (kirurgio: F1, 14 = 0.524, ns; drogo × kirurgio: F1,14 = 0.291, ns). mNA-niveloj de la GABAB ricevilo montris similan profilon, kun niveloj kreskantaj per malgranda ankoraŭ signifa kvanto post ripetita ekspozicio al kokaino sendepende de la vira manipulado (Fig. 2G, drogo: F1,14 = 5.644, p <0.037; kirurgio: F1, 14 = 0.000, ns; drogo × kirurgio: F1,14 = 0.463, ns). Tamen, la niveloj de la subunoj de la ricevilo de glutamato de AMPA GluR1 kaj GluR2 ne estis tuŝitaj de ia manipulado, kvankam estis eta tendenco por pliigo de GluR2 sekvanta kronikan kokainan traktadon (Fig. 2H, GluR1: drogo: F1,14 = 0.285, ns; kirurgio: F1, 14 = 0.323, ns; drogo × kirurgio: F1,14 = 0.224, ns; Fig. 2I, GluR2: drogo: F1,14 = 3.399, p <0.092; kirurgio: F1, 14 = 0.981, ns; drogo × kirurgio: F1,14 = 0.449, ns).
En resumo, kvankam kronika kokaina traktado ŝanĝis mRNA-nivelojn por kelkaj genoj provitaj en la NAC, ni ne vidis respondan kreskon en esprimo de ĉi tiuj genoj en saline-traktataj ratoj super-esprimanta ΔFosB en la OFC. Ĉi tiuj rezultoj sugestas, ke ĉi tiuj apartaj genoj ne estas implikitaj en la pliigita lokomotora respondo observita en ĉi tiu grupo.
4. Diskuto
Ĉi tie ni montras, ke tro-esprimo de ΔFosB en la OFC sentis ratojn al la lokomotoro stimulataj agoj de kokaino, mimikante la agojn de kronika kokaina administrado. Ni antaŭe montris, ke la efikeco de ĉi tiuj samaj bestoj en la 5CSRT kaj malfruaj malrapidaj paradigmoj malpli influas akra kokaino, kaj ke simila simila tolero observiĝas post ripetita kokaino. Tiel, sentiveco kaj toleremo al malsamaj agoj de kokaino povas esti observitaj en la samaj bestoj, ambaŭ adaptoj amasigitaj per la sama molekulo, ΔFosB, agante en la sama cerba regiono. La fakto, ke ambaŭ fenomenoj povas esti samtempe induktitaj mimante unu el la agoj de kokaino en ununura frontocortika loko, montras la gravecon de cortikaj regionoj en la sekvejoj de kronika drogo.. Krome, ĉi tiuj datumoj sugestas, ke tolero kaj sentiveco reflektas du ŝajnajn kontrastajn, sed intime rilatajn, aspektojn de la respondo al adictaj drogoj.
Konsiderante, ke pliigita ΔFosB-esprimo en la NAC estas grave okupita en la disvolviĝo de lokomotivaj sentoj, unu plausible hipotezo estus, ke super-esprimado de ΔFosB en la OFC antaŭ-sentivigas bestojn al kokaino per kreskantaj niveloj de ΔFosB en la NAc. Tamen, la inversa rezulto estis trovita: niveloj de ΔFosB en la NAc estis signife pli malaltaj en bestoj super-esprimantaj ΔFosB en la OFC. La kondukaj konsekvencoj de ĉi tiu malkresko en NAc ΔFosB estas malfacile interpreti, ĉar inhibante la agoj de ΔFosB per tro-esprimo de ΔJunD en ĉi tiu regiono reduktas multajn el la efektoj de kokaino en musoj (Peakman et al., 2003). Ekzistas iuj paralelaj inter ĉi tiuj observoj kaj tiuj faritaj en referenco al la dopamina sistemo. Ekzemple, parta dopamina eksplodo en la NAC povas konduki al hiperactiveco kiel povas direkti aplikon de dopamina agonistoj en ĉi tiu regiono (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley et al., 2005b). Same, la fakto, ke kreskantaj kortikaj niveloj de ΔFosB povas malpliigi subcortikan esprimon similas la bone establitan trovon, ke pliigo en prefrontala dopaminergia transdono ofte akompanas reciproka malkresko en striataj dopamina niveloj (Deutch et al., 1990; Mitchell kaj Gratton, 1992). Kiel tia retroefika mekanismo povas funkcii por interkalaj signaloj-molekuloj, nuntempe ne estas klara, sed povas reflekti ŝanĝojn en la ĝenerala aktiveco de iuj neŭronaj retoj kaŭzitaj de ŝanĝo en genra transskribo. Ekzemple, pliiĝanta ΔFosB en la OFC kondukas al malregulado de loka inhiba aktiveco, kiel evidenteco de pliigo de niveloj de la GABAA ricevilo, ricevilo de MGluR5 kaj substanco P, kiel detektita de analizo de microarray (Winstanley et al., 2007). Ĉi tiu ŝanĝo en la aktiveco de OFC povus tiam efiki aktivecon en aliaj cerbaj areoj, kio povus turni sin al loka ŝanĝo en esprimo de ΔFosB. Ĉu niveloj de ΔFosB reflektas relativajn ŝanĝojn en dopamina aktiveco estas problemo, kiu certigas pli da esploro.
Ĉiuj bestoj montris signifan pliigon en ΔFosB-mRNA-niveloj en la NAc sekvanta kronikan kokainan traktadon, konforme al antaŭaj raportoj de pliigitaj proteaj niveloj (Chen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Tamen, freŝa raporto trovis, ke niveloj de ΔFosB-mRNA ne plu signife levis 24 h post kronika anfetamina traktado, kvankam signifaj pliigoj estis observitaj 3 h post la fina injekto (Alibhai et al., 2007). Ĉi tiu discrepanco povas esti pro la diferenco en la psikostimulanta drogo uzita (kokaino kontraŭ anfetamino), sed donita la pli mallongan duonan vivon de kokaino, estus racia atendi, ke ĝiaj efikoj sur gen-esprimo normale pli rapide ol tiuj de anfetamino, prefere ol viceversa. Pli rimarkinda kialo por ĉi tiuj malsamaj rezultoj estas, ke bestoj en la nuna studo estis injektitaj per modera dozo da drogo dufoje ĉiutage por 21-tagoj kompare kun sola alta dozo-injekto por 7-tagoj (Alibhai et al., 2007). La pli etendita reĝimo de traktado povus rezultigi la pli prononcajn ŝanĝojn observitajn ĉi tie.
Kvankam la ŝanĝoj en gen-esprimo observitaj ene de la NAC sekvanta kronika kokaino ĝenerale konsentas pri antaŭe raportitaj trovoj, la grando de la efikoj estas pli malgranda en la nuna studo. Unu ebla kialo por tio estas, ke bestoj estis oferitaj nur 24 h post la lasta injekto de kokaino, dum la plimulto de studoj uzis ŝtofon akiritaj du semajnojn ekde la lasta drog-ekspozicio. Studoj esplorante la tempon de lokomotorigilo indikas ke pli rimarkindaj ŝanĝoj en ambaŭ kondutoj kaj genoj / proteinoj esprimas en ĉi tiu posta punkto. Kvankam ni raportas malgravan pliigon en mRNA por la dopamina D2 ricevilo en la NAC, la ĝenerala konsento estas tiu esprimaj niveloj de la D2 aŭ D1 ricevilo ne estas konstante ŝanĝita post disvolviĝo de lokomotila sentiveco, kvankam ambaŭ pliigas kaj malpliiĝas en D2 Ricevilo nombro estis raportita baldaŭ post la fino de la sentema reĝimo (vidu (Pierce kaj Kalivas, 1997) por diskuto). Nia observo, ke GluR1 kaj GluR2-mRNA estis senŝanĝaj post kronika kokain-traktado ĉe ĉi frua tempo-punkto same same laŭ antaŭa raporto (Fitzgerald et al., 1996), kvankam pliigo en GluR1-mRNA estis detektita en postaj tempo-punktoj post la ĉesigo de kronika psikostimulant-kuracado (Churchill et al., 1999).
Tamen, ni observis malgrandan pliigon en PSD95-mRNA en la NAc de bestoj traktataj kronike kun kokaino. PSD95 estas skafala molekulo, kaj estas unu el la ĉefaj proteinoj en la postenapta denseco de ekscitantaj sinapsoj. Ĝi ankras plurajn glutamajn ricevilojn kaj asociitajn signaligajn proteinojn ĉe la sinapseco, kaj pliigo de PSD95-esprimo pensas reflekti pliigitan sinapetan aktivecon kaj pliigon de enmetiĝo kaj stabiligo de glutamato-riceviloj ĉe sinapsoj (van Zundert et al., 2004). Rolo por PSD95 en la evoluo de lokomotila sentado estis sugestita antaŭe (Yao et al., 2004).
Pliigoj en Arka esprimo ankaŭ estis ligitaj al pliigoj en sinapeta aktiveco. Tamen, dum pliigo en Arĥa esprimo en la NAC estis observita 50-min post injekto kun anfetamino (Klebaur et al., 2002), niaj datumoj indikas ke kronika administrado de kokaino ne reguligas Arc en la NAc pli konstante, kvankam pliigoj en Arko observis 24 h post kronika dosado kun antidepresaj drogoj (Larsen et al., 2007) kaj anfetamino (Ujike et al., 2002). Pliigo en CREB-fosforilado ankaŭ estas observita en la NAC post akra kokaino kaj anfetamina administrado (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Mem et al., 1998), sed eble eble ne surprizas, ke neniu kresko en CREB-mRNA estis observita sekvanta kronikan kokainan administradon. Signaling tra la CREB-vojeto estas pli grava en la komencaj fazoj de drogado, kun faktoroj de transskribo kiel ekzemple ΔFosB venonta regi kiel toksomanio progresoj (McClung kaj Nestler, 2003). Kvankam CREB estis implikita en la rekompencaj efikoj de kokaino (Carlezon et al., 1998), ne estis raportoj, kiuj pliigas la KREB-esprimon influas la lokan sensibilon de la lokomotoro, kvankam la kreskantaj viktimoj en la endogena reganta negativa antagonisto de CREB, la inducible cAMP frua represora proteino aŭ ICER, pliigas hiperactividad kaŭzitan de akra injekto de anfetamino (Green et al., 2006).
En resumo, kvankam la plimulto de la ŝanĝoj induktitaj de drogoj, kiujn ni observis, estas konordantaj kun antaŭdiroj de la literaturo, ni ne trovis ajnajn ŝanĝojn en geno-esprimo ene de la NAC, kiuj povus klarigi la sentivan lokomotan respondon al kokaino observita en drogoformaj bestoj traktataj kun intra-OFC AAV-ΔFosB. Ĉi tio levas la eblon ke pliiĝanta ΔFosB en la OFC eble ne influas motor-sentivecon per la NAC, kvankam multaj aliaj genoj, ne studataj ĉi tie, eble povus esti implikitaj. Konsiderinda evidenteco sugestas, ke la modulado de la medial prefrontala krozo (mPFC) povas ŝanĝi striatan aktivecon kaj tiel kontribui al kondukta sentiveco al psikostimulantoj (Steketee, 2003; Steketee kaj Walsh, 2005), kvankam malpli estas konata pri la rolo de pli ventraj prefrontalaj regionoj kiel la OFC. La NAC ricevas iujn projekciojn de la OFC (Berendse et al., 1992). Tamen, pli freŝa kaj detala studo identigis tre malmultajn rektajn OFC-NAc-projekciojn: malseka etikedo de la plej flanka parto de la NAC-ŝelo observis sekvajn injektojn de unterograde tracer en la flankaj kaj ventrolateraj areoj de la OFC, kaj la plej ventral OFC regiono sendas minimumajn projekciojn al la kerno NAc (Schilman et al., 2008). La centra kaudato-putamen ricevas multe pli densan envenadon. Al la lumo de ĉi tiu anatomia evidenteco, la plimulto de la NAc-histo analizitaj en niaj reagoj de PCR ne estus rekte kontentigitaj de la OFC, malpliigante la eblecon, ke iuj ŝanĝoj en gen-esprimo estus sukcese detektitaj.
La OFC projektas forte al regionoj, kiuj mem estas forte konektitaj kun la NAC, kiel la mPFC, basolateral amygdala (BLA), caudate putamen kaj subthalama kerno (STN). Ĉu ŝanĝoj en la OFC povus nerekte moduli funkciadon de la NAC per sia influo en ĉi tiuj zonoj estas malferma demando. Oni montris, ke la aktiveco en la BLA ŝanĝiĝas post OFC-leszoj, kaj ke ĉi tio signife kontribuas al la deficitoj en inversiga lernado kaŭzita de OFC-damaĝo (Stalnaker et al., 2007), sed iujn efikojn ene de areoj kiel ekzemple la NAC ankoraŭ devas esti raportitaj. Povas esti pli produktema foki la atenton sur aliaj areoj pli forte konektitaj al la OFC kaj kiuj ankaŭ estas tre implikitaj en motoro. La STN estas precipe promesplena celo, ĉar ne nur lezoj de STN kaj OFC produktas similajn efikojn sur impulsiveco kaj Pavlovia lernado (Baunez kaj Robbins, 1997; Chudasama et al., 2003; Uslaner kaj Robinson, 2006; Winstanley et al., 2005), sed psikostimulant-induktita lokomotivigilo asocias kun pliigo en c-Fos-esprimo en ĉi tiu regiono (Uslaner et al., 2003). Estontaj eksperimentoj desegnitaj por prizorgi kiel drog-induktitajn ŝanĝojn en gen-esprimo ene de la OFC influas la funkciadon de malaltaj areoj kiel la STN estas garantiita. La OFC ankaŭ sendas malgrandan projekcion al la ventra tegmenta areo (Geisler et al., 2007), regiono konata grave kritikata en la disvolviĝo de lokomotivaj sentoj. Eblas, ke tro-esprimo de ΔFosB en la OFC povas sekve influi lokomotoron per ĉi tiu vojo.
La ĝusta naturo de la rilato inter drog-induktitaj ŝanĝoj en la funkcio cognitiva kaj la lokomotila sentiveco estas klare klare, kaj ni ĝis nun centris en la OFC. Konsiderante ĉi tiuj trovoj, ĝi eblas, ke ŝanĝoj en gen-esprimo asociitaj kun la disvolviĝo de lokomotila sento en aliaj cerbaj regionoj povas kontraŭe havi iom da efiko sur la cognosciva respondo al kokaino. Eksperimentoj, kiuj esploras la intertraktadon inter kortikaj kaj subkortaj areoj post administrado de adictivaj drogoj, povas verŝi novan lumon pri kiel generas kaj konservas la toksomaniulon, kaj la interagaj roloj luditaj de sentiveco kaj toleremo en ĉi tiu procezo.
Referencoj
- Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Reguligo de fosB kaj DeltafosB mRNA-esprimo: en vivo kaj in vitro-studoj. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Usona Psikiatra Asocio. Diagrama kaj Statistika Manlibro IV ". Vaŝingtono PK: Usona Psikiatra Asocio; 1994.
- Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Efektoj de intra-kerno konsumas administradon de dopamina agonistoj kaj antagonistoj pri kokain-preno kaj kokain-serĉantaj kondutoj en la rato. Psikofarmacologio (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
- Baunez C, Robbins TW. Duflankaj lezoj de la subtala kerno induktas multajn deficitojn en atenta tasko en ratoj. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
- Bechara A. Decido faranta, impulsa kontrolo kaj perdo de volo por kontraŭstari drogojn: neurocognitiva perspektivo. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
- Berendse HW, Galis-de Graaf Kaj, Groenewegen HJ. Organizo topográfica kaj rilato kun la kupeoj striatales ventrales de projekcioj corticostriatales prefrontales en la rato. J Kom Neurolo. 1992;316: 314-47. [PubMed]
- Carlezon WA, Jr, et al. Reguligo de kokaino rekompencas de CREB. Scienco. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
- Chen J, Kelz MB, Espero BT, Nakabeppu Kaj, Nestler EJ. Kronikaj fosaj rilatoj: stabilaj variantoj de deltaFosB induktitaj en cerbo per kronikaj traktadoj. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
- Chudasama Y, et al. Dissociable aspektoj de rendimento en la 5-elekta seria reakcia tempo-tasko sekvantaj lezoj de la dorsa antaŭa cingulado, infralimbia kaj orbitofrontala korto en la rato: diferencialaj efikoj sur selectiveco, impulseco kaj kompensemo. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
- Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Ripetita kokaino ŝanĝas glutamaton-ricevajn subunajn nivelojn en la kerno akompanas kaj ventra tegmenta areo de ratoj kiuj disvolvas kondutan sentivecon. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Stritala ĉelo-specifa sobreexpremado de DeltaFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
- Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Locomotora hiperactiveco kaŭzita de dopamina infuzaĵo en la kerno konsumanta de rata cerbo: Specifaĵo de ago. Psikofarmacologio (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
- Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Antaŭa kortika dopamina eksplodo plibonigas la respondon de mesolimbiaj dopamina-neŭronoj por emfazi. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
- Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Drogoj de misuzo kaj streĉiĝo pliigas la esprimon de GluR1 kaj NMDAR1-glutamato-receptoraj subunoj en la rato ventral tegmenta areo: komunaj adaptoj inter kruc-sentemaj agentoj. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
- Garavan H, Hester R. La rolo de cognoscado en kokaina dependeco. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
- Geisler S, Derst C, Veturilo RW, Zahm DS. Glutamateriaj alfluantoj de la ventra tegmenta areo en la rato. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Green TA, et al. Indukto de la esprimo de ICER en kerno konsumita de streĉiĝo aŭ anfetamino pliigas kondutajn respondojn al emociaj stimuloj. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
- Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Rekompencoj pri decido-farado kaj altan impulsecon inter MDMA kaj aliaj drog-uzantoj. Drogado de Alkoholo 2008
- Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Loka geno frapado en la cerbo per viral-interrompita interroma RNA. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
- Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Reguligo de tuja frua gen-esprimo kaj AP-1-ligado en la rata kerno accumbens per kronika kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1992;89: 5764-8. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Jentsch JD, Taylor JR. Impulseco rezultanta de frontostriatal disfuncio en drogo misuzo: implikaĵoj por la kontrolo de konduto per rekompencoj rilatigitaj. Psikofarmacologio. 1999;146: 373-90. [PubMed]
- Kalivas PW, Stewart J. Dopamine-transdono en la iniciato kaj esprimo de drogo- kaj streso-induktita sentiveco de motoro-aktiveco. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow Poŝtkodo: ND. La neŭtra bazo de toksomanio: patologio de motivado kaj elekto. Am J Psikiatrio. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
- Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokain-induktita CREB-fosforilado kaj c-Fos-esprimo estas elstrekitaj en modeloj de Parkinsonismo. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
- Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokaina konduto sentiveco kaj la ekscitantaj aminoácidos. Psikofarmacologio (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
- Kelz MB, et al. Esprimo de la faktoro de transskribo deltaFosB en la cerbo kontrolas sentivecon al kokaino. Naturo. 1999;401: 272-6. [PubMed]
- Klebaur JE, et al. La kapablo de anfetamino elvoki arkon (Arg 3.1) mRNA-esprimo en la kaudato, kerno accumbens kaj neocortex estas modulata per media kunteksto. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
- Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman-SE. Amphetamine reguligas genan esprimon en rato striatum per transskriba faktoro KREB. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
- Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Esprimo de cerbo derivita neurotrófica faktoro, aktiveco-reguligita citoskeleton-proteinon-mRNA, kaj plibonigon de plenkreskulaj hipokampaj neŭrologioj en ratoj post kronika kaj kronika traktado kun la triobla monoamina reakcepto-inhibilo-tesofensino. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
- Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Diferencoj en impulseco kaj seksa risko konduto inter internaj urbaj fendoj / kokainaj uzantoj kaj heroinaj uzantoj. Drogado de Alkoholo 2005;77: 169-75. [PubMed]
- Livak KJ, Schmittgen TD. Metodoj. Vol. 25. Sankta Diego, Kalifo: 2001. Analizo de relativaj genaj esprimaj datumoj uzanta veran tempon cuantitativa PCR kaj la 2 (-Dtata Delta C (T)) metodo; pp. 402-8.
- McClung CA, Nestler EJ. Reguligo de gen-esprimo kaj kokaino rekompencas de CREB kaj deltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
- Mitchell JB, Gratton A. Parta dopamina eksplodo de la prefrontala kroĉo kondukas al plibonigita mesolimbic dopamine-liberigon eligitan per ripetita ekspozicio al natura plifortigo de stimuloj. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
- Moeller FG, et al. Redukita antaŭa corpus callosum blanka materia integreco rilatas al pliigita impulseco kaj reduktita diskriminaciecon en kokain-dependaj temoj: disvastigo de tensora bildado. Neuropsychofarmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
- Nestler EJ. Transskribaj mekanismoj de toksomanio: rolo de deltaFosB. Philos Trans R Soc Londono, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Nye HE, Espero BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Studoj farmacológicos de la regulado de la inducción kronika de antígeno de FOS por la kokaino en la striatumo kaj la kerno accumbens. J Pharmacol Floto Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
- Parkinson JA, et al. La nuklea akompanado de dopamina eksplodo difektas ambaŭ akiraĵon kaj efikecon de apetiva Pavlovia alproksimiĝo konduto: implikaĵoj por mesoaccumbens dopamine funkcio. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
- Paxinos G, Vatsono C. La rata cerbo en stereotaj koordinatoj. Sidnejo: Akademia Gazetaro; 1998.
- Peakman MC, et al. Indukebla, cerba regiono-specifa esprimo de reganta negativa mutanto de c-Jun en transgenaj musoj malpliigas sentivecon al kokaino. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
- Pierce RC, Kalivas PW. Modelo de cirkvito de esprimo de konduto sentiveco al anfetamina-similaj psikostimulantoj. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
- Robinson TE, Berridge KC. La neŭra bazo de drogvagado: stimula-sentiveca teorio de la toksomanio. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
- Rogers RD, et al. Malfunkciaj deficitoj en la decido-scio pri kronikaj anfetaminaj abusantoj, opiaj malamikoj, pacientoj kun fokusa damaĝo al prefrontala krozo, kaj tryptofan-malplenigitaj normalaj volontuloj: Evidenteco por monoaminergiaj mekanismoj. Neuropsychofarmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
- Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Kaj, Joel D, Groenewegen HJ. La orbita korto en ratoj projektas alpographie al centraj partoj de la kompleksa kaudato-putameno. Letero Neurosci 2008;432: 40-5. [PubMed]
- Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitoofronta korto, decidado kaj drogadakto. Tendencoj Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC libera artikolo] [PubMed]
- Mem DW, et al. Envolviĝo de la proteino-kinasa dependa de la CAMP en la kerno konsumas en kokaina mem-administrado kaj reapero de kokaino-serĉanta konduto. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
- Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolateral amygdala lezoj abolicias orbitofrontal-dependajn inversajn difektojn. Neŭrono. 2007;54: 51-8. [PubMed]
- Steketee JD. Sistemoj neurotransmisores de la prefrontal medial c006Frtex: ebla rolo en sentiveco al psikostimulantoj. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
- Steketee JD, Walsh TJ. Ripetitaj injektoj de sulpirido en la medial prefrontala kroĉo induktas sentivecon al kokaino en ratoj. Psikofarmacologio (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
- Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene-esprimo rilatigita kun sinaptogenesis, neuritogenesis, kaj MAP-kinase en konduto-sentiveco al psikostimulantoj. Ann NY Akademio Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
- Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. La aktiveco psicomotor inducita de kokaino estas asociita kun sia kapablo indukti esprimon de mRNA-fosita en la subtalama kerno: efikoj de dozo kaj ripetita traktado. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
- Uslaner JM, Robinson TE. Subtalaj kernaj lezoj pliigas impulsiĝajn agojn kaj malpliigas impulsiĝan elekton - mediacio per plibonigita instigo-motivado? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
- Van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor-kupeo kaj trafiko ĉe glutamaj sinapsoj: evoluiga propono. Tendencoj Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
- Verdejo-García AJ, Perales JC, Pérez-García M. Komprenebla impulseco en kokaino kaj heroinaj polublikaj malamikoj. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS. Toksomanio, malsano de kompenso kaj stirado: implikiĝo de la orbitofronta korto. Kortekso Cereb 2000;10: 318-25. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. Pliigita impulseco dum retiriĝado de kokaina mem-administrado: rolo por DeltaFosB en la orbitofronta korto. Kortekso Cereb 2008a Jun 6; Elektronika publikigado antaŭ presado.
- Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Lezoj al la subtalama kerno malpliigas impulsiĝan elekton sed malhelpas autoshaping en ratoj: la gravecon de la bazaj ganglioj en Pavlovian kondiĉado kaj impulsa kontrolo. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
- Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Interagoj inter serotonina kaj dopamino en la kontrolo de impulsiĝema elekto en ratoj: Terapiaj implikaĵoj por impulso-kontrolo-malordoj. Neuropsychofarmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
- Winstanley CA, et al. DeltaFosB-indukto en orbitofrontala kruco mezuras tolerecon al kokaino-induktita cognitiva disfuncio. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
- Lupo ME. La rolo de ekscitantaj aminoácidos en konduto-sentiveco al psikomotoro-stimuloj. Prog Neurobiolo. 1998;54: 679-720. [PubMed]
- Yao WD, et al. Identigo de PSD-95 kiel regulador de dopamina-amasigita sinapta kaj kondutan plastecon. Neŭrono. 2004;41: 625-38. [PubMed]
- Zachariou V, et al. Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno konsumas en morfina ago. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]
;